CN101687746A - 治疗性组合物 - Google Patents

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Abstract

可用作***的式(I)的(－)－立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，右式中的X是H或F。

Description

治疗性组合物
发明背景
本申请书要求2007年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928,345和2007年5月9日提交的美国临时专利申请号60/928,416的优先权。
丙泊酚(Propofol：2，6-二异丙基酚)是一种广泛用于诱导和维持全身麻醉、危急病人的镇静和手术镇静(如内窥镜)的静脉内镇静/催眠药物。参见Langly，M.S.和Heel，R.C.Drugs，1988，35，334-372。丙泊酚只微溶于水，目前的市售产品是其含量为10％的豆油脂肪乳剂，类似于胃肠道外补充营养所用的制剂。
丙泊酚是GABAA激动剂，能活化中枢神经***中运输氯离子通过细胞膜离子通道的多种GABAA受体亚型。虽然丙泊酚无手性，但已知许多二烷基酚的外消旋混合物能激动GABAA受体(James等.，J.Med.Chem.23，1350，1980；Krasowski等.，J.Pharmacol.& Exp.Therapeutics 297，338，2001)。James等人报导，发现丙泊酚在总体性能上优于评价的其它同类药物。
许多临床医师偏爱丙泊酚是由于它具有优良的药代动力学和药效学表现以及恢复模式。然而，当达到或接近其治疗剂量时所产生的不良副作用(如呼吸抑制、ICU综合征、注射部位疼痛和血液动力学影响)极大地限制了其在多种临床疾病中的应用。特别要关注的是血液动力学影响。特别是推注给予丙泊酚时常常会产生血压降低而心率无补偿性加快。许多临床状况与丙泊酚的使用不相容，是因为其不良而潜在有害的血液动力学后果。这类临床疾病的例子包括：心血管疾病如冠状动脉病、心肌病、缺血性心脏病、心脏瓣膜病和先天性心脏病。慢性高血压、脑血管病、脑损伤和老龄患者因丙泊酚的血液动力学性能导致其难以利用或存在问题。急性失血、脱水或严重感染患者，包括出血性休克、低血容量休克或败血症休克患者可能会因接触丙泊酚而受到过度伤害。丙泊酚的这种血液动力学性质限制了它在接受其它药物或治疗如脊椎麻醉、硬膜外麻醉或血管活性药物的患者中的应用。
发明概述
本发明提供的治疗化合物与丙泊酚相比，具有类似或改进的药理学活性，并且具有改进的血液动力学性能。因此，在一实施方式中，本发明提供了下式(I)的(-)-立体异构体或其盐或前药：
Figure G2008800153989D00021
式中的X是H或F。
本发明还提供了包含式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明也提供了治疗动物的恶心、呕吐、偏头痛、神经***的神经退变性疾病(如弗里德赖希病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、皮克病等)、中枢神经***创伤(如头颅骨折及其导致的脑水肿、脑震荡、挫伤性脑出血、脑剪切伤、硬脑膜下和硬脑膜外血肿及脊髓损伤(如由于脊索受挤压和俯屈造成的机械损伤))、发作(如癫痫发作)或自由基相关疾病(如缺血再灌注损伤、炎性疾病、全身性红斑狼疮、心肌梗塞、中风、创伤性出血、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、肿瘤、放射疾病等等)的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了诱导和维持动物全身麻醉的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了促进动物镇静的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了治疗动物偏头痛的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了治疗动物失眠症的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了促进动物抗焦虑效果的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了戒断动物药物成瘾的治疗方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了促进动物止吐效果的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了激动GABA受体的方法，该方法包括使该受体接触有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐。
本发明也提供了激动动物GABA受体的方法，该方法包括给予动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在医学治疗中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗动物恶心、呕吐、偏头痛、神经***的神经退变性疾病(如弗里德赖希病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症(MS)、皮克病等)、中枢神经***创伤(如头颅骨折及其导致的脑水肿、脑震荡、挫伤、脑出血、脑剪切伤、硬脑膜下和硬脑膜外血肿及脊髓损伤(如由于脊索受挤压和俯屈造成的机械损伤))、发作(如癫痫发作)或自由基相关疾病(如缺血再灌注损伤、炎性疾病、全身性红斑狼疮、心肌梗塞、中风、创伤性出血、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、肿瘤、放射疾病等等)的药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于诱导和维持动物全身麻醉的药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于促进动物镇静的药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗动物偏头痛的药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于促进动物抗焦虑效果的药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于戒断动物药物成瘾的治疗药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于促进动物止吐效果的药物中的应用。
本发明也提供了式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药在制备用于激动动物GABA受体的药物中的应用。
本发明还提供了在本文中公开的制备式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药的合成方法和中间产物。
附图的简要说明
图1显示式(I)的(-)-立体异构体的血液动力学效应，式中X是H，每头猪的剂量为3mg/kg。
图2显示丙泊酚的血液动力学效应，每头猪的剂量为6mg/kg。
图3显示与丙泊酚相比较，IV输注式(I)的(-)立体异构体后对猪动脉平均血压(mm Hg)的影响，式(I)中X是H。
图4显示与丙泊酚相比较，IV输注式(I)的(-)立体异构体后对猪心率(每分钟心跳)的影响，式(I)中X是H。
发明详述
本发明提供的式(I)的(-)立体异构体或其盐或前药已在上文中有明确描述。
已测定了这类立体构体的绝对构型为(R)构型。
在一实施方式中，X是H。当X是H时，该立体异构体也可称为(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙酚。
