CN101675934B - 川续断皂苷x的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了川续断皂苷X的新用途，具体涉及川续断皂苷X在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。本发明所述的川续断皂苷X在治疗大鼠心肌缺血时与硝苯地平比较能显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积；在治疗局部脑缺血损伤时与尼莫地平比较能显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积。
Description
技术领域
本发明涉及一种川续断皂苷X的新用途，具体涉及一种川续断皂苷X在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
背景技术
中药续断具有补肝肾，强筋骨，续折伤，止崩漏的作用，用于腰膝酸软，风湿痹痛，崩漏，胎漏，跌扑损伤。酒续断多用于风湿痹痛，跌扑损伤，盐续断多用于腰膝酸软。川续断皂苷X是从续断中提取获得的，为续断的有效成分。含有川续断皂苷X的药物在预防或治疗心脑血管疾病中的作用未见报道。本发明人通过大量的实验研究，发明了一种含有川续断皂苷X的药物在预防或治疗心脑血管疾病中的医药用途。
川续断皂苷X结构式(分子式：C76H124O40；分子量：1676)
川续断皂苷X化学名：3-0—〔β-D-吡喃木糖(1→4)—β-D-吡喃葡萄糖(1→4)〕〔α—L—吡喃鼠李糖(1→3)〕—β-D-吡喃葡萄糖(1→3)—α—L—吡喃鼠李糖(1→2)—α—L—吡喃***糖—常春藤皂苷元—28—0-β-D-吡喃葡萄糖(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖酯苷。
发明内容
本发明提供了川续断皂苷X在制备治疗或预防心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明提供了川续断皂苷X在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
本发明提供了川续断皂苷X在制备治疗或预防脑损伤的药物中的应用。
本发明提供的川续断皂苷X在用于上述任一用途时，其注射时使用剂量范围是30mg～4000mg，优选为30mg～2000mg；其口服时使用剂量范围是100mg～6000mg，优选为100mg～3000mg。
本发明还提供了以川续断皂苷X为活性成分的药物组合物，其可以以粉针剂、注射液、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸或口服液的形式存在，优选为冻干粉针。本发明提供的各种剂型均可以采用药学常规方法制备而成。
本发明人通过下列实验证实了该药物在治疗心脑血管疾病的作用(下面的实施例用来更详细的说明本发明，但并不意味着本发明仅限于此)。
附图说明
附图1 制备例1所得的川续断皂苷X质谱图
仪器：Mariner Mass Spectum，阳离子光谱，APCI；溶液浓度：0.5mg/ml的甲醇溶液；流动相：乙腈—水(3：7)。
附图2-9制备例1所得的川续断皂苷X核磁共振谱图仪器：400MHZ核磁共振仪，溶剂：甲醇。
具体实施方式
制备例1：制备川续断皂苷X
取川续断药材1公斤，将其粉碎，过10目筛，加10倍量(V/W)70％乙醇浸泡过夜，回流提取两次，每次2小时，提取液过滤，回收乙醇至无醇味，加水形成混悬液，用正丁醇萃取3次，合并下层水层，上样于处理好的D101大孔树脂(树脂与药材重量比1:1)，水洗3个柱体积，弃去，再用30％乙醇洗脱3个柱体积，弃去，最后用50％乙醇洗3个柱体积，收集50％乙醇洗脱液，浓缩，活性炭脱色，重结晶，即得含量为98％的川续断皂苷X6g。
结构鉴定：
白色粉末，mp236-240℃，Liebermann和Molish反应阳性，FAB-MS m/z:1699(M++Na)，1677(M++H)。13C-NMR显示一个羰基碳信号δ178.10(C＝O，C-28)，两个双键碳信号δ123.76(C-12)，δ144.93(C-13)，8个糖的端基碳信号δ105.65，105.27，104.86，104.64，103.81，101.61，101.54，95.75，两个鼠李糖的甲基碳信号δ18.08，18.85。1H-NMR显示6个甲基的单峰信号δ0.70，0.80，0.91，0.94，0.98，1.17，两个鼠李糖上的甲基的二重峰信号δ1.20，1.25，以上数据结合文献【张永文，薛智.川续断中的新三萜皂甙[J]药学学报，1991，(12)；张永文，薛智.川续断的化学成分研究[J]药学学报，1991，(09)；张永文，薛智.川续断中皂甙IX和X的结构研究[J]药学学报，1992，(12)】对照，确定该化合物为川续断皂苷X。制备例2：制备川续断皂苷X
取川续断药材1公斤，将其粉碎，过10目筛，加10倍量(V/W)70％乙醇浸泡过夜，回流提取两次，每次2小时，提取液回收乙醇至无醇味，浓缩液加乙醇至醇浓度为80％，静置过夜；抽滤，滤液浓缩至无醇味，加5倍量水，静置过夜，抽滤，滤液上样于处理好的D101大孔树脂(树脂与药材重量比1:1)，0.5％氢氧化钠溶液洗2个柱体积后用水洗至中性，继用30％乙醇洗脱3个柱体积，弃去，最后用50％乙醇洗3个柱体积，收集50％乙醇洗脱液，浓缩蒸干得粗提物；取上述粗提物上硅胶柱，以三氯甲烷—甲醇(3：1)、(2：1)、(1：1)为溶剂进行梯度洗脱，收集三氯甲烷—甲醇(1：1)洗脱液，浓缩，结晶，即得含量为98％的川续断皂苷X10g。
制备例3：制备川续断皂苷X
取川续断药材1公斤，将其粉碎，过10目筛，加10倍量(V/W)70％乙醇浸泡过夜，回流提取两次，每次2小时，提取液回收乙醇至无醇味，浓缩液加乙醇至醇浓度为80％，静置过夜；抽滤，滤液浓缩至无醇味，加5倍量水，静置过夜，过滤，滤液上处理好的D101大孔树脂(树脂与药材重量比1:1)，1.0％氢氧化钠溶液洗2个柱体积后用水洗至中性，继用30％乙醇洗脱3个柱体积，弃去，最后用80％乙醇洗3个柱体积，收集50％乙醇洗脱液，浓缩蒸干得粗提物；取上述粗提物上硅胶柱，以三氯甲烷—甲醇(3：1)、(2：1)、(1：1)为溶剂进行梯度洗脱，收集三氯甲烷—甲醇(1：1)洗脱液，浓缩，结晶，即得含量为98％的川续断皂苷X9g。
制备例4：川续断皂苷X注射液的制备：
制法：
