CN101720317B - 生产二氟甲基取代的吡唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生产式(I)的3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法，其中R1代表H、卤素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂芳基、氰基、-C(＝O)-OR1a、-C(＝O)-NR1bR1c、-C(＝O)-SR1d或-C(＝S)-SR1e；R2代表H、C1-C4烷基、苄基或苯基；R3代表H、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8链烯氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C3-C8环烷硫基或C2-C8链烯硫基；涉及式(II.a)或(II.b)化合物，其中R1和R3具有上述定义之一；R4代表卤素、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4a或基团-NR4bR4c；R5和R6代表C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、苄基或苯基，或者与它们所键合的氮原子一起代表3-8员杂环；涉及式(II.b)化合物的路易斯酸加合物；涉及式(II.a)或(II.b)化合物及其路易斯酸加合物在生产式(I)或(VI)化合物中的用途；涉及一种将所述化合物转化成相应的3-二氟吡唑-4-基甲酸的方法。
Description
本发明涉及一种制备式(I)的3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法：
其中
R1为氢、卤素、硝基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、苯基、萘基、杂芳基、氰基、-C(＝O)-OR1a、-C(＝O)-NR1bR1c、-C(＝O)-SR1d或-C(＝S)-SR1e，其中苯基、萘基和杂芳基各自未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基、-C(＝O)-OR1f、-C(＝O)-NR1gR1h、S(＝O)-R1i或S(＝O)2-R1j的取代基，其中
R1a、R1d、R1e、R1f各自独立地为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
R1b为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、苄基、苯基或联苯基，其中苄基、苯基和联苯基中的苯基各自未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，其中苯基可以具有作为取代基的额外C3-C8环烷基，该C3-C8环烷基未被取代或具有至少一个选自卤素和C3-C8环烷基的取代基，
R1c、R1g和R1h各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，和
R1i、R1j各自为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8卤代烷氧基；
R2为氢、C1-C4烷基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；和
R3为氢、卤素、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C2-C8链烯氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷硫基、C3-C8环烷硫基或C2-C8链烯硫基；
涉及将该类化合物转化成相应的式(VI)的3-二氟甲基吡唑-4-基甲酸的方法：
其中R2和R3具有上述定义之一。
WO 92/12970描述了(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酰胺及其作为杀真菌剂的用途。这些化合物由4，4-二氟乙酰乙酸酯开始制备，使后者依次与原甲酸三乙酯和甲基肼反应而得到(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)羧酸酯。然后将该羧酸酯水解成羧酸。
WO 2005/044804描述了包括3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在内的氟甲基取代的杂环的羧酸酯以及通过在氯甲基取代的杂环的相应羧酸酯上的卤素交换而制备它们的方法。
迄今为止由现有技术已知的制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法从其提供较为复杂或昂贵的起始化合物开始，或者使用基于氟化氢或氟化物的试剂来引入二氟甲基，这些试剂中的一些在毒理上成问题且由于其腐蚀性而使工业规模实施复杂化。此外，现有技术所述方法是多步方法，具有中间体的多次后处理和提纯且附带产率损失。
因此，本发明的目的是提供一种制备3-二氟甲基取代的吡唑化合物的方法，该方法由在工业规模上可得的起始化合物开始或者其起始化合物可以容易地由以工业规模可得的产物制备。该方法应使与中间体的后处理和提纯相关的产率损失最小化。此外，应避免使用腐蚀性氟试剂。
已经惊人地发现该目的由这样的方法实现，其中使通过使下面定义的式(III)的1-氨基-1，1，2，2-四氟乙烷与酸反应并随后使所得中间体与碱和下面定义的式(IV)的乙烯化合物反应而得到的反应产物(II)与肼化合物反应。
本发明因此提供了一种制备如上所定义的式(I)化合物的方法，包括：
A)使式(III)化合物：
其中
R5和R6各自独立地为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，或
R5和R6与它们所键合的氮原子一起为N-键合的3-8员杂环，该杂环除了氮原子外还可以具有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环原子且未被取代或具有1、2、3或4个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基；
与酸和式(IV)化合物反应：
其中
R1和R3各自如上所定义，和
R4为卤素、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4a或基团-NR4bR4c，其中
R4a、R4b和R4c各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，或
R4b和R4c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的3-8员杂环，该杂环除了氮原子外还可以具有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环原子且未被取代或具有1、2、3或4个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
