JP2010529976A - ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【化１】
本発明は、式(I)の3-ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物［式中、R1は、H、ハロゲン、ニトロ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘタリール、シアノ、-C(=O)-OR1a、-C(=O)-NR1bR1c、-C(=O)-SR1dまたは-C(=S)-SR1eを表し；R2は、H、C1-C4-アルキル、ベンジルまたはフェニルを表し；R3は、H、ハロゲン、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C2-C8-アルケニルオキシ、C1-C8-アルキルチオ、C1-C8-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキルチオまたはC2-C8-アルケニルチオを表す］；式(II.a)または(II.b)の化合物［式中、R1およびR3は、上記定義の１つを有し；R4は、ハロゲン、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4aまたは-NR4bR4c基を表し；R5およびR6は、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルを表すか、または、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員ヘテロ環を表す］の調製方法；式(II.b)の化合物のルイス酸付加体；式(I)または(VI)の化合物を製造するための式(II.a)または(II.b)の化合物およびルイス酸付加体の使用；ならびに上記化合物の対応する3-ジフルオロピラゾール-4-イルカルボン酸への変換方法に関する。
【選択図】なし
本発明は、式(I)の3-ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物［式中、R1は、H、ハロゲン、ニトロ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘタリール、シアノ、-C(=O)-OR1a、-C(=O)-NR1bR1c、-C(=O)-SR1dまたは-C(=S)-SR1eを表し；R2は、H、C1-C4-アルキル、ベンジルまたはフェニルを表し；R3は、H、ハロゲン、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C2-C8-アルケニルオキシ、C1-C8-アルキルチオ、C1-C8-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキルチオまたはC2-C8-アルケニルチオを表す］；式(II.a)または(II.b)の化合物［式中、R1およびR3は、上記定義の１つを有し；R4は、ハロゲン、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4aまたは-NR4bR4c基を表し；R5およびR6は、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルもしくはフェニルを表すか、または、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3〜8員ヘテロ環を表す］の調製方法；式(II.b)の化合物のルイス酸付加体；式(I)または(VI)の化合物を製造するための式(II.a)または(II.b)の化合物およびルイス酸付加体の使用；ならびに上記化合物の対応する3-ジフルオロピラゾール-4-イルカルボン酸への変換方法に関する。
【選択図】なし
Description
本発明は、式(I)の3-ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物：
［式中、
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘタリール、シアノ、-C(=O)-OR1a、-C(=O)-NR1bR1c、-C(=O)-SR1dまたは-C(=S)-SR1eであり、ここで、フェニル、ナフチルおよびヘタリール基は、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-ハロアルキルチオ、-C(=O)-OR1f、-C(=O)-NR1gR1h、S(=O)-R1iもしくはS(=O)2-R1jから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、ここで、
R1a、R1d、R1e、R1fは、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R1bは、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはビフェニルであり、ここで、ベンジル、フェニルおよびビフェニル中のフェニル基は、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、ここで、フェニルは、非置換であるかまたはハロゲンおよびC3-C8-シクロアルキルから選択される少なくとも1個の置換基を有する更なるC3-C8-シクロアルキルを置換基として有していてもよく、
R1c、R1gおよびR1hは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R1i、R1jは、それぞれC1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシまたはC1-C8-ハロアルコキシであり；
R2は、水素、C1-C4-アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C2-C8-アルケニルオキシ、C1-C8-アルキルチオ、C1-C8-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキルチオまたはC2-C8-アルケニルチオである］
の調製方法；
およびこのような化合物を対応する式(VI)の3-ジフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボン酸：
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘタリール、シアノ、-C(=O)-OR1a、-C(=O)-NR1bR1c、-C(=O)-SR1dまたは-C(=S)-SR1eであり、ここで、フェニル、ナフチルおよびヘタリール基は、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-ハロアルキルチオ、-C(=O)-OR1f、-C(=O)-NR1gR1h、S(=O)-R1iもしくはS(=O)2-R1jから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、ここで、
R1a、R1d、R1e、R1fは、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R1bは、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはビフェニルであり、ここで、ベンジル、フェニルおよびビフェニル中のフェニル基は、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、ここで、フェニルは、非置換であるかまたはハロゲンおよびC3-C8-シクロアルキルから選択される少なくとも1個の置換基を有する更なるC3-C8-シクロアルキルを置換基として有していてもよく、
R1c、R1gおよびR1hは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R1i、R1jは、それぞれC1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシまたはC1-C8-ハロアルコキシであり；
R2は、水素、C1-C4-アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C2-C8-アルケニルオキシ、C1-C8-アルキルチオ、C1-C8-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキルチオまたはC2-C8-アルケニルチオである］
の調製方法；
およびこのような化合物を対応する式(VI)の3-ジフルオロメチルピラゾール-4-イルカルボン酸：
［式中、R2およびR3は上記定義の１つを有する］
に変換する方法に関する。
に変換する方法に関する。
WO 92/12970には、(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)カルボキサミドおよびその殺菌剤としての使用が記載されている。これらの化合物は4,4-ジフルオロアセト酢酸エステルから出発して調製され、4,4-ジフルオロアセト酢酸エステルを、オルトギ酸トリエチルおよびメチルヒドラジンと連続的に反応させて(3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イル)カルボン酸エステルを得る。これは続いてカルボン酸に加水分解される。
WO 2005/044804には、エチル3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを含むフルオロメチル置換ヘテロ環のカルボン酸エステル、および対応するクロロメチル置換ヘテロ環のカルボン酸エステル上でのハロゲン交換によるそれらの調製が記載されている。
従来技術から今までに知られている3-ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の調製方法は、提供するのが比較的複雑であるか、もしくは高価である出発化合物から出発するものであるか、または、ジフルオロメチル基の導入のためにフッ化水素もしくはフッ化物に基づく試薬（これらの中には、毒性学的に問題があり、またその腐食性のために、工業スケールでの実施を困難にするものがある）を使用するものである。さらに、従来技術に記載される方法は、中間体の多数のワークアップおよび精製を伴う多段階工程であり、これらを通過することにより収率が低下する。
従って、本発明の目的は、工業スケールで利用可能である出発化合物か、もしくはその出発化合物が工業スケールで利用可能な製品から容易に調製することができる出発化合物を用いる3-ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の調製方法と提供することである。当該方法は、中間体のワークアップおよび精製に伴う収率の損失を最小限にするものであるべきである。さらに、腐食性のフッ素試薬の使用は回避されるべきである。
驚くべきことに、以下に定義する式(III)の1-アミノ-1,1,2,2-テトラフルオロエタンを酸と反応させ、続いて得られた中間体を塩基および以下に定義する式(IV)のエチレン化合物と反応させることにより得られる反応生成物(II)をヒドラジン化合物と反応させる方法により、この目的が達成されることが見出された。
従って、本発明は、上に定義した式(I)の化合物の調製方法を提供し、該方法は、
A)式(III)の化合物：
A)式(III)の化合物：
［式中、
R5およびR6は、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有するか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかにN、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2,3もしくは4個の置換基を有するN-結合3〜8員ヘテロ環である］
を酸および式(IV)の化合物：
R5およびR6は、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有するか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかにN、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2,3もしくは4個の置換基を有するN-結合3〜8員ヘテロ環である］