按处方量取川续断皂苷X3.0g，氯化钠89g，用注射用水10000ml溶解，搅拌；加入0.2％的活性炭，搅拌20分钟，溶液经过微孔滤膜过滤澄明，分装于125ml输液瓶中，每瓶100mL，灭菌，检查合格后包装即可。其它检查项应该符合中华人民共和国药典2005年版注射液项目要求。
制备例5：川续断皂苷X冻干粉针制备
取川续断皂苷X30g，混合后加注射用水2000ml，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含30mg的冻干粉针。
制备例6：川续断皂苷X固体片剂制备：
制法：按处方量取川续断皂苷X100g，淀粉150g，糊精50g，微晶纤维素100g，硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠适量，混和，加入5％PVPK3060％乙醇溶液适量制粒，干燥，整粒，压片，检查合格后，包装。
试验例1：川续断皂苷X对大鼠心肌缺血损伤的影响
(1)材料：
川续断皂苷X：按制备例1制备，由山东省天然药物工程技术研究中心现代中药研究室提供。氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)，由军事医学科学院药材供应站提供。
实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g—350g，雌雄各半，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20030020。
(2)方法与结果：
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、硝苯地平组(6mg/kg)、川续断皂苷X(3mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(50mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(100mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(200mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(400mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(30mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(100mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(300mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(600mg/kg)灌胃给药组。每组10只。禁食12小时后，ip.乌拉坦(1.2g/kg)麻醉，测肢体II导联心电图。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左缘1cm处，剪开胸壁肌肉及二条肋骨，迅速打开胸腔，暴露心脏，在动脉圆锥与左心耳之间结扎左冠状动脉，立即将心脏放回，排挤出胸腔空气，用止血钳闭合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。硝苯地平组在麻醉前灌胃给药，组合物口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后随既静脉注射相应药物。记录给药前及给药后1.5h、3h心电图，测量心电图J点的升高值，6h后取出心脏，以冷生理盐水洗净后，-20℃冰箱冷冻过夜。次日，将冷冻的心脏由结扎处至心尖部等厚切成5片，浸入新鲜配制的0.25％N-BT磷酸缓冲液(pH7.4)中。37℃水浴振摇10～15min。用滤纸吸干切片表面的染色液，分离染色部分和未染色部分，称重，记算梗死面积。梗死面积(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表1所示，心肌缺血6小时后，模型组大鼠心肌出现明显的灶状缺血区，达到26％左右。川续断皂苷X(3mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(50mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(200mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(400mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(30mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(100mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(300mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(600mg/kg)灌胃给药组显著地降低肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积(与模型组比较，p<0.05或p<0.01)，川续断皂苷X(200mg/kg)静脉给药组对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与川续断皂苷X(400mg/kg)静脉给药组比较，无显著性差异(p>0.05)；川续断皂苷X(300mg/kg)灌胃给药组对肢体导联心电图J点的升高、减少缺血面积与川续断皂苷X(600mg/kg)灌胃给药组比较，无显著性差异(p>0.05)。
表1川续断皂苷X对大鼠心肌缺血损伤的影响(n＝10)
与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
试验例2：川续断皂苷X对大鼠局部脑缺血损伤的影响
(1)材料：
川续断皂苷X：按制备例1制备，由山东省天然药物工程技术研究中心现代中药研究室提供。红四氮唑：美国Sigma公司产品，临用前用生理盐水配成4％溶液。
实验动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280g—350g，雌雄各半，山东绿叶制药股份有限公司实验动物中心提供，合格证号：SYXK(鲁)20030020。