得到反应产物(II)，和
B)使反应产物(II)与式H2N-NHR2的肼化合物反应而得到式(I)化合物，其中R2具有上面所给定义之一。
本发明方法基于式(III)和(IV)化合物以高产率提供式(I)化合物。以此方式可以降低腐蚀性试剂如基于氟化氢或氟化物的试剂的使用。
假定在本发明方法的步骤A)中式(III)化合物与酸的反应首先通过夺取氟阴离子而形成了反应性亚铵离子，该亚铵离子通过与式(IV)化合物反应而形成式(II.a)或(II.b)化合物：
作为反应产物(II)，其可以平衡相互存在。已经从实验上检测到化合物(II.b)的路易斯酸加合物，例如以BF3为路易斯酸而以四氟硼酸盐形式检测到。
新颖的式(II.a)或(II.b)化合物和式(II.b)化合物的路易斯酸加合物同样形成本发明主题的一部分。
各变量的定义中对有机基团使用的术语如表述“卤素”是表示这些有机单元组的各成员的集合性术语。在具体情况下，前缀Cx-Cy表示可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
术语“C1-C8烷基”表示具有1-8个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、3，3，3-三甲基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1，1-二甲基己基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、1，4-二甲基己基、1，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3，4-二甲基己基、3，5-二甲基己基、4，4-二甲基己基、4，5-二甲基己基、5，5-二甲基己基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。
本文所用以及在C1-C8卤代烷氧基的卤代烷基单元中的术语“C1-C8卤代烷基”表示具有1-8个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的部分或所有氢原子被卤原子替代。C1-C4卤代烷基例如为氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基。
术语“C3-C12环烷基”，优选“C3-C8环烷基”表示具有3-12个碳原子，优选3-8个碳原子，尤其是3-6个碳原子的单环、双环或三环烃基。单环基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。三环基团的实例是金刚烷基和高金刚烷基(homoadamantyl)。
术语“C2-C8链烯基”表示包含2-8个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链和支化不饱和烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-甲基-1-己烯基、1-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、2-甲基-1-己烯基、2-甲基-2-己烯基、2-甲基-3-己烯基、2-甲基-4-己烯基、2-甲基-5-己烯基、3-甲基-1-己烯基、3-甲基-2-己烯基、3-甲基-3-己烯基、3-甲基-4-己烯基、3-甲基-5-己烯基、4-甲基-1-己烯基、4-甲基-2-己烯基、4-甲基-3-己烯基、4-甲基-4-己烯基、4-甲基-5-己烯基、5-甲基-1-己烯基、5-甲基-2-己烯基、5-甲基-3-己烯基、5-甲基-4-己烯基、5-甲基-5-己烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-甲基-1-庚烯基、1-甲基-2-庚烯基、1-甲基-3-庚烯基、1-甲基-4-庚烯基、1-甲基-5-庚烯基、1-甲基-6-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、2-甲基-2-庚烯基、2-甲基-3-庚烯基、2-甲基-4-庚烯基、2-甲基-5-庚烯基、2-甲基-6-庚烯基、3-甲基-1-庚烯基、3-甲基-2-庚烯基、3-甲基-3-庚烯基、3-甲基-4-庚烯基、3-甲基-5-庚烯基、3-甲基-6-庚烯基、4-甲基-1-庚烯基、4-甲基-2-庚烯基、4-甲基-3-庚烯基、4-甲基-4-庚烯基、4-甲基-5-庚烯基、4-甲基-6-庚烯基、5-甲基-1-庚烯基、5-甲基-2-庚烯基、5-甲基-3-庚烯基、5-甲基-4-庚烯基、5-甲基-5-庚烯基、5-甲基-6-庚烯基、6-甲基-1-庚烯基、6-甲基-2-庚烯基、6-甲基-3-庚烯基、6-甲基-4-庚烯基、6-甲基-5-庚烯基、6-甲基-6-庚烯基及其异构体。
术语“C1-C8烷氧基”表示具有1-8个碳原子的直链或支化饱和烷基，其经由氧原子键合。实例包括C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、正戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、正庚氧基、1-甲基己氧基、2-甲基己氧基、3-甲基己氧基、4-甲基己氧基、5-甲基己氧基、1，1-二甲基戊氧基、1，2-二甲基戊氧基、1，3-二甲基戊氧基、1，4-二甲基戊氧基、2，2-二甲基戊氧基、2，3-二甲基戊氧基、2，4-二甲基戊氧基、3，3-二甲基戊氧基、3，4-二甲基戊氧基、4，4-二甲基戊氧基、1，1，2-三甲基丁氧基、1，1，3-三甲基丁氧基、1，2，2-三甲基丁氧基、1，2，3-三甲基丁氧基、1，3，3-三甲基丁氧基、2，2，3-三甲基丁氧基、2，3，3-三甲基丁氧基、3，3，3-三甲基丁氧基、正辛氧基、1-甲基庚氧基、2-甲基庚氧基、3-甲基庚氧基、4-甲基庚氧基、5-甲基庚氧基、6-甲基庚氧基、1，1-二甲基己氧基、1，2-二甲基己氧基、1，3-二甲基己氧基、1，4-二甲基己氧基、1，5-二甲基己氧基、2，2-二甲基己氧基、2，3-二甲基己氧基、2，4-二甲基己氧基、2，5-二甲基己氧基、3，3-二甲基己氧基、3，4-二甲基己氧基、3，5-二甲基己氧基、4，4-二甲基己氧基、4，5-二甲基己氧基、5，5-二甲基己氧基及其异构体。C1-C4烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基。