を酸および式(IV)の化合物：
［式中、
R1およびR3は、それぞれ上に定義した通りであり、
R4は、ハロゲン、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4aまたは-NR4bR4c基であり、ここで、
R4a、R4bおよびR4cは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有するか、あるいは
R4bおよびR4cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかに、N、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2,3もしくは4個の置換基を有するN-結合3〜8員ヘテロ環である］
と反応させて反応生成物(II)を得るステップ、および
B)反応生成物(II)を式H2N-NHR2（ここで、R2は上記定義の１つを有する）のヒドラジン化合物と反応させて式(I)の化合物を得るステップ
を含む。
R1およびR3は、それぞれ上に定義した通りであり、
R4は、ハロゲン、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4aまたは-NR4bR4c基であり、ここで、
R4a、R4bおよびR4cは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有するか、あるいは
R4bおよびR4cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかに、N、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2,3もしくは4個の置換基を有するN-結合3〜8員ヘテロ環である］
と反応させて反応生成物(II)を得るステップ、および
B)反応生成物(II)を式H2N-NHR2（ここで、R2は上記定義の１つを有する）のヒドラジン化合物と反応させて式(I)の化合物を得るステップ
を含む。
本発明の方法は、式(III)および(IV)の化合物に基づき高収率で式(I)の化合物を提供することができる。本方法においては、腐食性試薬、例えばフッ化水素もしくはフッ化物に基づく試薬の使用を減少させることができる。
本発明の方法のステップA)において、式(III)の化合物の酸との反応により、フッ化物アニオンの引き抜きによって反応性のイミニウムイオンが最初に形成され、これが式(IV)の化合物と反応することにより、式(II.a)または(II.b)の化合物：
が反応生成物(II)（これらは互いに平衡状態で同時に存在し得る）として形成されると考えられる。化合物(II.b)のルイス酸付加体は、例えば、テトラフルオロボレートの形態のルイス酸としてのBF3を用いて実験的に検出された。式(II.a)または(II.b)の化合物および式(II.b)の化合物のルイス酸付加体（これらは新規である）は、同様に本発明の主題の一部を形成する。
変数の定義中に使用される有機基に関する用語、例えば表現「ハロゲン」は、これらの基の有機単位の個々の要素を表す総称である。特定の場合において、接頭辞Cx-Cyは可能な炭素原子の数を示す。
各場合において用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を示す。
用語「C1-C8-アルキル」は、1〜8個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子を含む、飽和の、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、n-ヘプチル、1-メチルヘキシル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、1,1-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、3,4-ジメチルペンチル、4,4-ジメチルペンチル、1,1,2-トリメチルブチル、1,1,3-トリメチルブチル、1,2,2-トリメチルブチル、1,2,3-トリメチルブチル、1,3,3-トリメチルブチル、2,2,3-トリメチルブチル、2,3,3-トリメチルブチル、3,3,3-トリメチルブチル、n-オクチル、1-メチルヘプチル、2-メチルヘプチル、3-メチルヘプチル、4-メチルヘプチル、5-メチルヘプチル、6-メチルヘプチル、1,1-ジメチルヘキシル、1,2-ジメチルヘキシル、1,3-ジメチルヘキシル、1,4-ジメチルヘキシル、1,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、3,4-ジメチルヘキシル、3,5-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、4,5-ジメチルヘキシル、5,5-ジメチルヘキシルおよびそれらの異性体を示す。C1-C4-アルキルには、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルエチルが含まれる。
本明細書中に使用される、C1-C8-ハロアルコキシのハロアルキル単位中の用語「C1-C8-ハロアルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（ここで、これらの基のいくつかまたは全ての水素原子はハロゲン原子により置換されている）を示す。C1-C4-ハロアルキルは、例えば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルである。
用語「C3-C12-シクロアルキル」、好ましくは「C3-C8-シクロアルキル」は、3〜12個の炭素原子、好ましくは3〜8個の炭素原子、特に3〜6個の炭素原子を含む、単環式、二環式または三環式の炭化水素基を示す。単環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが挙げられる。二環式基の例としては、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルおよびビシクロ[3.2.1]オクチルが挙げられる。三環式基の例は、アダマンチルおよびホモアダマンチルである。
用語「C2-C8-アルケニル」は、2〜8個の炭素原子および少なくとも１個の炭素-炭素二重結合を含む、直鎖状および分岐鎖状の不飽和炭化水素基、例えばエテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチルエテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル、1-エチル-2-メチル-2-プロペニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、5-ヘプテニル、6-ヘプテニル、1-メチル-1-ヘキセニル、1-メチル-2-ヘキセニル、1-メチル-3-ヘキセニル、1-メチル-4-ヘキセニル、1-メチル-5-ヘキセニル、2-メチル-1-ヘキセニル、2-メチル-2-ヘキセニル、2-メチル-3-ヘキセニル、2-メチル-4-ヘキセニル、2-メチル-5-ヘキセニル、3-メチル-1-ヘキセニル、3-メチル-2-ヘキセニル、3-メチル-3-ヘキセニル、3-メチル-4-ヘキセニル、3-メチル-5-ヘキセニル、4-メチル-1-ヘキセニル、4-メチル-2-ヘキセニル、4-メチル-3-ヘキセニル、4-メチル-4-ヘキセニル、4-メチル-5-ヘキセニル、5-メチル-1-ヘキセニル、5-メチル-2-ヘキセニル、5-メチル-3-ヘキセニル、5-メチル-4-ヘキセニル、5-メチル-5-ヘキセニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、4-オクテニル、5-オクテニル、6-オクテニル、7-オクテニル、1-メチル-1-ヘプテニル、1-メチル-2-ヘプテニル、1-メチル-3-ヘプテニル、1-メチル-4-ヘプテニル、1-メチル-5-ヘプテニル、1-メチル-6-ヘプテニル、2-メチル-1-ヘプテニル、2-メチル-2-ヘプテニル、2-メチル-3-ヘプテニル、2-メチル-4-ヘプテニル、2-メチル-5-ヘプテニル、2-メチル-6-ヘプテニル、3-メチル-1-ヘプテニル、3-メチル-2-ヘプテニル、3-メチル-3-ヘプテニル、3-メチル-4-ヘプテニル、3-メチル-5-ヘプテニル、3-メチル-6-ヘプテニル、4-メチル-1-ヘプテニル、4-メチル-2-ヘプテニル、4-メチル-3-ヘプテニル、4-メチル-4-ヘプテニル、4-メチル-5-ヘプテニル、4-メチル-6-ヘプテニル、5-メチル-1-ヘプテニル、5-メチル-2-ヘプテニル、5-メチル-3-ヘプテニル、5-メチル-4-ヘプテニル、5-メチル-5-ヘプテニル、5-メチル-6-ヘプテニル、6-メチル-1-ヘプテニル、6-メチル-2-ヘプテニル、6-メチル-3-ヘプテニル、6-メチル-4-ヘプテニル、6-メチル-5-ヘプテニル、6-メチル-6-ヘプテニルおよびそれらの異性体を示す。
用語「C1-C8-アルコキシ」は、酸素原子を介して結合している、1〜8個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状の飽和アルキル基を示す。C1-C6-アルコキシの例としては、例えばメトキシ、エトキシ、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、n-ブトキシ、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(CH3)3、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチルプロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ、n-ヘプチルオキシ、1-メチルヘキシルオキシ、2-メチルヘキシルオキシ、3-メチルヘキシルオキシ、4-メチルヘキシルオキシ、5-メチルヘキシルオキシ、1,1-ジメチルペンチルオキシ、1,2-ジメチルペンチルオキシ、1,3-ジメチルペンチルオキシ、1,4-ジメチルペンチルオキシ、2,2-ジメチルペンチルオキシ、2,3-ジメチルペンチルオキシ、2,4-ジメチルペンチルオキシ、3,3-ジメチルペンチルオキシ、3,4-ジメチルペンチルオキシ、4,4-ジメチルペンチルオキシ、1,1,2-トリメチルブチルオキシ、1,1,3-トリメチルブチルオキシ、1,2,2-トリメチルブチルオキシ、1,2,3-トリメチルブチルオキシ、1,3,3-トリメチルブチルオキシ、2,2,3-トリメチルブチルオキシ、2,3,3-トリメチルブチルオキシ、3,3,3-トリメチルブチルオキシ、n-オクチルオキシ、1-メチルヘプチルオキシ、2-メチルヘプチルオキシ、3-メチルヘプチルオキシ、4-メチルヘプチルオキシ、5-メチルヘプチルオキシ、6-メチルヘプチルオキシ、1,1-ジメチルヘキシルオキシ、1,2-ジメチルヘキシルオキシ、1,3-ジメチルヘキシルオキシ、1,4-ジメチルヘキシルオキシ、1,5-ジメチルヘキシルオキシ、2,2-ジメチルヘキシルオキシ、2,3-ジメチルヘキシルオキシ、2,4-ジメチルヘキシルオキシ、2,5-ジメチルヘキシルオキシ、3,3-ジメチルヘキシルオキシ、3,4-ジメチルヘキシルオキシ、3,5-ジメチルヘキシルオキシ、4,4-ジメチルヘキシルオキシ、4,5-ジメチルヘキシルオキシ、5,5-ジメチルヘキシルオキシおよびそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ、1-メチルプロポキシ、2-メチルプロポキシまたは1,1-ジメチルエトキシが含まれる。
