CN101663283B - 喹喔啉化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的喹喔啉化合物，它们特别用于治疗自身免疫疾病和/或炎症、心血管疾病、神经变性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植物排斥反应或肺损伤。

Description

喹喔啉化合物及其用途
技术领域
本发明涉及具体喹喔啉化合物及其用于治疗自身免疫疾病和/或炎症、心血管疾病、神经变性疾病、细菌或病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症(特别是血液癌症)、移植、***运动(sperm motility)、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或肺损伤。尤其是，本发明涉及用于调节，特别是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的喹喔啉化合物。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、葡萄糖转运、神经轴突生长、膜皱缩、过氧化物产生、肌动蛋白重组织和趋化中具有重要的信号转导作用(Cantley，2000，Science，296，1655-1657)。
术语PI3K指哺乳动物的一个由8个已鉴定的PI3Ks组成的脂激酶家族，根据它们的结构和底物特异性可分为三个亚家族。
第I类PI3K包括两个亚类：IA类和IB类。
IA类包含一个85KDa(千道尔顿)的调节单元(负责Src同源结构域2(SH2)与其它蛋白磷酸酪氨酸残基相互作用的蛋白质之间相互作用)和一个110kDa的催化亚基，该催化亚基在络氨酸激酶下游产生第二信使信号，从而控制细胞代谢、生长、增殖、分化、运动和存活。此类存在三种催化形式(p100α、p110β、p110δ)和五种调节同工型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
IB类由G蛋白异二聚体的G蛋白βγ亚基激活。IB类唯一的特征性成员是PI3Kγ(由p110γ催化亚基与101-KDa的调节蛋白p101复合组成)。
IA类PI3K包括α、β和δ同工型，约170KDa，以C末端存在C2结构域为特征。
III类PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特异性激酶-3。
进化上保守的同工型P110α和β表达广泛，而δ和γ较特异性表达于造血细胞***、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞内(Vanhaesebroeck et al.，2001，Annu.Rev.Biochem.，70，535-602)。它们的表达以可诱导方式受到调节，取决于细胞类型、组织类型、刺激因素和疾病状态。
PI3K是参与磷脂信号转导的酶，在对各种胞外信号，例如生长因子、有丝***原、整合素(细胞之间相互反应)、激素、细胞因子、病毒和神经递质的应答中被激活；也受到其它信号转导分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的细胞内交叉调节(即交叉对话，此种初始信号可激活几个平行通路，在第二步中通过细胞内信号转导将信号传递给PI3Ks)。
磷酸肌醇(PtdIns)是组成真核细胞内肌醇脂的基础结构块，含有通过磷酸基团与甘油二酯相连的D-肌原-肌醇-1-磷酸酯(Ins1P)。PtdIns的头部肌醇有五个自由羟基，发现其中三个以不同组合在细胞内被磷酸化。PtdIns及其磷酸化产物统称为肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已证明真核细胞中存在八种PI(Vanhaesebroeck et al，2001，同上)。所有PI都存在于细胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。
在体外，PI3K可使三种不同底物磷酸肌醇(PtdIns)、磷酸肌醇-4-磷酸酯(PI(4)P)和磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)中肌醇环的3羟基磷酸化，分别产生三种脂产物，即磷酸肌醇-3-单磷酸酯(PI(3)P)、磷脂酰-3，4-二磷酸酯(PI(3，4)P2)和磷脂酰-3，4，5-三磷酸酯(PI(3，4，5)P3)(见下面的流程A)。
Figure G2008800058908D00031
流程A
I类PI3K酶的优选底物是PI(4，5)P2。II类PIK对底物PtdIns的偏爱强于底物PI(4)P和PI(4，5)P2。III类PI3K在体内只能利用PtdIns作为底物，可能负责产生细胞内大多数的PI(3)P(Vanhaesebroec et al，2001，同上)。
磷酸肌醇细胞内信号转导通路开始于信号转导分子(细胞外配体、刺激因子、受体二聚化、异源受体(如酪氨酸激酶受体)引起的转录激活)与整合在细质膜中的G蛋白偶联跨膜受体结合，而导致激活PI3Ks。
PI3K一旦被激活，能将膜磷脂PI(4，5)P2转变成PI(3，4，5)P3，进而可通过5’-磷酸肌醇特异性磷酸酶进一步转变成磷酸肌醇的另一种磷酸化形式，因此PI3K的酶活性可直接或间接导致产生两种亚型的3’-磷酸肌醇，它们起胞内信号转导的第二信使作用(Toker etal，2002，Cell Mol Life Sci.59(5)761-79)。
PtdIns的磷酸化产物作为第二信使参与了各种信号转导通路，包括那些对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化、入侵、细胞骨架重构、细胞变形、囊泡运输和代谢途径所必须的通路，在其中发挥作用(Stein，2000，Mol.Med.Today 6(9)347-57)。趋化现象指细胞沿着化学诱导剂浓度梯度方向移动。化学诱导剂也称为趋化因子，参与了许多重要的疾病，如炎症/自身免疫疾病、神经退变、新血管生成、入侵/转移和伤口愈合(Wyman et al.，2000，ImmunolToday 21(6)260-4和Gerard et al.，2001，Nat Immunol.2(2)108-15)。
因此，认为PI3激酶的活化参与了许多细胞应答反应，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker et al.，1995，Current Biology，5，577-99；Yao et al.，1995，Science，267，2003-05)。
近年来的生物化学研究表明，I类PI3Ks(如IB类PI3Kγ同工型)是双特异性激酶，即它们显示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因为它们能诱导其它蛋白磷酸化作为底物，包括作为细胞内调节机制的自身磷酸化。
PI3Ks似乎参与了白细胞活化的许多方面。已证明p85相关的PI3激酶活性在生理上与抗原应答反应中T细胞活化至关重要的协同刺激因子CD28的胞质结构域相关。这些作用与提高包括白介素-2(一种重要的T细胞生长因子)在内的许多基因的转录增强相关(Fraser et al.，1991，Science，251，313-16)。CD28突变后不再与PI3激酶相互作用，将导致不能诱导IL-2产生，提示PI3激酶在T细胞活化中具有重要作用。
在细胞活动中PI3K起着重要作用，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架重组织、心肌细胞生长、胰岛素对糖原合酶的激活、肿瘤坏死因子α介导的嗜中性粒细胞引发、过氧化物的产生、以及白细胞迁移和粘于附内皮细胞。
近年来，报导了PI3Kγ可通过各种G(i)蛋白偶联受体转达炎症信号(Laffargue et al.，2002，Immunity 16(3)441-51)和例如在肥大细胞功能、激活白细胞、免疫应答包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体，整联蛋白、凝聚因子、生长因子，病毒或激素中起着关键作用(Lawlor et al.，2001，J.Cell.Sci.，114(Pt 16)2903-10)。
两种化合物，LY294002和沃特曼宁(wortmannin)(参看下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这两种化合物是PI3K的非特异性抑制剂，因为它们不能区分I类PI3激酶的四个成员。
Figure G2008800058908D00041
沃特曼宁对各种I类PI3-激酶的IC50为1-10nM；LY294002对任何一种I类PI3-激酶的IC50约为15-20μM(Fruman et al.，1998，Ann.Rev.Biochem.，67，481-507)，对CK2蛋白激酶的IC50为5-10mM，对磷酸酯酶也有一定的抑制活性。
沃特曼宁是一种真菌代谢产物，它通过共价结合PI3K酶的催化功能域而不可逆地抑制该酶的活性。沃特曼宁对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞应答反应(Thelen et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，4960-64)。用沃特曼宁做的实验表明，PI3K在造血谱系细胞、尤其是中性粒细胞、单核细胞和其它类型白细胞中具有活性，并参与许多与急慢性炎症相关的非记忆性免疫应答反应。
根据对沃特曼宁的研究，证明PI3-激酶的功能也为通过G-蛋白偶联受体进行白细胞信号转导的某些方面所必须(Thelen et al，1994，同上)。此外，已证明沃特曼宁和LY294002能阻断嗜中性粒细胞迁移和过氧化物释放。
一些结果显示，PI3K抑制剂(如LY294002)可提高体内某些细胞毒药物(如紫彬醇)的抗肿瘤活性(Grant，2003，Current Drugs，6(10)，946-948)。
不过，由于这些化合物无法区分各种PI3K同工型，所以哪一种或哪几种PI3K同工型参与这些现象尚不清楚。酶家族各成员的特异性抑制剂为解读各酶的功能提供了有价值的工具，根据疾病的应用，改变对PI3K选择性程度可能十分有趣的。
p110δ主要表达在造血细胞如白细胞中。要评价PI3K的p110催化亚基的δ同工型的作用，最近研究了PI3Kδ缺陷型小鼠(Jou et al.，2002，Molecular and Cellular biology，22(4)，8580-8591)，并且很好地表征了它们的特异性免疫表型(Vanhaesebroeck et al.，2005，Trends in Biochemical Sciences，30(4)，194-204)。这些实验表明，PI3Kδ缺陷型动物是能存活的，PI3Kδ缺陷导致B细胞抗原特异性受体复合物的功能丧失，而通过细胞因子受体复合物的信号传导则不受影响(Jou et al.，2002，同上)。
也已表明，肥大细胞的PI3K的p110δ同工型的失活可导致缺陷型干细胞因子介导的体外增殖、粘附和迁移以及受损抗原IgE诱导的脱粒和细胞因子释放。p110δ失活保护小鼠免受过敏性过敏反应，提示p110δ是治疗性干预过敏症和肥大细胞相关的病理的标靶(Ali.et al.，2004，Nature，431，1007-1010)。
肥大细胞的出现是作为能够参与神经***(例如多发性硬化症)、皮肤、关节以及心肺、肠和尿道***的各种炎性疾病的唯一免疫细胞(Theoharides et al.，2004，J.ofNeuroimmunology，146，1-12)。
PI3K通路与某些广泛传播的疾病高度相关，使开发PIKs酶抑制剂(包括选择性抑制剂)的需要更为迫切，以便可以更好地表征各同工酶的功能。。
丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶Akt(也称蛋白激酶B，PKB)介导许多PI3K的下游效应。
近年来，已开发了以下化合物作为PI3K抑制剂：噻唑衍生物(WO 2005/021519；和WO 04/078754)、噻唑烷衍生物(WO 2004/007491和WO 2004/056820)以及喹唑啉酮衍生物(WO 03/035075)。
发明内容
本发明一方面提供喹喔啉化合物。
本发明的另一方面提供适合用于治疗和/或预防与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)，例如PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ或PI3Kβ有关的疾病的喹喔啉化合物。
本发明的另一方面提供能够调节，特别是抑制哺乳动物尤其是人在疾病状态的磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的喹喔啉化合物。
本发明的另一方面提供用于治疗和/或预防选自以下的疾病的方法，所述疾病是自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸***疾病和局部缺血症状。
本发明的另一个方面提供适合用于治疗和/或预防选自以下的疾病的药物配方，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸***疾病和局部缺血症状。
本发明第一方面提供通式(I)所示的喹喔啉化合物：
Figure G2008800058908D00061
其中R1、R2和R3在下面的详述中定义。
本发明第二方面提供用作药物的通式(I)所示的化合物。
本发明第三方面提供通式(I)所示的化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物组合物中的用途，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸***疾病和局部缺血症状，以及其它与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks，包括PI3K α、γ、δ或β)有关的疾病。
本发明第四方面提供包含至少一种通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明第五方面提供治疗患有选自以下疾病的病人的方法，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸***疾病和局部缺血症状，以及其它与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)有关的疾病。所述方法包括把治疗有效量的通式(I)所示的化合物给予有需要的病人。
本发明第六方面提供通式(I)所示的化合物的合成方法。
本发明第七方面提供通式(II)所示的化合物。
本发明第八方面提供通式(XI)所示的化合物。
具体实施方式
以下段落提供了构成本发明化合物各种化学基团的定义，其目的是在说明书和权利要求书中统一应用，除非另行表述的定义给出了范围更广的限定。
“C1-C6-烷基”指具有1-6个碳原子的烷基基团。该术语可用甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等来举例说明。
“烷氧基”指通过氧原子附在分子其余部分上的C1-C6烷基。
“C2-C6-烯基”指优选具有2-6个碳原子并具有至少1或2个烯基不饱和键的烯基基团。
“芳基”或“C6-C18-芳基”指具有单环(如苯基)的6-18，优选6-14个碳原子的六元芳香族碳环基团。
“杂芳基”或“C6-C18-杂芳基”指包含6-18，优选3-5个碳原子并由一或多个选自N、O、S的杂原子中断的任何芳族基团。特别是指单环杂芳族基团。杂芳基的具体例子包括吡啶基和咪唑基。
“C3-C8-环烷基”指具有单环(如环己基)或多稠环的3-8个碳原子的饱和碳环基团。C3-C8-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。
“杂环烷基”或“C3-C8-杂环烷基”指上述定义的C3-C8-环烷基，其中最多3个碳原子被选自O、S(S或SO2)、NR的杂原子替代，R定义为氢、甲基乙酰基、乙酰基(COCH2N(Me)2或砜。杂环烷基更优选地包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷、四氢吡喃、1，1-二氧-四氢-噻喃、四氢呋喃、四氢噻喃、8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷等。
“氨基”指基团-NRR’，其中各个R、R’独立地是氢或“C1-C6-烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“环烷基”或“杂环烷基”，以及其中R和R’与它们连接的氮原子一起可任选地形成上述定义3-8元杂环烷基环。
“氨基(C1-C6)烷基”指具有氨基取代基的(C1-C6)烷基，包括二甲基氨基甲基、2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R指“C1-C6-烷基”。
“卤代烷基”指由至少一个卤素原子取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基。
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括H、“C1-C6-烷基”、芳基”、“杂芳基”、“C3-C8环烷基”、“氨基C1-C6烷基”或“杂环烷基”。酰基更优选地是-C(O)CH3或-C(O)CH2N(CH3)2。
“磺基(Sulfone group)”指基团“-SO2-R”，其中R包括H、“C1-C12-烷基”，优选“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、”氨基”、“C1-C6烷基氨基”、“氨基(C1-C6)烷基”或“杂环烷基”。磺基更优选地是-SO2CH3。
“烷基-杂芳基”指由烷基取代的杂芳基，例如1-甲基-1H-咪唑。
“烷基-杂环烷基-C1-C6烷基”指与由烷基取代的杂环烷基连接的C1-C6烷基，例如1-甲基-哌啶-4-基甲基。
“烷基-磺酰基-杂环烷基-C1-C6烷基”指与由“磺基”取代的杂环烷基连接的C1-C6烷基，其中R是烷基，例如1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基甲基。
“酰基-杂环烷基-C1-C6烷基”指与由酰基取代的杂环烷基连接的C1-C6烷基，例如1-乙酰基-哌啶-4-基甲基。
“二烷基氨基-酰基-杂环烷基-C1-C6烷基”指与由酰基取代的杂环烷基连接的C1-C6烷基，其中R是二烷基氨基，例如2-二甲基氨基-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮。
“环烷基-C1-C6烷基”指与C3-C8环烷基连接的C1-C6烷基，例如甲基环己烷或甲基环戊烷。
“杂环烷基-C1-C6烷基”指与杂环烷基连接的C1-C6烷基，例如4-甲基-哌啶或4-甲基-哌嗪。
“羟基-环烷基-C1-C6烷基”指与由羟基取代的C3-C8环烷基连接的C1-C6烷基，例如4-甲基-环己醇。
“羟基-烷基”指与羟基连接的C1-C6烷基，例如丁-1-醇或乙醇。
“CO-烷基-杂环烷基”指酰基，其中R是由烷基取代的杂环烷基，例如1-甲基-哌嗪。
“烷基-磺酰基-杂环烷基”指由磺基取代的杂环烷基，其中R是烷基，如1-甲烷磺酰基-哌啶或1-甲烷磺酰基-哌嗪。
“二甲基氨基苄基”指带有二甲基氨基的苄基，例如(Me)2N-CH2-苯基。
“二烷基氨基苄基”指带有二烷基氨基的苄基。
“芳基-C1-C6烷基”指带有芳基的C1-C6烷基，例如苄基。
“C1-C6烷基-芳基”指带有C1-C6烷基的芳基，例如甲苯。
“卤代苯基”指由卤素基团取代的苯基，例如氟代苯基。
“取代的或未取代的”：除非由个别的取代基的定义另行约束，否则上述基团，例如“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基“、“环烷基”、“杂环烷基”等基团可任选地由1-5个选自以下的取代基取代：“卤素”、“C1-C6烷基“、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“杂芳基“、“烷氧基”、“羧基”、磺基、氧基、二氧基、卤代烷基、氰基、羟基、巯基、硝基等。
