CN105384604B - 一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。

Description

一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法。
背景技术
GABAA受体是中枢神经***中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。
式(I)所示的化合物是一类异丙基苯酚衍生物，其结构在PCT/CN2014076907中作了描述，式(I)所示的化合物是GABAA受体激动剂，具有麻醉维持和麻醉诱导临床应用前景。
发明内容
本发明涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。
具体而言，本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：
化合物(XV)发生水解反应生成化合物(I)；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；进一步优选苯基；
R2选自C1～C4烷基，优选甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基。
本发明优选方案，一种式(I)所示的化合物的制备方法：
化合物(XV)发生水解反应生成化合物(I)；
应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；
所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中，优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种，进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠。
本发明优选的实施方案，反应温度没有特别的限制，其中，优选20℃～100℃；更优选20℃～80℃；进一步优选60℃～80℃；再进一步优选65℃～75℃。
本发明优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为0.5至3小时，优选0.5至2小时。
根据本发明优选的实施方案，其中：
R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；
R2选自甲基、乙基或异丙基；
反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
反应温度为60℃～80℃。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂中的一种或多种；
反应温度为65℃～75℃。
根据本发明另一优选的实施方案，其中：
R1选自苯基；
R2选自甲基；
反应中使用的溶剂选自1,4-二氧六环、水或其组合；
所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；
反应温度为65℃～75℃。
本发明同时提供一种式(XV)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
a.将化合物(XII)与拆分试剂化合物(XIII)发生反应生成化合物(XIV)；
b.化合物(XIV)通过拆分得到非对映异构体化合物(XV)；
R1的定义与化合物(XV)的定义一致，R2的定义与化合物(XV)的定义一致。
本发明优选方案，提供一种式(XV)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤a中包含下列步骤：溶剂中，化合物(XII)与化合物(XIII)在碱性试剂作用下发生反应生成化合物(XIV)；
反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，其中，所述的溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；优选四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷、正庚烷或石油醚；更优选四氢呋喃或正庚烷；
所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；进一步优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
步骤b中包含下列步骤：溶剂中，化合物(XIV)通过结晶法拆分得到非对映异构体化合物(XV)；其中，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、石油醚和正庚烷中的一种或多种。
本发明的优选的实施方案，步骤a：反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选25～85℃。反应的温度与反应的溶剂有直接关系：当优选的反应溶剂为正庚烷时，反应的温度优选20℃～40℃，更优选25℃～35℃，进一步优选28℃～33℃；当优选的反应溶剂为四氢呋喃时，反应的温度优选50℃～70℃，进一步优选60℃～70℃，特别优选65℃～70℃。
本发明的优选的实施方案，步骤a：反应时间因投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有所不同，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测；
步骤b：重结晶拆分所用的时间与化合物(XIV)的投料量、溶剂、化合物(XIV)与溶剂的比例和结晶的温度有所不同。
本发明同时提供一种式(XII)所示的化合物的制备方法：
化合物(A)在首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在本领域常规的脱酚羟基保护条件下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(A)首先在本领域常规的脱酚羟基保护条件下发生脱酚羟基保护基反应，然后在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(A)通过“一锅法”反应同时发生脱醇羟基反应或者去酚羟基保护反应生成化合物(XII)；
R选自酚羟基保护基。
本发明全文中的“酚羟基保护基”是指用于酚羟基保护的基团，该基团适用于保护酚羟基，使酚羟基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。在《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校，华东理工大学出版社，2004；原书为Protective Groups In Organic Synthesis(thirdedition),Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts著)中的苯酚和邻二苯酚的保护一章对酚羟基保护基做了详细介绍。本说明书将《有机合成中的保护基》中第249-276页引用作为本说明书的一部分。