与丙泊酚相比，业已发现(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙酚作为***时，显示具有令人惊奇的改善的整体活性模式。更具体说，已发现该化合物对麻醉活性能产生更强的效应，显示了更高的治疗指数并能维持相当的药代动力学模式，例如，显示类似的清除率。该化合物对平均动脉压和心率的作用强度较弱。此外，相信临床试验将会证明该化合物注射时引起的疼痛比丙泊酚小。注射丙泊酚引起的疼痛与其脂肪乳剂运载体水相中的丙泊酚浓度有关。当用相同的脂肪乳剂配制(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙酚时，发现其在水相中的浓度比丙泊酚低得多(低70％以上)。
也出乎意料地发现2-仲丁基-6-异丙酚的另一种对映体(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙酚与丙泊酚相比，显示具有改善的血液动力学模式和类似的或改善的药理学活性。
因此，本发明的化合物特别可用于诱导和维持患者的全身麻醉或促进其镇静。它们特别可用于麻醉对血液动力学效应敏感性升高的患者。这类患者包括：心血管疾病如冠状动脉病、心肌病、缺血性心脏病、心瓣膜病和先天性心脏病患者；慢性高血压、脑血管病、脑损伤患者和老龄患者(如50岁、60岁、70岁或80岁以上的老人)；急性失血、脱水或严重感染患者，包括出血性休克、低血容量休克或败血症休克患者；和接受脊椎麻醉、硬膜外麻醉或血管活性药物的患者；参见例如，Reich DL等，2005，Anesth Analg 101，622。例如，这类患者可以是美国麻醉家学会(ASA)体格状态评分至少为3的患者。本发明也考虑将本发明的化合物给予先前未曾因注射引起疼痛用过药的患者。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括稀释剂、辅佐剂、赋形剂或运载体。
术语“动物”包括例如人、宠物、动物园展示动物和家畜。
术语“治疗”疾病或疾患包括：1)缓解该疾病或疾患(即停止或减轻该疾病或疾患的发展或其至少一种临床症状)，2)缓解患者可能没有辨别清楚的至少一种身体参数，3)抑制该疾病或疾患的身体(如稳定已清楚的症状)或生理(如稳定身体参数)状况或二者，4)延缓该疾病或疾患的发作。
可用本领域技术人员熟知的常规分析方法确定本文所述化合物和其前药的立体异构纯度。例如，可采用手性NMR迁移试剂、手性柱气相色谱分析、手性柱高效液相色谱分析、偏振术、同位素稀释、量热法、酶学方法、手性凝胶毛细管电泳、通过与手性试剂反应形成立体异构体衍生物和通过已建立的分析方法作常规分析，用来确定某特定立体异构体的立体化学纯度。或者，可采用已知的立体化学富集法合成所用的起始原料来确定本文所述化合物的立体化学纯度。证明立体化学均一性的其它分析方法是本领域知道的。
本发明提供的式(I)的立体异构体或其盐或前药是非外消旋(即对映体过量)形式，在该式(I)化合物的中心标记有“*”。因此本发明式(I)的立体异构体包括在富集的混合物中含有不超过45％式(I)化合物或其盐或前药的另一种对映体。以下实施例2分离得到的(-)-对映体是本发明的一种具体化合物。在本发明的某些实施方式中，富集的混合物包含不超过约40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、35、2％或1％的式(I)化合物或其盐或前药的另一种对映体。在本发明另一实施方式中，富集的混合物包含不超过约1％的式(I)化合物或其盐或前药的另一种对映体。
制备式(I)化合物的方法
通常至少有三种不同方法可以制备式(I)的化合物。一种方法中，用常规的有机合成方法制备外消旋混合物或从商品化来源购买后用本领域技术人员已知的方法，如分步结晶、手性柱分离、衍生物形成并对其进行分离或动力学拆分等等，以提供基本纯的式(I)对映体或对映体过量的式(I)化合物的混合物。或者，可采用不对称合成方法来制备式(I)的化合物。采用已知方法，使用已知的手性前体来制备基本纯的式(I)对映体或制备对映体过量的式(I)化合物的混合物。其他方法包括采用例如，不对称加氢、还原和/或碳-碳键形成来制备手性中间体。还有，可采用酶切割其前手性乙酸酯前体来制备式(I)的化合物。
作为本发明其它实施方式，提供了制备对映体过量的式(I)化合物或其盐的方法并通过以下过程进行描述。
采用手性助剂、结晶学和/或层析分离然后水解，从外消旋体制备式(I)化合物。在一种方法中，可利用手性异氰酸酯形成氨基甲酸酯非对映体的混合物，分离得到所需的式(I)化合物的非对映体，氨基甲酸残基水解后产生式(I)的立体异构体。具体说但非限制，可利用R-(+)1-苯乙基异氰酸酯产生手性氨基甲酸酯。在另一方法中，通过重氮化手性苯胺制备式(I)化合物。在还有一种方法中，通过还原手性链烯烃制备式(I)化合物。
因此，另一方面，本发明提供了制备式(I)的(-)立体异构体或其盐或前药的方法，包括：
(a)水解式(II)的氨基甲酸(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体，
Figure G2008800153989D00071
式中R1代表手性氨基；
(b)重氮化式(III)相应的(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯胺
Figure G2008800153989D00072
；或
(c)还原式(IV)相应的2-(1-甲基烯丙基)-6异丙酚
Figure G2008800153989D00073
然后，如果需要，形成游离酚或其盐(例如药学上可接受的盐)或前药。
可通过使氨基甲酸酯与碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钾或氢氧化钠反应，实施工艺步骤(a)的水解从而提供式(I)的(-)立体异构体的盐，如其碱金属盐。用酸，如盐酸处理这种盐可获得游离酚。所述手性氨基可以是，例如手性1-芳基乙基氨基，如(R)-1-芳基乙基氨基，如(R)-1-苯基乙基氨基。
氨基甲酸酯起始原料的制备可通过以下方式实现：使相应的2-仲丁基-6-异丙酚的外消旋混合物与手性异氰酸酯反应，产生含氨基甲酸(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体的非对映体混合物；并分离相应的式(II)的氨基甲酸(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体。
所述手性异氰酸酯可以是，例如，手性1-芳基乙基异氰酸酯，如(R)-1-芳基乙基异氰酸酯，如(R)-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯。最终产物是相应的1-芳基乙基氨基甲酸2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体的混合物。可用层析法，如二氧化硅作为固定相，或结晶法来分离获得所需的非对映体。
令人惊奇地发现，在上述方法中利用(R)-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯能提供对(-)-2-仲丁基-6-异丙基酚的立体异构体的良好分离。
也可用实施例1所述方法从2-异丙基酚制备外消旋的-2-仲丁基-6-异丙酚。
实施重氮化工艺步骤(b)常规是在存在铜催化剂如Cu2O与铜(II)盐如硫酸铜时，使苯胺与碱金属亚硝酸盐，如亚硝酸钠反应。
按本文实施例3描述的方法可制备式(III)的手性苯胺。
实施还原步骤(c)常规是在存在基团(VIII)金属催化剂如碳钯时进行氢化。
可按本文实施例1所述的制备方法，从外消旋酚制备式(IV)的化合物。
盐类
当化合物有足够酸性时，可利用式(I)化合物的盐作为中间体来分离或纯化式(I)化合物或富含其的混合物。此外，给予作为药学上可接受盐形式的式(I)化合物可能是适宜的。药学上可接受的盐的例子包括用本领域熟知的标准方法获得的盐，例如，使足够酸性的式(I)化合物与能提供生理学可接受的阳离子的适当的碱反应得到的盐。例如，可制备其碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
药物组合物