用語「C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル」は、炭素原子がC1-C4-アルコキシ基に結合しているC1-C4-アルキル基を示す。これらの例は、CH2-OCH3、CH2-OC2H5、n-プロポキシメチル、CH2-OCH(CH3)2、n-ブトキシメチル、(1-メチルプロポキシ)メチル、(2-メチルプロポキシ)メチル、CH2-OC(CH3)3、2-(メトキシ)エチル、2-(エトキシ)エチル、2-(n-プロポキシ)エチル、2-(1-メチルエトキシ)エチル、2-(n-ブトキシ)エチル、2-(1-メチルプロポキシ)エチル、2-(2-メチルプロポキシ)エチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)エチル、2-(メトキシ)プロピル、2-(エトキシ)プロピル、2-(n-プロポキシ)プロピル、2-(1-メチルエトキシ)プロピル、2-(n-ブトキシ)プロピル、2-(1-メチルプロポキシ)プロピル、2-(2-メチルプロポキシ)プロピル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)プロピル、3-(メトキシ)プロピル、3-(エトキシ)プロピル、3-(n-プロポキシ)プロピル、3-(1-メチルエトキシ)プロピル、3-(n-ブトキシ)プロピル、3-(1-メチルプロポキシ)プロピル、3-(2-メチルプロポキシ)プロピル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)プロピル、2-(メトキシ)ブチル、2-(エトキシ)ブチル、2-(n-プロポキシ)ブチル、2-(1-メチルエトキシ)ブチル、2-(n-ブトキシ)ブチル、2-(1-メチルプロポキシ)ブチル、2-(2-メチルプロポキシ)ブチル、2-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル、3-(メトキシ)ブチル、3-(エトキシ)ブチル、3-(n-プロポキシ)ブチル、3-(1-メチルエトキシ)ブチル、3-(n-ブトキシ)ブチル、3-(1-メチルプロポキシ)ブチル、3-(2-メチルプロポキシ)ブチル、3-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチル、4-(メトキシ)ブチル、4-(エトキシ)ブチル、4-(n-プロポキシ)ブチル、4-(1-メチルエトキシ)ブチル、4-(n-ブトキシ)ブチル、4-(1-メチルプロポキシ)ブチル、4-(2-メチルプロポキシ)ブチルまたは4-(1,1-ジメチルエトキシ)ブチルである。
本発明において、用語「ヘタリール」には、非置換または置換の、ヘテロ芳香族の、5〜10個の環原子を有する単環式または二環式基、好ましくは5または6個の環原子を有する単環式基が含まれ、ここで、1,2,3もしくは4の環炭素原子はO、NおよびSから選択されるヘテロ原子により置換されている。ヘタリールの例は、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、キノリニル、アクリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびカルバゾリルであり、ここで、これらのヘテロ環芳香族基は、置換されている場合、一般に1,2もしくは3個の置換基を有することができる。置換基は一般に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルキル、またはC1-C4-ハロアルコキシから選択される。
用語「N-結合3〜8員ヘテロ環」は、化合物の残りの部分に環窒素原子を介して結合している、3〜8個の環原子、好ましくは5もしくは6個の環原子を有する窒素含有環式基を示し、ここで、該環は、環窒素原子（該環はこれを介して結合している）のほかに、場合によりN、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有し、ここで、該環は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1,2もしくは3個の置換基を有する。
N-結合ヘテロ環の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルであり、これらはそれぞれ化合物の残りの部分に環窒素原子を介して結合しており、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから選択される1,2もしくは3個の置換基を有する。
本発明の方法に関し、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R1g、R1h、R1i、R1j、R2、R3、R4、R4a、R4b、R4c、R5またはR6基の少なくとも１つは、好ましくは下記の定義の１つを有する。さらに好ましくは、上記基の全てが下記の定義の１つを有する。
式(I)の化合物およびこれらの調製に使用する出発化合物中のR1は、好ましくは水素、C1-C8-アルキル、フェニル、シアノまたは-C(=O)-OR1a基であり、ここで、フェニルは非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルもしくはC1-C4-アルコキシから選択される1もしくは2個の置換基を有する。R1は、さらに好ましくは-C(=O)-OR1a基である。
R1a、R1d、R1eおよびR1fは、好ましくはそれぞれC1-C8-アルキルまたはC3-C8-シクロアルキルである。
R1bは、好ましくは水素、C1-C8-アルキルまたはC3-C8-シクロアルキルである。
R1c、R1gおよびR1hは、好ましくはそれぞれ水素、C1-C8-アルキルまたはC3-C8-シクロアルキルである。
R1iおよびR1jは、好ましくはそれぞれC1-C8-アルキルまたはC1-C8-アルコキシである。
本発明において使用するヒドラジン化合物、よって式(I)の化合物中のR2は、好ましくは水素、メチル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、最後の２個の基中のフェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、C1-C4-アルキルもしくはC1-C4-アルコキシから選択される1もしくは2個の置換基を有する。R2は、さらに好ましくはメチルである。
式(I)の化合物およびこれらの提供に使用する出発化合物中のR3は、好ましくは水素、ハロゲンまたはC1-C4-アルコキシである。R3は、さらに好ましくは水素である。
式(IV)の化合物、よってそれから調製される反応生成物(II)中のR4は、好ましくは-OR4a、-SR4aまたは-NR4bR4c基であり、ここで、R4a、R4bおよびR4cは、それぞれ上記定義の１つを有する。同様に好ましくは、式(IV)の化合物、よってそれから調製される反応生成物(II)中のR4は、ハロゲン、-OR4a、-SR4aまたは-O-SO2-R4aであり、ここで、R4aは上記定義の１つを有する。R4は、さらに好ましくは-OR4aまたは-NR4bR4c基であり、ここで、R4a、R4bおよびR4cは、上記定義の１つを有する。式(IV)の化合物、よってそれから調製される反応生成物(II)中のR4は、最も好ましくは-OR4aであり、ここで、R4aは上記定義の１つを有する。
式(IV)の化合物、よってそれから調製される反応生成物(II)中のR4a、R4bおよびR4cは、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、または、非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、C1-C4-アルキルおよびC1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシから選択される1もしくは2個の置換基を有するフェニルであるか；あるいは、R4bおよびR4cは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それぞれ、窒素原子のほかに１個の更なる窒素もしくは酸素環原子を有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、C1-C4-アルキルもしくはC1-C4-ハロアルキルから選択される1もしくは2個の置換基を有する5〜6員N-結合ヘテロ環である。
式(III)の化合物、よってそれから調製される反応生成物(II)中のR5およびR6は、好ましくは、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはR5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、上記N-結合5もしくは6員ヘテロ環である。さらに好ましくは、R5およびR6は、それぞれC1-C4-アルキルであるか、または窒素原子と一緒になって、N-結合5もしくは6員ヘテロ環である。最も好ましくは、R5およびR6は、それぞれメチルもしくはエチルであるか、または窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イルもしくはモルホリン-4-イルである。
本発明の方法のステップB)における、反応生成物(II)と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物との反応において、手順は一般に、適切な場合好適な溶媒中の、または反応生成物(II)を含む反応混合物としての、反応生成物(II)を最初に装入し、そして、適切な場合好適な溶媒中の、ヒドラジン化合物を加えることである。
別法として、適切な場合好適な溶媒中の、ヒドラジン化合物を最初に装入することができ、そして、適切な場合好適な溶媒中の、または反応生成物(II)を含む反応混合物としての、反応生成物(II)を加えることができる。
典型的には、本発明の方法のステップB)において、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物は、1モルの反応生成物(II)またはこれを調製するために使用する1モルの式(III)もしくは(IV)の化合物に基づき、0.5〜3 mol、好ましくは0.7〜1.5 mol、さらに好ましくは0.9〜1.2 molの量で使用する。
反応生成物(II)と式R2HN-NH2のヒドラジン化合物との反応は、-80〜30℃の温度、特に-50〜10℃の温度で行うことが好ましい。
式R2HN-NH2のヒドラジン化合物は、本発明の方法のステップB)において、純粋な形態またはそれらの溶媒和物の形態、例えばそれらの水和物の形態で使用することができる。
本発明の方法のステップB)において、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物またはそれらの溶媒和物を好適な不活性溶媒中の溶液として使用することが好ましい。反応に使用する溶媒中のヒドラジン化合物の溶液を使用することが好ましい。好適な溶媒は以下に記載するものである：
水、水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液などの塩基水溶液、あるいは有機溶媒、特にジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはアニソールなどのエーテル、アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンもしくはメチルtert-ブチルケトンなどのケトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなどのアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン(NMP)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)またはテトラメチル尿素、または上記溶媒の混合物。
水、水酸化ナトリウム溶液もしくは水酸化カリウム溶液などの塩基水溶液、あるいは有機溶媒、特にジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはアニソールなどのエーテル、アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンもしくはメチルtert-ブチルケトンなどのケトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールもしくはtert-ブタノールなどのアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン(NMP)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素 (DMPU)またはテトラメチル尿素、または上記溶媒の混合物。
好ましい溶媒は、水、C1-C4-アルコール、塩基水溶液またはこれらの溶媒の混合物である。