所述的酚羟基保护基优选苄基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三叔丁基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、一氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯甲酰基或叔丁基酰基，所述的苄基、苄氧基甲基或苯甲酰基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；优选苄基，所述的苄基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；更优选苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基或2,3,4-三甲氧基苄基；进一步优选苄基或4-甲氧基苄基；特别优选苄基。
所述的脱酚羟基保护基反应的条件为本领域常规的条件，反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，具体条件的选择可参考《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校，华东理工大学出版社，2004；原书为Protective Groups In Organic Synthesis(third edition),Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts著)中的苯酚和邻二苯酚的保护一章对酚羟基保护的去保护中条件。
本发明的一种优选方案，式(XII)所示的化合物的制备方法：
化合物(IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(IX)首先在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然后在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(IX)在还原剂和催化剂的作用下同时发生脱醇羟基反应和脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I所取代，优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基，更优选苯基。
本发明制备化合物(XII)更优选的方案，其中：
Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I所取代；优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基；更优选苯基；
化合物(IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(IX)首先在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然后在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(IX)在还原剂和催化剂的作用下同时发生脱醇羟基反应和脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用；其中，优选选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、羧酸类溶剂和水中的一种或多种；更优选甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环和水中的一种或多种；进一步优选甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用；其中，优选卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或多种；更优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；进一步优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；
所述的催化剂选自钯黑、钯/碳、氢氧化钯/碳、氯化钯/碳、兰尼镍、铂/碳或氧化铂；其中优选钯/碳；
所述的还原剂选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵、水合肼和1,4-环己二烯中的一种或多种；其中，优选氢气或甲酸胺；
所述的脱醇羟基试剂选自烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠或硼氢化钠/路易斯酸；其中优选三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋；更优选三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼；进一步优选三乙基硅烷/三氟乙酸。
本发明制备化合物(XII)优选的实施方案，反应温度没有特别的限制；脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸，脱醇羟基反应温度优选-78℃～20℃；更优选-78℃～0℃；进一步优选-40℃～0℃；再进一步优选-20℃～0℃；脱酚羟基保护所用的试剂选自钯/碳和氢气，脱酚羟基保护基反应温度优选10℃～60℃；更优选20℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃。
本发明制备化合物(XII)优选的实施方案，脱醇羟基反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂、脱醇羟基试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测；脱酚羟基保护基反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂、脱酚羟基保护的还原剂和催化剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明制备化合物(XII)优选的实施方案，其中：
Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基；更优选苯基；
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、羧酸类溶剂和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或多种；