本文公开的药物组合物包含本文公开的式(I)化合物和适当含量的药学上可接受的载体，因而提供了适合给予患者的剂型。可将式(I)化合物配制成药物组合物，以各种适合于所选的给药途径，即口服、胃肠道外、静脉内、肌肉内、局部或皮下途径的剂型，给予患者。
因此，可全身给予与诸如隋性稀释剂或可食用载体的可接受的药物载体相混合的式(I)的化合物。这类组合物和制剂可含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂中的百分比可以不同，常规上可占每单位剂型重量约0.1％-60％之间。在这类用于治疗的组合物中活性化合物的含量是获得有效作用时的剂量水平。
通常将本文所述的式(I)化合物配制成适合静脉内给药的药物组合物。式(I)化合物在水中较不易溶解。因此，对于静脉内给药，通常用一种或多种水不混溶的溶剂和一种或多种乳化剂或表面活性剂将式(I)化合物配制在水性介质中。各型制剂可包含一种或多种添加成分，如稳定剂、张力调节剂、调节pH的碱或酸及增溶剂。该制剂也可任选包含防腐剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)或亚硫酸钠。含有防腐剂如EDTA的有用的水包油乳剂，可如美国专利5,908,869，5,714,520，5,731,356和5,731,355所述，将其与本文所述的化合物联合应用。
在本文所述的药物组合物中可采用广泛范围的与水不混溶的溶剂。这类与水不混溶的溶剂可以是植物油，如豆油、红花油、棉籽油、谷物油、葵花籽油、花生油、蓖麻油或橄榄油。或者，与水不混溶的溶剂可以是中链或长链脂肪酸酯，如甘油单酯、双酯、三酯，中链和长链脂肪酸混合的酯，或化学修饰或制备的物质如油酸乙酯、肉豆蔻异丙酯、棕榈酸异丙酯、甘油酯、聚乙二醇(polyoxyl)或氢化蓖麻油。与水不混溶的溶剂也可以是海洋动物油，如鱼肝油或其它鱼油。其它合适的溶剂包括分馏油，如分馏的椰油或改性豆油。这种与水不混溶的溶剂可包括“结构脂质”(参见例如Lipid Biotechnology，T.M.Kuo和H.W.Gardner主编，Marcel Dekker公司出版，纽约，纽约州)。许多结构脂质可从商品供应商，如Danisco A/S(哥本哈根，丹麦)和S&J脂公司(奥斯特拉得(Ostrander)，俄亥俄州)处获得。
本文所述的药物组合物也可含乳化剂。合适的乳化剂包括合成的非离子乳化剂，如乙氧基化醚、乙氧基化酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物和磷脂。也可用天然产生的磷脂如蛋磷脂或大豆磷脂，和改性或人造磷脂或它们的混合物。在某些实施方式中，乳化剂是蛋磷脂或大豆磷脂。蛋黄磷脂包括磷脂酰胆碱、卵磷脂和磷脂酰乙醇胺。
本文所述的药物制剂可包含含有约0.1％-5％(w/w)式(I)化合物、约5％-25％(w/w)与水不混溶的溶剂和约40％-90％(w/w)水的脂肪乳剂。优选的制剂包含约0.5％-2％(w/w)的式(I)化合物。在一实施方式中，药物制剂包含0.5％-5％(w/w)式(I)化合物和约0％-50％(w/w)与水不混溶的溶剂。
本文所述的药物制剂也可包含稳定剂。阴离子稳定剂包括，例如与聚乙二醇偶联的磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)和磷脂酰甘油，一个具体的例子是二豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)。其它稳定剂包括但不限于油酸及其钠盐、胆酸和脱氧胆酸及它们各自的盐、阳离子脂质如硬脂酰胺和油酰胺及3/3-[N-(N′，N′-二甲基氨基乙烷)氨甲酰基]胆固醇(DC-Chol)。
通过掺入合适的张力调节剂可将本文所述的药物组合物制成与血液等渗。最常用甘油作为张力调节剂。其它张力调节剂包括木糖醇、甘露醇和山梨醇。通常将该药物组合物配成生理中性pH，典型范围为pH6.0-8.5。通过加入碱，如NaOH或NaHCO3，或在某些情况下加入酸如HCl来调节pH。
可采用包含植物油，磷脂乳化剂，典型的是鸡蛋卵磷脂或大豆卵磷脂，和张力调节剂如II和
Figure G2008800153989D00102
III(伊利诺斯州北芝加哥的Abbott实验室)及
Figure G2008800153989D00103
(瑞典乌普萨拉的FK有限公司(Fresenius Kabi AB，Uppsala，Sweden))的药学上安全的油-水乳剂或其它类似的水-油乳剂来配制式(I)的化合物。
也可采用包含至少一种中链(C6-C12)脂肪酸酯在内的甘油三酯来配制的式(I)化合物。在某些实施方式中，所述甘油三酯是C8-C10脂肪酸酯。适合配制式(I)化合物的甘油三酯包括但不限于
Figure G2008800153989D00104
(德国惠特的康迪亚化学品有限公司(Condea Chemie GmbH(Witten，Germany))。例如，可用
Figure G2008800153989D00105
810或812(辛酸(C10)/己酸(C8)甘油酯来配制式(I)的化合物。
此外，可将本文所述的式(I)化合物配制成类似于，例如美国专利4,056,635，4,452,817和4,798,846中所述的丙泊酚药物组合物。
其它可用于本发明的合适制剂可在，例如“雷明顿药物科学”宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，Pa.)，第19版(1995)中找到。
治疗/预防性给药和剂量
可单独给予或与包含本文所述化合物的其它药物和/或其药物组合物联合给予式(I)化合物和/或其药物组合物。给予或应用的本文所述化合物可以是其本身或其药物组合物。具体的药物组合物取决于该领域技术人员熟知的所需给药方式。
可通过静脉推注、连续静脉输液、口服药片、口服胶囊、口服液、肌内注射、皮下注射、经皮吸收、含服吸收、鼻内吸收、吸入、舌下给药、脑内给药、***内给药、直肠给药、局部给药具体是经耳、鼻、眼或皮肤给药、或该领域技术人员已知的任何其它方便方法，给予对象本文所述的化合物和/或其药物组合物。在某些实施方式中，通过缓释剂型，包括口服缓释剂型来递送本文所述的化合物和/或其药物组合物。给药可以是全身性或是局部性的。已知有各种递送***(如包裹在脂质体、微粒、微囊、胶囊、“患者可控制的镇痛”药物递送***等)，可用来递送本文所述的化合物和/或其药物组合物。
本文所述化合物和/或其药物组合物的有效用量可用本领域已知的标准技术测定。当然，本文所述化合物和/或其药物组合物的给药量取决于许多因素，包括所治疗的对象、对象的体重、年龄、状况、对该化合物的期望效应、给药方式和处方医师的判断等。例如，式(I)化合物的(R)(-)或(-)立体异构体产生全身麻醉的剂量水平可在约1到约10mg/kg的范围内。优选的诱导剂量范围是约1到约3mg/kg。优选的维持剂量范围是约1到约20mg/kg/hr。优选的产生镇静作用的剂量范围是约0.3-8mg/kg/hr。
联合治疗
在某些实施方式中，本文所述化合物和/或其药物组合物可与至少一种其它治疗药物一起用于联用。本文所述化合物和/或其药物组合物和所述治疗药物可产生加成作用或更优选协同作用。在某些实施方式中，本文所述化合物和/或其药物组合物给药的同时给予另一种治疗药物，例如其它镇静***物(如依托咪酯、硫喷妥钠、咪达***、右美托咪定、***)；***(如地氟烷、七氟烷、异氟醚、氧化亚氮)；镇痛药(例如阿片样物质，如瑞芬太尼、***、哌替啶、氢***酮、***、芬太尼、舒芬太尼或阿芬太尼；或非阿片类镇痛剂如酮咯酸、加巴喷丁、利多卡因或***)；麻痹药如罗库溴铵、顺-阿屈库铵、维库溴铵或泮库溴铵；止吐药(如昂丹司琼、多拉司琼、氟哌利多)；心血管药物(如美托洛尔、***、艾司洛尔、可乐定、苯福林、麻黄碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、地尔硫卓、阿托品、格隆溴铵、赖诺普利、***、硝普钠、地高辛、米力农)；类固醇(如***、氢化可的松、甲沷尼龙)；抗感染药物(如头孢唑林、万古霉素)；利尿剂(如呋塞米、氢***、螺内酯)；调节心情的药物(如氟西汀、阿立哌唑)，或***如尼古丁或野靛碱。