术语“C1-C4烷氧基-C1-C4烷基”表示其中碳原子键合于C1-C4烷氧基的C1-C4烷基。其实例是CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-正丁氧基乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-正丁氧基丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-正丁氧基丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、2-正丙氧基丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-正丁氧基丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、3-正丙氧基丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-正丁氧基丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1，1-二甲基乙氧基)丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-正丙氧基丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-正丁氧基丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基或4-(1，1-二甲基乙氧基)丁基。
在本发明上下文中，术语“杂芳基”包括具有5-10个环原子的未取代或取代的杂芳族单环或双环基团，优选具有5或6个环原子的单环基团，其中环碳原子中的1、2、3或4个被选自O、N和S的杂原子替代。杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并***基、1，2，3-***基、1，3，4-***基和咔唑基，其中这些杂环芳族基团在取代的情况下通常可以带有1、2或3个取代基。取代基通常选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基。
术语“N-键合的3-8员杂环”表示具有3-8个环原子，优选5或6个环原子的含氮环状基团，其经由环氮原子与该化合物的剩余部分键合，其中该环除了经由它所键合的环氮原子外还任选具有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环原子并且其中该环未被取代或具有1、2或3个选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
N-键合杂环的实例是吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，它们各自经由环氮原子与该化合物的其余部分键合且未被取代或具有1、2或3个选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基。
对于本发明方法，基团R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5或R6中的至少一个优选具有下面所给定义之一。更优选所有上述基团具有下面所给定义之一。
式(I)化合物和用于制备它们的起始化合物中的R1优选为氢、C1-C8烷基、苯基、氰基或基团-C(＝O)-OR1a，其中苯基未被取代或具有1或2个选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基的取代基。R1更优选为基团-C(＝O)-OR1a。
R1a、R1d、R1e和R1f优选各自为C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
R1b优选为氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
R1c、R1g和R1h各自优选为氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
R1i和R1j优选各自为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基。
按照本发明使用的肼化合物以及因此式(I)化合物中的R2优选为氢、甲基、苄基或苯基，其中后两个基团中的苯基未被取代或具有1或2个选自卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基。R2更优选为甲基。
式(I)化合物和用于制备它们的起始化合物中的R3优选为氢、卤素或C1-C4烷氧基。R3更优选为氢。
式(IV)化合物以及因此由其制备的反应产物(II)中的R4优选为基团-OR4a、-SR4a或-NR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c各自具有上面所给定义之一。同样优选式(IV)化合物以及因此由其制备的反应产物(II)中的R4为卤素、-OR4a、-SR4a或-O-SO2-R4a，其中R4a具有上面所给定义之一。R4更优选为基团-OR4a或NR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c具有上面所给定义之一。式(IV)化合物以及因此由其制备的反应产物(II)中的R4最优选为-OR4a，其中R4a具有上面所给定义之一。
式(IV)化合物以及因此由其制备的反应产物(II)中的R4a、R4b和R4c为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基，该苯基未被取代或具有1或2个选自卤素、硝基、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基的取代基；或R4b和R4c与它们所键合的氮原子一起各自为5-6员N-键合杂环，该杂环除了氮原子外还可以具有一个另外的氮或氧环原子且未被取代或具有1或2个选自卤素、硝基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基的取代基。
式(III)化合物以及因此制备的反应产物(II)中的R5和R6优选各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基或苯基，或R5和R6与它们所键合的氮原子一起为如上所定义的N-键合的5或6员杂环。更优选R5和R6各自为C1-C4烷基，或者与氮原子一起为N-键合的5或6员杂环。最优选R5和R6各自为甲基或乙基，或者与氮原子一起为哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吗啉-4-基。
在反应产物(II)与式R2HN-NH2的肼化合物在本发明方法步骤B)中的反应中，程序通常应为首先加入反应产物(II)，合适的话在合适溶剂中或作为包含反应产物(II)的反应混合物，并加入该肼化合物，合适的话在合适溶剂中。
或者可以首先加入该肼化合物，合适的话在合适溶剂中，并且可以加入反应产物(II)，合适的话在合适溶剂中或作为包含反应产物(II)的反应混合物。
通常在本发明方法的步骤B)中基于1mol反应产物(II)或1mol用于制备它的式(III)或(IV)化合物以0.5-3mol，优选0.7-1.5mol，更优选0.9-1.2mol的量使用式R2HN-NH2的肼化合物。
优选在-80℃至30℃的温度下，尤其在-50℃至10℃的温度下进行反应产物(II)与式R2HN-NH2的肼化合物的反应。
式R2HN-NH2的肼化合物可以纯净形式或以其溶剂化物，例如以其水合物形式用于本发明方法的步骤B)中。
优选在本发明方法的步骤B)中以在合适惰性溶剂中的溶液使用式R2HN-NH2的肼化合物或其溶剂化物。优选使用肼化合物在用于反应的溶剂中的溶液。合适的溶剂是下述那些：