“药学上可接受的盐或复合物”指如下定义的通式(I)化合物的盐或复合物，它们保留了所需的生物学活性。这些盐的例子包括但不限于与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐；与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、和聚半乳糖醛酸)形成的盐。所述的化合物也可以本领域人员已知的药学上可接受的季盐给药，特别包括式-NR，R’，R”+Z-所示季铵盐，其中R、R’、R”独立地是氢、烷基或苄基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6-烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基，Z是抗衡离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、-O-烷基离子、甲苯磺酸盐离子、甲基磺酸盐离子、磺酸盐离子、磷酸盐离子或羧酸盐离子(如苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯基乙酸盐离子)。
还包括由通式(I)所示的化合物与有机碱或无机碱反应形成的盐，例如金属离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢酸，这些金属离子选自碱金属(钠、钾或锂)、碱土金属(例如钙或镁)，或者与有机烷基伯胺、仲胺或叔胺反应形成的盐。由甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、铵、N-甲基-D-葡糖胺胺、N，N’-二(苯基甲基)-1，2-乙二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、亚乙二胺、N-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪等衍生的胺都在本发明的范围之内。
“药学活性衍生物”指任何化合物，当它们被给予接受者时能够直接或间接提供本说明书揭示的活性。术语“间接”也包括可通过内源性酶或代谢转化成药物活性形式的前药。术语通式I化合物的“前药”指在体内快速转化(例如在血液中水解)而生成通式(I)化合物的衍生物化合物。T.Higuchi和V.Stella在″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，Vol 14 of theA.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)一文中对前药的概念作了详尽的讨论。用作含有羧基的化合物的前药的酯的例子可以在″Bioreversible Carriers in DrugDesign：Theory and Application″(E.B.Roche编辑，Pergamon出版社：New York(1987))一书的第14-21页找到。这些参考书以及本说明书中引用的其它参考书均纳入本文作为参考。
现已发现，本发明通式(I)所示的化合物是包括PI3Kα、γ、δ或β在内的磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的调节剂，尤其是抑制剂。当磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)被本发明的化合物抑制时，PI3K就不能发挥其酶的、生物学的和/或药理学的活性。
因此，根据本发明的化合物可用于自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤的治疗和预防。
根据本发明的通式(I)化合物还包括其互变异构体、其几何异构体、其光学活性形式，如对映体、非对映体和外消旋体形式以及其药学上可接受的盐。通式(I)化合物优选的药学上可接受的盐是与药学上可接受的碱反应形成的碱加成盐，如氢氧化物的钠盐、钾盐或钙盐、铵盐或N-甲基-D-葡糖胺，或者与药学上可接受的酸反应形成的酸加成盐，如盐酸盐或三氟甲烷硫酸盐。
通式(I)所示的化合物适合用于调节、尤其是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)的活性。通式(I)所示的本发明化合物也尤其可用于治疗和/或预防由PI3Ks(特别是PI3Kα和/或PI3Kγ和/或PI3Kβ和/或PI3Kδ)介导的疾病。所述治疗涉及磷酸肌醇-3-激酶的调节，尤其是抑制或向下调节。
特别地，发明人已经惊奇地发现，使用本发明的化合物可能抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)以及调节尤其抑制Akt作用。发明人也发现，使用该方法在预防或治疗本文提及的疾病方面可以达到有益的效果；特别地，可以治疗癌症具体为血液癌症。这将在下文的实施例描述中更为明显。
通式(I)所示的化合物适合用作药物，尤其是用作下文提及的治疗中。
一个具体实施方式中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，及其几何异构体、其光学活性形式，如对映体、非对映体和外消旋形式以及其药学上可接受的盐：
Figure G2008800058908D00111
其中：
R1选自H、C1-C6烷基；
R2选自(CH2)m-R4、(CH2)m-CH(R4)2、CH(R4)2、CH((CH)2mOH)2、CH((CH)2m-C1-C6烷氧基)2、CO-R4’和SO2-R4’基团；
R3选自C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C18芳基和C3-C18杂芳基、(CH2)m-S-C1-C6烷基、(CH2)m-SO2-C1-C6烷基、(CH2)m-C1-C6烷氧基；其中芳基和杂芳基可以由一或多个以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH2、NH-(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、(CH2)mNH2、(CH2)mNH-(C1-C6烷基)、(CH2)mN(C1-C6烷基)2、(CH2)mOH、(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、卤素、CN、NHCO(CH2)mOH、NHCO(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、C3-C8杂环烷基；或者R3是以下基团：
Figure G2008800058908D00112
其中，
X1是CH或N，
X2是CH2、O、S、SO2、NH、NQY、CHOQY，
Q是(CH2)p、(CH2)pCO(CH2)p’、(CH2)pSO2(CH2)p’，
Y代表H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OCH2芳基、O芳基，
p、p’各自是0、1、3、4、5或6，
R4选自羟基、C1-C6烷氧基、CH(OH)(CH2)mOH、N((CH2)mOH)C1-C6烷基、OCONH(C1-C6烷基)、NH2、NH-(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NH-CO-(C1-C8烷基)、NH-SO2-(C1-C8烷基)、NH(CH2)m-OH、NH-(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、N(C1-C6烷基)(CH2)mOH、N(C1-C6烷基)(CH2)m(C1-C6烷氧基)、N((CH2)mOH)C1-C6烷基、SO2-(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、OCOCH(NH2)(C1-C6烷基)、OCOCH(C1-C6烷基)NHCOOCH2-(9H-芴-9-基)或者以下基团：
Figure G2008800058908D00121
其中，
X1、X2、Q、Y和p如以上关于R3的定义，
W1、W2、W3、W4是H或CH3，W1和W3一起也可以是CH2CH2，
R4’选自C1-C6烷氧基、CH(OH)(CH2)mOH、N((CH2)mOH)C1-C6烷基、NH2、NH-(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、NH(CH2)m-OH、NH-(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、N(C1-C6烷基)(CH2)mOH、N(C1-C6烷基)(CH2)m(C1-C6烷氧基)、N((CH2)mOH)C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基；或者是以下基团：
Figure G2008800058908D00122
其中，
X1、X2、Q、Y、W1、W2、W3、W4和p如上所定义，
m是选自1至6的整数，较佳为1、2和3。
R1较佳地是C1-C6烷基。
R2较佳地是(CH2)m-R4或(CH2)m-CH-(R4)2。R2特别好是CH2R4。R2较佳地是在基团R1-O的对位上。
在另一具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，其中R1是甲基。
p和/或p’较佳地是0、1或2。更好地，p和p’中之一是0。
一般地，R4和R4’各自较佳地选自以下基团：
Figure G2008800058908D00131
另外，R4也可以是以下基团-：
Figure G2008800058908D00132
一般地，R3较佳地选自以下基团：
Figure G2008800058908D00141
Figure G2008800058908D00151
在另一具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，其中R3选自C1-C4烷基、苯基、以及杂芳基，所述基团可以取代的或未取代的，更具体地，可以由至少一个C1-C4烷基、卤素原子、氨基(C1-C6)烷基取代。
如果任何其中一个基团，如R1、R2、R3、X1、X2、Q、Y、m、p，在一个化合物中出现超过一次，该基团可以独立地不同。
当R3是C1-C4烷基，它更具体地包括甲基、乙基、丁基或丙基。
当R3是杂芳基，它更具体地是咪唑或吡啶，任选地由C1-C4烷基，较佳地甲基或乙基取代。任选地取代的杂芳基的例子包括1-甲基-1H-咪唑-4-基和吡啶。
当R3是苯基，它可以由至少一个卤素原子(尤其氟)、或者氨基(C1-C6)烷基(尤其二甲基氨基甲基)取代。取代的苯基的例子包括4-氟苯基和4-二甲基氨基甲基苯基。
在一个具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，其中R2是(CH2)m-R4，m是1或2。
在另一个具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，其中R2是(CH2)m-R4，R4是羟基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，m是1或2，更具体地m是1。
根据该具体实施例，当R4是C3-C8环烷基，它较佳地是环己基或环戊基，任选地是取代的，更具体地由羟基如4-羟基环己基取代。
根据该具体实施例，当R4是C3-C8杂环烷基，它较佳地选自哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶和8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，任选是取代的。所述取代基较佳地是至少一个烷基、酰基、磺基或二氧基。取代的杂环烷基的例子包括1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌嗪-1-基或1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基。
在另一个具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，其中R2是CO-R4’，R4’是C1-C6烷氧基、或者C3-C8杂环烷基，所述基团是任选地取代的。
根据该具体实施例，当R4’是C1-C6烷氧基，它较佳地是甲氧基或乙氧基。
根据该具体实施例，当R4’是C3-C8杂环烷基，它较佳地选自哌嗪、吗啉、四氢吡喃和哌啶，更好地是哌嗪或吗啉基团，任选地是由烷基(例如甲基)、酰基或烷基磺酰基取代。取代的杂环烷基的例子包括1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或者4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基。
在另一个具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的喹喔啉化合物，其中R1是甲基；R2和R3如上所定义，包括任一具体实施例及其组合。
根据优选实施例，本发明的化合物对应于通式(I)，其中：
-R1是甲基；和/或
-R2是(CH2)m-R4，其中R4是羟基、C3-C8环烷基或C3-C8杂环烷基，更具体地，m是1、2或3，特别是m是2或3，更具体地R4如上所定义；或者R2是CO-R4’，其中R4和R4’是C1-C6烷氧基或C3-C8杂环烷基，更具体地R4和R4’如上所定义；和/或
-R3选自C1-C4烷基、苯基和杂芳基，更具体地R3如上所定义。
根据另一优选实施例，本发明的化合物对应于通式(I)，其中：
R1和R3如上通式(I)中所定义；
R2是烷基-杂环烷基-C1-C6烷基、烷基-磺酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、二烷基氨基-酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、羟基-环烷基-C1-C6烷基、羟基-烷基、羧酸、COO烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-杂环烷基或烷基-磺酰基-杂环烷基，
其中杂环烷基较佳地选自5至8元，更好地6或8元，杂环烷基带有至少一个选自N、S、O的杂原子，其中较佳地环烷基选自5至6元环烷基。
在一更优选的实施例中，R2选自：
-CH2-甲基哌嗪、-CH2-四氢吡喃、-CH2-1，1-二氧-四氢噻喃，
-CH2-四氢噻喃、-COOMe、-CO-甲基哌嗪、-CO-吗啉基、-COOH、-CH2-甲基哌啶、-CH2-乙酰基哌啶、羟基乙基、-CH2-甲基哌嗪、-CH2-四氢吡喃、-CH2-吗啉基、-CH2-环己烷、-CH2-环己醇、羟基甲基、-CH2-1，2，2，6，6-五甲基哌啶、-CH2-二甲基氨基-乙酰基-哌啶、-CH2-哌啶-甲烷磺酰基、-CH2-(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、以及-CH2-环戊烷。
在更优选的实施例中，R1如上通式(I)所定义，R2和R3定义如下：
1.当R3是烷基-杂芳基，R2选自：
COO烷基、羟基-烷基、烷基-杂环烷基-C1-C6烷基、酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、二烷基氨基-酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、烷基-磺酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、环烷基-C1-C6烷基、以及羟基-环烷基-C1-C6烷基，
其中杂环烷基选自5至8元杂环烷基，更佳地6或8元，带有至少一个选自N、S、O的杂原子。
1.1.当R3是取代的甲基咪唑，如由CH2-N(Me)2取代的甲基咪唑，R2选自COOMe、羟基-甲基、-CH2-甲基哌啶、-CH2-1，2，2，6，6-五甲基哌啶、-CH2-乙酰基哌啶、-CH2-二甲基氨基-乙酰基-哌啶、-CH2-哌啶-甲烷磺酰基、-CH2-四氢吡喃、-CH2-(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、-CH2-四氢噻喃、-CH2-1，1-二氧-四氢-噻喃、-CH2-环己烷、-CH2-环己醇、以及-CH2-环戊烷。
2.当R3是烷基，R2选自：
COO烷基、烷基-杂环烷基-C1-C6烷基、酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、CO-杂环烷基、杂环烷基-C1-C6烷基以及环烷基-C1-C6烷基，
其中杂环烷基选自带有至少一个选自N、O杂原子的6元杂环烷基。
2.1.当R3是甲基，R2选自COOMe、-CH2-甲基哌啶、-CH2-乙酰基哌啶、-CO-吗啉基、-CH2-四氢吡喃以及-CH2-环己烷。
3.当R3是杂芳基，R2选自COO烷基、CO-烷基-杂环烷基、CO-杂环烷基、羧酸、烷基-杂环烷基-C1-C6烷基、酰基-杂环烷基-C1-C6烷基、羟基-烷基、杂环烷基C1-C6烷基、环烷基-C1-C6烷基以及羟基-环烷基-C1-C6烷基，
其中杂环烷基选自带有至少一个选自N、O杂原子的6元杂环烷基。
3.1.当R3是吡啶，R2选自COOMe、CO-甲基哌嗪、CO-吗啉基、COOH、-CH2-甲基哌啶、-CH2-乙酰基哌啶、羟基-乙基、-CH2-甲基哌嗪、-CH2-四氢吡喃、-CH2-吗啉基、-CH2-环己烷以及-CH2-环己醇。
4.当R3是二烷基氨基-苄基，R2选自
羟基-环烷基-C1-C6烷基、环烷基C1-C6烷基以及杂环烷基-C1-C6烷基，其中杂环烷基选自带有至少一个选自S、O杂原子的6元杂环烷基。
4.1.当R3是二甲基氨基-苄基，R2选自-CH2-环己醇、-CH2-环己烷、-CH2-1，1-二氧-四氢-噻喃、-CH2-四氢噻喃以及-CH2-四氢吡喃。
5.当R3是卤代苯基，R2选自
烷基-杂环烷基-C1-C6烷基和杂环烷基-C1-C6烷基，其中杂环烷基选自带有至少一个选自N、O杂原子的6元杂环烷基。
5.1.当R3是氟代苯基，R2选自-CH2-甲基哌嗪以及-CH2-四氢吡喃。
在一更优选的实施例中，R2和R3如上所定义，R1是甲基。
本发明的化合物特别包括组成以下组的化合物：
4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酸甲酯
4-甲氧基-2-({3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯
4-甲氧基-2-({3-[(甲基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯
N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
4-氟-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(5-甲氧基-2-{[(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(环戊基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(2-异丙基-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物
4-氰基-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-氟-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
3-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]乙烷磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]丙烷-2-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]丙烷-1-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2-{[3-({[3-(甲基磺酰基)丙基]磺酰基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基}苯磺酰胺
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯
N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2-羟基-N-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-{[3-({[3-(甲基磺酰基)丙基]磺酰基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
2-(羟基甲基)-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
3-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(2R，2S)-2，3-二羟基丙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺.