例如，本文所述化合物和/或其药物组合物可与其它治疗药物一起给药。在其它实施方式中，本文所述化合物和/或其药物组合物可以先给予或随后给予其它治疗药物。
前药
本文所用术语“前药”指经体内代谢或转变能提供式(I)化合物的化合物。通常，前药包括通过修饰式(I)化合物中的酚基而制备的化合物，该化合物经体内代谢或转变产生相应的式(I)化合物。已报导了酚类化合物的前药和它们的制备方法。例如，可参见美国专利申请公开号20070015716、20060287525、20060205969、20060041011、20050239725和20050107385。
其它合适的前药类型的讨论参见以下公开的国际专利申请和公开的美国专利申请：WO 2005023204；US 2005107385；US 2005004381；WO 2004092187；WO 2004032971；US 2006100163；WO 2006033911；WO 2004033424；US2005267169；WO2003086413；US 2002370213；WO 2003057153；US 2001342755；US 2002099013；WO 2002034237；US 2004127397；WO 2002013810；WO2000048572；US 2006166903；WO 200008033；US 2001025035；WO 9958555；和US 199875356；以及以下的其它出版物：Krasowski，M.D.“对临床试用药物的目前看法(Current Opinion in Investigational Drugs)”(Thompson Scientific)(2005)6(1)，90-98；Fechner，J.等.，Anesthesiology，2004，101，3，626-639；Altomare C.等.，European Journal of Pharmaceutical Sciences；2003，20，1，17-26；Sagara，Y.等.，Journal of Neurochemistry；1999；73，6，2524-2530和Trapani，G.，等.，InternationalJournal of Pharmaceuticals，1998，175，2，195-204。
如上文所述，已发现2-仲丁基-6-异丙酚的另一种对映体(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙酚与丙泊酚相比，显示具有改善的血液动力学模式和类似的或改进的药理学活性。因此，本发明也提供这种异构体、其对位氟取代的衍生物和药学上可接受的盐或前药及其药物组合物，用作***。
可按照制备相应的(-)立体异构体描述的通用方法，分别制备式(I)化合物的(S)-(+)或(+)立体异构体、它们的盐或前药。例如，可通过使相应的2-仲丁基-6-异丙酚的外消旋混合物与手性异氰酸酯反应产生氨基甲酸酯非对映体的混合物，分离得到所需的式(I)化合物的非对映体，氨基甲酸酯残基经水解而制备得到2-仲丁基-6-异丙基酚的(S)-(+)或(+)立体异构体。为制备(S)-(+)或(+)立体异构体，可方便地利用(S)-1芳基乙基异氰酸酯如(S)-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯。因此，本发明也提供式(II)的氨基甲酸(S)-2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体，式中R1代表手性氨基如(S)-1-芳基乙基氨基。所有的立体异构体都可采用手性相层析法，例如本文实施例2所述方法，从外消旋化合物中分离得到。
将可能存在的式(I)化合物的(S)-(+)或(+)立体异构体配成制剂给予患者，如本文所述和例举的(R)(-)或(-)立体异构体那样。对于(S)-(+)或(+)立体异构体，能产生全身麻醉的剂量水平范围是约1-12mg/kg。优选的诱导剂量范围是约1.2-4mg/kg。优选的维持剂量范围是约1.5-30mg/kg/hr。优选的产生镇静作用的剂量范围是约0.5-12mg/kg/hr。
现在通过以下非限制性实施例阐述本发明。
本发明化合物是否能产生镇静或安眠作用可用本领域熟知的标准药理学模型来检测。采用大鼠翻正反射丧失试验证明本发明化合物的催眠能力(见下文试验A所述)。用此试验比较了本发明化合物的效力与丙泊酚的效力。
试验A：翻正反射丧失试验
将雄性斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠饲养在笼子中，经尾静脉注射测试化合物(根据毫克测试化合物/千克体重)。给药后，将大鼠以背部侧卧位安置在加热毯上。记录翻正反射(大鼠翻正自身的RR-能力)丧失发生的时间作为RR丧失的持续时间。试验A中发现实施例2制备的式(I)化合物比丙泊酚更强效。推注给予7mg/kg 1％的(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙酚制剂的大鼠显示麻醉了14.9分钟，与此相比，给予同样剂量的1％丙泊酚制剂麻醉了7.1分钟。
可用本领域熟知的标准药理学模型测定本发明化合物的血液动力学模式。同时用麻醉的猪模型(如下文试验B所述)评价了本发明化合物的血液动力学和麻醉模式。此试验中，比较了相等麻醉剂量下本发明化合物与丙泊酚的血液动力学模式。
试验B：麻醉的猪模型
用改良的Ko等(Ko等.，Lab Anim Sci 1993；43：476-80)所述技术实施猪的麻醉诱导(肌内注射给予特拉唑(Telazol)、赛拉嗪和***)。采用诱导麻醉和气管插管的最低有效剂量。动物侧卧，通过面罩给予8ml/分钟的氧气，开始时经耳静脉IV注射70ml/hr的生理盐水。给猪气管插管并机械通风维持动脉PCO2约为35mmHg。
设置ECG电极用导联II配置监测心脏活动。在右股动脉中安置动脉导管监测血压。通过右颈静脉安置肺动脉导管测量心输出量、肺毛细血管楔压和中心静脉压。也通过左股动脉在腹主动脉中安置导管作血液取样。
用低阻抗表面电极将双极脑电图描记器导联安置在大脑半球的额区和枕骨区，间隔约50mm，距离中线20mm。接地电极安置在额区与枕骨区之间的中线。或者，可采用与脑电图分析仪(Aspect Medical)相容的集成电极传感器阵列(Aspect Medical)。用异氟醚维持麻醉，保持稳定期的平均动脉压为100mmHg，如需要松弛肌肉则静脉内给予泮库溴铵。
在初步完成动物仪器操作后(常常需要约2-3小时)，增加1小时15分钟作为稳定期，汇集基线数据(和确保麻醉诱导药物的作用几乎完全消散)。在整个研究期间连续吸入异氟烷或停止，在给予测试化合物前可“洗去”异氟烷15分钟。
稳定期后通过外周静脉导管经静脉内输注20分钟以给予药物或丙泊酚。实施寻找剂量的先导性研究以确定各药物的合适输注剂量。此先导性研究中，给予每头猪多种剂量(最多总共5次输注)，给予各剂量之间至少间隔90分钟。收集给药前和第一次输注开始后2、4、6、8、10、12、15、20、22、25、35、50、65和80分钟时的血液样品(各1ml)用于药代动力学目的。连续记录EEG作为主要的药效学终点。
输注开始后2、4、6、8、10、11、12、13、14、15、17.5、20、25、30、45、60、90、120和180分钟时从腹主动脉采取血液样品(各1ml)。也采取输注开始前的样品作为对照。
将EEG信号输入BIS分析仪(Aspect Medical)，提供经过加工的EEG数据的连续输出。用专用的算法计算出由“BIS”组成的输出，其范围在100(完全有意识)与0(等电位)之间，表明大脑活动。
记录血液动力学数据并作图以评估接触药物期间的动态。比较各药物与丙泊酚对BIS、心率(HR)、平均动脉血压(MAP)和心输出量影响的数据。
按实施例2所述制备的(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙基酚和丙泊酚的血液动力学数据分别显示在图1和图2中。该数据证明，在相等的麻醉剂量下本发明的化合物与丙泊酚相比，显示了改善的血液动力学模式(特别是低血压方面)。
实施例
实施例1：合成外消旋2-仲丁基-6-异丙酚(化合物c)：