水，含水碱如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，或有机溶剂，尤其是醚类如***、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二噁烷或茴香醚，腈类如乙腈或丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或甲基叔丁基酮，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，二甲基乙酰胺，二甲基亚乙基脲，二甲基亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或上述溶剂的混合物。
优选的溶剂是水、C1-C4醇类、含水碱或这些溶剂的混合物。
合适的式R2HN-NH2的肼化合物尤其是肼或水合肼、甲基肼、乙基肼、苯基肼、氯苯基肼、溴苯基肼、硝基苯基肼、二硝基苯基肼、甲苯基肼、苄基肼或硝基苄基肼。在本发明方法中，特别优选使用甲基肼作为式R2HN-NH2的肼化合物。
式(III)化合物可以在本发明方法的步骤A)中例如与布朗斯台德酸反应。合适的布朗斯台德酸例如为HF、HCl、HBr、H2SO4，磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或四氟乙磺酸或氟化羧酸如三氟乙酸。
通常在本发明方法步骤A)中在式(III)化合物与酸的反应中的程序是首先加入式(III)化合物，合适的话在合适溶剂中，或者以包含式(III)化合物的反应混合物，并加入酸，合适的话在合适溶剂中。
在本发明方法的步骤A)中，酸通常基于1mol式(III)化合物以0.01-4mol，优选0.5-3mol，更优选0.8-2.5mol，最优选0.9-2.2mol的量使用。
优选在-80℃至100℃，尤其是-10℃至30℃的温度下进行式(III)化合物与酸的反应。
然而，优选使式(III)化合物在本发明方法的步骤A)中与路易斯酸反应。
式(III)化合物与路易斯酸反应以夺取氟阴离子本身是已知的且例如描述于Journal of the Chemical Society，Chemical Communications 1975，956中。
通常在本发明方法步骤A)中在式(III)化合物与路易斯酸的反应中的程序是首先加入式(III)化合物，合适的话在合适溶剂中，或者以包含式(III)化合物的反应混合物，并加入路易斯酸，合适的话在合适溶剂中。
在本发明方法的步骤A)中，路易斯酸基于1mol式(III)化合物通常以0.01-4mol，优选0.5-3mol，更优选0.8-2.5mol，最优选0.9-2.2mol的量使用。
优选在-80℃至100℃，尤其是-10℃至30℃的温度下进行式(III)化合物与路易斯酸的反应。
路易斯酸可以纯净形式或以其配合物形式，例如以其醚合物形式用于本发明方法的步骤A)中。合适的路易斯酸例如为下式化合物：LiX、MgX2、C aX2、BX3、RLS-BX2、(RLS)2BX、(RLS)3B、AlX3、RLS-AlX2、(RLS)2AlX、(RLS)3Al、ScX3、TiX4、RLSOTiX3、(RLSO)2TiX2、(RLSO)3TiX、(RLSO)4Ti，ZrX4、FeX3、NiX2、CuX、CuX2、ZnX2、SiX4、RLSOSiX3、(RLSO)2SiX2、(RLSO)3SiX、SnX4、GeX4、PX5、AsX5、SbX5、BiX3，其中X为卤素、CN、三氟甲磺酸根或OH，并且RLS为C1-C4烷基，或上述路易斯酸的混合物。X优选为F、Cl或三氟甲磺酸根。RLS优选为甲基(Me)、乙基或异丙基。优选的路易斯酸为MgF2、MgCl2、CaCl2、BF3、B(OH)3、AlCl3、MeAlCl2、Me2AlCl、SiCl4、Me3SiCl、TiCl4和ZnCl2。特别优选的路易斯酸是BF3。优选的配合物实例是BF3-***配合物、BF3-二甲基醚配合物、BF3-四氢呋喃配合物或BF3-胺配合物如BF3-吡啶配合物。
优选在本发明方法的步骤A)中以在合适惰性溶剂中的溶液使用路易斯酸或其溶剂化物。优选使用路易斯酸在用于反应的溶剂中的溶液。优选的溶剂是下面提到的那些。
对本发明方法的步骤A)合适的溶剂通常为非质子有机溶剂。实例是芳烃如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿或氯苯，醚类如***、二异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或茴香醚，腈类如乙腈或丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮或甲基叔丁基酮，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、二甲基乙酰胺、二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或上述溶剂的混合物。优选的溶剂是醚类，尤其是***、四氢呋喃、二噁烷及其混合物。
优选在基本不存在水下，即在干有机溶剂中进行本发明方法的步骤A)。这里和下文中，“干”是指溶剂具有至多500ppm，尤其至多100ppm的水含量。此外，为了排除水，可能有利的是在保护性气体气氛下，例如在氮气气氛下进行本发明方法的步骤A)。
假定式(III)化合物与酸在本发明方法步骤A)中的反应通过夺取氟离子而形成下式的反应性亚铵离子：
该反应性反应产物优选不经预先分离用于接下来的反应步骤中。
因此，在本发明方法的优选实施方案中，使在式(III)化合物与酸的反应中由本发明方法得到的包含反应性反应产物的反应混合物不经预先分离与式(IV)化合物反应。
通常首先加入在式(III)化合物与酸的反应中得到的产物，合适的话以反应混合物形式，并加入式(IV)化合物，合适的话在合适溶剂中。
在本发明方法的步骤A)中，式(IV)化合物基于1mol反应产物(II)或基于1mol所用式(III)化合物通常以0.5-3mol，优选0.7-2mol，更优选0.8-1.2mol的量使用。基于本发明方法的总产率，已经发现特别有利的是基于式(III)化合物以不足量，即基于1mol化合物(III)以小于1mol式(IV)化合物的量使用式(IV)化合物。
优选在本发明方法的步骤A)中在-10℃至100℃，尤其是0-40℃的温度下进行式(III)化合物与酸的反应得到的产物与式(IV)化合物的反应。
尤其合适的是如下式(IV)化合物，其中R1为可水解的基团CN、C(＝O)-OR1a、C(＝O)NR1bR1c、C(＝O)-SR1d或C(＝S)-SR1e，尤其是基团C(＝O)-OR1a，其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e各自具有上面所给定义之一。同样合适的是如下式(IV)化合物，其中R1为惰性基团，例如氢、C1-C8烷基或任选取代的苯基，尤其是氢。同样尤其合适的是如下式(IV)化合物，其中R4为-OR4a；该类化合物下文也称为烯醇醚。
在本发明方法的特殊实施方案中，与式(IV)化合物的反应在不加入式(III)化合物及其反应产物以外的碱下进行。