2-二甲基氨基-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
4-氟-N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-(3-羟基丙基)苯磺酰胺
4-(2-羟基乙氧基)-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(5-甲氧基-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-甲氧基-2-({3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
1-乙酰基-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
2-羟基-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙基N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯
2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙基-L-缬氨酸酯。
本发明的化合物可用作药物。它们可用于治疗自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤的药物。
一个具体实施例中，通式(I)化合物可用于治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病，如多发性硬化症、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、肺部感染、血栓症或者脑感染或炎症如脑膜炎或者脑炎。
另一个具体实施例中，通式(I)化合物可用于治疗神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、中枢损伤、中风或者局部缺血性疾病。
根据本发明另一个具体实施例，通式(I)化合物可用于治疗心血管疾病，如动脉硬化症、心脏肥大、心肌细胞功能不良、高血压或者血管收缩。
根据本发明另一个具体实施例，通式(I)化合物可用于治疗红细胞缺乏症，如贫血，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血和纯红细胞贫血。
根据本发明另一个具体实施例，通式(I)化合物可用于治疗癌症包括非小细胞肺(NSCL)癌、B细胞恶性肿瘤、血液癌症如淋巴瘤、霍奇金淋巴癌和非霍奇金淋巴癌、T-细胞淋巴瘤(T-CLL、T-ALL、CTCL)、B-细胞淋巴瘤(B-CLL)、被套细胞淋巴瘤(MCL)、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、华登氏巨球蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、慢性骨髓单核细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、***瘤、甲状腺癌、乳腺瘤、多形性胶质母细胞瘤、乳腺癌、胃癌、淋巴瘤、肺癌、***癌、肝癌、大肠癌、乳癌、肾癌、脑癌、皮肤癌包括恶性黑瘤、睾丸癌或卵巢癌，或者白血病，包括骨髓性和淋巴性白血病、骨髓性多发性骨髓瘤相关的骨骼疾病、转移性黑素瘤、恶性黑素瘤和卡波氏肉瘤。
根据本发明另一个具体实施例，通式(I)化合物可用于治疗慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、***反应性疾病、哮喘、中风或者缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、肿瘤组织中白细胞聚集、血管新生、入侵转移、恶性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性的细菌和病毒感染、脓血症、移植、移植物排斥反应、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺的内皮细胞或者表皮细胞损伤或者普通肺气道感染。
在本发明另一实施例中，提供一种预防和/或治疗以下疾病的方法：自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸***疾病和局部缺血症状，优选慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、***反应性疾病、哮喘、中风或者缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、肿瘤组织中白细胞聚集、血管新生、入侵转移、恶性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性的细菌和病毒感染、脓血症、移植、移植物排斥反应、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺的内皮细胞或者表皮细胞损伤或者普通肺气道感染，所述方法包括把适当剂型的药物组合物以合适的给药途径给予病人，所述药物组合物包括通式(I)所示的化合物。
在本发明另一实施例中，提供一种预防和/或治疗癌症特别是血液癌症的方法，所述方法包括把适当剂型的药物组合物以合适的给药途径给予病人，所述药物组合物包括通式(I)所示的化合物。
在本发明的上下文中，术语“治疗”指的是治愈性、症状性和预防性治疗。本发明的化合物可用于患病的受体特别是人中，包括疾病进展的早期和晚期。本发明的化合物不必治愈患病的病人，但将会推迟或减缓疾病的进展或者预防疾病进一步加深，从而改善病人的状况。本发明的化合物也可以给予那些目前没有发病但通常情况下将会发病或者有发病高风险的人，但他们不必发展成患病状况。治疗也包括延迟最终会发病或者由于年龄、家族史、遗传或染色体异常、和/或由于存在一或多个疾病的生物标记物(如已知的组织或体液遗传变异)的任何人演化成疾病的时间。通过延迟疾病的发作，本发明的化合物能够防止个体在通常会发病的时期内或者在降低发病率或减轻某些作用的时期内发病，但给予本发明的化合物后，该个体最终仍会发病。治疗也包括将本发明的化合物给予那些被认为容易发病的人。在治疗上述疾病时，本发明的化合物以治疗有效量给予。
本发明的另一实施例提供一种制备通式(I)所示的喹喔啉化合物的方法，包括在碱不存在下，通过常规加热方法或使用微波技术(如下文实施例描述的那些)在合适的溶剂如乙醇或甲醇中使通式(II)的氯代衍生物与通式(III)的苯胺反应的步骤：
Figure G2008800058908D00261
其中R1、R2和R3如上所定义。
本发明的另一实施例提供一种制备通式(I)所示的喹喔啉化合物的方法，包括在碱如三乙胺、异丙胺、DIEA(二异丙乙胺)存在下，并且在共溶剂如1，2-二氯苯任选地存在的情况下，使通式(XI)的氨基衍生物与通式(IX)的磺酰氯反应的步骤。较佳的碱是吡啶。
Figure G2008800058908D00262
其中R1、R2和R3如上所定义。
本发明另一实施例提供如通式(II)所示的化合物：
Figure G2008800058908D00263
其中，R3如上所定义，较佳的通式(II)所示的化合物如下：
4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
N-(3-氯-2-喹喔啉基)苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物
(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯
3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯
4-氨基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-2-二甲基氨基-酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺
4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
2-[(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-2-氧乙酸乙酯
N-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺
特别优选的是以下化合物：
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
本发明另一实施例提供如通式(XI)所示的化合物：
Figure G2008800058908D00281
其中，R1和R2如上所定义，包括如上限定的具体化合物。
本发明中例示的喹喔啉化合物可以采用下面的一般方法和步骤从容易获得的起始原料加以制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序确定。
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。因此，包含通式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物也在本发明的范围之内。本领域的技术人员知晓所有这些适合配制药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂化合物。
本发明的化合物可与常规使用的助剂、载体、稀释剂或赋形剂一起放入药物组合物的剂型及其单位剂量中，其剂型可为口服用的固体(如片剂或充填的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、或充填了这些物质的胶囊)；或者是用于肠胃外给药(包括皮下给药)的可注射灭菌溶液。这样的药物组合物和其单位剂型可以常规的比例包含各成分，可含有或不含有其它活性成分，而且这样的单位剂型可含有与所要使用的日剂量范围相当的适当有效量的任何活性成分。
包含本发明的喹喔啉化合物的药物组合物可用制药行业熟知的方法制备，它包含至少一种活性化合物。通常，本发明化合物以药学有效量给药。实际给予的化合物的量一般由医生根据相关的情况决定，包括要治疗的疾病、选择的给药途径、实际给予的化合物、每个病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可通过多种途径给予，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。口服给药的组合物可采用大液体溶液或悬浮液的形式，或大粉剂(bulk powders)的形式。但是更为通常地，组合物以单位剂量的形式呈现，以利于精确给药。术语“单位剂型”指物理上分离的单位，适合为人或其它哺乳动物作为单一剂量使用，每单位含有计算好的能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填的、预计量的安瓿或注射器，或固体组合物的丸剂、片剂、胶囊等。在这样的组合物中，喹喔啉化合物通常是小量组分(约0.1-50％重量或优选约1-40％重量)，其余的是各种赋形剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
适合于口服的液体形式可包括合适的水性或非水性赋形剂，含有缓冲剂、悬浮和分散剂、色料、调味剂等。固体形式可包括例如任何以下的成分或类似性质的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、黄芪胶或明胶)、赋形剂(如淀粉或乳糖)、崩解剂(如海藻酸、普立姆胶(Primogel)或玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、助流剂(如胶体二氧化硅)、甜味剂(如蔗糖或糖精)、或调味剂(如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)。
可注射组合物通常基于灭菌的可注射盐水或磷酸盐缓冲的盐水或本领域已知的其它可注射的载体。如上所述，通式(I)所示的喹喔啉化合物在这样的组合物中通常是小量成分，常常是在0.05-10％重量的范围，其余的是可注射的载体等。
上述用于口服或可注射组合物的成分只是代表性的。其它材料和加工技术等可参见雷明顿药学科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第20版，2000，Marck出版公司，美国宾夕法尼亚Easton)的第五部分，其结合在此引为参考。
本发明的化合物也可以持续释放的形式给药或从持续释放药物输送***给药。代表性的持续释放材料的叙述也可见上述Remington’s Pharmaceutical Sciences。
本发明化合物的合成：
通式(I)所示的喹喔啉化合物可以采用下面的一般方法和步骤从容易获得的起始原料加以制备。应该认识到，虽然其中给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它的实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件因所用具体试剂或溶剂而异，但这样的条件可被本领域技术人员用常规的优化程序确定。
下列缩写所指的定义如下：
min(分钟)、h(小时)、g(克)、mmol(毫摩尔)、m.p.(熔点)、eq(当量)、ml(毫升)、μl(微升)、ACN(乙腈)、AcOH(乙酸)、CCl4(四氯化碳)、CDCl3(氘代氯仿)、CsCO3(碳酸铯)、mCPBA(3-氯过苯甲酸)、CuI(碘化铜)、DCM(二氯甲烷)、DCE(二氯乙烷)、DIBAL-H(二异丁基氢化铝)、DME(二甲氧基乙烷)、DMA(二甲基乙酰胺)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)、Et3N(三乙胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、Et2O(二***)、HCl(盐酸)、HPLC(高效液相色谱)、iPrOH(异丙醇)、K2CO3(碳酸钾)、MS(质谱)、MgSO4(硫酸镁)、NaHCO3(碳酸氢钠)、MeOH(甲醇)、NH4Cl(氯化铵)、(NH4)2CO3(碳酸铵)、NaI(碘化钠)、Na2SO4，(硫酸钠)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、NMR(核磁共振)、MeOH(甲醇)、PIs(磷肌醇类)、PIs(磷肌醇类)、PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)、PI(3)P(磷脂酰肌醇3-单磷酸酯)、PI(3，4)P2(磷脂酰肌醇3，4-二磷酸酯)、PI(3，4，5)P3(磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯)、PI(4)P(磷脂酰肌醇-4-磷酸酯)、PI(4，5)P2)(磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯)、POCl3(***)、PtdIns(磷脂酰肌醇)、TDBpol(7-甲基-1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯酮聚苯乙烯)，TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱)、rt(室温)、Rt(停留时间)、UPLC(超高效液相色谱)。
根据R1、R2、R3和R4的性质，可以选择合成通式(I)化合物的不同合成策略。下面流程所示方法中的R1、R2、R3和R4的定义与本说明书前面已定义的相同。
通常，通式(I)所示的喹喔啉磺酰胺化合物可采用液相化学方案通过多种合成方法获得。
根据一种方法，通式(I)所示的喹喔啉磺酰胺化合物，其中取代基R1、R2、R3和R4如上所定义，由通式(II)氯化合物和通式(III)苯胺通过已知的液相化学方案，如流程1所示的方案制成。在典型的方法中，在合适的溶剂中如EtOH或MeOH并且在碱不存在或者在酸如乙酸存在下，通过常规加热方法或使用微波技术(如下面实施例描述的那些)进行亲核取代。
流程1
通式(III)所示的苯胺化合物可以通过商业途径获得，或者可采用下文实施例中描述的方法或者本领域技术人员公知的常规方法通过已知化合物制备。
通式(II)氯化合物，其中取代基R3如上所定义，由通式(IV)二氯化合物和通式(V)磺酰胺通过公知的液相化学方案，如流程2所示的方案，来制备(Litvinenko et al.，1994，Chemistry of heterocyclic化合物，30(3)，340-344)。在典型的方法中，在合适的溶剂中如DMF或DMA并且在碱如K2CO3、Cs2CO3或TDB pol存在下进行亲核取代。按照通式(IV)二氯化合物和通式(V)磺酰胺化合物的内在反应性，可在NaI或CuI存在或不存在下，通过常规加热方法或使用微波技术(如下面实施例描述的那些)在不同温度下进行反应。
流程2
通式(IV)二氯化合物可以通过商业途径获得或者可通过本领域技术人员已知的常规方法，如流程3所示的方案，采用通式(VI)所示的相应二氨基化合物制备。在典型的方法中，第一步是在盐酸水溶液中进行回流反应。第二步是在有机碱如Et3N存在下用POCl3处理通式(VIII)所示的二酮，得到预期的通式(IV)二氯化合物，如下文实施例描述的那些。
流程3
Figure G2008800058908D00321
通式(V)磺酰胺可以通过商业途径获得或者可通过本领域技术人员已知的常规方法，如流程4所示的方案，采用通式(IX)所示的相应磺酰氯制备。在典型的方法中，反应在通式(X)所示的氨存在下，在溶剂如乙醇、甲醇、二噁烷或水中进行，如下文实施例描述的那些。
流程4
Figure G2008800058908D00322
根据另一种方法，通式(I)所示的喹喔啉磺酰胺化合物，其中取代基R1、R2和R3如上所定义，由通式(XI)所示的氨基化合物和通式(IX)所示的磺酰氯通过公知的液相化学方案，如流程5所示的方案来制备。在典型的方法中，磺酰化反应在吡啶存在下，与或者不与共溶剂如1，2-二氯苯一起进行。按照通式(IX)磺酰氯的内在反应性，通过常规加热方法或使用微波技术(如下面实施例描述的那些)在不同温度下进行反应。
流程5
Figure G2008800058908D00323
通式(XI)所示的氨基化合物由通式(XII)所示的2-氨基3-氯化合物和通式(III)所示的苯胺通过公知的液相化学方案，如流程6所示的方案来制备。在典型的方法中，在合适的溶剂中如NMP、DMF或DMA并且在碱不存在下进行亲核取代，如下文实施例中描述的那些。
流程6
Figure G2008800058908D00331
通式(XII)所示的2-氨基3-氯化合物由通式(IV)所示的二氯化合物通过公知的液相化学方案，如流程7所示的方案来制备。在典型的方法中，采用(NH4)2CO3(XIII)或氨水在合适的溶剂如DMF、DMA或二噁烷中进行反应，如下文实施例中描述的那些。
流程7
Figure G2008800058908D00332
如果上述列出的一般合成方法都不适用于获得通式(I)化合物，应该采用本领域技术人员所知的合适的制备方法。
本发明化合物药学上可接受的阳离子盐可通过使其酸形式与合适的碱(通常是等当量)在共溶剂中反应而容易地制备。典型的碱有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素(benzathine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙基胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或加入非溶剂分离到盐。有些情况下，使用可使预期的阳离子盐析出的溶剂将酸的溶液和阳离子的溶液(乙基己酸钠、油酸镁)混合可制得盐，或者通过浓缩或加入非溶剂分离到盐。
根据另一种一般方法，采用本领域技术人员熟知的合适转化技术，通式(I)化合物可转化为其它的通式(I)化合物。
如果上述的一般合成方法还不能用来得到通式(I)化合物和/或合成通式(I)化合物所需要的中间体，应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。一般，各个具体的通式(I)化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基以及所需的中间体是否容易得到；同样，这些因素是本领域技术人员所熟知的。所有保护和脱保护的方法，参见菲利普J.考辛斯基(Philip J.Kocienski)的“保护基团(Protecting Groups)”(Georg Thieme VerlagStuttgart，美国纽约，1994)以及塞多拉W.格林(Theodora W.Greene)和彼得G.M.伍兹(Peter G.M.Wuts)的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Wiley Interscience，第3版1999)。
通过从合适溶剂的蒸发结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。含有碱中心的通式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。同样地可通过用合适的碱处理通式(I)化合物的溶液而得到药学上可接受的碱加成盐。两种类型的盐可用离子交换树脂形成或互相转化。
制备通式(I)所示的喹喔啉化合物的方法包括使通式(II)氯化合物和通式(III)苯胺在合适的溶剂中如EtOH、MeOH或者水并且在碱不存在或者在酸如乙酸存在下，通过常规加热方法或使用微波技术进行反应的步骤，下面将对该方法进行描述。
Figure G2008800058908D00341
其中，R1、R2、R3如上所定义。
通式(II)氯化合物，其中取代基R3如上所定义，由通式(IV)二氯化合物和通式(V)磺酰胺通过公知的液相化学方案，如流程2所示的方案，来制备(Litvinenko et al.，1994，Chemistry of heterocyclic化合物，30(3)，340-344)。在典型的方法中，在合适的溶剂中如DMF或DMA并且在碱如K2CO3、Cs2CO3或TDB pol存在下进行亲核取代。按照通式(IV)二氯化合物和通式(V)磺酰胺化合物的内在反应性，可在NaI或CuI存在或不存在下，通过常规加热方法或使用微波技术(如下面实施例描述的那些)在不同温度下进行反应。
Figure G2008800058908D00342
其中R3如上所定义。制备通式(II)化合物的方法将在实施例中具体描述，其中通式(II)化合物选自以下清单：
4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
N-(3-氯-2-喹喔啉基)苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物
(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯
3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯
4-氨基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-2-二甲基氨基-酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺
4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-氯喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
2-[(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-2-氧乙酸乙酯
N-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺
苯胺化合物III，其中取代基R1和R2如上所定义，可以通过商业途径获得，或者采用本领域技术人员所知的常规方法制备。具体地，苯胺化合物IIIa以通过对(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯获得的Homer-Wittig产物进行催化加氢反应来制备，而(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯本身可使1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(Bioorg.Chem，2002)按照以下流程经Arbuzov反应而制备(Bioorg.Med.Chem，2005)。采用本领域技术人员所知的常规的方法可进一步衍生得到苯胺化合物IIIa。在苯胺化合物IIIa中，A选自C或选自N、S、SO2、O的杂原子，n等于1或2，B选自H、OH、C1-C6烷基、酰基、乙酰基或磺基。
具体地，苯胺化合物IIIb，其中A如上所定义，可通过经由本领域技术人员所知的常规方法得到的硝基化合物IVb进行催化加氢反应制备。
Figure G2008800058908D00361
具体地，丙二酸与4-甲氧基-2-硝基苯甲醛缩聚反应得到(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸，再还原(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸得到3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-1-醇，使它进行加氢反应得到3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙-1-醇。使4-甲基3-硝基苯甲醚进行二溴化反应，得到1-(二溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯，使它水解可得到4-甲氧基-2-硝基苯甲醛。类似地，使二甲胺与3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙基甲烷磺酸酯之间反应得到的产物进行加氢反应，得到2-[3-(二甲基-氨基)丙基]-5-甲氧基苯胺。按以下流程使3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-1-醇进行甲烷磺酰化反应，得到3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙基甲烷磺酸酯。
Figure G2008800058908D00371
具体地，5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯胺发生氧化反应(临时保护苯胺部分)可制备5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯胺。甲硫醇钠与1-[3-溴丙-1-烯基]-4-甲氧基-2-硝基苯反应得到4-甲氧基-1-[(3-(甲硫基)丙-1-烯基]-2-硝基苯，使它进行加氢反应，得到5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯胺。按照以下流程，由相应的酸(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙酸制备得到(2Z)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯，使它进行选择性还原反应，得到(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇，再由(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇制备1-[3-溴丙-1-烯基]-4-甲氧基-2-硝基苯。
Figure G2008800058908D00372
具体地，硝基化合物IVc进行催化加氢反应可得到苯胺化合物IIIc，其中取代基A如上所定义。采用酸氯或活化酯在典型偶合条件下由3-硝基-5-苯甲酸可获得硝基化合物IVc。
Figure G2008800058908D00381
具体地，通过本领域技术人员所知的或文献(Bioorg.Med.Chem，2004)记载的常规方法由1-氯-4-甲氧基-2-硝基苯制备2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙醇。类似地，还原(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯得到2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇，再使它进行加氢反应，得到2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二醇。此外，还原2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇进行甲基化反应得到的产物，可获得5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯胺。使4-甲氧基-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-硝基苯的氧化产物进行加氢反应，可制备5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺。按照以下流程使2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇进行溴-脱羟基化反应得到中间体，使该中间体与硫甲醇钠反应，可制备4-甲氧基-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-硝基苯。
Figure G2008800058908D00391
具体地，保护1-烯丙基-4-甲氧基-2-硝基苯二羟基化反应得到的二醇，可获得(4S，4R)-4-(4-甲氧基-2-硝基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，再使它进行加氢反应，可以制备2-{(4S，4R)-2，2-二甲基-(1，3)二氧戊环-4-基甲基}-5-甲氧基-苯基胺。1-烯丙基-4-甲氧基-2-硝基苯的获得可通过在烯丙基硼酸频哪醇酯与1-碘-4-甲氧基-2-硝基苯进行钯催化偶合反应，而采用本领域技术人员所知的常规方法以4-甲氧基-2-硝基苯胺为起始材料通过Sandmeyer反应可获得1-碘-4-甲氧基-2-硝基苯。
具体地，采用本领域技术人所知的常规方法使4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯与乙醇胺反应可获得N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2-硝基苯磺酰胺，再使它进行加氢反应可制备2-氨基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
Figure G2008800058908D00401
具体地，采用本领域技术人所知的常规方法使甲基溴化镁和2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯反应获得2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙-2-醇，再使它进行加氢反应可制备2-异丙基-5-甲氧基苯胺。
Figure G2008800058908D00402
氯化合物II，其中取代基R3如上所定义，可采用本领域技术人员公知的液相化学方案，如实施例以及以下流程所示的方案，由二氯化合物V与磺酰胺VI制备而成。
Figure G2008800058908D00403
磺酰胺VI，其中取代基R3如上所定义，可通过商业途径获得，或者可采用本领域技术人员已知的方案，如以下流程所示的方案，由相应的磺酰氯(VIII)制备而成。采用本领域技术人员所知的常规方法，如酰胺键甲酰化，还可使磺酰胺VI进一步被取代。
Figure G2008800058908D00404
本发明另一实施例提供通式(VI)所示的化合物，
Figure G2008800058908D00405
其中，R3如上所定义，通式(VI)化合物选自以下：
吡啶-3-磺酰胺
5-(氨基磺酰基)-2-甲基吡啶-N-氧化物
4-(氨基磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
丙烷-1-磺酰胺
丙烷-2-磺酰胺
环己烷磺酰胺
四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
4-(氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
3-[4-(氨基磺酰基)苯基]丙酸甲酯
N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(苄基氧基)乙酰胺
2-二甲基氨基-N-[3-(氨磺酰基)苯基]-乙酰胺
[4-(氨基磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯
2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
具体地，采用本领域技术人员所知的常规氧化方法，由5-(氨基磺酰基)-2-甲基吡啶可制备5-(氨基磺酰基)-2-甲基吡啶-N-氧化物。
Figure G2008800058908D00411
具体地，采用酸氯或活化酯在典型偶合条件下反应，由4-羧基苯磺酰胺可制备4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺。
Figure G2008800058908D00412
具体地，采用本领域技术人员所知的常规方法，例如使甲硫醇钠开环，然后磺酰氯甲酰化，再与氨水反应，由[1，2]氧硫杂环戊烷2，2-二氧化物得到3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺，使它进行氧化反应可制备3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺。
Figure G2008800058908D00421
具体地，采用酸氯或活化酯在典型偶合条件下反应，由1-氨基苯-3-磺酰胺可制备N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(苄基氧基)乙酰胺和2-二甲基氨基-N-[3-(氨磺酰基)苯基]-乙酰胺。
具体地，采用本领域技术人员所知的常规方法，由4-氟苯磺酰胺与乙醇酸甲酯可制备[4-(氨基磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯。
Figure G2008800058908D00423
具体地，由(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇进行磺酰化反应，然后氯化反应再与氨水反应，制备2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺，使2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺与二甲胺反应可获得2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。类似地，由2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺水解后再保护自由醇可获得2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。此外，2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺与甲硫醇钠反应得到的中间体再进行氧化反应，可制备1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺。
Figure G2008800058908D00424
根据另一种一般方法，采用本领域技术人员熟知的合适转化技术，通式(I)化合物可转化为其它的通式(I)化合物。
如果上述的一般合成方法还不能用来得到通式(I)化合物和/或合成通式(I)化合物所需要的中间体，应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。一般，各个具体的通式(I)化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基以及所需的中间体是否容易得到；同样，这些因素是本领域技术人员所熟知的。所有保护和脱保护的方法，参见菲利普J.考辛斯基(Philip J.Kocienski)的“保护基团(Protecting Groups)”(Georg Thieme VerlagStuttgart，美国纽约，1994)以及塞多拉W.格林(Theodora W.Greene)和彼得G.M.伍兹(Peter G.M.Wuts)的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”(Wiley Interscience，第3版1999)。
通过从合适溶剂的蒸发结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。含有碱中心的通式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。同样地可通过用合适的碱处理通式(I)化合物的溶液而得到药学上可接受的碱加成盐。两种类型的盐可用离子交换树脂形成或互相转化。
图1：采用本发明的代表性化合物进行的典型FACS分析，用来测量在全血存在下B细胞内IgM-诱导的Akt磷酸化(实施例C)。
图2：口服本发明的代表性化合物后，体外IgM诱导的小鼠磷酸化(实施例D)。
下面本发明将要通过一些实施例加以说明，但这些实施例不应该被看成是限制本发明的范围。
实施例
以下实验部分使用的商业获得的起始原料较佳地购自Aldrich、Fluka、ABCR、Impamex或Fluorochem。
下述实施例中的HPLC、NMR和MS数据是这样得到的：HPLC：柱WatersSymmetry C8 50×4.6mm，条件MeCN/H2O，5-100％(8min)，最大图标230-400nm；LC/MS谱：Waters ZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz，除非另外指明。UPLC/MS：Waters Acquity，柱Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵水溶液+5％ACN)，溶剂B(ACN)，3分钟内梯度5％B至100％，UV检测(PDA，230-400nm)以及MS检测(SQ检测器，阳性和阴性ESI模式，锥孔电压30V)。
制备性HPLC纯化在装备柱
Figure G2008800058908D00441
PrepMS C1810μm，50×300mm的HPLC Waters Prep LC4000***上进行。所有纯化都以梯度ACN/H2O/TFA(0.1％)完成。
微波化学在只有一种模式的Personal Chemistry微波反应器EmrysTM Optimiser上进行。
加氢反应在H-CubeTM连续流加氢反应器内进行-连续加氢反应是在流动***上进行。反应所需的氢气原位产生。反应在模仿常规HPLC***的一次性专有CatCartsTM装填催化剂柱上发生。对H-Cube操作的每一方面都由触摸屏控制和监测。
中间体
中间体1：1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00442
将N-溴琥珀酰亚胺(21.29g；119.64mmol；1eq)和偶氮异丁腈(392.9mg；2.39mmol；0.02eq)加入4-甲基-3-硝基苯甲醚(16.53mL；119.64mmol；1eq)在CCl4(500mL)中的溶液中。混合物在85℃加热20h。冷却溶液至室温，过滤除去琥珀酰亚胺沉淀物。滤液浓缩，得到黄色油。将黄色油在-25℃放置一晚后结晶。它重溶于EtOAc(15mL)，加入石油醚。经过-25℃放置2h后，化合物重结晶。过滤，用石油醚洗涤，固体真空干燥，得到17.4g(59％)标题化合物，为液体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝3Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.87(s，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.09min。
中间体2：4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure G2008800058908D00443
将亚硫酰氯(13mL，178mmol，2.9eq)加入4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(12g；61mmol；1eq；购自Aldrich)在MeOH(200mL)中的溶液中，混合物室温下搅拌15h。真空除去溶剂，残留物用EtOAc(150mL)稀释，并用10％碳酸氢钠水溶液、水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到11g(85％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81-7.79(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)。
程序A
中间体3：1-(4-甲氧基-2-硝基苄基)-4-甲基哌嗪
Figure G2008800058908D00451
将Et3N(5.75g；57mmol；2eq)和1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(7g；28.5mmol；1eq)加入N-甲基哌嗪(5.7g；57mmol；2eq)在干DCM(150mL)中的溶液中。混合物在室温下搅拌8小时，然后用水(150mL)稀释。有机相用盐水洗涤，干燥。真相除去溶剂，得到6.5g(86％)标题化合物，为粘性液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46-7.44(m，1H)，7.34(s，1H)，7.08-7.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，2H)，2.54-2.46(很宽和尖，8H)，2.29(s，3H).LC/MS(ES+)：266.0。
中间体4：4-(4-甲氧基-2-硝基苄基)吗啉
Figure G2008800058908D00452
参照程序A描述的方案制备中间体4，由吗啉(5g；57mmol；2eq)、Et3N(5.75g；57mmol；2eq)和1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(7g；28.5mmol；1eq)和DCM(150mL)，获得6.5g(84％)标题化合物，为粘性液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.47-7.45(m，1H)，7.35(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，3.86(s，3H)，3.72(s，2H)，3.67-3.65(m，4H)，2.43-2.41(m，4H)。LC/MS：(ES+)：252.9。
程序B
中间体5：5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺
Figure G2008800058908D00461
将钯/炭(0.6g；10％)加入1-(4-甲氧基-2-硝基苄基)-4-甲基哌嗪(6g；25.5mmol；1eq)在甲醇(100mL)中的溶液中，混合物在氢大气压下进行加氢反应3h。滤去催化剂，真空蒸发滤液。用柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇[9/1])提纯粗残留物，得到4.5g(84％)标题化合物，为粘性液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.90-6.88(m，1H)，6.24-6.22(m，2H)，5.32(br s，2H)，3.82(s，3H)，3.47(s，2H)，2.46-2.30(m，8H)，2.25(s，3H)。HPLC(最大图标)99％。LC/MS(ES+)：236.0。
中间体6：5-甲氧基-2-(吗啉-4-基甲基)苯胺
参照程序B描述的方案制备中间体6，由4-(4-甲氧基-2-硝基苄基)吗啉(6g；23.8mmol，1eq)和钯/炭(0.6g；10％)与甲醇(100mL)获得2.5g(48％)标题化合物，为粘性液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.90-6.88(m，1H)，6.24-6.22(m，2H)，4.76(br s，2H)，3.75(s，3H)，3.69-3.67(m，4H)，3.45(s，2H)，2.41(m，4H)。HPLC(最大图标)：97％.LC/MS：(ES+)：222.9。
中间体7：(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯
Figure G2008800058908D00463
把1-(溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(14.2g；57.71mmol；1eq)和亚磷酸三乙酯(9.49mL；54.82mmol；0.95eq)的混合物在120℃加热1h。TLC分析(以环己烷/EtOAc[1/1]为洗脱液)显示反应完全。将反应混合物冷却至室温。用快速色谱法提纯粗产物，得到16.2g(93％)橙色油。-25℃储存，使产物结晶，然后用石油醚洗涤，过滤后得到14.4g(82％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(d，J＝3.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.98-3.89(m，4H)，3.84(s，3H)，3.64(s，1H)，3.57(s，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，6H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.29min.LC/MS：(ES+)：304.3，(ES-)：302.2。
程序C
中间体8：4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)四氢-2H-吡喃
Figure G2008800058908D00471
0℃下把氢化钠(431.65mg；9.89mmol；1eq)滴入(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(3g；9.89mmol；1eq)和15-冠-5(196.31μL；0.99mmol；0.1eq)在THF(30mL)中的溶液。15分钟后，在0℃滴入四氢-2H-吡喃-4-酮(990.43mg；9.89mmol；1eq)在THF(30mL)中的溶液中。室温搅拌3h后，反应完全。混合物在0℃用水稀释，产物用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥。减压除去溶剂，黄色残留物用戊烷洗涤(使油与NaH分离)，得到1.8g(73％)标题化合物，为橙色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，6.39(s，1H)，3.84(s，3H)，3.67-3.63(m，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.34-2.31(m，2H)，2.19-2.16(m，2H)。HPLC(最大图标)87％；Rt：3.96min。
中间体9：4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-1-甲基哌啶
Figure G2008800058908D00472