所述的催化剂选自钯黑、钯/碳、氢氧化钯/碳、氯化钯/碳、兰尼镍、铂/碳或氧化铂；
所述的还原剂选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵、水合肼和1,4-环己二烯中的一种或多种；
所述的脱醇羟基试剂选自烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠或硼氢化钠/路易斯酸。
本发明制备化合物(XII)另一优选的实施方案，其中：
Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，优选苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基；更优选苯基；
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；
所述脱醇羟基试剂选自三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋。
本发明制备化合物(XII)另一优选的实施方案，其中：
Ar选自苯基；
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；
所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；
所述的还原剂选自氢气或甲酸胺；
所述的催化剂选自钯/碳。
一种式(IX)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
c.在溶剂中，将化合物(V)在有机锂试剂作用下与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
d.在溶剂中，将化合物(VII)与化合物(VIII)发生格氏反应生成化合物(IX)；
其中，Ar的定义与化合物(IX)的定义一致。
R3选自Cl、Br或I，优选Br；
X'选自Cl、Br或I，优选Br。
本发明优选方案，一种式(IX)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤c中包含下列步骤：溶剂中，化合物(V)在有机锂试剂作用下与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
所述的溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种，更优选正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种，进一步优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
所述的有机锂试剂优选正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；更优选正丁基锂；
步骤d中包含下列步骤：溶剂中，化合物(VII)与化合物(VIII)发生格氏反应生成化合物(IX)；
其中所述的溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯或二甲苯中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃；
Ar的定义与化合物(IX)的定义一致。
R3选自Cl、Br或I，优选Br；
X'选自Cl、Br或I，优选Br。
本发明由化合物(V)制备化合物(IX)的一种优选实施方案，反应温度没有特别的限制，步骤c：反应温度优选-20℃～40℃，更优选0℃～30℃，进一步优选10℃～25℃；
步骤d：反应温度优选0℃～60℃；更优选10℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃。
本发明由化合物(V)制备化合物(IX)的一种优选实施方案，反应的时间因投料量、反应中使用的溶剂和反应温度有所不同，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明提供一种式(IX)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
e.溶剂中，将化合物(V)与金属试剂发生反应生成有机金属化合物(X)(无需分离，直接用于下一步反应)；
所述的金属试剂优选Mg、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂，更优选Mg或正丁基锂；
所述的溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；更优选正己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
f.溶剂中，有机金属化合物(X)与化合物(XI)发生亲核反应生成化合物(IX)；
所述的溶剂优选醚类溶剂、芳烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；更优选正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、正己烷或其组合；特别优选四氢呋喃；
其中，Ar的定义与化合物(IX)的定义一致；
R3的定义与化合物(V)的定义一致；
M选自Li或
本发明由化合物(V)制备化合物(IX)的一种优选实施方案，其中：步骤e所述的溶剂选自自正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
步骤f所述的溶剂选自正己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种。
本发明由化合物(V)制备化合物(IX)的一种优选实施方案，反应温度没有特别的限制，步骤e：M选自Li，反应温度选自-110℃～-40℃，优选-90℃～-30℃，更优选-65℃～-80℃；M选自反应温度选自50℃～70℃，优选65℃～70℃；
步骤f：反应温度优选0℃～60℃；更优选10℃～50℃；进一步优选20℃～35℃；再进一步优选25℃～30℃。
本发明由化合物(V)制备化合物(IX)的一种优选实施方案，反应的时间与投料量、反应中使用的溶剂和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测。
本发明提供一种式(I)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
g.在溶剂中，化合物(II)与卤代试剂发生亲电取代反应生成化合物(III)；其中所述溶剂优选二氯甲烷或氯仿；
所述的卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、Br2或N-氯代丁二酰亚胺，优选N-溴代丁二酰亚胺；