Figure G2008800153989D00151
合成烯丙基醚(a)：在反应罐(约200升容量)的无水CH2Cl2溶液(40升)中加入2-异丙基酚(2.5千克，18.38摩尔)。冷却该混合液至0℃到-10℃。在该反应混合液中加入丁烯醇(1.9升，22摩尔)，然后在5小时内分批加入三苯基膦(6千克，22摩尔)。在4小时的时间内向该混合物中滴加DIAD(4.5升，22.1摩尔)。将该混合液放置室温搅拌过夜。用TLC判断起始原料消失后，用二氯甲烷(25升)稀释该混合液并用水(50升，2次)和盐水(50升)洗涤。在无水Na2SO4(5千克)上干燥有机层，过滤并浓缩至干。然后加入石油醚(50升)，室温搅拌该混合液1小时。滤除沉淀的白色固体(三苯基氧化膦)，用石油醚(10升，2次)洗涤。浓缩合并的滤液(约80升)获得黄色粘稠液体(约5千克)。用硅胶(60-120目，约30千克)柱层析纯化该粗制材料，采用溶于石油醚的5％乙酸乙酯作为洗脱溶剂。合并纯化组分，浓缩溶剂后得到1.5千克(43％)纯化物质。
合成同型苯乙烯基酚(homostyrylphenol)(b)：270℃在氮气中加热烯丙基醚(250克，1.28摩尔)约25小时。然后用EtOAc(2升)稀释反应混合液，用水(3升)和盐水(1升)洗涤。在无水Na2SO4(100克)上干燥，过滤并蒸发至干，得到240克产物。
合成2-仲丁基-6-异丙酚(c)：0℃向化合物b(500克，2.57摩尔)在无水MeOH(5升)中的溶液加入Pd/C(50克，10摩尔％)。在高压锅中5千克的氢气压下使该混合液氢化过夜。然后使该反应混合液过滤通过硅藻土滤器(
Figure G2008800153989D00161
)并蒸发，得到400克粗产物，粗产物经硅胶柱层析纯化，用溶于石油醚的2％乙酸乙酯作为洗脱溶剂。合并纯化组分并浓缩得到273克产物。
实施例2：通过形成手性氨基甲酸酯，用结晶学筛分外消旋2-仲丁基-6-异丙酚以提供式(I)的立体异构体
合成外消旋2-仲丁基-6-异丙酚的R-(+)-1-苯基-乙基)氨基甲酸酯(1a)：在无水吡啶(10毫升)中将外消旋2-仲丁基-6-异丙酚(1.92克，10毫摩尔)、R-(+)-1-苯基乙基异氰酸酯(1.47克，10毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.06克，0.5毫摩尔)在80℃加热过夜。在旋转蒸发器上浓缩反应混合液。所得残留物在分液漏斗中的乙酸乙酯(75毫升)与1M HCl水溶液(100毫升)之间进行分配。有机层用1M HCl水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，然后在无水MgSO4上干燥。过滤然后蒸发溶剂得到固体氨基甲酸酯(1)(3.1克，90％)。
(-)2-仲丁基-6-异丙酚(3)：将2-仲丁基-6-异丙酚的R-(+)-(1-苯基)乙基氨基甲酸酯(1)(100克，294毫摩尔)溶于约2.5升热己烷中。室温保存该溶液24-28小时使其完全结晶。过滤得到的结晶并用冷己烷(约200毫升)洗涤。重复此程序7次(伴随减少所用己烷的体积)。抽真空干燥结晶，得到非对映体过量的2-仲丁基-6-异丙酚的R-(+)-1-苯基乙基)氨基甲酸酯的结晶(17克，34％)。100℃在二噁烷∶1M NaOH水溶液的1∶1混合液中水解得到的氨基甲酸酯混合物1-2分钟。然后用***稀释反应混合液、用稀HCl水溶液中和并用盐水洗涤。醚层在无水MgSO4上干燥，过滤并蒸发产生(-)2-仲丁基-6-异丙酚(9.6克，约100％)。抽真空蒸馏(约1-2mm)。收集各馏分(105-110℃)得到(3)，(-)2-仲丁基-6-异丙酚(7.5克，78％，用手性HPLC测定对映体比例为19∶1)。旋光度：20 D＝-7.16°。1HNMR(250MHz，氯仿-d1)δ0.84-0.90(t.3H)，δ1.21-1.26(m.11H)，δ2.85-2.89(m.1H)，δ3.11-3.16(m.1H)，δ4.74(s，1H)，δ6.87-6.90(t，1H)δ6.987-7.05(m2H)。
手性色谱分析光学纯度：以恒溶剂模式在CHIRALCEL OD-H柱(4.6×250mm)上对2-仲丁基-6-异丙基酚的R-(+)-1-苯基)乙基氨基甲酸酯(1)进行分析。流动相为含1％异丙醇的正-己烷，流速1毫升/分钟，20分钟，270nm处检测。样品溶于己烷。
合成外消旋2-仲丁基-6-异丙酚的S(-)-1-苯基乙基)氨基甲酸酯(1b)：在无水吡啶(10毫升)中将外消旋2-仲丁基-6-异丙酚(1.92克，10毫摩尔)、S(-)-1-苯基乙基异氰酸酯(1.47克，10毫摩尔)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.06克，0.5毫摩尔)在80℃加热过夜。在旋转蒸发器上浓缩反应混合液。所得残留物在分液漏斗中的乙酸乙酯(75毫升)与1M HCl水溶液(100毫升)之间进行分配。有机层用1M HCl水溶液(2×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，无水MgSO4上干燥。过滤然后蒸发溶剂得到固体氨基甲酸酯(1b)。
(+)-2-仲丁基-6-异丙酚(3)：将2-仲丁基-6-异丙酚的S(-)-(1-苯基)乙基氨基甲酸酯(1b)(100克，294毫摩尔)溶于约2.5升热己烷中。室温保存该溶液24-28小时使其完全结晶。过滤得到的结晶并用冷己烷(约200毫升)洗涤。重复此程序7次(伴随减少所用己烷的体积)。抽真空干燥结晶，得到非对映体过量2-仲丁基-6-异丙基酚的S(-)-1-苯基-乙基氨基甲酸酯的结晶。所得氨基甲酸酯混合物在100℃，二噁烷∶1M NaOH水溶液1∶1的混合液中水解1-2分钟。然后用醚稀释反应混合液、用稀HCl水溶液中和并用盐水洗涤。醚层在无水MgSO4上干燥，过滤并蒸发产生对映体过量的(-)2-仲丁基-6-异丙酚。抽真空蒸馏(约1-2mm)。收集各馏分(105-110℃)得到(3)，对映体过量的(-)2-仲丁基-6-异丙酚(用手性HPLC测定对映体的比例为19∶1)。旋光度：20 D＝+5.95°。1H NMR(250MHz，氯仿-d1)δ0.84-0.90(t.3H)，δ1.21-1.26(m.11H)，δ2.85-2.89(m.1H)，δ3.11-3.16(m.1H)，δ4.74(s，1H)，δ6.87-6.90(t，1H)δ6.987-7.05(m 2H)。
实施例3：通过(-)-2-仲丁基苯胺制备(-)-2-仲丁基-6-异丙酚
Figure G2008800153989D00201
结晶学拆分(-)-2-仲丁基苯胺(1)：轻微加热使2-仲丁基苯胺(1.49克，10毫摩尔)和(S)-(+)-苦杏仁酸(1.52克，10毫摩尔)溶于20毫升醚中。冷却该溶液至4℃并在4℃保持2小时。过滤结晶物质，用冷醚洗涤并干燥(1.5克，50％)。从乙酸乙酯-己烷(1克，33％，异构体比例19∶1)中重结晶盐。手性色谱测定2-仲丁基苯胺的光学纯度。用1M NaOH(0.4克，26.5％)处理所述盐的醚溶液，提取得到(-)-2-仲丁基苯胺(1)。
手性色谱分析光学纯度：以恒溶剂模式在CHIRALCEL OD-H柱(4.6×250mm)上对2-仲丁基苯胺进行分析，流动相为含1％异丙醇的-正-己烷，流速1毫升/分钟，20分钟，在270nm处检测。样品溶于己烷。用己烷和3M NaOH水溶液的混合物初步处理苦杏仁酸盐。将己烷层直接加载到柱上。
合成(-)-2-仲丁基-6-溴苯胺(2)：将(-)-2-仲丁基苯胺(1)(6.7克，45毫摩尔)溶于240毫升苯中然后加入N-溴琥珀酰亚胺(8克，45毫摩尔)。室温搅拌反应混合液过夜。减压除去溶剂。用硅胶柱色谱(CombiFlash，120克柱，己烷-DCM)纯化所需产物。馏分1是3.1克(30％，纯的(-)-2-仲丁基-4-溴苯胺；馏分2是6.2克(60％(-)-2-仲丁基-6-溴-和(-)-2-仲丁基-4，6-二溴苯胺的混合物)。蒸馏馏分2并收集(-)-2-仲丁基-6-溴苯胺(115-127℃，5mm)(4.9克，48％)。