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(100mg；0.33mmol；1eq)、15-冠-5(6.54μL；0.03mmol；0.1eq)、氢化钠(14.39mg；0.33mmol；1eq)与THF(2mL)在0℃制备中间体9。加入1-甲基-4-哌啶酮(38.08μL；0.33mmol；1eq)在THF(2mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌过夜，得到74mg(85％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60-7.50(m，1H)，7.35-7.20(m，2H)，6.33(s，1H)，3.84(s，3H)，2.40-2.23(m，6H)，2.16-2.13(m，5H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 2.38min.LC/MS：(ES+)：263.4。
中间体10：1-(环亚己基甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00481
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(3.48g；11.48mmol；1eq)、15-冠-5(227.72μL；1.15mmol；0.1eq)、氢化钠(500.71mg；11.48mmol；1eq)与THF(30mL)在0℃制备中间体10。加入环己酮(1.42mL；13.77mmol；1.2eq)在THF(30mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌过夜，得到1.15g(41％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝1.5Hz，2H)，6.26(s，1H)，3.84(s，3H)，2.24-2.20(m，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.57-1.55(m，4H)，1.46-1.44(m，2H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 5.42min。LC/MS：(ES+)：248.4。
中间体11：1-乙酰基-4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)哌啶
Figure G2008800058908D00482
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(10g；32.98mmol；1eq)、15-冠-5(654.36μL；3.3mmol；0.1eq)、氢化钠(1.4g；32.98mmol；1eq)与THF(100mL)在0℃制备中间体11。加入1-乙酰基-4-哌啶酮(6.07mL；49.46mmol；1.5eq)在THF(100mL)中的溶液，反应混合物在60℃搅拌过夜，在EtOAc/环己烷中结晶后得到3.9g(41％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59-7.50(m，1H)，7.35-7.23(m，2H)，6.50-6.40(m，1H)，3.85(s，3H)，3.55-3.20(m，4H)，2.45-2.32(m，1H)，2.30-2.15(m，2H)，2.14-1.97(m，4H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.48min。LC/MS：(ES+)：291.1。
中间体12：叔丁基{[4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)环己基]氧基}二甲基硅烷
Figure G2008800058908D00491
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(5g；16.49mmol；1eq)、15-冠-5(0.33mL；1.65mmol；0.1eq)、氢化钠(0.72g；16.49mmol；1eq)与THF(50mL)在0℃制备中间体12。加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己酮(4.97mL；19.79mmol；1.2eq)在THF(50mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌过夜，得到5.25g(84％)标题化合物，为橙色油。HPLC(最大图标)100％；Rt 6.98min。LC/MS：(ES+)：378.2。
中间体13：4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)四氢-2H-噻喃
Figure G2008800058908D00492
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(500mg；1.65mmol；1eq)、15-冠-5(0.03mL；0.16mmol；0.1eq)、氢化钠(72.54mg；1.81mmol；1.1eq)与THF(5mL)在0℃制备中间体13。加入四氢噻喃-4-酮(249.03mg；2.14mmol；1.3eq)在THF(2.5mL)中的溶液，反应混合物在10℃搅拌1.5h，得到450mg(100％)标题化合物，为橙黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.50(br d，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.46(s，1H)，3.87(s，3H)，2.98-2.94(m，1H)，2.79-2.76(m，2H)，2.65-2.58(m，4H)，2.46-2.42(m，2H)。HPLC(最大图标)87.7％；Rt 4.82min。LC/MS：(ES+)：266.1。
中间体14：4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-2，2，6，6-四甲基哌啶
Figure G2008800058908D00493
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(5g；16.49mmol；1eq)、15-冠-5(6.5mL；32.98mmol；2eq)、氢化钠(1.44g；32.98mmol；2eq)与THF(40mL)在0℃制备中间体14。加入2，2，6，6-四甲基-4-哌啶酮(3.84g；24.73mmol；1.5eq)在THF(40mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌24h，得到3.24g(58％)标题化合物，为褐色油。HPLC(最大图标)99％；Rt 2.92min。(ES+)：305.1。
中间体15：(1R，3Z，5S)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(2.5g；8.24mmol；1eq)、15-冠-5(3.3mL；16.49mmol；2eq)、氢化钠(400mg；8.24mmol，1.2Eq)与THF(10mL)在0℃制备中间体15。加入托品酮(1.7g；12.37mmol；1.5eq)在THF(6mL)中的溶液，反应混合物在60℃搅拌过夜，得到1.6g(67％)标题化合物，为橙色油。HPLC(最大图标)81％；Rt 2.55min。LC/MS：(ES+)：289.1。
中间体16：1-(环亚戊基甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00502
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(3g；9.89mmol；1eq)、15-冠-5(198.09μL；0.99mmol；0.1eq)、氢化钠(431.65mg；9.89mmol；1eq)与THF(10mL)在0℃制备中间体16。加入环戊酮(1.05mL；11.87mmol；1.2eq)在THF(20mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌6h，得到1.8g(78％)标题化合物，为褐色油。1HNMR(DMSO-d6)δ7.40-7.39(m，2H)，7.08(dd，J＝8.6，3Hz，1H)，6.55-6.53(m，1H)，3.99(s，3H)，2.50-2.46(m，2H)，2.36-2.31(m，2H)，1.73-1.66(m，4H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 5.19min。
中间体17：4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800058908D00503
参照程序C描述的方案，由(4-甲氧基-2-硝基苄基)膦酸二乙酯(12g，39mmol，1eq)、15-冠-5(0.78mL，0.0039mol；0.1eq)、氢化钠(1.89g，39mmol；1eq)与THF(100mL)在0℃制备中间体17。加入N-Boc-4-哌啶酮(7.87g，39mmol；1eq)在THF(50mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌3h，得到12g(88％)标题化合物，为黄色浓液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.53(s，1H)，7.32-7.30(m，2H)，6.43(s，1H)，3.83(s，3H)，3.41-3.39(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，2.28-2.25(m，2H)，2.13-2.11(m，2H)，1.40(s，9H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 0.6min。LC/MS：(ES+)：348.9。
程序D
中间体18：5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺
Figure G2008800058908D00511
将4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)四氢-2H-吡喃(1.8g；7.22mmol；1eq)溶解在EtOH(100mL)中，室温和氩气气氛下加入钯/炭(180mg，10％)。大气压下用氢气处理溶液。室温下经过7h之后，反应完全。硅藻土过滤混合物，滤液减压下浓缩，得到1.5g(94％)标题化合物，为橙色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.72(d，J＝8.3Hz，1H)，6.18(d，J＝2.6Hz，1H)，6.04(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.82-3.77(m，2H)，3.62(s，3H)，3.19(td，J＝11.7，1.8Hz，2H)，2.29(d，J＝6.8Hz，2H)，1.72-1.61(m，1H)，1.51-1.46(m，2H)，1.24-1.10(m，2H)。HPLC(最大图标)88％；Rt 1.83min。LC/MS：(ES+)：222.4.。
中间体19：5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯胺
Figure G2008800058908D00512
参照程序D描述的方案，由4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-1-甲基哌啶(74mg；0.28mmol；1eq)、钯/炭(7.4mg，10％)和EtOH(5mL)在室温下反应2h制备中间体19，在EtOAc重结晶后得到58mg(88％)标题化合物，为米黄色晶体。1H NMR(DMSO-d6)δ6.70(d，J＝7.9Hz，1H)，6.17(d，J＝2.6Hz，1H)，6.04(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.61(s，3H)，3.69(d，J＝11.3Hz，2H)，2.26(d，J＝6.8Hz，2H)，2.09(s，2H)，1.71(dt，J＝11.6，2.2Hz，2H)，1.52(d，J＝12.0Hz，2H)，1.41-1.33(m，2H)，1.14(dq，J＝12.0，3.4Hz，2H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 1.16min。LC/MS：(ES+)：235.4。
中间体20：2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00521
参照程序D描述的方案制备中间体20，由1-(环亚己基甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(1.15g；4.67mmol；1eq)、钯/炭(115mg，10％)和EtOH(40mL)在室温下反应过夜，得到1.02g(99％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.69(d，J＝8.3Hz，1H)，6.17(d，J＝2.6Hz，1H)，6.03(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，4.73(br s，2H)，3.61(s，3H)，2.23(s，1H)，2.20(s，1H)，1.63-1.60(m，5H)，1.45-1.40(m，1H)，1.11-1.08(m，3H)，0.93-0.86(m，2H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 3.28min。LC/MS：(ES+)：220.5。
中间体21：2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00522
参照程序D描述的方案制备中间体21，由1-乙酰基-4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)哌啶(1.48g；5.1mmol；1eq)、钯/炭(150mg，10％)和EtOH(100mL)在室温下反应2h，得到650mg(48.5％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，6.19(d，J＝2.6Hz，1H)，6.04(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，4.83(br s，2H)，4.30(brs，1H)，3.78-3.73(m，1H)，3.62(s，3H)，3.02-2.85(m，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.30(s，1H)，2.28(s，1H)，1.96(s，3H)，1.74-1.55(m，3H)，0.97-0.88(m，2H)。HPLC(最大图标)87％；Rt 1.78min。LC/MS：(ES+)：263.5。
中间体22：2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00531
参照程序D描述的方案制备中间体22，由叔丁基{[4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)环己基]氧基}二甲基硅烷(5.25g；13.91mmol；1eq)、钯/炭(525mg，10％)和EtOH(170mL)在室温下反应7h，得到4.7g(97.5％)标题化合物，为浅黄色油。HPLC(最大图标)66％；Rt 5.19min。LC/MS：(ES+)：350.2。
中间体23：5-甲氧基-2-(1-boc-哌啶-4-基甲基)苯胺
Figure G2008800058908D00532
参照程序D描述的方案制备中间体23，由4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g；37.45mmol；1eq)、钯/炭(800mg，10％)和EtOH(75mL)在室温和5大气压下反应4h，得到6g(54％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.72-6.70(m，1H)，6.17(s，1H)，6.05-6.02(m，1H)，4.83(br s，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.99-3.88(m，2H)，3.63(s，3H)，2.58-2.50(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.37(s，9H)，1.15-1.03(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.11min，LCMS：(ES+)：220(BOC脱保护)
中间体24：2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙醇
Figure G2008800058908D00533
参照程序D描述的方案制备中间体24，由2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇(100mg；0.5mmol，1eq)、钯/炭(40mg；10％)、EtOH(5mL)和EtOAc(5mL)在室温和1大气压下反应3h，得到100mg(90％)标题化合物，为橙色油。1H NMR(CDCl3)δ6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，6.33(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.16(d，J＝3.0Hz，1H)，3.73(t，J＝9.0Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.40-3.20(m，3H)，2.60(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 1.09min。LC/MS：(ES+)：168。
中间体25：2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure G2008800058908D00541
参照程序D描述的方案制备中间体25，由4-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(11g，52.13mmol，1eq)、钯/炭(1g，10％)和MeOH(250mL)在室温和50psi气压下反应4h，得到9g(95％)标题化合物，为固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.62-7.60(m，1H)，6.71(br s，2H)，6.26(s，1H)，6.14-6.11(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)。HPLC(最大图标)：97％；Rt 1.12min和LC/MS：(ES+)182.8。
中间体26：2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二醇
Figure G2008800058908D00542
参照程序D描述的方案制备中间体26，由2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇(220mg；1eq)、钯/炭(75mg，10％)、EtOH(15mL)和EtOAc(15mL)在室温和5巴气压下反应3h，得到170mg(90％)标题化合物，为红色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.28(d，J＝3.0Hz，1H)，6.14(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，5.10-4.85(m，2H)，3.80(s，3H)，3.90-3.80(m，2H)，3.60-3.55(m，2H)，4.53(t，J＝9.0，2.0Hz，2H)，2.91(q，J＝9.0Hz，1H)。HPLC(最大图标)95％；Rt 0.86min。LC/MS：(ES+)198.5，(ES-)196.4。
中间体27：3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙-1-醇
Figure G2008800058908D00543
参照程序D描述的方案制备中间体27，由(2Z)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇(12g)、钯/炭(2g，10％)和EtOH(150mL)在5kg/cm2压力下反应12h，得到7g(80％)标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.75-6.78(m，1H)，6.18(s，1H)，6.04-6.07(m，1H)，4.80(bs，2H)，4.41-4.44(m，1H)，3.62(s，3H)，3.38-3.42(m，2H)，2.35-2.38(m，2H)，1.57-1.64(m，2H)。LC/MS：(ES+)182.0。
中间体28：2-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00551
在0℃下将甲烷磺酰氯(0.71mL；9.16mmol；1.5eq)滴加入3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-1-醇(1.29g；6.11mmol；1eq)和三乙胺(2.54mL；18.32mmol；3eq)在DCM(50mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌16小时。溶液依次用1M HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得到1.02g(58％)粗甲磺酸酯，将它溶解在DMF(10mL)中。向该溶液加入二甲基胺(4.41mL；2M；8.81mmol；2.5eq)，反应混合物在65℃搅拌16小时。溶液用水(20mL)稀释，产物用乙酸乙酯萃取。合并有机相用水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得到756mg(90％)粗3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-N，N-二甲基丙-1-胺。参照程序D描述的方案，由3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-N，N-二甲基丙-1-胺(756mg；3.17mmol；1eq)、钯/炭(150mg，10％)和EtOH(20mL)在1大气压力下制备中间体28，得到590mg(89％)标题化合物，为褐色油。该产物用在下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6)δ6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.17(d，J＝2.6Hz，1H)，6.04(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，4.90(br s，2H)，3.60(s，3H)，2.35-2.30(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，2.09(s，6H)，1.61-1.52(m，2H)。HPLC(最大图标)85％；Rt 0.95min。LC/MS：(ES+)210.0。