h.在溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)在碱性试剂用下发生酚羟基保护的反应生成化合物(V)；其中所述溶剂优选乙腈或丙酮；所述的碱性试剂优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和三乙胺中的一种或多种；
化合物(IX)可通过两种方法制备得到，第一种方法是经过步骤i和j制备得到化合物(IX)：i.在溶剂中，化合物(V)在有机锂试剂的作用下与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
所述的有机锂试剂正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；优选正丁基锂；
j.在溶剂中，化合物(VII)与化合物(VIII)发生格氏反应生成化合物(IX)；
所述的溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；更优选四氢呋喃；
第二种方法是经过步骤k和l制备得到化合物(IX)，具体为：k.在溶剂中，化合物(V)与金属试剂发生反应生成有机金属化合物(X)；所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；更优选正己烷、四氢呋喃、***、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
所述的金属试剂优选Mg或正丁基锂；
l.在溶剂中，有机金属化合物(X)与化合物(XI)发生亲核反应生成化合物(IX)；
所述的溶剂优选醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；更优选正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、正己烷或其组合；
化合物(I)可通过步骤m、n、o、p步骤制备得到，具体为：
m.化合物(IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在催化剂和还原剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)，
或者化合物(IX)首先在催化剂和还原剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然后在脱醇羟基试剂发生脱醇羟基反应生成化合物(XII)；
其中，脱醇羟基反应所用的溶剂优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；优选二氯甲烷；
脱酚羟基保护基反应所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的一种或多种；
所述的脱醇羟基试剂优选三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸或三乙基硅烷/盐酸；
所述的催化剂优选钯/碳；
所述的还原剂优选氢气或甲酸胺；
n.在溶剂中，化合物(XII)与化合物(XIII)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XIV)；
所述的溶剂优选四氢呋喃、正庚烷或其组合；
所述的碱性试剂优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
o.溶剂中，化合物(XIV)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XV)；
所述的溶剂优选异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
p.溶剂中，化合物(XV)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)；
其中，所述的溶剂优选四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种；
所述的碱性试剂优选碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种；
其中，Ar的定义与化合物(IX)的定义一致；
R3选自Cl、Br或I，优选Br；
X'选自Cl、Br或I，优选Br；
X选自Cl、Br或I，优选Br；
M选自Li或
R1和R2的定义与化合物(XV)的定义一致。
本发明提供一种式(VII)所示的化合物：
其中，Ar的定义与化合物(IX)的定义一致。
本发明提供一种式(IX)所示的化合物：
其中，Ar的定义与化合物(IX)的定义一致。
本发明的详细说明：
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl。
“芳基”是指6至14元全碳单环或稠和多环基团，具有共轭的π电子体系的多环基团，优选6至10元芳香环，其非限制性实施例包括，苯基和萘基。
“杂芳基”是指5至14元芳香环，且含有1至3个选自N、O或S杂原子组成，优选5至10元芳香环，杂芳基的非限制性实施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶和吡咯并吡啶等。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“亚砜类溶剂”是指分子结构中含有亚硫酰基的溶剂，非限制性实施例包括二甲基亚砜。
“羧酸类溶剂”是指分子结构中含有羧基的溶剂，非限制性实施例包括乙酸。
“酚羟基保护基”是指用于酚羟基保护的基团，该基团适用于保护酚羟基，使酚羟基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。在《有机合成中的保护基》(华东理工大学有机化学教研室译，荣国斌校，华东理工大学出版社，2004；原书为Protective Groups In Organic Synthesis(third edition),TheodoraW.Green and Peter G.M.Wuts著)中的苯酚和邻二苯酚的保护一章对酚羟基保护基做了详细介绍。本说明书将《有机合成中的保护基》中第249-276页引用作为本说明书的一部分。
“脱醇羟基试剂”是指是指能够与醇羟基反应使醇羟基生成氢的试剂，非限制性实施例包括烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠和硼氢化钠/路易斯酸。
“路易斯酸”是指可接受一个电子对的化合物。非限制性实施例包括甲酸、三氟乙酸、乙酸、氯化氢、硫酸、三氟化硼、三氯化铝、三氟甲磺酸盐(优选三氟甲磺酸铋)、三氯化铁、二氯化锌和四氯化锡。
“烷基硅烷”是指被1～4个相同或不同烷基取代的甲硅烷(SiH4)，所述的烷基选自C1～10支链或支链烷基，所述烷基非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
化学结构式中的波浪线表示该化学键所连接的原子为手性原子，该结构式所代表的物质为各种立体构型的化合物的任一比例混合物。
附图说明