合成(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯胺(3)：在微波中160℃加热(-)-2-仲丁基-6-溴苯胺(2)(0.684克，3毫摩尔)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1克，6毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(0.035克，0.03毫摩尔)、MeCN 10毫升和K2CO3(5毫升，1M溶液)400秒。用水(75毫升)稀释反应混合液。用乙酸乙酯(50毫升)提取得到产物。有机层用5％NaHCO3、盐水洗涤，在无水MgSO4上干燥。减压除去溶剂，用硅胶柱色谱(CombiFlash，30克柱，己烷-乙酸乙酯)纯化该化合物。然后在MeOH(40毫升)中5％Pd/C(～0.3克)上进行还原，氢气压力60psi反应过夜(0.48克，72％)。
合成(-)-2-仲丁基-6-异丙基酚(4)：60℃将(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯胺(3)(1.92克，10毫摩尔)溶于20毫升15％H2SO4中，然后冷却至0℃。在反应混合液中迅速(约30秒)加入用8毫升水配制的NaNO2(0.76克，11毫摩尔)溶液，保持温度在0℃以下持续强力搅拌。再搅拌该溶液2分钟，然后50℃强烈搅拌下一次性加入Cu2O(1.5克)在水性CuSO4x5H2O(10克，220毫升)中的悬浮液。搅拌反应混合液30分钟并冷却至室温。用相同比例(共用了9.13克苯胺)重复该反应5次，合并所有的反应混合物。用***(400毫升)提取有机物二次。蒸发去除溶剂，用硅胶色谱纯化该化合物。进行CombiFlash色谱纯化(己烷/EtAc)并蒸馏最终产物(105-110*C/约3mm)(4.1克，45％)。旋光度：α20 D＝-7.58°(c＝5，戊烷)。1H NMR(250MHz，氯仿-d1)δ0.84-0.90(t.3H)，δ1.21-1.26(m.11H)，δ2.85-2.89(m.1H)，δ3.11-3.16(m.1H)，δ4.74(s，1H)，δ6.87-6.90(t，1H)δ6.987-7.05(m 2H)。
实施例4：制剂配制
下表阐明了用于治疗的含式(I)化合物的代表性剂型组成。
  成分   每批重量   w/w％
  大豆油   70g   11.71
  大豆磷脂(脂质S-75)   8.4g   1.41
  式(I)化合物   3.5g   0.59
  甘油   15.75g   2.64
  依地酸钠   0.035g   0.01
  氢氧化钠(pH调节剂)
  分类小计   97.685
  无菌注射用水   500mL   83.66
  总计   597.685   100
实施例5：制剂配制
下表阐明了用于治疗的含式(I)化合物的代表性剂型组成。
  成分   每批重量   w/w％
  大豆油   70g   11.66
  大豆磷脂(脂质S-75)   8.4g   1.40
  式(I)化合物   6.0g   1.00
  甘油   15.75g   2.62
  依地酸钠   0.035g   0.01
  氢氧化钠(pH调节剂)
  分类小计   100.185
  无菌注射用水   500mL   83.31
  总计   600.185   100
实施例6：制剂配制
下表阐明了用于治疗的含式(I)化合物的代表性剂型组成。
  成分   每批重量   w/w％
  大豆油   70g   11.72
  大豆磷脂(脂质S-75)   8.4g   1.41
  式(I)化合物   3.0g   0.50
  甘油   15.75g   2.64
  依地酸钠   0.035g   0.01
氢氧化钠(pH调节剂)
分类小计   97.185
无菌注射用水   500mL   83.73
总计   597.185   100
生物学试验
在以下实施例所述的试验中与丙泊酚相比，评价了(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙基酚的药理学作用模式。在这些实施例中，将(R)(-)-2-仲丁基-6-异丙基酚称为化合物1。
实施例7：注射疼痛-水相浓度
认为丙泊酚给药的常见问题注射处疼痛是由脂肪乳剂水相中存在的丙泊酚引起的(参见例如Klement W等，1991，Br J Anaesth 67，281)。几项研究报导指出，当水相中丙泊酚的浓度比丙泊酚注射液(DIPRIVAN)水相中丙泊酚的含量低时注射疼痛明显减轻(参见例如Doenicke AW等，1996，Anesth Analg 82，472；Ueki R等，2007，J Anesth 21，325)。
测定了脂肪乳剂制剂水相中化合物1的浓度(水相浓度)。将此水相浓度与用相同配方配制的丙泊酚浓度和(美国特拉华州威明顿的AZ公司(AstraZeneca，Wilmington，DE，USA))浓度作比较。
按照实施例5配制1％化合物1制剂，化合物1是按实施例2所述制备的。以相同方法配制1％丙泊酚制剂。所用的DIPRIVAN(1％丙泊酚注射乳剂)购自AZ公司(AstraZeneca)。
用Teagarden DL等，1988，Pharmaceutical Research 5，482所述的超滤法测定化合物1和丙泊酚的水相浓度。简言之，将1％化合物1制剂的4份0.4ml样品、1％丙泊酚制剂的4份0.4ml样品和DIPRIVAN的2份0.4ml样品放置到
Figure G2008800153989D00232
微量离心过滤管(马萨诸塞州比利瑞卡的米勒普公司(Millipore，Billerica，MA))中，5000rpm离心15分钟使水相与脂相分开。用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)，对照1％化合物和1％丙泊酚的标准曲线定量化合物1和丙泊酚在各自水相中的浓度，内标标准品采用麝香草酚(由爱达荷州莫斯考的AA公司(Alturas Analytics公司.，Moscow，ID)执行分析)。
在1％化合物1制剂中化合物1的水相浓度是1.78±0.17μg/ml。在1％丙泊酚制剂中丙泊酚的水相浓度是6.28±0.41μg/ml。DIPRIVAN中丙泊酚的水相浓度是4.1μg/ml。
这些结果表明，与同等制剂中的丙泊酚相比，化合物1的水相浓度低72％，与DIPRIVAN中的丙泊酚相比，化合物1的水相浓度低57％。
实施例8.药代动力学研究
在家猪中进行了药代动力学(PK)研究以评价化合物1的药效并与丙泊酚的药效比较。
按实施例2所述制备并按实施例6配制0.5％的化合物1制剂，将其以0.6mg/kg/分钟通过20分钟的静脉输注给予6头猪(总的剂量12mg/kg)。将化合物1的血浆浓度按同一方案得到的丙泊酚历史数据作比较，所述方案是用与化合物1相同的方法配制1％丙泊酚制剂，以0.750mg/kg/分钟通过10分钟的静脉输注给予5头猪(总的剂量7.5mg/kg)。
该研究的数据表明，在猪模型中化合物1显示了与丙泊酚相似的药代动力学模式。一种三室模型能最好地描述化合物1和丙泊酚的数据。化合物1的清除超过估计的肝血流，类似于丙泊酚。在猪中化合物1也显示了类似于丙泊酚在人体中的代谢途径：1位和4位的葡糖苷酸化经过羟基化然后是葡糖苷酸与硫酸酯偶联。狗的扩大剂量研究显示化合物1与丙泊酚在清除期的血浆浓度相似，表明在该动物中的清除率也相似。
实施例9：对大鼠的麻醉效果
在大鼠中研究了静脉推注化合物1的麻醉剂量反应，并与丙泊酚作比较。
采用经过验证的全身麻醉啮齿动物模型(参见Hill-Venning C等，1996，Neuropharmacology 35，1209；Lingamaneni R等，2001，Anesthesiology 94，1050)来提供对麻醉产生和持续时间的衡量，表现为翻正反射丧失(LORR)和恢复时间(从翻正反射恢复到大鼠能抓紧和爬钢架及正常行走的间隔时间)。还测量了达到LORR的最小剂量和最大耐受剂量(MTD)。