好適な式R2HN-NH2のヒドラジン化合物は、特にヒドラジンまたはヒドラジン水和物、メチルヒドラジン、エチルヒドラジン、フェニルヒドラジン、クロロフェニルヒドラジン、ブロモフェニルヒドラジン、ニトロフェニルヒドラジン、ジニトロフェニルヒドラジン、トリルヒドラジン、ベンジルヒドラジンまたはニトロベンジルヒドラジンである。本発明の方法において、式R2HN-NH2のヒドラジン化合物としてメチルヒドラジンを使用することが特に好ましい。
式(III)の化合物は、本発明の方法のステップA)において、例えばブロンステッド酸を用いて反応させることができる。好適なブロンステッド酸は、例えば、HF、HCl、HBr、H2SO4、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはテトラフルオロエタンスルホン酸などのスルホン酸またはトリフルオロ酢酸などのフッ素化カルボン酸である。
典型的には、本発明の方法のステップA)における、式(III)の化合物の酸との反応における手順は、適切な場合好適な溶媒中の、または式(III)の化合物を含む反応混合物としての、式(III)の化合物を最初に装入し、そして、適切な場合好適な溶媒中の、酸を加えることである。
典型的には、本発明の方法のステップA)において、酸は、1モルの式(III)の化合物に基づき、0.01〜4 mol、好ましくは0.5〜3 mol、さらに好ましくは0.8〜2.5 mol、最も好ましくは0.9〜2.2 molの量で使用する。
式(III)の化合物の酸との反応は、-80〜100℃の温度、特に-10〜30℃の温度で行うことが好ましい。
しかしながら、式(III)の化合物は、本発明の方法のステップA)において、ルイス酸を用いて反応させることが好ましい。
フッ化物アニオンの引き抜きを伴う式(III)の化合物のルイス酸との反応はそれ自体が公知であり、例えば、Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1975, 956に記載されている。
典型的には、本発明の方法のステップA)における、式(III)の化合物のルイス酸との反応における手順は、適切な場合好適な溶媒中の、または式(III)の化合物を含む反応混合物としての、式(III)の化合物を最初に装入し、そして、適切な場合好適な溶媒中の、ルイス酸を加えることである。
典型的には、本発明の方法のステップA)において、ルイス酸は、1モルの式(III)の化合物に基づき、0.01〜4 mol、好ましくは0.5〜3 mol、さらに好ましくは0.8〜2.5 mol、最も好ましくは0.9〜2.2 molの量で使用する。
式(III)の化合物のルイス酸との反応は、-80〜100℃の温度、特に-10〜30℃の温度で行うことが好ましい。
ルイス酸は、本発明の方法のステップA)において、純粋な形態またはそれらの複合体の形態、例えばエーテラートの形態で使用することができる。好適なルイス酸は、例えば、式LiX、MgX2、CaX2、BX3、RLS-BX2、(RLS)2BX、(RLS)3B、AlX3、RLS-AlX2、(RLS)2AlX、(RLS)3Al、ScX3、TiX4、RLSOTiX3、(RLSO)2TiX2、(RLSO)3TiX、(RLSO)4Ti、ZrX4、FeX3、NiX2、CuX、CuX2、ZnX2、SiX4、RLSOSiX3、(RLSO)2SiX2、(RLSO)3SiX、SnX4、GeX4、PX5、AsX5、SbX5、BiX3の化合物であり、ここで、Xは、ハロゲン、CN、トリフルオロメチルスルホン酸またはOHであり、RLSは、C1-C4-アルキル、または上記ルイス酸の混合物である。Xは、好ましくはF、Clまたはトリフルオロメチルスルホン酸である。RLSは、好ましくはメチル(Me)、エチルまたはイソプロピルである。好ましいルイス酸は、MgF2、MgCl2、CaCl2、BF3、B(OH)3、AlCl3、MeAlCl2、Me2AlCl、SiCl4、Me3SiCl、TiCl4およびZnCl2である。特に好ましいルイス酸はBF3である。好ましい複合体の例は、BF3-ジエチルエーテラート、BF3-ジメチルエーテラート、BF3-テトラヒドロフラナートまたはBF3-ピリジン複合体などのBF3-アミン複合体である。
本発明の方法のステップA)において、ルイス酸またはその溶媒和物を好適な不活性溶媒中の溶液として使用することが好ましい。反応に使用する溶媒中のルイス酸の溶液を使用することが好ましい。好ましい溶媒は以下に記載するものである。
本発明の方法のステップA)に好適な溶媒は一般に、非プロトン性有機溶媒である。例としては、トルエン、o-キシレン、m-キシレンもしくは p-キシレンなどの芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルムもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはアニソールエーテル、アセトニトリルもしくはプロピオニトリルなどのニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンもしくはメチルtert-ブチルケトンなどのケトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン(NMP)、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルエチレン尿素、ジメチルプロピレン尿素(DMPU)またはテトラメチル尿素、または上記溶媒の混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、エーテル、特にジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれらの混合物である。
本発明の方法のステップA)を、実質的に水の不存在下で、すなわち乾燥有機溶媒中で行うことが好ましい。以下「乾燥」は、溶媒が500 ppm以下、特に100 ppm以下の含水量を有することを意味する。さらに、水を除くために、本発明の方法のステップA)を保護ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行うことが有利であり得る。
本発明の方法のステップA)における式(III)の化合物の酸との反応は、フッ化物イオンの引き抜きにより、以下の式の反応性のイミニウムイオン：
を形成すると考えられる。
この反応性の反応生成物を次の反応ステップにおいて予め単離することなく使用することが好ましい。
従って、本発明の方法の好ましい実施形態では、反応性の反応生成物を含む、式(III)の化合物の酸との反応において本発明の方法により得られる反応混合物は、予め単離することなく式(IV)の化合物と反応させる。
典型的には、式(III)の化合物の酸との反応において得られる生成物は、適切な場合反応混合物として、最初に装入され、そして、適切な場合好適な溶媒中の、式(IV)の化合物が加えられる。
典型的には、本発明の方法のステップA)において、式(IV)の化合物は、1モルの反応生成物(II)または1モルの使用する式(III)の化合物に基づき、0.5〜3 mol、好ましくは0.7〜2 mol、さらに好ましくは0.8〜1.2 molの量で使用する。本発明の方法の全収率に基づくと、式(III)の化合物に基づき不足する式(IV)の化合物、すなわち1モルの化合物(III)に基づき1 mol未満の式(IV)の化合物を使用することが特に有利であることが見出された。
本発明の方法のステップA)における、式(III)の化合物の酸との反応により得られる生成物と式(IV)の化合物との反応は、-10〜100℃の温度、特に0〜40℃の温度で行うことが好ましい。
特に好適なものは式(IV)の化合物（ここで、R1は、加水分解性のCN、C(=O)-OR1a、C(=O)NR1bR1c、C(=O)-SR1dまたはC(=S)-SR1e基、特にC(=O)-OR1a基であり、ここで、R1a 、R1b、R1c、R1dおよびR1eは、それぞれ上記定義の１つを有する）である。同様に好適なものは式(IV)の化合物（ここで、R1は、不活性基、例えば水素、C1-C8-アルキルまたは場合により置換されているフェニルであり、特に水素である）である。同様に特に好適なものは式(IV)の化合物（ここで、R4はOR4aである）である。このような化合物を以下エノールエーテルと呼ぶ。
本発明の方法の特定の実施形態では、式(IV)の化合物との反応は、式(III)の化合物およびその反応生成物以外の塩基を加えずに行う。
本発明の方法の別の特定の実施形態では、式(IV)の化合物との反応は、さらに好適な塩基の存在下で行われる。塩基は、式(IV)の化合物の添加前または添加と同時に加えることが好ましい。
本発明の方法のステップA)においてさらに使用する好適な塩基は、一般の有機塩基である。好適な塩基は、特に第３級アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリ(C1-C6-アルキル)アミン、N-メチルピペリジンなどの環状アミン、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン(コリジン)、2,6-ジメチルピリジン(ルチジン)、2-メチルピリジン(2-ピコリン)、3-メチルピリジン(3-ピコリン)または4-ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン、および1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンまたは1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンなどの二環式アミンである。芳香族アミンを使用することが好ましく、ピリジン、ピコリン、ルチジンまたはコリジンを使用することが特に好ましい。
塩基は一般に、1 molの式(III)の化合物に基づき0.9〜2 molの量で使用し、好ましくは1 molの式(III)の化合物に基づき0.95〜1.5 molの量で使用する。しかしながら、これらは原則として大過剰でも使用することができる。
有利には、反応生成物(II)を含む、本発明の方法のステップA)において得られる反応混合物は、予めワークアップすることなく本方法のステップB)において使用することができる。よって、本発明の方法の特定の実施形態では、本発明の方法のステップA)において得られる反応生成物(II)は、予め単離することなく式H2N-NHR2のヒドラジン化合物と反応させる。
本発明の方法の好ましい実施形態では、式(III)の化合物の酸との反応により得られる生成物、および式(IV)の化合物との反応によりそれらから調製される反応生成物(II)は、式(I)の化合物の調製方法において、予め単離することなく使用する。
式(III)の化合物は、例えば、式(V)の第２級アミン：
［式中、R5およびR6は、それぞれ上記定義の１つを有する］
をテトラフルオロエチレンと反応させて式(III)の化合物を得ることにより提供することができる。
をテトラフルオロエチレンと反応させて式(III)の化合物を得ることにより提供することができる。
1,1,2,2-テトラフルオロエチレンの第２級アミンとの反応は、それ自体が公知であり、例えば、J. Fluorine Chem. 2001, 109, p. 25-31またはJ. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5116に記載されている。
典型的には、1,1,2,2-テトラフルオロエチレンの第２級アミンとの反応における手順は、第２級アミンを最初に装入し、そして、1,1,2,2-テトラフルオロエチレンを加えることである。反応は物質中（in substance）、すなわち溶媒を加えることなく行うことが好ましい。式(III)の化合物の調製および更なる使用の過程において、式(III)の化合物を分解から保護するために好適な手段が取られるべきである。
典型的には、1,1,2,2-テトラフルオロエチレンの第２級アミンとの反応において、1,1,2,2-テトラフルオロエチレンは、1モルの使用する第２級アミンに基づき、0.5〜2 mol、好ましくは0.8〜1.2 mol、さらに好ましくは0.9〜1.1 molの量で使用する。
1,1,2,2-テトラフルオロエチレンの第２級アミンとの反応は、-20〜60℃の温度、特に-10〜30℃の温度で行うことが好ましい。
1,1,2,2-テトラフルオロエチレンとの反応に好ましい第２級アミンは、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどのジ(C1-C4-アルキル)アミンである。