图1为化合物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物13)的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，室温为20℃～30℃。
实施例中无特殊说明，M表示摩尔每升。
实施例1：2-溴-6-异丙基-苯酚(化合物2)
2-bromo-6-isopropyl-phenol
2L反应瓶中加入2-异丙基苯酚(化合物1)(100g，0.73mol)、二氯甲烷(1.5L)和二异丙胺(7.4g，0.073mol)，冰盐浴降温至0～3℃。分批加入固体N-溴代丁二酰亚胺(130.7g，0.73mol)，保持0～3℃，约40分钟加毕。保持0～5℃反应4小时。反应液依次用0.2M盐酸水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到棕红色油状的标题产物2-溴-6-异丙基苯酚(化合物2)(173g)。
MS m/z(ESI):214.0[M-H]-。
实施例2：2-苄氧基-1-溴-3-异丙基-苯(化合物3)
2-benzyloxy-1-bromo-3-isopropyl-benzene
2L反应瓶中加入2-溴-6-异丙基苯酚(化合物2)(170g，0.79mol)、溴苄(169g，0.99mol)、碳酸钾(236.4g，1.71mol)和乙腈(1.5L)，升温回流反应2小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到黄色油状的标题产物2-(苯氧基)-1-溴-3-异丙基苯(化合物3)(269g)。
实施例3：1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)
1-(2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-1-cyclopropyl-ethanol
方法一：将镁屑(695mg，28.59mmol)和碘粒(1粒)投入100mL三口瓶，氮气保护下，先加入约五分之一的2-(苯氧基)-1-溴-3-异丙基苯(化合物3)(8.0g，26.21mmol)的四氢呋喃(26mL)溶液。吹风机加热引发反应后，将反应瓶置于油浴中加热，保持回流，将剩余的2-(苯氧基)-1-溴-3-异丙基苯(化合物3)的四氢呋喃溶液滴加至反应瓶。加毕，回流搅拌1小时。自然冷却降至室温后，反应瓶置于冰盐浴中，缓慢滴加环丙基甲基酮(1.68g，19.97mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。加毕，撤去冷却浴，室温反应1.5小时。停止反应，反应液用冰盐浴冷却后，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩并加硅胶制砂后，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝1:30)纯化得到无色透明油状的标题产物1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,2H),7.46(t,2H),7.40(d,1H),7.36(dd,1H),7.30～7.25(m,1H),7.17(t,1H),5.09～4.99(m,2H),4.67(s,1H),3.43(m,1H),2.20(s,1H),1.60(s,3H),1.42～1.34(m,1H),1.34～1.28(m,6H),0.63～0.40(m,4H)。
方法二：将2-(苯氧基)-1-溴-3-异丙基苯(化合物3)(5.0g，16.40mmol)和四氢呋喃(20mL)投入100mL反应瓶，氮气保护下，干冰/丙酮浴冷却降温至-73℃。缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(8.2mL，20.5mmol)，加毕搅拌30分钟后，滴加环丙基甲基酮(4.1g，49.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。加毕，撤去干冰/丙酮浴，升温至-10℃反应3小时。停止反应，保持-10℃下，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加入水，搅拌下用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩并加硅胶制砂后，硅胶柱层析洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝1:50)纯化得到黄色油状的标题产物1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)(1.23g)。
MS m/z(ESI):293.3[M-OH]+。
实施例4：(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-环丙基-甲基酮(化合物7)
(2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-cyclopropyl-methanone
500mL反应瓶中投入2-(苯氧基)-1-溴-3-异丙基苯(化合物3)(74.0g，0.24mol)和四氢呋喃(250mL)，氮气保护下，干冰/丙酮浴冷却降温至-73℃。缓慢滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(100mL，0.25mol)，加毕，搅拌30分钟。保持-73℃下，滴加N-甲氧基-N-甲基-环丙基氨基甲酸酯(化合物6)(37.0g，0.29mol)，加毕，自然升至室温反应16小时。停止反应，冰水浴冷却降温至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再加水，搅拌下用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩后得到棕色油状的标题产物(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-环丙基-甲基酮(化合物7)(83.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45～7.30(m,7H),7.18(d,1H),4.87(s,2H),3.48～3.38(m,1H),2.85～2.77(m,1H),1.27～1.19(m,8H),0.98～0.91(m,2H)。
实施例5：1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)
1-(2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-1-cyclopropyl-ethanol