以2.5毫升/分钟给6只雄性斯普拉格-道利(Sprague Dawley)大鼠(200-300克)静脉内推注按实施例2所述制备并按实施例5配制的1％化合物1制剂或DIPRIVAN，每个剂量组给予其剂量需要的时间见以下所述。通过测定导致50％大鼠翻正反射丧失需要的剂量(HD50)和产生7分钟麻醉所需的剂量(HD7分钟)来评估相对效力。研究的剂量范围对于化合物1是2、3、4、7、14和21mg/kg，DIPRIVAN是3.5、4.0、7.0和14.0mg/kg。
结果表明，大鼠中静脉推注给予化合物1产生的麻醉持续时间是剂量依赖性的。当化合物1给药剂量至少为3mg/kg和丙泊酚剂量至少为7.0mg/kg时，各药物不到15秒即产生了LORR。化合物1给药剂量至少为3mg/kg以上的所有剂量均产生LORR。3.5mg/kg丙泊酚在测试的6只大鼠有4只不产生LORR，但其它所有测试剂量均产生LORR。表1比较了化合物1与丙泊酚的HD50、HD7分钟和治疗指数(TI；本文定义为MTD与HD7分钟的比例)测定结果。当给予14mg/kg DIPRIVAN时1只大鼠死亡。当给予21mg/kg化合物1时3只大鼠死亡。恢复时间表明与剂量几乎无关。
表1：大鼠静脉推注给予化合物1与丙泊酚的HD50、HD7分钟、MTD和TI测定结果的比较
  丙泊酚   化合物1
  HD50   3.8mg/kg   2.3mg/kg
  HD7分钟   7.0mg/kg   3.4mg/kg
  MTD   ＜14mg/kg   14mg/kg
  TI   ＜2   4.1
小结：较低剂量时，与丙泊酚相比，化合物1显示更强效力，也显示了较高的MTD和改善的TI。
按实施例2制备(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚，仍用此试验评价，剂量为4、5、6、7、14、21、28和35mg/kg。表1a显示了该化合物的HD50、HD7分钟、MTD和TI结果。当给予28mg/kg的(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚时6只大鼠死了1只。
表1a：大鼠静脉推注给予(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚的HD50、HD7分钟、MTD和TI测定结果
  (S)-(+)
  HD50   5mg/kg
  HD7min   6.7mg/kg
  MTD   21mg/kg
  TI   3.1
小结：(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚的效力与丙泊酚相似。(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚与丙泊酚相比，显示MTD较高和TI改善。
实施例10：对小猎犬的麻醉和血液动力学效应
在狗中进行了扩大剂量研究以演示化合物1静脉推注给药的麻醉效果和血液动力学效应并与丙泊酚比较。
该项研究的终极目的是研究静脉推注给予化合物1或丙泊酚的麻醉诱导、持续时间、深度和质量以及血液动力学影响的剂量关系。按实施例2所述制备并按实施例5配制1％的化合物1制剂，采用以同样方法制备的1％丙泊酚制剂。
麻醉深度的脑动电流描记法(EEG)采用双频谱指数(Bispectral Index，BIS)，BIS是用于测量***物对脑作用和追踪镇静或麻醉水平变化的几种***之一。BIS是分析得自EEG数据的一种数学算法，其输出是从100(有完全意识)到0(等电位EEG)的单个数字。其它评估包括镇静评分、临床观测、血压、心电图(ECG)和氧饱和度。
给小猎犬(雄性，2-4岁，8-10千克)植入血管进入口。植入手术时，给狗剃头，标注EEG电极的安放位置，每只狗通过5处额部肌肉共注射40单位的(加利福尼亚州伊瑞因的艾勒纲公司(Allergan，Irvine，CA)；纯化的A型肉毒杆菌毒素与神经毒素复合物)。预计注射将抑制肌肉活动和干扰肌电图(EMG)及BIS信号。
此项研究是一种交叉设计。每只狗接受化合物1或丙泊酚间隔至少30分钟(或直到狗苏醒)直到达到MTD的2-4次剂量升高的静脉推注(注射时间超过60秒)。MTD定义为使动脉压(MAP)降低50％或低于50毫米汞柱(mmHg)的剂量。所有动物接受供氧，如需要当呼吸暂停4分钟后提供辅助呼吸。
通过评估是否存在睫毛反射、对拍打眉间或听觉刺激、捏脚趾的反应和呼吸来测量麻醉深度。存在一种体症评1分，所有体症缺乏评0分。从而可计算出30分钟内多个时间点剂量之间的累计镇静评分(5＝清醒，0＝呼吸暂停/深麻醉)。关注吸气平稳评估麻醉质量，定性评估肌肉张力和是否存在不经意运动。对每种剂量的整个观察期间评估是否存在不经意运动。用2-向ANOVA然后用t-检验分析BIS及血液动力学效应，作出时间和剂量多重比较的邦弗郞尼(Bonferroni)校正。
A.麻醉效果
表2显示静脉推注给予化合物1和丙泊酚(化合物1每种剂量3-6只狗，丙泊酚每种剂量1-5只狗)对小猎犬事先未用药的自主呼吸能否具有剂量相关的麻醉作用。给予15mg/kg丙泊酚的3只狗中有2只在15mg/kg时达到了MTD。因此只有1只狗给予30mg/kg剂量的丙泊酚。
表2：狗静脉推注化合物1和丙泊酚后与剂量相关的麻醉持续时间(睡眠时间)
  剂量   丙泊酚  化合物1
  5mg/kg   13分钟  23分钟
  10mg/kg   28分钟  33分钟
  15mg/kg   43分钟  40分钟
  30mg/kg   69分钟  71分钟
该数据也表明在1分钟内所有剂量的化合物1和丙泊酚均诱导了麻醉。化合物1和丙泊酚的大多数剂量用睡眠时间衡量的麻醉持续时间相似。累计的镇静评分显示高于5mg/kg的化合物1和丙泊酚二者的麻醉深度几乎相等。给予10mg/kg化合物1或10mg/kg或15mg/kg丙泊酚的狗BIS值之间无显著差异。化合物1在剂量至少15mg/kg时对BIS的作用较大，但这些剂量非常高，可能临床上无相关效果。化合物1的麻醉质量(吸气平稳、定性评估肌肉张力和是否存在不经意运动)与丙泊酚相似。
也用该试验评价了实施例2制备的(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚。表2a显示该化合物剂量相关的麻醉持续时间(睡眠时间)。
表2a：狗静脉推注给予(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚和丙泊酚后与剂量相关的麻醉持续时间(睡眠时间)
  剂量   (S)-(+)
  5mg/kg   12分钟
  10mg/kg   33分钟
  15mg/kg   50分钟
  30mg/kg   56分钟
该数据表明化合物1和丙泊酚的麻醉持续时间相似。
B.血液动力学效应：血压
记录1、2、4、8、15、20和30分钟时的基线平均动脉压作为血液动力学数据。分别给予6、4、3和3只狗5、10、15和30mg/kg化合物1。分别给予3、5、5和1只狗同样剂量的丙泊酚。只有1只狗接受30mg/kg丙泊酚因为2只狗在15mg/kg就达到了MTD标准。用2-向ANOVA然后用t-检验分析数据，作出多重比较的邦弗郞尼(Bonferroni)校正。
数据比较表明，丙泊酚比同剂量的化合物1对MAP产生了强得多的效应。表3提供了一个例子，将静脉推注给予10、15或30mg/kg化合物1后4分钟的基线平均动脉压百分比(MAP％)变化与同样剂量丙泊酚对MAP％变化的影响进行比较。
表3：静脉推注给予化合物1或丙泊酚后4分钟的平均动脉压变化，以MAP％距离基线变化的百分比衡量。
  剂量   丙泊酚  化合物1
  10mg/kg   -22％  5％
  15mg/kg   -32％  -19％
  30mg/kg   -66％*  -41％
*只有1只测试狗给予30mg/kg丙泊酚，因为2只狗在15mg/kg丙泊酚时就达到了MTD标准。
也用该试验评价了实施例2制备的(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚。数据比较表明，与(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚相比，丙泊酚对MAP的影响大得多。表3a提供了一个例子，比较4分钟时MAP％距离基线的变化。
表3a：静脉推注给予(S)-(+)-2-仲丁基-6-异丙基酚后4分钟平均动脉压变化，以MAP％距离基线变化的百分比衡量。