中间体29：5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D00552
参照程序D描述的方案制备中间体29，由2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基二甲基砜(9g，0.033mol)、钯/炭(1.8g，10％)和EtOH(300mL)在25℃和2Kg/cm2压力下反应12h，得到7.6g(82％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO d6：400MHz)δ7.28-7.26(m，1H)，6.85-6.83(m，2H)，3.75(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.88(s，3H)。LC/MS：(ES+)229.8。
中间体30：5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯胺
Figure G2008800058908D00561
参照程序D描述的方案制备中间体30，由4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯(200mg；0.95mmol；1eq)、钯/炭(50mg；0.05mmol；0.1eq)和EtOH(15mL)在室温和1大气压力下反应5h，得到180mg(100％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，6.20(d，J＝3.0Hz，1H)，6.07(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，5.09-4.69(m，2H)，3.63(s，3H)，3.43(t，J＝9.0Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.58(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)92％；Rt 1.56min。
中间体31：3-氨基-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00562
参照程序D描述的方案制备中间体31，由N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(830mg；3.46mmol；1eq)、钯/炭(200mg；10％)、AcOEt(40mL)和EtOH(10mL)在1大气压力下反应16h，得到700mg(96％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(t，J＝5.5Hz，1H)，6.63(t，J＝1.7Hz，1H)，6.54(t，J＝2.0Hz，1H)，6.24(t，J＝2.1Hz，1H)，5.2(s，2H)，4.69(t，J＝5.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.50-3.42(m，2H)，3.29-3.23(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 1.09min。LC/MS(ES+)211.2；(ES-)209.2。
中间体32：3-氨基-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00563
参照程序D描述的方案制备中间体32，由3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-硝基苯甲酰胺(1.3g；5.11mmol；1eq)、钯/炭在室温和1大气压力下反应18h，得到1.2g(100％)标题化合物，为淡粉红色油。它被用在下一步骤中，无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，6.70-6.35(m，2H)，6.26(s，1H)，5.28-5.20(m，2H)，3.71(s，3H)，3.41(t，J＝9.0Hz，2H)，3.25(s，3H)，1.16-0.90(m，2H)。HPLC(最大图标)90％；Rt 1.07min。UPLC/MS：(ES+)225；(ES-)223。
中间体33：2-氨基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺
Figure G2008800058908D00571
参照程序D描述的方案制备中间体33，由N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2-硝基苯磺酰胺(2.9g；10.5mmol；1eq)、钯/炭(600mg，10％)和MeOH(100mL)在1大气压力下反应72h，得到1.53g(59％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(br s，1H)，6.31(d，J＝2.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.9(br s，2H)，4.66(br s，1H)，3.71(s，3H)，3.33(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝6.6Hz，2H)。HPLC(最大图标)：98％；Rt 1.97min。UPLC/MS：(ES+)247.1；(ES-)245.2。
中间体34：3-氨基-5-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00572
参照程序D描述的方案制备中间体34，由3-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺(850mg；3.79mmol；1eq)、钯/炭(40mg；0.38mmol；0.1eq)和EtOH(10mL)在室温和1大气压力下反应1.5天，得到550mg(75％)标题化合物，为白色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.21(d，J＝3.0Hz，1H)，6.16(d，J＝3.0Hz，1H)，6.05(d，J＝3.0Hz，1H)，5.39-5.19(m，2H)，3.78(s，3H)，2.95(s，6H)。HPLC(最大图标)93.8％；Rt 1.21min。
中间体35：2-{(4S，4R)-2，2-二甲基-(1，3)二氧戊环-4-基甲基}-5-甲氧基-苯基胺
Figure G2008800058908D00581
参照程序D描述的方案制备中间体35，由(4S，4R)-4-(4-甲氧基-2-硝基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(1.8g，6.7mmol)、钯/炭(0.18g 10％、EtOH(300mL)在室温和4Kg/cm2压力下反应24h，得到1.2g(75％)标题化合物，为褐色浓液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.81-6.79(m，1H)，6.19(s，1H)，6.07-6.05(m，1H)，4.89(s，2H)，4.22-4.19(m，1H)，3.92-3.88(m，1H)，3.61(s，3H)，3.51-3.49(m，1H)，2.61-2.49(m，2H)1.31(s，3H)，1.23(s，3H)。LC/MS：(ES+)238.2。
程序E
中间体36：2-(环戊基甲基)-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00582
将1-(环亚戊基甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(1.8g；0.09M，7.72mmol；1eq)在MeOH(80mL)中的溶液用泵送入配置了10mol％Pd/C催化剂筒(30×4mm)的H-CubeTM流动加氢反应器中，1巴压力下加热至25℃，启动全氢选项。流量设定为1mL/min。通入基质之前，催化剂用氢气预先使其饱和2min。减压蒸发溶剂，残留物溶解在HCl 1N和EtOAc。有机相用盐水洗涤，然后MgSO4干燥，减至蒸发溶剂，得到1.02g(64％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(CDCl3)δ6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45-6.35(m，2H)，4.45-3.90(m，2H)，3.75(s，3H)，2.45(d，J＝7.0Hz，2H)，2.12(q，J＝7.0Hz，1H)，1.78-1.45(m，6H)，1.35-1.05(m，2H)。HPLC(最大图标)89％；Rt 2.86min。LC/MS：(ES+)：206.1。
中间体37：5-甲氧基-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)甲基]苯胺
Figure G2008800058908D00583
参照程序E描述的方案制备中间体37，将4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-1，2，2，6，6-五甲基哌啶(525mg；0.075M；1.65mmol；1eq)在MeOH(22mL)中的溶液，在60巴压力加热至25℃，启动控制压力的选项。减压蒸发溶剂，得到394mg(82％)标题化合物，为无色油(无需进一步处理)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.18(d，J＝2.0Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.53(br s，2H)，2.32-2.05(m，5H)，2.00-1.80(m，1H)，1.65-1.35(m，4H)，1.30-0.70(m，12H)。HPLC(最大图标)95％；Rt 1.53min。LC/MS：(ES+)：291.2。
中间体38：5-甲氧基-2-{[(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯胺-顺/反 异构体混合物
Figure G2008800058908D00591
参照程序E描述的方案制备中间体38，将(1R，3Z，5S)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(1.86g；0.065M；6.45mmol；1eq)在MeOH(100mL)中的溶液，在50巴压力加热至25℃，启动控制压力的选项(筒70×4mm)。减压蒸发溶剂，得到1.26g(75％)标题化合物，为褐色油。HPLC(最大图标)90％；Rt 1.31min。LC/MS：(ES+)：261.2。
中间体39：5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯胺
Figure G2008800058908D00592
室温下将溴氢化钠(63.58mg；1.68mmol；0.07eq)悬于DME(6.5mL)中。滴入硼烷-甲基硫醚复合物(39.61mL；2M；79.22mmol；3.3eq)。室温搅拌30分钟后，在30分钟内滴入4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)四氢-2H-噻喃(6.37g；24.01mmol；1eq)在DME(100mL)中的溶液，橙色溶液在室温搅拌30分钟，然后加热至回流温度，保持3.5天。反应混合物用MeOH(40mL)淬灭，得到黄褐色溶液。该溶液室温搅拌1h，然后蒸发溶剂。得到的褐色油状残留物溶解在MeOH(10mL)中，滴加入5N HCl(10mL～2eq)，同时冰浴冷却溶液至0℃。加入2/3HCl，开始沉淀。悬液在4℃储存30min。滤出沉淀物，然后用冻EtOAc(10mL)洗二次，得到2.39g(36％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.61(br s，2H)，7.09-7.06(m，1H)，9.95-6.87(m，1H)，6.83-6.79(m，1H)，3.72(s，3H)，2.54-2.47(m，6H)，1.87-1.81(m，2H)，1.68-1.59(m，1H)，1.33-1.20(m，2H)。HPLC(最大图标)95％；Rt 2.57min。LC/MS：(ES+)：238.1；(ES-)：236.1。
中间体40：4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-1，2，2，6，6-五甲基哌啶
将4-(4-甲氧基-2-硝基苯亚甲基)-2，2，6，6-四甲基哌啶(1.1g；3.23mmol；1eq)溶解在MeOH(10mL)中，然后加入甲醛(0.19g；6.45mmol；2eq)和氰基硼氢化钠(0.41g；6.45mmol；2eq)。反应混合物室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物溶解在EtOAc中，然后加入饱和NaHCO3水溶液。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到320mg(31％)标题化合物，为黄色油。1H NMR(DMSO-d6)δ7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，6.49(s，1H)，3.87(s，3H)，2.22-2.15(m，6H)，1.20-1.10(m，6H)，1.00-0.90(m，6H)。HPLC(最大图标)99.5％；Rt 2.84min。LC/MS：(ES+)：319.1。
中间体41：2，2，2-三氟-N-[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]乙酰胺
Figure G2008800058908D00602
室温下将5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯胺(1.16g；4.24mmol；1eq)悬于DCM(20mL)中。黄色悬液用冰浴冷却，然后滴加入三乙胺(2.07mL；14.85mmol；3.5eq)，再滴入三氟乙酸酐(1.26mL；8.91mmol；2.1eq)。得到的褐色溶液搅拌过夜，并升至室温。反应混合物用水(10mL)处理，分离两层，用DCM(10mL)从水相萃取出产物。有机层用MgSO4干燥，减压蒸发，得到1.6g粗物质，为橙褐色油，使它静置固化。硅柱(洗脱液：正庚烷/EtOAc[1/1])提纯后，得到1.17g(83％)标题化合物，为米白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.71(br s，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.62-2.58(m，4H)，2.44-2.42(m，2H)，1.97-1.94(m，2H)，1.48-1.32(m，3H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 4.49min。LC/MS：(ES+)：334.1，(ES-)：332.1。
中间体42：N-{2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}-2，2，2-三氟 乙酰胺
Figure G2008800058908D00611
室温下将3-氯过氧基苯甲酸(869.63mg；5.04mmol；2.1eq)分5份加入2，2，2-三氟-N-[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]乙酰胺(800mg；2.4mmol；1eq)在DCM(8mL)中的溶液中。搅拌2分钟后，得到悬液。室温继续搅拌10分钟。悬液用DCM(5mL)稀释，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。分离两层，有机相用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗5次。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发，得到791mg粗物质，为褐色固体泡沫(亚砜和砜之混合物)。将该混合物溶解在DCM(10mL)。另外加入3-氯过氧基苯甲酸(207.05mg；1.2mmol；0.5eq)，得到的红褐色溶液室温下连接搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。分离两层，有机相用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗5次。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发，得到740mg(84％)标题化合物，为米白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.75(br s，1H)，7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.04-2.85(m，4H)，2.53(d，J＝6.8Hz，2H)，2.04-1.74(m，5H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 3.00min。LC/MS：(ES-)：364.0。
中间体43：2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00612
将N-{2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺(890mg；2.44mmol；1eq)悬于MeOH(15mL)中。向该黄褐色悬液滴加入碳酸钾(403.98mg；2.92mmol；1.2eq)在水(4mL)中的溶液。悬液立即变得浅色。室温连接搅拌1h。观察不到发生任何转化。加入氢氧化锂一水合物(112.44mg；2.68mmol；1.1eq)，溶液变得浑浊。室温下连续搅拌过夜。观察不到发生任何转化。再加入氢氧化锂一水合物(511.08mg；12.18mmol；5eq)作为水溶液(5mL)。室温连续搅拌4天。悬液用冰浴冷却，加入5N HCl，直至pH＝1。得到的溶液减压浓缩，直至出现沉淀(剩下约5mL溶液)。加入正庚烷作为反溶剂，两相***用冰浴冷却。滤出米黄色固体，用二***洗二次，高真空干燥，得到580mg(78％)标题化合物，为米白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(br s，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.7Hz，2.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.03-2.99(m，4H)，2.61-2.58(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.91-1.86(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)。HPLC(最大图标)95.5％；Rt 1.55min。LC/MS：(ES+)：270.1。
中间体44：1-(3-甲氧基-5-硝基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪
Figure G2008800058908D00621
室温下将3-硝基-5-甲氧基苯甲酸(1g；5.07mmol；1eq；购自IMPAMEX)溶解在DCM(40mL)和THF(10mL)的混合物中。在0℃冷却，缓慢加入亚硫酰氯(1.1mL；15.22mmol；3eq)。30分钟后，在0℃加入三乙胺(2.11mL；15.22mmol；3eq)和1-甲基哌嗪(1.64mL；15.22mmol；3eq)，将反应混合物慢慢地升至室温，搅拌48h。加入水，蒸发溶剂。用EtOAc萃取产物，有机相用Na2CO3水溶液洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到900mg(63.5％)标题化合物。下一步骤直接使用该粗物质。LC/MS：(ES+)：280.3；(ES-)：278.5。
中间体45：4-(3-甲氧基-5-硝基苯甲酰基)吗啉
Figure G2008800058908D00622
室温下将3-硝基-5-甲氧基苯甲酸(900mg；4.57mmol；1eq；购自IMPAMEX)溶解在THF(5mL)中。加入在DCM(20mL)中的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.05g；5.48mmol；1.2eq)和1-羟基苯并***水合物(987mg；7.3mmol；1.6eq)。反应混合物室温搅拌25分钟，然后加入吗啉(795.44mg；9.13mmol；2eq)。3小时后，反应混合物用水淬灭，回收有机相，用柠檬酸(5％)洗涤。水相用DCM萃取。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到1.2g(99％)标题化合物，为黄色固体。下一步骤直接使用该粗物质。LC/MS：(ES+)：267.3；(ES-)：265.3。
程序F
中间体46：3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯胺
Figure G2008800058908D00631
在100℃下将1-(3-甲氧基-5-硝基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(900mg；3.22mmol；1eq)和铁粉(719.82mg；12.89mmol；4eq)在AcOH(10mL)和EtOH(10mL)的混合物中加热1h。反应混合物冷却至室温，真空浓缩，用Na2CO3水溶液碱化。产物用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到500mg(62％)标题化合物，为橙色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.20-6.17(m，1H)，6.11-6.10(m，1H)，6.01-5.99(m，1H)，5.35-5.27(m，2H)，3.66(s，3H)，3.55-3.53(m，4H)，2.30-2.28(m，4H)，2.18(s，3H)。LC/MS：(ES+)：250.4。
中间体47：3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯胺
Figure G2008800058908D00632
参照程序F描述的方案制备中间体47，由4-(3-甲氧基-5-硝基苯甲酰基)吗啉(1.2g；4.51mmol；1eq)和铁粉(1g；18.03mmol；4eq)在AcOH(10mL)和EtOH(10mL)的混合物在85℃反应2h，得到820mg(77％)标题化合物，为橙色油。1H NMR(DMSO-d6)δ6.25-6.20(m，1H)，6.15-6.12(m，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.45-5.37(m，2H)，3.68(s，3H)，3.55-3.43(m，4H)，2.40-2.28(m，4H)。HPLC(最大图标)59％；Rt 1.03min。LC/MS：(ES+)：237.4。
中间体48：(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯
Figure G2008800058908D00641