有利には、式(III)の化合物を含む、第２級アミンの1,1,2,2-テトラフルオロエチレンとの反応において得られる反応混合物は、本発明の方法のステップA)において、予めワークアップすることなく使用することができる。よって、本発明の方法の好ましい実施形態では、第２級アミンの1,1,2,2-テトラフルオロエチレンとの反応において得られる式(III)の化合物は、予め単離することなく酸と反応させる。
本発明の方法の特定の実施形態では、R1基は、加水分解によりカルボキシル基に変換することができる基から選択される。これらの加水分解性のR1基を、以下R1'基と呼ぶ。R1'基は、CN、-C(=O)-OR1aa、-C(=O)-NR1bbR1cc、-C(=O)-SR1ddおよび-C(=S)-SR1eeから選択され、ここで、R1aa、R1bb、R1cc、R1ddおよびR1eeは、それぞれ対応するR1a、R1b、R1c、R1dおよびR1e基について上記した定義の１つを有する。
式(I)の化合物（ここで、R1は加水分解性基であり、すなわちR1は、R1'について上記した定義の１つを有する）は、加水分解により対応する3-ジフルオロメチルピラゾール-4-カルボン酸に変換することができる。
従って、上記のように、本発明はさらに、
i)式(I)の化合物を調製するための上記本発明の方法により式(I.a)の化合物：
i)式(I)の化合物を調製するための上記本発明の方法により式(I.a)の化合物：
［式中、
R1'は、CN、-C(=O)-OR1aa、-C(=O)-NR1bbR1cc、-C(=O)-SR1ddまたは-C(=S)-SR1eeであり、ここで、R1aa、R1ddおよびR1eeは、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、R1bbおよびR1ccは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキルまたはC3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R2およびR3は上記定義の１つを有する］
を調製するステップ；および
ii)式(I.a)の化合物を加水分解して式(VI)の化合物を得るステップ
を含む、式(VI)の化合物の調製方法に関する。
R1'は、CN、-C(=O)-OR1aa、-C(=O)-NR1bbR1cc、-C(=O)-SR1ddまたは-C(=S)-SR1eeであり、ここで、R1aa、R1ddおよびR1eeは、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、R1bbおよびR1ccは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキルまたはC3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R2およびR3は上記定義の１つを有する］
を調製するステップ；および
ii)式(I.a)の化合物を加水分解して式(VI)の化合物を得るステップ
を含む、式(VI)の化合物の調製方法に関する。
加水分解は酸性条件下、塩基性条件下または別の方法で行うことができる。式(I)の化合物をそれ自体、すなわち単離した後に使用することができる。しかしながら、式(I)の化合物を調製するための本発明の方法のステップB)において得られる反応混合物を、適切な場合溶媒などの揮発性成分を除去した後、加水分解のためにさらに精製することなく使用することもできる。
式(I)の化合物の塩基性加水分解について、式(I)の化合物は、典型的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、好ましくはアルカリ金属水酸化物の水溶液、特に水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液で、エステルの加水分解が完了するまで処理する。C1-C4-アルカノール、特にメタノール中のアルカリ金属水酸化物の溶液も同様に好ましい。
塩基性加水分解において、式(I)の化合物の塩基に対するモル比は、通常、1：0.8〜1：10の範囲であり、特におよそ等モルである(すなわち0.9：1〜1.2：1の範囲である)。しかしながら、大過剰の塩基、例えば式(I)の化合物1モル当たり最高5 molまでの塩基も有利であり得る。
典型的には、塩基性加水分解は希釈剤または溶媒中で達成される。水と同様に好適な希釈剤または溶媒は、アルカリに対して安定な有機溶媒、およびそれらの水との混合物でもある。アルカリに安定な有機溶媒の例は、特に上記C1-C4-アルコールならびに上記非環状および環状エーテルである。加水分解は、水相中、すなわち水または水と上記有機溶媒の１との混合物中（この場合、水相中の有機溶媒の含有量は、一般に、典型的には水および有機溶媒の総量に基づき、30容量％を超えない）で行うことが好ましい。
塩基性加水分解は、0〜80℃、さらに好ましくは10〜60℃の温度で行うことが好ましい。一般に、温度の上限は、反応を周囲圧力で行う場合の使用する溶媒の沸点である。反応時間は、反応温度、濃度、特定のエステル結合の安定性に依存する。一般に、反応条件は、反応時間が1〜12時間の範囲、特に2〜8時間の範囲にあるように選択される。
式(I)の化合物の酸性加水分解は、既知の酸性エステル加水分解と同様に、すなわち触媒量または化学量論量の酸および水の存在下で行うことができる(例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977およびそこで引用される文献を参照)。多くの場合、反応は、水および非プロトン性有機溶媒、例えばエーテルの混合物中で行う。好適な酸の例はハロゲン化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機スルホン酸、リン酸および酸性イオン交換樹脂等である。
好適な加水分解触媒は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムなどのアルカリ金属ヨウ化物、トリメチルヨードシラン、またはトリメチルクロロシランとアルカリ金属ヨウ化物との混合物でもある。
式(VI)の化合物は、慣用の分離工程、例えばpHの調整による沈殿または抽出により単離する。
式(VI)の化合物の調製方法の好ましい実施形態では、式(I)の化合物を調製するための本発明の方法のステップB)において調製される式(I.a)の化合物を、予め単離することなく本発明のステップii)において使用する。
式(I.a)の化合物におけるR1'は、好ましくはCN、-C(=O)-OR1aaまたは-C(=O)-NR1bbR1cc基、さらに好ましくは-C(=O)-OR1aaである。ここで、R1aaは、特にメチルまたはエチルなどのC1-C6-アルキルである。ここで、R1bbおよびR1ccは、特に水素またはメチルもしくはエチルなどのC1-C6-アルキルである。
好ましいR2およびR3基に関しては、式(I)の化合物を調製するための本発明の方法において上述したとおりである。
加水分解により得られる式(VI)の化合物は、有利には、多数の活性な医薬品成分および植物衛生成分（phytosanitary ingredients）の調製、例えば、とりわけEP 0589301、WO 03/070705、WO 03/074491、WO 05123690またはWO 06/087343に記載されるような3-ジフルオロメチルピラゾール-4-カルボキサミドの調製に好適である。
カルボン酸およびその誘導体をアミンと反応させることによる好適なカルボキサミドの調製方法は、例えば最初に引用した従来技術、ならびにJ. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 382 ff, McGraw-Hill, 1977およびOrganikum, 21st edition, Wiley-VCH, Weinheim 2001, p. 481-484ならびにそこで引用される文献から、当業者に公知である。
式(I)および(VI)の出発化合物が上記の本発明の方法により調製される3-ジフルオロメチルピラゾール-4-カルボキサミドの例は以下のものである：
N-(2-ビシクロプロピル-2-イルフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-[2-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロポキシ)フェニル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-[4'-(トリフルオロメチルチオ)-ビフェニル-2-イル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-N-[1,2,3,4-テトラヒドロ-9-(1-メチルエチル)-1,4-メタノナフタレン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-クロロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-ブロモビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-ヨードビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',5'-ジフルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミドおよびN-(2-ヨード-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド。
N-(2-ビシクロプロピル-2-イルフェニル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(2',4',5'-トリフルオロビフェニル-2-イル)-3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジクロロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジフルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-3-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジクロロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジフルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-4-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジクロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',4'-ジフルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-4'-フルオロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-1-メチル-3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-[2-(1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロポキシ)フェニル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-[4'-(トリフルオロメチルチオ)-ビフェニル-2-イル]-3-ジフルオロメチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、3-(ジフルオロメチル)-1-メチル-N-[1,2,3,4-テトラヒドロ-9-(1-メチルエチル)-1,4-メタノナフタレン-5-イル]-1H-ピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-クロロ-5-フルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-クロロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-ブロモビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(4'-ヨードビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(3',5'-ジフルオロビフェニル-2-イル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド、N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミドおよびN-(2-ヨード-4-フルオロフェニル)-3-(ジフルオロメチル)-1-メチルピラゾール-4-イルカルボキサミド。