1.0L三口瓶中投入3.0M甲基溴化镁四氢呋喃溶液(180mL，0.54mol)，氮气保护下，冷却降温至-10℃，缓慢滴加(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-环丙基-甲基酮(化合物7)(80.0g，0.27mol)的四氢呋喃(350mL)溶液。加毕，撤去冷却浴，室温下反应2小时。停止反应，冰水浴冷却降温后，滴加饱和氯化铵水溶液，加毕，再加水，搅拌下用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝1:50～1:30)纯化得到黄色油状物的标题产物1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)(42.0g)。
MS m/z(ESI):293.3[M-OH]+。
实施例6：2-苄氧基-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(化合物9)
2-benzyloxy-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene
50mL反应瓶中投入1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)(1.0g，3.22mmol)和二氯甲烷(12mL)，冷却降温至-15℃，加入三乙基硅烷(2.55mL，16.1mmol)，搅拌3分钟后，滴加三氟乙酸(6.0mL)，加毕，保持0℃反应2小时。停止反应，加入二氯甲烷稀释，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，加硅胶制砂，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝0:1～1:60)纯化得到无色油状的标题化合物2-苄氧基-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(化合物9)(1.4g)。
实施例7：2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物10)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
50mL反应瓶中依次投入2-苄氧基-1-(1-环丙基乙基)-3-异丙基-苯(化合物9)(0.2g，0.68mmol)、甲醇(10mL)和10％钯碳(85mg)，氢气氛围下，室温反应17小时。停止反应，过滤，滤液加硅胶制砂，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝1:70)纯化得到无色油状的标题化合物2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物10)(60mg)。
MS m/z(ESI):203.1[M-H]-。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(dd,1H),7.07(dd,1H),6.89(t,1H),4.89(s,1H),3.16(m,1H),2.50(m,1H),1.30(d,3H),1.26(dd,6H),1.05(m,1H),0.61～0.52(m,1H),0.50～0.41(m,1H),0.20(m,2H)。
实施例8：1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物11)
1-(2-benzyloxy-3-isopropyl-phenyl)-1-cyclopropyl-ethanol
10L反应瓶中依次投入1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物5)(1250g，4.03mol)、四氢呋喃(5000mL)和，10％钯碳(145g)，氢气氛围下，室温反应21小时。停止反应，过滤减压浓缩后柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝0:1～1:30)纯化得到浅棕色油状的标题化合物1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物11)(650g)。
MS m/z(ESI):219.3[M-H]-。
实施例9：2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物10)
2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol
1L反应瓶中投入1-(2-苄氧基-3-异丙基-苯基)-1-环丙基-乙醇(化合物11)(30g，0.14mol)和二氯甲烷(350mL)，冷却降温至-40℃，滴加三乙基硅烷(81.2g，0.70mol)，搅拌5分钟后，滴加三氟乙酸(41mL)，加毕，保持-40℃搅拌1小时。滴加10％的氢氟酸水溶液(110mL)，加毕，保持-40℃搅拌1小时，升温至-15℃搅拌3小时。停止反应，保持低温下加水搅拌洗涤，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤减压浓缩后，硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝0:1～1:100)纯化得到标题化合物黄色油状的化合物2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基苯酚(化合物10)(14.0g)。
实施例10：[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物12)
[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
反应器中，依次投入2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯酚(化合物10)(6.0g，0.29mol)、四氢呋喃(30mL)、三乙胺(10mL，0.76mol)和(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯(5.6g，0.38mol)，升温至70℃反应18小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后得到浅棕色的标题产物[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物12)(粗品11.3g)。
实施例11：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物13)
[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-[(1R)-1-phenylethyl]carbamate