在0℃和氮气气氛下，20分钟内缓慢地先后将丙二酸二乙酯(17.89mL；117.28mmol；2.2eq)、氟化铯(404.91mg；2.67mmol；0.05eq)和1-氯-4-甲氧基-2-硝基苯(10g；53.31mmol；1eq；购自ACROS)加入氢化钠(2.81g；117.28mmol；2.2eq)在DMF(35mL)中的悬液中。得到的反应混合物室温搅拌45分钟，然后在105℃加热过夜。反应用水淬灭，减压除去DMF。得到的残留物溶解在EtOAc中，加入饱和NaHCO3水溶液。分离有机相，MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到25g褐色油，硅胶(800g，洗脱液：环己烷/EtOAc(95/5))提纯该褐色油，得到4.8(28％)标题化合物，为黄色油。HPLC(最大图标)89％；Rt 4.25min。LC/MS：(ES+)：312.1，(ES-)：310.1。
中间体49：(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸
Figure G2008800058908D00642
将(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(1.1g；3.53mmol；1eq)在EtOH(25mL)和氢氧化钠(25mL；1M；25mmol；7.07eq)的混合物中的溶液在90℃加热1h。减压除去溶剂，将橙黄色粉末悬于THF(20mL)。冷却至0℃后，加入5M HCl(20mL)。反应混合物在85℃回流1h。冷却至室温后，分离两相，有机相用MgSO4干燥。水相用EtOAc(50mL)处理二次，合并有机相，用MgSO4干燥，然后浓缩，得到850mg(100％)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20-8.10(m，1H)，7.45(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.67(s，3H)。HPLC(最大图标)89％；Rt 2.54min。LC/MS：(ES+)：229.0(M+NH4+)。
中间体50：2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇
Figure G2008800058908D00651
在0℃和氮气气氛下将硼烷-四氢呋喃复合物(4.74mL；1M；4.7mmol；2.5eq)加入(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸(400mg；1.9mmol；1eq)在THF(10mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌过夜。观察不到发生任何转化。反应混合物在70℃加热2h。加入水使反应淬灭，预期产物用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，减压除去溶剂。得到的残留物用快速色谱法(洗脱液：环己烷/EtOAc(7/3))提纯，得到350mg(94％)标题化合物，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ7.20(d，J＝3.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，3.66(t，J＝9.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，2.86(t，J＝9.0Hz，2H)，1.88(br s，1H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 2.48min。
中间体51：4-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00652
在0℃将氢化钠(406mg；10.14mmol；2eq)加入2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇(1g；5.07mmol；1eq)在THF(50mL)中的溶液中，反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.63mL；10.14mmol；2eq)。反应混合物搅拌过夜。反应用水淬灭。产物用EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残留物经快速色谱法提纯(洗脱液：石油醚和EtOAc(70/30)的混合物)。蒸发溶剂，得到680mg(63％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35(d，J＝3.0Hz，1H)，7.21(d，J＝9.0Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.54(t，J＝9.0Hz，2H)，3.24(s，3H)，3.01(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 4.18min。
中间体52：2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇
Figure G2008800058908D00653
在0℃和惰性气氛下，缓慢地将二异丁基氢化铝(16mL；1.2M；19.3mmol；6eq)加入(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(1g；3.21mmol；1eq)在THF(25mL)中的溶液中。反应混合物在0℃搅拌1h，室温再搅拌多1h，然后用水小心地淬灭。产物用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂。粗残留物经快速色谱法提纯(洗脱液：DCM/丙酮[8/2])，得到220mg(30％)标题化合物，为红色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.70-4.60(m，2H)，3.81(s，3H)，3.68(m，2H)，3.62(m，2H)，3.15(q，J＝9.0Hz，1H)。HPLC(最大图标)98.5％；Rt 1.81min。LC/MS：(ES+)：227.1。
中间体53：1-(二溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00661
使4-甲基3-硝基苯甲醚(50g，0.30mol)、苯甲酰基过氧化物(7.22g，0.030mol)和N-溴琥珀酰亚胺(111.8g，0.63mol)在CCl4(500mL)中的混合物在80℃和氮气气氛下回流24h。冷却至室温后，滤出反应混合物，再用CCl4洗涤。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶(60-120目)色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc)提纯，得到42g(43％)标题化合物，为橙黄色液体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15-8.13(m，1H)，7.44(s，1H)，7.38-7.39(m，1H)，7.24-7.25(m，1H)，3.80(s，3H)。
中间体54：4-甲氧基-2-硝基苯甲醛
使1-(二溴甲基)-4-甲氧基-2-硝基苯(42g，0.23mol)和NaHCO3(3Eq)在水(400mL)中的混合物回流22h。将反应混合物冷却至室温，产物用EtOAc(2×150mL)萃取。有机层用1.5N HCl(2×100mL)、水(2×100mL)和盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到20g(85％)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.03(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.61(s，1H)，7.40-7.41(m，1H)，3.93(s，3H)。
中间体55：(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸
Figure G2008800058908D00671
将哌啶(1mL，催化剂量)加入4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(20g，0.11mol)和丙二酸(28.8g，0.28mol)在吡啶(200mL)中的混合物中，该混合物在125℃和氮气气氛下回流12h。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，残留物用1.5N HCl酸化。产物用EtOAc萃取，有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到16g(65％)标题化合物，为淡褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.59(bs，1H)，7.91-7.93(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.56(s，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，3.87(s，3H)。
中间体56：(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯
Figure G2008800058908D00672
在0℃和氮气气氛下，将亚硫酰氯(12.3mL，0.169mol)滴加入(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸(16g，0.067mol)在MeOH(150mL)中的混合物中。反应混合物回流3h，然后冷却至室温。减压除去溶剂，残留物溶解在EtOAc中。有机层用10％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到14g(88％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03-8.07(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.51(s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，6.29-6.33(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)。
中间体57：(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇
Figure G2008800058908D00673
在0℃和氮气气氛下，边搅拌边将DIBAL-H(63mL，0.19mol，3M)滴加入(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯(14g，0.06mol)在干甲苯(150mL)中的溶液中。室温搅拌3h后，反应混合物用MeOH(60mL)淬灭，然后加入1.5N HCl(60mL)。再加多100mL 1.5N HCl后，产物用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到10g(81％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52-7.54(m，1H)，7.43(s，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.0-7.04(m，1H)，6.22-6.29(m，1H)，4.35-4.37(m，2H)，3.88(s，3H)。
中间体58：3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-1-醇
Figure G2008800058908D00681
在0℃和搅拌条件下将硼氢化锂(25mg；1.14mmol；0.6eq)加入(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烯酸甲酯(450mg；1.9mmol；1eq)在THF(30mL)中的溶液中。移走冷浴，继续在室温下搅拌过夜。室温另外加入硼氢化锂(10mg；0.47mmol；0.25eq)。混浊的黄色溶液用冰浴冷却，用饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭。先后加入水(pH＝12)和5N HCl，直至pH＝2。产物用MTBE(3×25mL)萃取，合并有机层用盐水(30mL)洗涤，MgSO4干燥，得到褐色油。它经快速色谱法(正庚烷/EtOAc＝3∶1，2∶1)提纯，得到240mg(60％)包括标题化合物和相应烯丙醇的混合物，为黄橙色油。HPLC(最大图标)99％(混合物)；Rt 2.85min。
中间体59：1-[3-溴丙-1-烯基]-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00682
在0℃和氮气气氛下，边搅拌边将溴(3.2mL，0.0627mol)在DCM(30mL)中的溶液滴加入三苯基膦(16.4g，0.627mol)在干DCM(150mL)中的浆液中。搅拌15分钟后，在反应混合物中滴入(2E)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇(10g，0.044mol)在干DCM(100mL)中的溶液，然后0℃滴入吡啶(5.05mL，0.06mol)。室温搅拌4小时后，反应混合物用冰淬灭，产物用DCM萃取。有机层用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物经硅胶(60-120目)色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc)提纯，得到7g(53％)标题化合物，为黄色固体。H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52-7.55(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.11-7.16(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，6.23-6.29(m，1H)，4.15-4.18(m，2H)，3.88(s，3H)。
中间体60：4-甲氧基-1-[(3-(甲硫基)丙-1-烯基]-2-硝基苯
在氮气气氛下，边搅拌边将甲硫醇钠(2.6g，0.04mol)分批加入1-[3-溴丙-1-烯基]-4-甲氧基-2-硝基苯(5g，0.03mol)在干DCM(100mL)中的溶液中。室温搅拌12h后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(4g，97％)标题化合物，为褐色油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.52-7.55(m，1H)，7.44-7.45(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.06-6.10(m，1H)，3.88(s，3H)，3.27-3.30(m，2H)，2.09(s，3H)。
中间体61：5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯胺
Figure G2008800058908D00692
将钯/炭(5g，10％)加入4-甲氧基-1-[(3-(甲硫基)丙-1-烯基]-2-硝基苯(5g)在干EtOH(300mL)中的溶液中，混合物在7Kg/cm2氢压力下进行加氢反应12h。滤出催化剂，滤液在减压条件下浓缩。残留物经硅胶(60-120目)色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc)提纯，得到3g(66％)标题化合物，为黄色浓液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.74-6.77(m，1H)，6.17(s，1H)，6.03-6.06(m，1H)，4.83(br s，2H)，3.61(s，3H)，2.38-2.48(m，4H)，2.02(s，3H)，1.66-1.71(m，2H)。
中间体62：5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯基羧酸叔丁酯
Figure G2008800058908D00693
边搅拌边将二碳酸二叔丁酯(5.1g，0.03mol)加入5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯胺(5g，0.02mol)在干THF(100mL)中的溶液中，反应混合物加热至回流，在氮气气氛下保持4h。减至除去溶剂，得到(7g，90％)标题化合物，为褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.48(s，1H)，7.05-7.07(m，1H)，6.87(s，1H)，6.65-6.67(m，1H)，3.69(s，3H)，2.49-2.50(m，2H)，2.39-2.43(m，2H)，2.02(s，3H)，1.68-1.71(m，2H)，1.45(s，9H)。
中间体63：5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯基氨基甲酸叔丁酯
在0℃下边搅拌边将mCPBA(15.91g，0.09mol)一次地加入5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯基羧酸叔丁酯(7g，0.02mol)在干DCM(200mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌12h。反应混合物过滤，滤液用2％NaOH水溶液洗涤，Na2SO4干燥。减至除去溶剂，得到(6g，77％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(s，1H)，7.07-7.10(m，1H)，6.91(s，1H)，6.67-6.69(m，1H)，3.69(s，3H)，3.00-3.04(m，2H)，2.93(s，3H)，2.59-2.62(m，2H)，1.87-1.91(m，2H)，1.45(s，9H)。
中间体64：5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯胺-盐酸盐
在0℃下边搅拌边将3M HCl在二噁烷(150mL)中的溶液加入5-甲氧基-2-[3-(甲硫基)丙基]苯基羧酸叔丁酯(6.5g，0.02mol)在二噁烷(10mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌12h。反应混合物减压浓缩，得到褐色固体。将该固体溶解在乙腈(30mL)中，得到的悬液过滤。固体真空干燥，得到(2.1g，45％)标题化合物，为淡褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.50-10.2(m，3H)，7.19-7.21(m，1H)，6.84(s，1H)，6.78-6.80(m，1H)，3.80(s，3H)，3.08-3.12(m，2H)，2.96(s，3H)，2.63-2.67(m，2H)，1.93-1.96(m，2H)。HPLC(最大图标)93％，Rt(min)4.98。LC/MS：(ES+)：244。
中间体65：1-(2-溴乙基)-4-甲氧基-2-硝基苯
在25-26℃和氮气气氛下，将三苯基膦(26g，1mol)在DCM(100mL)中的悬液冷却至0-5℃。在同样的温度下，30分钟内加入溴(15.9g，0.1mol)在DCM(150mL)中的溶液。反应混合物在0-5℃搅拌15分钟。在0-5℃和30分钟内向上述反应混合物加入2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇(14g，0.07mol)和吡啶(7.8g，0.1mol)在DCM(100mL)中的溶液。将得到的反应混合物加热至25-26℃并搅拌3h。加入冻水(250mL)使反应淬灭。粗产物用DCM(2×200mL)萃取。有机层用水和盐水(各200mL)洗涤，Na2SO4干燥，浓缩至干。得到的粗残留物经柱色谱法(60-120目硅胶，洗脱液：5％EtOAc在石油醚中)提纯，得到14.7g(79％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51-7.49(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.68(m，2H)，3.32-3.27(m，2H)。
中间体66：4-甲氧基-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00712
使1-(2-溴乙基)-4-甲氧基-2-硝基苯(14.7g，0.06mol)在EtOH(150mL)中的悬液在25-26℃和氮气气氛下搅拌。在25-26℃一次地加入甲硫醇钠(7.9g，0.1mol)，反应混合物加热至回流并保持12h。减压除去溶剂，将褐色残留物溶解在冻水(100mL)中。粗产物用EtOAc(2×200mL)萃取。有机层用水和盐水(各200mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到褐色油。该粗产物经柱色谱法(60-120目硅胶，洗脱液：2％EtOAc在石油醚中)提纯，得到8.3g(67％)标题化合物，为淡褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47-7.45(m，2H)，7.26-7.24(m，1H，)，3.81(s，3H)，3.01-2.97(m，2H)，2.69-2.66(m，2H)，2.05(s，3H)。LC/MS：(ES+)227.9。
中间体67：2-(4-甲氧基-2-硝基苯基)乙基甲砜
Figure G2008800058908D00713
在25-26℃和氮气气氛下，将4-甲氧基-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-硝基苯(5g，22mmol)溶解在DCM(120mL)中，然后冷却至-10℃。一次地加入mCPBA(8.7g，35mmol)并在-10℃搅拌3h。加入冻水(150mL)使反应淬灭。粗产物用DCM(2×250mL)萃取。有机层用碳酸氢钠溶液、水和盐水(各150mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到4.6g(78％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.53-7.50(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，3.82(s，3H)，3.41-3.32(m，2H)，3.18-3.14(m，2H)，3.00(s，3H)。
中间体68：1-碘-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00721
使4-甲氧基-2-硝基苯胺(20g，0.12mol)和浓HCl(30mL)在水(30mL)中的混合物回流15分钟。反应混合物用冰浴冷却至0℃。30分钟内滴入亚硝酸钠(10g，0.14mol)在水(30mL)中的溶液。得到的溶液在0℃搅拌30分钟，然后被滴入碘化钾(30g，0.18mol)在水(30mL)中的冷却溶液中。反应混合物加热至回流，保持2h，再冷却至室温，用EtOH(200mL)稀释。有机相先后用3N HCl(100mL)和水洗涤，Na2SO4干燥。减至除去溶剂，粗产物经柱色谱法(洗脱液：己烷)提纯，得到16g(88％)标题化合物，为黄色结晶固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93-7.91(m，1H)，7.54(s，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.82(s，3H)。
中间体69：1-烯丙基-4-甲氧基-2-硝基苯
Figure G2008800058908D00722