実施例を参照して、ジフルオロメチル置換ピラゾール誘導体の調製を以下に説明する。
実施例１：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびエチルプロプ-1-エニルエーテルからの3-ジフルオロメチル-1,4-ジメチルピラゾールの調製
ジエチルエーテル(10 ml)およびジオキサン(10 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(3.2 g、22 mmol)の溶液に、BF3-エーテラート(49％ BF3、5.6 ml、44 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(1.7 g、22 mmol)およびジオキサン(2 ml)中のエチルプロプ-1-エニルエーテル(1.7 g、20 mmol)の溶液を、0〜5℃の温度で反応混合物に連続的に滴下して加えた。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を、水(75 ml)中の水酸化ナトリウム(4.4 g、110 mmol)およびメチルヒドラジン(1.4 g、30 mmol)の混合物に0〜5℃の温度で加え、次いで室温で3時間撹拌した。続いて、水(50 ml)を加え、混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を除去した。3-ジフルオロメチル-1,4-ジメチルピラゾールを25％の収率で得た。
ジエチルエーテル(10 ml)およびジオキサン(10 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(3.2 g、22 mmol)の溶液に、BF3-エーテラート(49％ BF3、5.6 ml、44 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(1.7 g、22 mmol)およびジオキサン(2 ml)中のエチルプロプ-1-エニルエーテル(1.7 g、20 mmol)の溶液を、0〜5℃の温度で反応混合物に連続的に滴下して加えた。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を、水(75 ml)中の水酸化ナトリウム(4.4 g、110 mmol)およびメチルヒドラジン(1.4 g、30 mmol)の混合物に0〜5℃の温度で加え、次いで室温で3時間撹拌した。続いて、水(50 ml)を加え、混合物をメチルtert-ブチルエーテルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を除去した。3-ジフルオロメチル-1,4-ジメチルピラゾールを25％の収率で得た。
実施例２：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびエチル3-エトキシアクリレートからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸の調製
ジエチルエーテル(10 ml)およびジオキサン(10 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(3.2 g、22 mmol)の溶液に、BF3-エーテラート(49％ BF3、5.6 ml、44 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(1.7 g、22 mmol)およびジオキサン(2 ml)中のエチル3-エトキシアクリレート(2.9 g、20 mmol)の溶液を、反応混合物に0〜5℃の温度で連続的に滴下して加えた。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を、0〜5℃の温度で水(75 ml)中の水酸化ナトリウム(4.4 g、110 mmol)およびメチルヒドラジン(1.4 g、30 mmol)の混合物に加え、次いで室温で1時間撹拌した。続いて、反応混合物を60℃に加熱し、この温度で0.5時間撹拌した。反応混合物から揮発性成分を除去した。得られた残渣を水(50 ml)中に回収し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸でpH 2にした。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下、50℃の温度で乾燥させた。異性体的に純粋な3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を50％の収率で得た。
ジエチルエーテル(10 ml)およびジオキサン(10 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(3.2 g、22 mmol)の溶液に、BF3-エーテラート(49％ BF3、5.6 ml、44 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(1.7 g、22 mmol)およびジオキサン(2 ml)中のエチル3-エトキシアクリレート(2.9 g、20 mmol)の溶液を、反応混合物に0〜5℃の温度で連続的に滴下して加えた。室温で6時間撹拌した後、反応混合物を、0〜5℃の温度で水(75 ml)中の水酸化ナトリウム(4.4 g、110 mmol)およびメチルヒドラジン(1.4 g、30 mmol)の混合物に加え、次いで室温で1時間撹拌した。続いて、反応混合物を60℃に加熱し、この温度で0.5時間撹拌した。反応混合物から揮発性成分を除去した。得られた残渣を水(50 ml)中に回収し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸でpH 2にした。沈殿した固体を濾過により単離し、水で洗浄し、減圧下、50℃の温度で乾燥させた。異性体的に純粋な3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を50％の収率で得た。
実施例３：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびメチル3-メトキシアクリレートからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸の調製
ジエチルエーテル(90 ml)およびジオキサン(90 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(30 g、207 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で、BF3-エーテラート溶液(49％ BF3、59.6 ml、420 mmol)に滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(15.9 g、201 mmol)およびメチル3-メトキシアクリレート(22.3 g、186 mmol)を、反応混合物に0〜5℃の温度で連続的に滴下して加えた。6時間撹拌した後、グリース状の固体が生成し、ここから上澄み液をデカンテーションにより除去した。次に、固体を0〜5℃の温度で水(665 ml)中の水酸化ナトリウム(41.4 g、1.035 mol)およびメチルヒドラジン(38.6 gの35％水溶液、288 mmol)の混合物に加え、次いで室温で1時間撹拌した。続いて、反応混合物を60℃に加熱し、この温度で0.5時間撹拌した。反応混合物から揮発性成分を除去した。得られた残渣を水(50 ml)中に回収し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸でpH 2にした。0℃の温度で沈殿した固体を濾過により単離し、少量の氷冷水で洗浄し、減圧下、40℃の温度で乾燥させた。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を、5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸との混合物として、10.1 gの量中85：15の比率で得た。
ジエチルエーテル(90 ml)およびジオキサン(90 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(30 g、207 mmol)の溶液を、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で、BF3-エーテラート溶液(49％ BF3、59.6 ml、420 mmol)に滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(15.9 g、201 mmol)およびメチル3-メトキシアクリレート(22.3 g、186 mmol)を、反応混合物に0〜5℃の温度で連続的に滴下して加えた。6時間撹拌した後、グリース状の固体が生成し、ここから上澄み液をデカンテーションにより除去した。次に、固体を0〜5℃の温度で水(665 ml)中の水酸化ナトリウム(41.4 g、1.035 mol)およびメチルヒドラジン(38.6 gの35％水溶液、288 mmol)の混合物に加え、次いで室温で1時間撹拌した。続いて、反応混合物を60℃に加熱し、この温度で0.5時間撹拌した。反応混合物から揮発性成分を除去した。得られた残渣を水(50 ml)中に回収し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸でpH 2にした。0℃の温度で沈殿した固体を濾過により単離し、少量の氷冷水で洗浄し、減圧下、40℃の温度で乾燥させた。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を、5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸との混合物として、10.1 gの量中85：15の比率で得た。
実施例４：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびエチル3-ピロリジン-1-イルアクリレートからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸の調製
ジエチルエーテル(10 ml)およびジオキサン(10 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(3.2 g、22 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で、BF3-エーテラートの溶液(49％ BF3、5.6 ml、44 mmol)を滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(1.7 g、22 mmol)およびジオキサン(2 ml)中のエチル3-(ピロリジン-1-イル)アクリレート(2.9 g、20 mmol)の溶液を、反応混合物に0〜5℃の温度で連続的に滴下して加えた。6時間撹拌した後、反応混合物を、水(75 ml)中の水酸化ナトリウム(4.4 g、110 mmol)およびメチルヒドラジン(1.4 g、30 mmol)の混合物に0〜5℃の温度で加え、次いで、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物から揮発性成分を除去した。得られた残渣を水(50 ml)中に回収し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸でpH 2にした。水相をデカンテーションにより除去した。得られた粘液性の残渣をテトラヒドロフランおよびメチルtert-ブチルエーテルの混合物中に回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を、5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸との混合物として、2：1の比率で、60％の収率で得た。