  剂量   (S)-(+)
  10mg/kg   +3％
  15mg/kg   +1％
  30mg/kg   -33％
实施例11：在猪中的麻醉和血液动力学效果
在静脉输注按实施例2所述制备并按实施例6配制的0.5％化合物1制剂或DIPRIVAN(1％丙泊酚注射乳液)的麻醉和通气的猪中比较了化合物1和丙泊酚的麻醉效果和血液动力学效应。评估包括用BIS表示麻醉深度的EEG测量、药代动力学、血压、ECG、心率、心输出量、体温和氧饱和量。
对商品化的生长在农村的二种性别的猪(平均体重33.6kg)进行实验。用异氟醚诱导麻醉。获得耳静脉血管入口。给每头猪插管并机械通气。用安置在舌头上的连续脉搏血氧测定仪监测组织充氧情况。用吸入气体/呼出气体分析仪测量氧气、二氧化碳和有效吸入药物的浓度来监测通气状况。按维持稳定状态所需调节通气机装置。
用异氟醚和输注泮库存溴胺(10mg/hr)实现了持续麻醉。监测整个研究期间的ECG。通过左股动脉***的导管监测动脉血压。每隔5秒收集MAP、收缩期和舒张期动脉压及心率。用肺动导管***颈内静脉进行心输出量和血液温度的热稀释法估计。维持体温于37℃。EEG监测仪采用额枕区上的粘附电极阵列(美国马萨诸塞州诺伍德的AM公司(Aspect Medical，Norwood，MA，USA))。
该实验设计包括30分钟稳定期，然后静脉输注化合物1(0.6mg/kg/分钟，20分钟)或丙泊酚(0.76mg/kg/分钟，10分钟)。输注后分别是180分钟的清除期。对输注化合物1或丙泊酚前、输注期间每隔2分钟和清除期期间多次间隔时间作血液动力学测量并取血液样品供药代动力学分析。输注期间预先确定了输注化合物1和丙泊酚的时间和速度以最大程度降低BIS(＜10)。按小时计测量化合物1或丙泊酚输注前、输注期间和输注后动脉血液样品的pH、pCO2、葡萄糖和乳酸基线水平。
A.麻醉效果
分别以0.6mg/kg/分钟静脉输注17.3±1.9分钟的化合物1和以0.750mg/kg/分钟静脉输注9.4±1.9分钟的丙泊酚，化合物1和丙泊酚产生了对BIS最大的抑制(＜10)。60分钟内对EEG的作用逆转回复到基线水平。
B.血液动力学效应
测量了化合物1(0.6mg/kg/分钟，6头猪)或丙泊酚(0.750mg/kg/分钟，6头猪)的整个静脉输注和清除期过程中各间隔时间的平均动脉压和心率。结果分别见图3和图4。采取输注化合物1猪的动脉血气样品分析血气和血清化学值。
化合物1和丙泊酚之间的MAP和HR基线值无差异，但丙泊酚导致的MAP降低比化合物1更显著。丙泊酚测到的最低HR显著低于化合物1测到的最低HR。停止输注化合物1或丙泊酚后HR和MAP均回到基线水平。
动脉气和血清化学值在正常范围内。化合物1不导致任何显著的代谢变化如代谢性酸中毒或乳酸升高。
实施例12.止吐活性
在雪貂中检测了化合物1的止吐潜力并与丙泊酚作比较。
将颈静脉带有血管进入口的体重1.0-1.5kg雄雪貂饲养在控温笼子中，12小时白天/12小时黑夜循环，随意进食和饮水。各个研究日给药前1小时给雪貂进食，给药前立即彻掉食物和饮水。静脉输注给予雪貂按实施例2所述制备并按实施例5配制的1％化合物1制剂或DIPRIVAN，参见Wynn RL等，1993，Eur J Pharmacol 241，42。给予化合物1或DIPRIVAN后，将动物安置在清洁透明的笼子(带盖子)中让其无拘束地活动，由对于给予具体治疗不知情的观察者观察45分钟。
雪貂发生呕吐的特征是腹部有节律地收缩并伴有口吐胃肠道的固体或液体物质(即呕吐)或不包括***物的干呕反胃。当干呕和/或呕吐的间隔时间超过5秒时就认为分别发生了呕和/或呕吐症状。
分别在6只雪貂中如下研究了化合物1或丙泊酚每种药物的催吐活性：吸入异氟醚麻醉雪貂。以1mg/kg/分钟静脉输注15分钟给予化合物1或丙泊酚。结束输注后连续观察雪貂45分钟并计算呕吐和干呕次数。
分别在6只雪貂中如下研究了化合物1或丙泊酚每种药物的止吐活性：吸入异氟醚麻醉雪貂。以1mg/kg/分钟静脉输注15分钟给予化合物1或丙泊酚。结束输注后皮下给予0.5mg/kg硫酸***，如上文所述监测雪貂45分钟。另外6只雪貂只给予皮下注射0.5mg/kg硫酸***。
在雪貂中仅给予硫酸***(0.5mg/kg)起催吐作用，产生了15次呕吐和157次干呕。只给予化合物不产生呕吐和干呕。存在***时给予化合物1的雪貂出现了1次呕吐和47次干呕。接受丙泊酚和***的雪貂出现了3次呕吐和47次干呕。因此在存在***时化合物1和丙泊酚均减少了呕吐和干呕的发生。
本文引用的所有出版物、专利和专利文献如同各自单独引用那样。现已通过参见各种特定和优选的实施方式和技术对本发明作了描述。然而，应理解，可在本发明的思路和范围内对本发明作出许多变化和修改。

Claims (19)

1.一种下式(I)的(-)-立体异构体或其盐或前药：
Figure A2008800153980002C1
式中的X是H或F。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1-3任何一项所述的化合物，其特征在于，式中的X是H。
5.一种药物组合物，其包含权利要求2-4任何一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被配制成供静脉内给药。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被配制成脂肪乳剂。
8.一种诱导或维持动物全身麻醉的方法，该方法包括给予所述动物有效量的下式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，
Figure A2008800153980002C2
式中的X是H或F。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，式中的X是H。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐，式中的X是H。
11.一种促进动物镇静的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐或前药，
Figure A2008800153980003C1
式中的X是H或F。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，式中的X是H。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)的(-)-立体异构体或其药学上可接受的盐，式中的X是H。
14.如权利要求2-4任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于医学治疗。
15.如权利要求2-4任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于诱导或维持动物全身麻醉。
16.如权利要求2-4任何一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于促进动物镇静。
17.一种制备权利要求1-4任何一项所述化合物的方法，该方法包括：
(a)水解式(II)的氨基甲酸(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体，
Figure A2008800153980003C2
式中R1代表手性氨基；
(b)重氮化式(III)相应的(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯胺
Figure A2008800153980004C1
(c)还原式(IV)相应的2-(1-甲基烯丙基)-6异丙酚；
然后，如果需要，形成游离酚或其盐或前药。
18.一种下式(II)的氨基甲酸(-)-2-仲丁基-6-异丙基苯基酯非对映体，
式中R1代表手性氨基。
19.如权利要求18所述的非对映体，其特征在于，式中R1是(R)-1-芳基乙基氨基基团。
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