将[2-(1-环丙基乙基)-6-异丙基-苯基]N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸酯(化合物12)(11.3g，由实施例10制备)用正庚烷结晶3次，制得白色固体状的标题化合物[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物13)(3.4g，HPLC：90.76％，chiral-HPLC：99.68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45～7.01(m,8H),5.27(d,1H),4.91(dd,1H),3.15～2.86(m,1H),2.08(s,1H),1.55(d,3H),1.33～0.86(m,10H),0.49(s,1H),0.31(s,1H),0.15～-0.04(m,2H)。
实施例12：2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物14)
2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol
将[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物13)(1.99g，5.66mol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入1.0M氢氧化钠水溶液(20mL)，加毕，升温至70℃反应0.5小时。反应液冷却至室温，冰水浴冷却条件下加入1.0M盐酸水溶液调节pH＝3～4，乙酸乙酯萃取1次，有机层依次用10.0％碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝1:100)纯化得到淡黄色油状的标题化合物2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基-苯酚(化合物14)(0.75g，产率62.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(m,2H),6.89(t,1H),4.91(s,1H),3.15(dd,1H),2.49(m,1H),1.35～1.19(m,9H),1.10～0.98(m,1H),0.55(m,1H),0.50～0.41(m,1H),0.19(m,2H)。
实施例13：[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物13)的X-射线单晶衍射测试
取10mg[2-[(1R)-1-环丙基乙基]-6-异丙基苯基]N-[(1R)-苯基乙基]氨基甲酸酯(化合物13，由实施例11制备得到)溶于甲醇中，加热溶清后，静置数天，有单晶晶体析出，抽滤洗涤，干燥后待单晶检测。
选取大小为0.30mm×0.20mm×0.20mm的无色片状单晶粘合于玻璃丝上，衍射实验用晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数：a＝5.3665(3)，b＝10.3493(11)，α＝97.598(9)°，β＝96.660(7)°，γ＝90.165(6)°，晶胞体积 不对称单元数为Z＝2。在Xcalibur四圆单晶衍射仪上于293.15K用Mo Kα射线(λ＝0.7107,射线管管压：50kv，管流：40ma)收集衍射强度数据，晶体与CCD探测器间的距离D＝45mm，扫描方式：2θ(6.32°<θ<52.744°)，总共收集到8385个衍射点(-6≤h≤6,-12≤k≤12,-21≤l≤23)，其中独立衍射点为5645个[Rint＝0.0372,Rsigma＝0.0588]。晶体衍射强度数据的采集和还原使用了衍射仪配套软件：CrysAlisPro，晶体结构解析使用了Olex2和SHElXS-13(直接法)，对全部原子的坐标以及各向异性参数用SHElXL-13精修(偏最小二乘法)。最终获得的晶体结构其残差因子R1＝0.0850,wR2＝0.2088[I>＝2σ(I)]，R1＝0.1115,wR2＝0.2405[all data]，S＝1.064，精修参数480个，约束条件3个。
化合物13的16位碳原子的绝对构型由已知的(R)-(+)-1-苯乙基异氰酸酯引入，故化合物13的16位碳原子的绝对构型为已知的R构型，根据X-射线单晶衍射图谱(图1)显示：C-7的绝对构型与16-C的绝对构型一致，所以也为R构型。由化合物13的绝对构型从而确证了化合物14的C-7的绝对构型为R构型。
实施例14：手性保持实验
化合物13需经过碱性水解反应后获得产物化合物14。进行手性保持实验，证实在碱性水解过程中化合物14未发生C-7处的绝对构型转变。
实验方案：手性纯度为99.88％的化合物14与氢氧化钠水溶液和1,4-二氧六环在85℃加热2小时(此条件较化合物13水解条件剧烈)后，再次进行手性纯度测试，证实化合物14的手性纯度仍为99.88％，与实验前手性纯度一致。此实验结果证实化合物13中C-7的绝对构型与水解终产物化合物14中C-7的绝对构型一致。

Claims (10)

1.一种式(XII)所示的化合物的制备方法：
其特征在于化合物(IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(IX)首先在还原剂和催化剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然后在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应生成化合物(XII)；
或者化合物(IX)在还原剂和催化剂的作用下同时发生脱醇羟基反应和脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)；
Ar选自苯基，且所述的苯基任选地被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、羧酸类溶剂和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、亚砜类溶剂和水中的一种或多种；
所述的催化剂选自钯黑、钯/碳、氢氧化钯/碳、氯化钯/碳、兰尼镍、铂/碳或氧化铂；
所述的还原剂选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵、水合肼和1,4-环己二烯中的一种或多种；
所述的脱醇羟基试剂选自烷基硅烷/路易斯酸、硼氢化钠或硼氢化钠/路易斯酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲酸、乙酸、乙酸乙酯、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，1,4-二氧六环和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜和水中的一种或多种；