在本发明方法的另一特殊实施方案中，式(IV)化合物的反应额外在合适碱存在下进行。该碱优选在加入式(IV)化合物之前或加入式(IV)化合物的同时加入。
额外用于本发明方法的步骤A)中的合适碱通常为有机碱。合适的碱尤其是叔胺，例如三-C1-C6烷基胺，如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺，环状胺如N-甲基哌啶，芳族胺如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)、2，6-二甲基吡啶(卢剔啶)、2-甲基吡啶(2-甲基吡啶)、3-甲基吡啶(3-甲基吡啶)或4-二甲氨基吡啶，还有双环胺如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。优选使用芳族胺，特别优选使用吡啶、甲基吡啶、卢剔啶或可力丁。
碱通常基于1mol式(III)化合物以0.9-2mol，优选0.95-1.5mol的量使用。然而，它们原则上还可以更大过量使用。
有利的是在本发明方法的步骤A)中得到的包含反应产物(II)的反应混合物可以不经预先后处理用于该方法的步骤B)中。因此，在本发明方法的特殊实施方案中，在本发明方法的步骤A)中得到的反应产物(II)不经预先分离与式H2N-NHR2的肼化合物反应。
在本发明方法的优选实施方案中，通过式(III)化合物与酸反应得到的产物以及通过与式(IV)化合物反应而由其制备的反应产物(II)不经预先分离就可以用于制备式(I)化合物的方法中。
式(III)化合物例如可以通过使式(V)的仲胺与四氟乙烯反应得到式(III)化合物而提供：
其中R5和R6各自具有上面所给定义之一。
1，1，2，2-四氟乙烯与仲胺的反应本身是已知的且例如描述于J.FluorineChem.2001，109，第25-31页或J.Am.Chem.Soc.1960，82，5116中。
在1，1，2，2-四氟乙烯与仲胺的反应中的程序通常是首先加入仲胺并加入1，1，2，2-四氟乙烯。该反应优选直接进行，即不加入溶剂。在式(III)化合物的制备及其进一步使用过程中，应采取合适的措施以防止式(III)化合物分解。
在1，1，2，2-四氟乙烯与仲胺的反应中，1，1，2，2-四氟乙烯基于1mol所用仲胺通常以0.5-2mol，优选0.8-1.2mol，更优选0.9-1.1mol的量使用。
优选在-20℃至60℃，尤其是-10℃至30℃的温度下进行1，1，2，2-四氟乙烯与仲胺的反应。
对于与1，1，2，2-四氟乙烯的反应优选的仲胺例如为二-C1-C4烷基胺如二甲胺、二乙胺或二异丙胺。
有利的是可以将在仲胺与1，1，2，2-四氟乙烯的反应中得到的包含式(III)化合物的反应混合物不经预先后处理用于本发明方法的步骤A)中。因此，在本发明方法的优选实施方案中，使在仲胺与1，1，2，2-四氟乙烯的反应中得到的式(III)化合物不经预先分离与酸反应。
在本发明方法的特殊实施方案中，基团R1选自可以通过水解转化成羧基的基团。这些可水解基团R1下文称为基团R1′。基团R1′选自CN、-C(＝O)-OR1aa、-C(＝O)-NR1bbR1cc、-C(＝O)-SR1dd和-C(＝S)-SR1ee，其中R1aa、R1bb、R1cc、R1dd和R1ee各自具有上面对相应基团R1a、R1b、R1c、R1d和R1e所给的定义之一。
其中R1为可水解基团，即R1具有对R1′所给定义之一的式(I)化合物可以通过水解转化成相应的3-二氟甲基吡唑-4-甲酸。
因此，本发明进一步涉及一种制备如上所定义的式(VI)化合物的方法，包括以下步骤：
i)通过上面对制备式(I)化合物所述的本发明方法制备式(I.a)化合物：
其中
R1′为CN、-C(＝O)-OR1aa、-C(＝O)-NR1bbR1cc、-C(＝O)-SR1dd或-C(＝S)-SR1ee，其中R1aa、R1dd和R1ee各自独立地为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，R1bb和R1cc各自独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基或C3-C8环烷基、苄基或苯基，并且其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，和
R2和R3具有上面所给定义之一；和
ii)将式(I.a)化合物水解得到式(VI)化合物。
水解可以在酸性条件、碱性条件下或以其他方式进行。式(I)化合物可以直接使用，即在分离后使用。然而，还可以将在本发明方法步骤B)中得到的反应混合物用于制备式(I)化合物，合适的话在除去挥发性成分如溶剂之后，而不对水解进一步提纯。
为了碱性水解式(I)化合物，通常将式(I)化合物用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂处理，优选用碱金属氢氧化物水溶液，尤其是氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液处理，直到酯完全水解。同样优选碱金属氢氧化物在C1-C4链烷醇，尤其是甲醇中的溶液。
在碱性水解中，式(I)化合物与碱的摩尔比通常为1∶0.8-1∶10，尤其是大约等摩尔(即在0.9∶1-1.2∶1范围内)；然而，更大的碱过量，例如每mol式(I)化合物至多5mol碱可能也是有利的。
通常在稀释剂或溶剂中进行碱性水解。合适的稀释剂或溶剂除了水之外还为对碱稳定的有机溶剂及其与水的混合物。碱稳定有机溶剂的实例尤其是上述C1-C4醇以及上述无环和环状醚。优选在水相中，即在水或水与上述有机溶剂之一的混合物中进行水解，此时有机溶剂在水相中的含量基于水和有机溶剂的总量通常不超过30体积％。
优选在0-80℃，更优选10-60℃的温度下进行碱性水解。当反应在环境压力下进行时，温度上限通常为所用溶剂的沸点。反应时间取决于反应温度、浓度和特定酯键的稳定性。反应条件的选择通常应使反应时间为1-12小时，尤其是2-8小时。
式(I)化合物的酸性水解可以类似于已知酸性酯水解进行，即在催化或化学计算量的酸和水存在下进行(例如参见J.March，Advanced OrganicChemistry，第2版，334-338，McGraw-Hill，1977及其中引用的文献)。该反应通常在水和非质子有机溶剂如醚的混合物中进行。合适酸的实例是氢卤酸，硫酸，有机磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸，磷酸以及酸性离子交换树脂等。
合适的水解催化剂还为碱金属碘化物如碘化锂、碘化钠或碘化钾，三甲基碘硅烷，或三甲基氯硅烷与碱金属碘化物的混合物。
式(VI)化合物通过常规分离方法如通过调节pH而沉淀或通过萃取分离。
在制备式(VI)化合物的方法的优选实施方案中，在用于制备式(I)化合物的本发明方法步骤B)中制备的式(I.a)化合物不经预先分离用于本发明的步骤ii)中。
式(I.a)化合物中的R1′优选为基团CN、-C(＝O)-OR1aa或-C(＝O)-NR1bbR1cc，更优选-C(＝O)-OR1aa。这里的R1aa尤其是C1-C6烷基如甲基或乙基。这里的R1bb和R1cc尤其是氢或C1-C6烷基如甲基或乙基。
对于优选的基团R2和R3，与上面就制备式(I)化合物的本发明方法所作的描述同样适用。