(2)方法与结果：
动物随机分为模型对照组(生理盐水)、尼莫地平组(Nim，1.0mg/kg)、川续断皂苷X(3mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(50mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(100mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(200mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(400mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(30mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(100mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(300mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(600mg/kg)灌胃给药组。每组10只。每组10只。禁食12小时后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分离右侧颈总动脉，夹闭颈内、颈总动脉，颈外动脉近心端及远心端结扎，中间剪断。将颈外动脉游离端拉至与颈内动脉成一条直线，将栓线(选用直径0.24mm尼龙线，长度5.0cm)由颈外动脉***至颅内，遇轻微阻力时停止，***深度约为2cm。结扎颈外动脉开口，并打开颈总动脉动脉夹，消毒缝合伤口，造成右侧大脑中动脉缺血模型；假手术组仅进行右侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉的分离(以上实验均在23℃～25℃进行)。组合物口服剂量组连续给药3天，于第2天给药后禁食16小时后，第3天给药30分钟后手术，其余各组术后静脉注射相应药物。24小时后按文献【刘小光，徐理纳，一种能评价溶栓和抗溶栓的大鼠脑中动脉模型，药学学报，1995，30：662】所述方法及标准观察并记录大鼠的行为障碍：(A)提鼠尾观察前肢屈曲情况，如双前肢对称伸向地面，计为0分，如手术对侧前肢出现腕屈曲计为1分，肘屈曲计为2分，肩内旋计为3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩内旋者，计为4分。(B)将动物置于平地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力。如双侧阻力对等且有力，计为0分，如向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同分为轻、中、重三度，分别计为1，2和3分。(C)将动物双前肢置一金属网上，观察双前肢的肌张力。双前肢肌张力对等且有力者计为0分。同样根据手术对侧肌张力下降程度不同计为1，2和3分。(D)动物有不停地向一侧转圈者，计为1分。根据标准评分，满分为11分，分数越高，表示动物行为障碍越严重。
行为评分后处死大鼠，取脑，去掉嗅球、小脑和低位脑干，冠状切成5片，脑片用红四氮唑(TTC)染色，正常组织经染色后呈红色，梗塞组织呈白色，染色后照相，用中国航空航天大学病理图像分析软件求梗塞面积比。数据用X±s表示，以组间t检验进行统计学处理。
结果如表2所示，缺血24小时后，模型组大鼠表现出明显的行为障碍，大鼠脑组织也出现明显的灶状缺血区，达到全脑24％左右。川续断皂苷X(3mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(50mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(200mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(400mg/kg)静脉给药组、川续断皂苷X(10mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(30mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(100mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(300mg/kg)灌胃给药组、川续断皂苷X(600mg/kg)灌胃给药组显著地改善大鼠行为障碍、减少缺血面积(与模型组比较，p<0.05或p<0.01)，川续断皂苷X(200mg/kg)静脉给药组对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积与川续断皂苷X(400mg/kg)静脉给药组比较，无显著性差异(p>0.05)；川续断皂苷X(300mg/kg)灌胃给药组对改善大鼠行为障碍、减少缺血面积与川续断皂苷X(600mg/kg)灌胃给药组比较，无显著性差异(p>0.05)
表2川续断皂苷X对大鼠脑缺血损伤的影响(n＝10)
与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01
Claims (2)
1.川续断皂苷X在制备治疗或预防心肌缺血的药物中的应用。
2.川续断皂苷X在制备治疗或预防脑缺血的药物中的应用。
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646607 Luzhou city of Sichuan province Wangjiang town ponds Longmatan district road two No. six, No. eight Patentee after: Sichuan green leaf pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 646100 Luzhou city of Sichuan province Wangjiang town ponds Longmatan district road two No. 6 Patentee before: SICHUAN LVYE BAO GUANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY CO., LTD. |