所述脱醇羟基试剂选自三甲基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/乙酸、三乙基硅烷/硫酸、三乙基硅烷/三氟化硼、硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟乙酸或硼氢化钠/三氟甲磺酸铋。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
Ar选自苯基；
脱酚羟基保护基反应中所用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和水中的一种或多种；
脱醇羟基反应中所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和三氯乙烷中的一种或多种；
所述脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸、三乙基硅烷/硫酸或三乙基硅烷/三氟化硼；
所述的还原剂选自氢气或甲酸胺；
所述的催化剂选自钯/碳。
5.一种式(IX)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
c.将化合物(V)在有机锂试剂作用下与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
d.将化合物(VII)与化合物(VIII)发生格氏反应生成化合物(IX)；
其中，Ar的定义如权利要求1所述；
R3选自Cl、Br或I；
X’选自Cl、Br或I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
步骤c中包含下列步骤：溶剂中，化合物(V)在有机锂试剂作用下与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自正己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、***、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，所述的有机锂试剂选自正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基胺基锂；
步骤d中包含下列步骤：溶剂中，化合物(VII)与化合物(VIII)发生格氏反应生成化合物(IX)，其中所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种。
7.一种式(IX)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
e.溶剂中，将化合物(V)与金属试剂发生反应生成有机金属化合物(X)，所述的金属试剂选自Mg或正丁基锂，所述的溶剂选自自正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
f.溶剂中，有机金属化合物(X)与化合物(XI)发生亲核反应生成化合物(IX)，所述的溶剂选自正己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
其中，Ar的定义如权利要求1所述；
R3的定义如权利要求5所述；
M选自Li或
8.一种式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
g.在二氯甲烷或氯仿溶剂中，化合物(II)与卤代试剂发生亲电取代反应生成化合物(III)，所述的卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺；
h.在乙腈或丙酮溶液中，化合物(III)与化合物(IV)在碱性试剂用下发生酚羟基保护的反应生成化合物(V)，所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾和三乙胺中的一种或多种；
化合物(IX)可通过两种方法制备得到，第一种方法是经过步骤i和j制备得到化合物(IX)：i.在溶剂中，化合物(V)在有机锂试剂正丁基锂的作用下与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)，所述的溶剂选自四氢呋喃、正己烷或其组合物；j.在四氢呋喃溶剂中，化合物(VII)与化合物(VIII)发生格氏反应生成化合物(IX)；
第二种方法是经过步骤k和l制备得到化合物(IX)，具体特征为：k.在溶剂中，化合物(V)与金属试剂发生反应生成有机金属化合物(X)，所述的金属试剂选自Mg或正丁基锂，所述的溶剂选自四氢呋喃、正己烷或其组合物；l.在溶剂中，有机金属化合物(X)与化合物(XI)发生亲核反应生成化合物(IX)，所述的溶剂选自四氢呋喃、正己烷或其组合物；
化合物(I)可通过步骤m、n、o、p步骤制备得到，具体特征为：
m.化合物(IX)首先在脱醇羟基试剂作用下发生脱醇羟基反应，然后在催化剂和还原剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应生成化合物(XII)，
或者化合物(IX)首先在催化剂和还原剂的作用下发生脱酚羟基保护基反应，然后在脱醇羟基试剂发生脱醇羟基反应生成化合物(XII)，
其中，所述的脱醇羟基试剂选自三乙基硅烷/三氟乙酸，所述的催化剂选自钯/碳，所述的还原剂选自氢气或甲酸胺；
n.在溶剂中，化合物(XII)与化合物(XIII)在碱性试剂的作用下发生反应生成化合物(XIV)，所述的溶剂选自四氢呋喃、正庚烷或其组合，所述的碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或其组合；
o.溶剂中，化合物(XIV)通过重结晶拆分得到非对映异构体化合物(XV)，所述的溶剂选自异丙醚、正戊烷、正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种；
p.溶剂中，化合物(XV)在碱性试剂条件下发生水解反应生成化合物(I)，溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和水中的一种或多种，所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种；
其中，Ar的定义如权利要求1所述；
X'的定义如权利要求5所述；
X选自Cl、Br或I；
M的定义如权利要求7所述；
R3的定义如权利要求5所述；
R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4直链或支链烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R2选自C1～C4烷基。
9.式(VII)所示的化合物，其特征在于：
其中，Ar的定义如权利要求1所述。
10.式(IX)所示的化合物，其特征在于：
其中，Ar的定义如权利要求1所述。
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