通过水解得到的式(VI)化合物有利地适合制备多种药物和植物检疫活性成分，例如制备3-二氟甲基吡唑-4-羧酰胺，尤其如EP 0589301、WO03/070705、WO 03/074491、WO 05123690或WO 06/087343所述。
通过羧酸及其衍生物与胺反应而制备羧酰胺的合适方法对本领域熟练技术人员是已知的，例如由在开头所引用的现有技术以及J.March，Advanced Organic Chemistry，第2版，第382页及随后各页，McGraw-Hill，1977，以及Organikum，第21版，Wiley-VCH，Weinheim 2001，第481-484页及其中所引用的文献已知。
其式(I)和(VI)的起始化合物可以由本发明的上述方法制备的3-二氟甲基吡唑-4-羧酰胺的实例是：N-(2-双环丙基-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2′，4′，5′-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，4′-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-4′-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[2-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-[4′-(三氟甲硫基)-联苯-2-基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺、3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1，2，3，4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1，4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′-氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯-5-氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-氯联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-溴联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(4′-碘联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(3′，5′-二氟联苯-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-氯-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺、N-(2-溴-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺和N-(2-碘-4-氟苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺。
二氟甲基取代的吡唑衍生物的制备参照实施例在下文说明。
实施例1：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和乙基丙-1-烯基醚制备3-二氟甲基-1，4-二甲基吡唑
在氮气气氛和0-5℃的温度下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(3.2g，22mmol)在***(10ml)和二噁烷(10ml)中的溶液中滴加BF3-***配合物溶液(49％BF3，5.6ml，44mmol)。在加料结束后，将反应混合物搅拌5分钟。随后在0-5℃的温度下将吡啶(1.7g，22mmol)和乙基丙-1-烯基醚(1.7g，20mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液依次滴加到反应混合物中。在室温下搅拌6小时后，在0-5℃的温度下将反应混合物加入氢氧化钠(4.4g，110mmol)和甲基肼(1.4g，30mmol)在水(75ml)中的混合物中，然后在室温下搅拌3小时。然后加入水(50ml)并用甲基叔丁基醚萃取该混合物。所得有机相在硫酸钠上干燥，过滤并减压除去溶剂。以25％的产率得到3-二氟甲基-1，4-二甲基吡唑。
实施例2：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3-乙氧基丙烯酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸
在氮气气氛和0-5℃的温度下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(3.2g，22mmol)在***(10ml)和二噁烷(10ml)中的溶液中滴加BF3-***配合物溶液(49％BF3，5.6ml，44mmol)。在加料结束后，将反应混合物搅拌5分钟。随后在0-5℃的温度下将吡啶(1.7g，22mmol)和3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.9g，20mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液依次滴加到反应混合物中。在室温下搅拌6小时后，在0-5℃的温度下将反应混合物加入氢氧化钠(4.4g，110mmol)和甲基肼(1.4g，30mmol)在水(75ml)中的混合物中，然后在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物加热到60℃并在该温度下搅拌0.5小时。从反应混合物中除去挥发性成分。将所得残余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗涤，然后用浓盐酸将pH调节为2。沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤并在50℃的温度下减压干燥。以50％的产率得到异构体纯的3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸。
实施例3：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸
在氮气气氛和0-5℃的温度下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(30g，207mmol)在***(90ml)和二噁烷(90ml)中的溶液中滴加BF3-***配合物溶液(49％BF3，59.6ml，420mmol)。在加料结束后，将反应混合物搅拌5分钟。随后在0-5℃的温度下将吡啶(15.9g，201mmol)和3-甲氧基丙烯酸甲酯(22.3g，186mmol)依次滴加到反应混合物中。搅拌6小时后，形成油脂状固体，由其滗析上层清液并丢弃。然后在0-5℃的温度下将固体加入氢氧化钠(41.4g，1.035mol)和甲基肼(38.6g 35％水溶液，288mmol)在水(665ml)中的混合物中，然后室温搅拌1小时。然后将反应混合物加热到60℃并在该温度下搅拌0.5小时。从反应混合物中除去挥发性成分。将所得残余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗涤，然后用浓盐酸将pH调节为2。将在0℃的温度下沉淀的固体通过过滤分离，用少量冰冷的水洗涤并在减压和40℃的温度下干燥。3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸作为与5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸的比例为85∶15的混合物以10.1g的量得到。
实施例4：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3-吡咯烷-1-基丙烯酸乙酯制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸
在氮气气氛和0-5℃的温度下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(3.2g，22mmol)在***(10ml)和二噁烷(10ml)中的溶液中滴加BF3-***配合物溶液(49％BF3，5.6ml，44mmol)。在加料结束后，将反应混合物搅拌5分钟。随后在0-5℃的温度下将吡啶(1.7g，22mmol)和3-(吡咯烷-1-基)丙烯酸乙酯(2.9g，20mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液依次滴加到反应混合物中。搅拌6小时后，在0-5℃的温度下将反应混合物加入氢氧化钠(4.4g，110mmol)和甲基肼(1.4g，30mmol)在水(75ml)中的混合物中，然后室温搅拌该混合物3小时。从反应混合物中除去挥发性成分。将所得残余物溶于水(50ml)中，用乙酸乙酯洗涤，然后用浓盐酸将pH调节为2。滗析水相并丢弃。将所得糊状残余物溶于四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合物中，在硫酸钠上干燥，过滤并减压除去溶剂。3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸作为与5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸的比例为2∶1的混合物以60％的产率得到。
实施例5：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯
在25℃和氩气下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(96％，46g，305mmol)在乙腈(10oml)中的溶液中滴加BF3-***配合物(38.9g，274mmol)。然后在回流条件(约70℃)下在1小时内向反应混合物中滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯(95％，33.5g，274mmol)在乙腈(75ml)中的溶液。在回流条件下搅拌21小时后，将反应混合物冷却至25℃。在0-15℃下在1.5小时内将所得反应混合物滴加到甲基肼(21g，457mmol)在乙腈(48ml)中的溶液中。在25℃下搅拌0.5小时后，加入水(100ml)。将反应混合物用150ml二氯甲烷萃取一次，并用90ml二氯甲烷萃取一次。合并的有机相用水洗涤(1×200ml)。所得有机相(530g)根据GC面积％分析含有比例为6.8∶1的3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯和5-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯。根据定量HPLC分析，有机相包含6.7重量％3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸甲酯。这对应于68％的产率(基于3-甲氧基丙烯酸甲酯)。
实施例6：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸
步骤A)：在25℃和氩气下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(96％，48.1g，318mmol)在乙腈(97g)中的溶液中滴加BF3-***配合物(38.4g，270mmol)。然后在回流条件(约70℃)下在1小时内向反应混合物中滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯(95％，33.1g，271mmol)在乙腈(61g)中的溶液。在回流条件下搅拌17.5小时后，将反应混合物冷却至25℃。
为了监测反应过程，在该反应过程中取出反应混合物样品并借助NMR光谱法分析。式II.b.6化合物的阳离子(或其Lewis加合物)：
基于下列NMR位移在反应混合物中检测：
1H NMR(500MHz，乙腈)：δ＝7.8(s，1H)，6.7(t，1H；1JHF 50Hz)，3.96(s，3H)，3.63(s，3H)，3.55(s，3H)，3.47ppm(s，3H)；13C NMR(125MHz，乙腈)：δ＝47，50，53，100，110，164，172(＝CH-OCH3)，172ppm(-C＝N+(CH3)2)；15N NMR(500MHz，乙腈，外部标准：CH3NO2)：-167ppm。步骤B)：方案1(使用含水甲基肼)
在0-15℃下在0.5小时内将一半步骤A)中得到的反应混合物滴加到甲基肼水溶液(30％，38.2g，249mmol)中。在25℃下再搅拌0.5小时后，在25-30℃下将NaOH在甲醇中的溶液(12.9重量％，148.3g，478mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在25℃下再搅拌12小时。然后在减压下从反应混合物中除去挥发性成分。将残余物溶于水(130ml)中并用甲苯(50ml)洗涤。然后用盐酸(浓，111g)将pH调节至pH 1。将沉淀出的黄色固体滤出，用水洗涤(25ml)并在25℃下减压干燥。以固体得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸(产率：12.6g；根据HPLC的纯度：92面积％或70重量％)。步骤B)：方案2(使用无水甲基肼)
在0-15℃下在0.5小时内将另一半步骤A)中得到的反应混合物滴加到甲基肼在乙腈中的溶液(30％，36.6g，239mmol)中。在25℃下再搅拌0.5小时后，在25-30℃下将NaOH在甲醇中的溶液(12.9重量％，148.3g，478mmol)加入反应混合物中。将反应混合物在25℃下再搅拌12小时。然后在减压下从反应混合物中除去挥发性成分。将残余物溶于水(130ml)中并用甲苯(50ml)洗涤。然后用浓盐酸(110g)将pH调节至pH 1。将沉淀出的黄色固体滤出，用水洗涤(25ml)并在25℃下减压干燥。以固体得到3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸(产率：13.1g；根据HPLC的纯度：92面积％或70重量％)。