ジエチルエーテル(10 ml)およびジオキサン(10 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(3.2 g、22 mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0〜5℃の温度で、BF3-エーテラートの溶液(49％ BF3、5.6 ml、44 mmol)を滴下して加えた。加え終わった後、反応混合物を5分間撹拌した。続いて、ピリジン(1.7 g、22 mmol)およびジオキサン(2 ml)中のエチル3-(ピロリジン-1-イル)アクリレート(2.9 g、20 mmol)の溶液を、反応混合物に0〜5℃の温度で連続的に滴下して加えた。6時間撹拌した後、反応混合物を、水(75 ml)中の水酸化ナトリウム(4.4 g、110 mmol)およびメチルヒドラジン(1.4 g、30 mmol)の混合物に0〜5℃の温度で加え、次いで、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物から揮発性成分を除去した。得られた残渣を水(50 ml)中に回収し、酢酸エチルで洗浄し、次いで濃塩酸でpH 2にした。水相をデカンテーションにより除去した。得られた粘液性の残渣をテトラヒドロフランおよびメチルtert-ブチルエーテルの混合物中に回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を、5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸との混合物として、2：1の比率で、60％の収率で得た。
実施例５：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびメチル3-メトキシアクリレートからのメチル3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートの調製
アセトニトリル(100 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(96％、46 g、305 mmol)に、25℃、アルゴン下で、BF3-エーテラート(38.9 g、274 mmol)を滴下して加えた。続いて、還流条件下(約70℃)で、アセトニトリル(75 ml)中のメチル3-メトキシアクリレート(95％、33.5 g、274 mmol)の溶液を、反応混合物に1時間以内で滴下して加えた。還流条件下で21時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却した。得られた反応混合物を、アセトニトリル(48 ml)中のメチルヒドラジン(21 g、457 mmol)の溶液に0〜15℃で1.5時間以内で滴下して加えた。25℃で0.5時間撹拌した後、水(100 ml)を加えた。反応混合物を、150 mlの塩化メチレンで１回、90 mlの塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機相を水(1 x 200 ml)で洗浄した。得られた有機相(530 g)は、GC面積％分析によれば、メチル3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートおよびメチル5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートを、6.8：1の比率で含んでいた。定量的HPLC分析によれば、有機相は、6.7重量％のメチル3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートを含んでいた。これは、68％の収率に相当する(メチル3-メトキシアクリレートに基づいて)。
アセトニトリル(100 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(96％、46 g、305 mmol)に、25℃、アルゴン下で、BF3-エーテラート(38.9 g、274 mmol)を滴下して加えた。続いて、還流条件下(約70℃)で、アセトニトリル(75 ml)中のメチル3-メトキシアクリレート(95％、33.5 g、274 mmol)の溶液を、反応混合物に1時間以内で滴下して加えた。還流条件下で21時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却した。得られた反応混合物を、アセトニトリル(48 ml)中のメチルヒドラジン(21 g、457 mmol)の溶液に0〜15℃で1.5時間以内で滴下して加えた。25℃で0.5時間撹拌した後、水(100 ml)を加えた。反応混合物を、150 mlの塩化メチレンで１回、90 mlの塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機相を水(1 x 200 ml)で洗浄した。得られた有機相(530 g)は、GC面積％分析によれば、メチル3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートおよびメチル5-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートを、6.8：1の比率で含んでいた。定量的HPLC分析によれば、有機相は、6.7重量％のメチル3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボキシレートを含んでいた。これは、68％の収率に相当する(メチル3-メトキシアクリレートに基づいて)。
実施例６：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびメチル3-メトキシアクリレートからの3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸の調製
ステップA)：アセトニトリル(97 g) 中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(96％、48.1 g、318 mmol)の溶液に、25℃、アルゴン下で、BF3-エーテラート(38.4 g、270 mmol)を滴下して加えた。続いて、還流条件下(約70℃)で、アセトニトリル(61 g)中のメチル3-メトキシアクリレート(95％、33.1 g、271 mmol)の溶液を、反応混合物に1時間以内で滴下して加えた。還流条件下で17.5時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却した。
ステップA)：アセトニトリル(97 g) 中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(96％、48.1 g、318 mmol)の溶液に、25℃、アルゴン下で、BF3-エーテラート(38.4 g、270 mmol)を滴下して加えた。続いて、還流条件下(約70℃)で、アセトニトリル(61 g)中のメチル3-メトキシアクリレート(95％、33.1 g、271 mmol)の溶液を、反応混合物に1時間以内で滴下して加えた。還流条件下で17.5時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却した。
反応経路とモニターするために、反応混合物の試料をこの反応中に採取し、NMR分光法を用いて分析した。式II.b.6の化合物のカチオン(またはそのルイス付加体)：
が以下のNMRシフトに基づき反応混合物中において検出された：
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル): δ = 7.8 (s, 1H), 6.7 (t, 1H; 1JHF 50 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H,), 3.55 (s, 3H), 3.47 ppm (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, アセトニトリル): δ = 47, 50, 53, 100, 110, 164, 172 (=CH-OCH3), 172 ppm (-C=N+(CH3)2); 15N NMR (500 MHz, アセトニトリル, 外部標準: CH3NO2): -167 ppm。
1H NMR (500 MHz, アセトニトリル): δ = 7.8 (s, 1H), 6.7 (t, 1H; 1JHF 50 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.63 (s, 3H,), 3.55 (s, 3H), 3.47 ppm (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, アセトニトリル): δ = 47, 50, 53, 100, 110, 164, 172 (=CH-OCH3), 172 ppm (-C=N+(CH3)2); 15N NMR (500 MHz, アセトニトリル, 外部標準: CH3NO2): -167 ppm。
ステップB)：別法１(含水メチルヒドラジンンを用いた)
ステップA)で得られた反応混合物の半分を、0〜15℃でメチルヒドラジン水溶液(30％、38.2 g、249 mmol)に0.5時間以内で滴下して加えた。25℃でさらに0.5時間撹拌した後、メタノール中のNaOHの溶液(12.9重量％、148.3 g、478 mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えた。反応混合物を25℃でさらに12時間撹拌した。続いて、反応混合物から減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水(130 ml)中に回収し、トルエン(50 ml)で洗浄した。その後、pHを塩酸(濃、111 g)でpH 1に調整した。沈殿した黄色がかった固体を濾過し、水(25 ml)で洗浄し、25℃、減圧下で乾燥させた。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を固体として得た(収率：12.6 g；HPLCによる純度：92面積％すなわち70重量％)。
ステップA)で得られた反応混合物の半分を、0〜15℃でメチルヒドラジン水溶液(30％、38.2 g、249 mmol)に0.5時間以内で滴下して加えた。25℃でさらに0.5時間撹拌した後、メタノール中のNaOHの溶液(12.9重量％、148.3 g、478 mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えた。反応混合物を25℃でさらに12時間撹拌した。続いて、反応混合物から減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水(130 ml)中に回収し、トルエン(50 ml)で洗浄した。その後、pHを塩酸(濃、111 g)でpH 1に調整した。沈殿した黄色がかった固体を濾過し、水(25 ml)で洗浄し、25℃、減圧下で乾燥させた。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を固体として得た(収率：12.6 g；HPLCによる純度：92面積％すなわち70重量％)。
ステップB)：別法２(無水メチルヒドラジンを用いた)
ステップA)で得られた反応混合物の残りの半分を、0〜15℃で、アセトニトリル中のメチルヒドラジンの溶液(30％、36.6 g、239 mmol)に、0.5時間以内で滴下して加えた。25℃でさらに0.5時間撹拌した後、メタノール中のNaOHの溶液(12.9重量％、148.3 g、478 mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えた。反応混合物を25℃でさらに12時間撹拌した。続いて、反応混合物から減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水(130 ml)中に回収し、トルエン(50 ml)で洗浄した。その後、pHを塩酸(濃、110 g)でpH 1に調整した。沈殿した黄色がかった固体を濾過し、水(25 ml)で洗浄し、25℃、減圧下で乾燥させた。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を固体として得た(収率：13.1 g；HPLCによる純度：92面積％すなわち70重量％)。