实施例7：由1，1，2，2-四氟乙基二甲胺和3-甲氧基丙烯酸甲酯制备3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
在25℃和氩气下向1，1，2，2-四氟乙基二甲胺(96％，46g，305mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中滴加BF3-***配合物(36.8g，259mmol)。然后在回流条件(约70℃)下在1小时内向反应混合物中滴加3-甲氧基丙烯酸甲酯(95％，31.6g，259mmol)在乙腈(75ml)中的溶液。在回流条件下再搅拌26小时后，将反应混合物冷却至25℃。在0-15℃下将所得反应混合物在1小时内滴加到水合肼(66.5g，850mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中。在25℃下再搅拌1小时后，取出溶液样品并通过HPLC分析进行分析。根据HPLC分析，该反应混合物包含作为主产物(53面积％)的3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(保留时间：10分钟；HPLC-MS(m/z)＝177)。
Claims (15)
1.一种制备式(I)化合物的方法：
其中
R1为氢、C1-C8烷基、苯基、氰基或-C(=O)-OR1a，其中苯基未被取代或具有1或2个独立地选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基的取代基，其中
R1a为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
R2为甲基；
包括以下步骤：
A)使式(III)化合物：
其中
R5和R6各自独立地为C1-C8烷基，或
R5和R6与它们所键合的氮原予一起为N-键合的5-6员杂环；
与酸和式(IV)化合物反应：
其中
R1如上所定义，和
R4为卤素、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4a或基团-NR4bR4c，其中
R4a为氢、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C8链烯基、C3-C8环烷基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，和
R4b和R4c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的3-8员杂环，该杂环除了氮原子外还可以具有1或2个选自N、O和S的其他杂原子作为环原子且未被取代或具有1、2、3或4个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
得到反应产物(II)，和
B)使反应产物(II)不经预先分离地与式H2N-NHR2的肼化合物反应而得到式(I)化合物，其中R2具有上面所给定义。
2.根据权利要求1的方法，其中用于式(III)化合物的反应的酸为路易斯酸。
3.根据权利要求1的方法，其中R4为基团-OR4a、-SR4a或-NR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c具有权利要求1中所给定义之一。
4.根据权利要求2的方法，其中R4为基团-OR4a、-SR4a或-NR4bR4c，其中R4a、R4b和R4c具有权利要求1中所给定义之一。
5.根据权利要求1的方法，其中R4为卤素、-OR4a、-SR4a或-O-SO2-R4a，其中R4a具有权利要求1中所给定义之一。
6.根据权利要求2的方法，其中R4为卤素、-OR4a、-SR4a或-O-SO2-R4a，其中R4a具有权利要求1中所给定义之一。
7.根据权利要求5或6的方法，其中R4为-OR4a，其中R4a具有权利要求1中所给定义之一。
8.根据权利要求1的方法，其中式(II)化合物为式(II.b)化合物：
其中R1、R4、R5和R6各自独立地如权利要求1所定义且R3为氢。
9.一种制备式(VI)化合物的方法：
其中
R2为甲基；
包括以下步骤：
i)通过权利要求1-8中任一项对制备式(I)化合物所述的方法制备式(I.a)化合物：
其中
R1′为CN或-C(=O)-OR1aa，其中R1aa为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，并且其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，和
R2具有权利要求1所给定义；和
ii)将式(I.a)化合物水解得到式(VI)化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中将在步骤i)中制备的式(I.a)化合物不经预先分离用于步骤ii)中以制备式(VI)化合物。
11.如权利要求1所定义的式(III)化合物在制备式(I)或(VI)化合物中的用途，
其中
R1为氢、C1-C8烷基、苯基、氰基或-C(=O)-OR1a，其中苯基未被取代或具有1或2个独立地选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基的取代基，其中
R1a为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
R2为甲基；
其中
R2为甲基。
12.式(II.b)化合物：
其中R1、R4、R5和R6各自独立地具有权利要求1所给定义之一且R3为氢，或式(II.b)化合物的路易斯酸加合物。
13.根据权利要求12的式(II.b)化合物或式(II.b)化合物的路易斯酸加合物，其中R4为卤素、-OR4a、-SR4a或-O-SO2-R4a，其中R4a具有权利要求1所给定义之一。
14.根据权利要求12的式(II.b)化合物或式(II.b)化合物的路易斯酸加合物，其中R4为-OR4a，其中R4a具有权利要求1所给定义之一。
15.根据权利要求12-14中任一项的式(II.b)化合物或式(II.b)化合物的路易斯酸加合物在制备式(I)或(VI)化合物中的用途，
其中
R1为氢、C1-C8烷基、苯基、氰基或-C(=O)-OR1a，其中苯基未被取代或具有1或2个独立地选自卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基的取代基，其中
R1a为C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C3-C8环烷氧基-C1-C4烷基、C2-C8链烯基、苄基或苯基，其中苄基和苯基中的苯基在每种情况下未被取代或具有1、2或3个独立地选自卤素、CN、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基的取代基，
R2为甲基；
其中
R2为甲基。
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