ステップA)で得られた反応混合物の残りの半分を、0〜15℃で、アセトニトリル中のメチルヒドラジンの溶液(30％、36.6 g、239 mmol)に、0.5時間以内で滴下して加えた。25℃でさらに0.5時間撹拌した後、メタノール中のNaOHの溶液(12.9重量％、148.3 g、478 mmol)を反応混合物に25〜30℃で加えた。反応混合物を25℃でさらに12時間撹拌した。続いて、反応混合物から減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水(130 ml)中に回収し、トルエン(50 ml)で洗浄した。その後、pHを塩酸(濃、110 g)でpH 1に調整した。沈殿した黄色がかった固体を濾過し、水(25 ml)で洗浄し、25℃、減圧下で乾燥させた。3-ジフルオロメチル-1-メチルピラゾール-4-カルボン酸を固体として得た(収率：13.1 g；HPLCによる純度：92面積％すなわち70重量％)。
実施例７：1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミンおよびメチル3-メトキシアクリレートからのメチル3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートの調製
アセトニトリル(100 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(96％、46 g、305 mmol)の溶液に、25℃、アルゴン下で、BF3-エーテラート(36.8 g、259 mmol)を滴下して加えた。続いて、還流条件下(約70℃)で、アセトニトリル(75 ml)中のメチル3-メトキシアクリレートの溶液(95％、31.6 g、259 mmol)を反応混合物に1時間以内で滴下して加えた。還流条件下でさらに26時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却した。得られた反応混合物を0〜15℃でアセトニトリル(100 ml)中のヒドラジン水和物 (66.5 g、850 mmol)の溶液に1時間以内で滴下して加えた。25℃でさらに1時間撹拌した後、溶液の試料を採取し、HPLC分析により分析した。HPLC分析によれば、反応混合物は主生成物(53面積％)としてメチル3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを含んでいた(保持時間：10分；HPLC-MS：(m/z) = 177)。
アセトニトリル(100 ml)中の1,1,2,2-テトラフルオロエチルジメチルアミン(96％、46 g、305 mmol)の溶液に、25℃、アルゴン下で、BF3-エーテラート(36.8 g、259 mmol)を滴下して加えた。続いて、還流条件下(約70℃)で、アセトニトリル(75 ml)中のメチル3-メトキシアクリレートの溶液(95％、31.6 g、259 mmol)を反応混合物に1時間以内で滴下して加えた。還流条件下でさらに26時間撹拌した後、反応混合物を25℃に冷却した。得られた反応混合物を0〜15℃でアセトニトリル(100 ml)中のヒドラジン水和物 (66.5 g、850 mmol)の溶液に1時間以内で滴下して加えた。25℃でさらに1時間撹拌した後、溶液の試料を採取し、HPLC分析により分析した。HPLC分析によれば、反応混合物は主生成物(53面積％)としてメチル3-ジフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを含んでいた(保持時間：10分；HPLC-MS：(m/z) = 177)。
Claims (16)
- 式(I)の化合物：
R1は、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘタリール、シアノ、-C(=O)-OR1a、-C(=O)-NR1bR1c、-C(=O)-SR1dまたは-C(=S)-SR1eであり、ここで、フェニル、ナフチルおよびヘタリール基は、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-ハロアルコキシ、C1-C4-アルキルチオ、C1-C4-ハロアルキルチオ、-C(=O)-OR1f、-C(=O)-NR1gR1h、S(=O)-R1iもしくはS(=O)2-R1jから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、ここで、
R1a、R1d、R1e、R1fは、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R1bは、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジル、フェニルまたはビフェニルであり、ここで、ベンジル、フェニルおよびビフェニル中のフェニル基は、それぞれ非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、ここで、フェニルは、非置換であるかまたはハロゲンおよびC3-C8-シクロアルキルから選択される少なくとも1個の置換基を有する更なるC3-C8-シクロアルキルを置換基として有していてもよく、
R1c、R1gおよびR1hは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R1i、R1jは、それぞれC1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C1-C8-アルコキシまたはC1-C8-ハロアルコキシであり；
R2は、水素、C1-C4-アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C2-C8-アルケニルオキシ、C1-C8-アルキルチオ、C1-C8-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキルチオまたはC2-C8-アルケニルチオである］
の調製方法であって、
A)式(III)の化合物：
R5およびR6は、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有するか、あるいは
R5およびR6は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかにN、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2,3もしくは4個の置換基を有するN-結合3〜8員ヘテロ環である］
を酸および式(IV)の化合物：
R1およびR3は、それぞれ上に定義した通りであり、
R4は、ハロゲン、-OR4a、-SR4a、-O-SO2-R4aまたは-NR4bR4c基であり、ここで、
R4a、R4bおよびR4cは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有するか、あるいは
R4bおよびR4cは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子のほかに、N、OおよびSから選択される1もしくは2個の更なるヘテロ原子を環原子として有していてもよく、また非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2,3もしくは4個の置換基を有するN-結合3〜8員ヘテロ環である］
と反応させて反応生成物(II)を得るステップ、および
B)反応生成物(II)を式H2N-NHR2（ここで、R2は上記定義の１つを有する）のヒドラジン化合物と反応させて式(I)の化合物を得るステップ
を含む、上記方法。 - ステップAにおいて調製された反応生成物(II)を、予め単離することなく式H2N-NHR2のヒドラジン化合物と反応させて式(I)の化合物を調製する、請求項１に記載の方法。
- 式(III)の化合物の反応に用いる酸がルイス酸である、請求項１または２に記載の方法。
- R3が、水素、ハロゲンまたはC1-C4-アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- R3が水素である、請求項４に記載の方法。
- R4が、-OR4a、-SR4aまたは-NR4bR4c基（ここで、R4a、R4bおよびR4cは上記定義の１つを有する）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- R4が、ハロゲン、-OR4a、-SR4aまたは-O-SO2-R4a（ここで、R4aは上記定義の１つを有する）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- R4が-OR4a（ここで、R4aは上記定義の１つを有する）である、請求項７に記載の方法。
- R5およびR6が、それぞれ独立に、C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、上記N-結合5もしくは6員ヘテロ環である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 式(VI)の化合物：
R2は、水素、C1-C4-アルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシから独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し；
R3は、水素、ハロゲン、C1-C8-アルコキシ、C1-C8-ハロアルコキシ、C3-C8-シクロアルコキシ、C2-C8-アルケニルオキシ、C1-C8-アルキルチオ、C1-C8-ハロアルキルチオ、C3-C8-シクロアルキルチオまたはC2-C8-アルケニルチオである］
の調製方法であって、
i)式(I)の化合物を調製するための上記方法により、式(I.a)の化合物：
R1'は、CN、-C(=O)-OR1aa、-C(=O)-NR1bbR1cc、-C(=O)-SR1ddまたは-C(=S)-SR1eeであり、ここで、R1aa、R1ddおよびR1eeは、それぞれ、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルコキシ-C1-C4-アルキル、C2-C8-アルケニル、ベンジルまたはフェニルであり、R1bbおよびR1ccは、それぞれ独立に、水素、C1-C8-アルキル、C1-C8-ハロアルキルまたはC3-C8-シクロアルキル、ベンジルまたはフェニルであり、ここで、ベンジルおよびフェニル中のフェニル基は、各場合非置換であるか、またはハロゲン、CN、ニトロ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C1-C4-アルコキシおよびC1-C4-ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択される1,2もしくは3個の置換基を有し、
R2およびR3は上記定義の１つを有する］
を調製するステップ；および
ii)式(I.a)の化合物を加水分解して式(VI)の化合物を得るステップ
を含む、上記方法。 - ステップi)において調製された式(I.a)の化合物を、予め単離することなくステップii)に用いて式(VI)の化合物を調製する、請求項１０に記載の方法。
- 式(I)または(VI)の化合物を調製するための、請求項１に定義される式(III)の化合物の使用。
- 式(II.a)もしくは(II.b)の化合物：
- R4が、ハロゲン、-OR4a、-SR4aまたは-O-SO2-R4a（ここで、R4aは上記定義の１つを有する）である、請求項１３に記載の式(II.a)もしくは(II.b)の化合物または式(II.b)の化合物のルイス酸付加体。
- R4が-OR4a（ここで、R4aは上記定義の１つを有する）である、請求項１３に記載の式(II.a)もしくは(II.b)の化合物または式(II.b)の化合物のルイス酸付加体。
- 式(I)または(VI)の化合物を調製するための、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の式(II.a)もしくは(II.b)の化合物または式(II.b)の化合物のルイス酸付加体の使用。
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