将氟化铯(11g，72mmol)和Pd(PPh3)4(0.56g，48mmol)加入1-碘-4-甲氧基-2-硝基苯(5g，18mmol)在THF(500mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌30min。滴入烯丙基硼酸频哪酸酯(5.6mL，33mmol)在THF(15mL)中的溶液。得到的混合物回流24h，然后用己烷(100mL)和水(100mL)稀释。产物用己烷(2×100mL)萃取。合并有机层用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，残留物经柱色谱法(洗脱液：己烷)提纯，得到1.8g(48％)标题化合物，为褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.93-7.91(m，1H)，7.59-7.50(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，5.0-4.9(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)，3.81(s，3H)，3.53-3.51(m，2H)。
中间体70：(2S，2R)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1，2-二醇
Figure G2008800058908D00731
在0℃下边搅拌边将1-烯丙基-4-甲氧基-2-硝基苯(1g，5mmol)加入AD-Mix-α(5g)和甲烷磺酰胺(500mg，5mmol)在叔丁醇(30mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中。反应混合物在0℃搅拌5h，再室温搅拌14h。加入亚硫酸钠(5g)，混合物再搅拌2h，然后用EtOAc(50mL)稀释，先后用水(2×30mL)和盐水(2×20mL)洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，粗产物经柱色谱法(洗脱液：己烷∶EtOAc(8∶2))提纯，得到0.3g(40％)标题化合物，为褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.62-7.60(m，1H)，7.33-7.60(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，5.50-5.40(m，1H)，4.87-4.84(m，1H)，4.64-4.63(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72-3.69(m，2H)。
中间体71：(4S，4R)-4-(4-甲氧基-2-硝基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环
Figure G2008800058908D00732
边搅拌边将对甲苯磺酸吡啶盐(300mg，1.2mmol)加入(2S，2R)-3-(4-甲氧基-2-硝基苯基)丙烷-1，2-二醇(3g，13.2mmol)在2，2-二甲氧基丙烷(30mL)中的溶液中。反应混合物搅拌6h，滤出形成的固体。滤液减压浓缩，再溶解在EtOAc中。有机相用水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到2.2g(62％)标题化合物，为褐色浓液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.44-7.42(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，4.22-4.19(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，3.81(s，3H)，3.56-3.52(m，1H)，3.08-2.9(m，2H)，2.42(s，6H)。
中间体72：N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2-硝基苯磺酰胺
Figure G2008800058908D00741
在0℃和三乙胺(1.7mL；12.3mmol；1eq)存在下，将4-甲氧基-2-硝基苯磺酰氯(3.1g；12.3mmol；1eq)溶解在DCM(60mL)中。然后加入乙醇胺(0.6mL；13.6mmol；1.1eq)，反应混合物室温搅拌16h。先后向反应混合物加入水和Na2CO3水溶液。有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，得到2.9g(85％)标题化合物，为橙色油。1H NMR(DMSO-d6)δ7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，4.79-4.71(m，1H)，3.90(s，3H)，3.42-3.46(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)。HPLC(最大图标)52.3％；Rt 2.28min。UPLC/MS：(ES+)277.2，(ES-)275.2。
中间体73：N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00742
将草酰氯(6.4g；50.7mmol；5eq)加入3-硝基-5-甲氧基苯甲酸(2g；10mmol；1eq)和DMF(cat.)在DCM(50mL)中的悬液中，得到的混合物室温搅拌1h，然后蒸干。残留物溶解在THF(20mL)中，并将它加入乙醇胺(3.1g；50.7mmol；5eq)和DIEA(6.6g；50.7mmol；5eq)在THF(40mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌2h。将溶液蒸干，残留物被分隔在EtOAc和0.5M HCl之间。水相用EtOAc(3x)萃取，合并有机层依次用0.5M HCl(2x)和盐水(2x)洗涤。经MgSO4干燥后，溶液真空浓缩，得到黄色固体。在EtOAc和Et2O的混合物中研磨，然后过滤，得到1.35g(55％)标题化合物，为米白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.84(t，J＝5.6Hz，1H)，8.29(t，J＝1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝1.7Hz，2H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.54(q，J＝5.8Hz，2H)，3.35(q，J＝5.6Hz，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 1.73min。
中间体74：3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-硝基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00751
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(972mg；5.1mmol；1eq)加入3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(1g；5.1mmol；1eq)在DCM(40mL)中的溶液中。15分钟后，加入2-甲氧基乙基胺(381mg；5.1mmol；1eq)，反应混合物室温搅拌2h。然后用水使反应混合物淬灭，预期的产物用EtOAc萃取。有机相用Na2CO3水溶液洗涤，MgSO4干燥。蒸干溶剂，得到1.3g(100％)标题化合物，为橙色油。HPLC(最大图标)73.0％；Rt 2.98min。
中间体75：3-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00752
用n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g；6.1mmol；1.2eq)在DCM(30mL)中的溶液使3-甲氧基-5-硝基苯甲酸(1g；5.1mmol；1eq)预先活化10min。然后加入二甲基胺(343mg；7.6mmol；1.5eq)，反应混合物搅拌过夜。用水使反应淬灭后，有机相用水和柠檬酸(5％)洗涤，MgSO4干燥。蒸干溶剂，得到1.1g(97％)标题化合物，为红色油。1H NMR(DMSO-d6)δ7.83-7.77(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.27-7.21(m，1H)，3.87(s，3H)，3.08(s，3H)，2.96(s，3H)。HPLC(最大图标)91.9％；Rt 2.52min。
中间体76：2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙-2-醇
在0℃下用THF(30mL)稀释甲基溴化镁(9.2mL；27.6mmol；5eq)，脱去氮气10min。在0℃缓慢地加入2-氨基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1g；5.5mmol；1eq)在THF(10mL)中的溶液，反应混合物室温搅拌过夜。缓慢地加入水(1mL)，预期的化合物用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到1.1g粗残留物。该残留物经硅胶纯化，洗脱液为环己烷/EtOAc(80/20)，得到700mg(70％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(d，J＝3.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，5.46-5.40(m，2H)，5.10-5.05(m，1H)，3.63(s，3H)，1.45(s，6H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 1.49min。
中间体77：2-异丙基-5-甲氧基苯胺
Figure G2008800058908D00761
在氮气气氛下将钯/炭(130mg；10％)加入2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(210mg；1.2mmol；1eq)在EtOH(10mL)、EtOAc(3mL)和5N HCl(1mL)的混合物中的溶液中，反应混合物在1大气压和室温下进行加氢反应1星期。硅藻土滤出催化剂，真空除去有机溶剂。残留物溶解在EtOAc中。有机相用饱和Na2CO3水溶液洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到160mg(84％)标题化合物，为红色油。该化合物用在下一步骤中，无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)δ6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，6.18(d，J＝3.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，5.45-5.39(m，2H)，3.85(s，3H)，3.30-3.11(m，1H)，1.97(s，6H)。HPLC(最大图标)70％；Rt 1.88min。
中间体78：吡啶-3-磺酰胺
Figure G2008800058908D00762
将氨在二噁烷(23.9mL，2M，47.9mmol，8.5eq)中的溶液加入吡啶-3-磺酰氯(1g，5.6mmol，1eq，购自Davos)在THF(5mL)中的溶液中。得到的悬液室温搅拌1h。除去溶剂，残留物溶解在DCM中。有机相先后用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，减压除去DCM，40℃真空干燥后，得到637mg(71％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.20-8.90(m，1H)，8.85-8.75(m，1H)，8.40-8.05(m，1H)，7.80-7.40(m，3H)。
中间体79：5-(氨基磺酰基)-2-甲基吡啶-N-氧化物
Figure G2008800058908D00763
将mCPBA(1.5g；8.7mmol)加入6-甲基吡啶-3-磺酰胺(0.5g，3mmol)在氯仿(40mL)中的溶液中，反应混合物在氮气气氛下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。残留物溶解在ACN中，滤出沉淀物，然后真空干燥，得到0.4g(73％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(s，1H)，7.74(s，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，2.4(s，3H)。
中间体80：4-(氨基磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00771
在0℃一次地将1，1′-羰基二咪唑(4.8g；29.8mmol；1.2eq)加入4-羧基苯磺酰胺(5g；24.8mmol；1eq)在THF(75mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌3h。20分钟内滴入二甲基胺(37.3mL；2M；74.6mmol；3eq)在THF中的溶液，反应混合物室温搅拌1h。减压除去溶剂，残留物用EtOAc(100mL)稀释，有机相用10％NaHCO3(30mL)水溶液洗涤。滤出水相形成的白色沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到4.1g(72％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.45(s，2H)，3.00(s，3H)，2.88(s，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 1.07min。LC/MS：(ES+)：229.0。
中间体81：4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
Figure G2008800058908D00772
在0℃下将1，1′-羰基二咪唑(1.9g；11.9mmol；1.2eq)一次地加入4-羧酸基苯磺酰胺(2g；9.9mmol；1eq)在THF(30mL)中的溶液中，混合物室温搅拌3h。滴入4-氟哌啶(3.1g；29.8mmol；3eq)在THF(3mL)和DMF(10mL)中的溶液，混合物室温搅拌2h。减压蒸发溶剂，将饱和NaHCO3水溶液加入无色油中，产生沉淀。滤出固体，用水洗涤，真空干燥，得到2.6g(91％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.87(d，J＝8.3，2H)，7.58(d，J＝8.3，2H)，7.37(br s，2H)，4.92(d，J＝48.2，1H)，3.67(br s，2H)，3.25(br s，2H)，1.87(m，4H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 1.77min。LC/MS：(ES+)287.0；(ES-)285.0。
中间体82：丙烷-1-磺酰胺
制备二***(20mL)的饱和氨水溶液，该溶液冷却至0℃，然后向溶液滴入1-丙烷磺酰氯(0.8mL；7mmol；1eq)，0℃使氨气鼓泡10分钟。蒸发溶剂，残留物悬于DCM。经过声处理后，滤出固体，蒸发滤液，得到878mg(100％)标题化合物，为无色液体。1HNMR(DMSO-d6)δ4.64(br s，2H)，3.13-3.08(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。
中间体83：丙烷-2-磺酰胺
Figure G2008800058908D00782
制备无水二***(20mL)的饱和氨水溶液，然后在0℃向溶液滴入异丙基磺酰氯(0.8mL；7mmol；1eq)，0℃使氨气鼓泡30分钟，室温搅拌2天。蒸发溶剂，残留物悬于DCM。滤出形成的NH4Cl，减压蒸发滤液，得到固体残留物。该残留物经SPE NH2(2g)柱(洗脱液：DCM)提纯，蒸发溶剂后，得到750mg(87％)标题化合物，为米白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ4.66(br s，2H)，3.22(sept.，J＝6.8Hz，1H)，1.41(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体84：环己烷磺酰胺
Figure G2008800058908D00783
制备二***(20mL)的饱和氨水溶液，然后在0℃向反应混合物滴入环己烷磺酰氯(909mg；5mmol；1eq)。使氨气鼓泡10分钟。得到的溶液室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物在DCM中研磨。滤出形成的NH4Cl，滤液浓缩。得到的固体残留物干燥，经硅胶柱提纯，蒸发溶剂后。产物用DCM洗脱，减压除去溶液，得到743mg(91％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ.4.39(br s，2H)，2.92(tt，J＝11.9，3.5Hz，1H)，2.28-2.23(m，2H)，1.95-1.89(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.57-1.45(m，2H)，1.38-1.14(m，3H)。
中间体85：四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
Figure G2008800058908D00791
制备二噁烷(30mL)的饱和氨水溶液，并冷却至0℃。然后10分钟内滴入四氢噻吩-3-磺酰氯1，1-二氧化物(0.5g；2.3mmol；1eq)在二噁烷(5mL)中的溶液。让反应混合物温度升至室温，搅拌3h并保持氨气鼓泡。通过短柱硅胶(洗脱液为二噁烷)过滤悬液，得到的溶液真空浓缩，得到浅黄色油。将该油溶解MeOH，蒸干溶剂，得到0.37g(81％)标题化合物，为米黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s，2H)，3.98(quint.，J＝8.3Hz，1H)，3.49(dd，J＝14.0，9.1Hz，1H)，3.38-3.14(m，3H)，2.50-2.24(m，2H)。
中间体86：3-(甲硫基)丙烷-1-硫酸-钠盐
Figure G2008800058908D00792
在0℃和氮气气氛下，将1，3-丙烷砜(20g，0.16mol)在MeOH中的溶液加入甲硫醇钠(22.95g，0.38mol)在干MeOH(250mL)中的悬液中。沉淀出白色固体，室温搅拌3h，减压浓缩反应混合物，得到40g(55％)标题化合物，为白色潮湿固体。1H NMR(D2O，400MHz)δ2.86-2.9(m，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.16(s，3H)，1.88-1.94(m，2H)。
中间体87：3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D00793
在0℃下边搅拌边将草酰氯(80mL)滴入3-(甲硫基)丙烷-1-磺酸钠(20g)在干DCM(200mL)中的悬液中。室温搅拌3h后，减压浓缩反应混合物，加入冰(100g)。产物用DCM(2×200mL)萃取，有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到12g 3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰氯，为无色液体。在-78℃下将氨在干THF(250mL)中的溶液滴入3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰氯(12g)在干THF(100mL)中的溶液中。室温搅拌3h后，反应混合物在减压条件下浓缩。残留物经硅胶(60-120目)色谱法(洗脱液为CHCl3/MeOH)提纯，得到9g(84％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.80(br s，2H)，3.02-3.06(m，2H)，2.55-2.59(m，2H)，2.03(s，3H)，1.89-1.92(m，2H)。
中间体88：3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D00801
在0℃下边搅拌边将过氧化氢溶液30％(21mL，0.21mol)加入3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺(7g，0.04mol)在AcOH(70mL)中的溶液中。80℃搅拌12h后，减压浓缩反应混合物，得到6g(72％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.90(brs，2H)，3.24-3.28(m，2H)，3.09-3.13(m，2H)，2.98(s，3H)，2.08-2.12(m，2H)。
中间体89：4-(氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯
Figure G2008800058908D00802
制备二噁烷(250mL)的饱和氨水溶液，并冷却至0℃。然后10分钟内滴入4-(氯磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(10g；31.5mmol；1eq)在二噁烷(25mL)中的溶液。反应混合物室温搅拌3h并保持氨气鼓泡。通过短柱硅胶(洗脱液为二噁烷)过滤悬液，得到的溶液真空浓缩，得到无色油。将该油溶解在MeOH中，真空浓缩，得到白色泡沫，在EtOAc和Et2O中结晶析出，得到8.1g(86％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40-7.29(m，5H)，6.79(s，2H)，5.08(s，2H)，4.10(br d，J＝13.3Hz，2H)，3.05(tt，J＝11.9，3.6Hz，1H)，2.95-2.75(m，2H)，2.0(dd，J＝1.8，11.5Hz，2H)，1.46(dq，J＝12.5，4.4Hz，2H)。HPLC(最大图标)82％；Rt 3.55min。
中间体90：3-[4-(氨基磺酰基)苯基]丙酸甲酯
Figure G2008800058908D00811
将在MeOH(19mL；2M；38mmol；5eq)中的氨加入3-(4-氯磺酰基)苯基丙酸甲酯(2g；7.6mmol；1eq)在THF(5mL)中的溶液。得到的悬液室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物溶解在DCM中。有机相先后用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，减压除去DCM，40℃真空干燥后，得到1.5g(82％)标题化合物，为米白色粉末。它被直接用在下一个实验中。HPLC(最大图标)93％；Rt 2.07min.LC/MS：(ES-)241.9。
中间体91：N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(苄基氧基)乙酰胺
Figure G2008800058908D00812
室温搅拌1-氨基苯-3-磺酰胺(1g；5.8mmol；1eq)在丙酮(10mL)和水(10mL)的混合物中的悬液，直至完全溶解。0℃和15分钟内加入苄基氧基乙酰氯(1.4mL；8.7mmol；1.5eq)和NaHCO3(1.4g)。30分钟后，让反应混合物室温搅拌2h。过滤反应混合物，固体残留物用MeOH和ACN洗涤。滤液浓缩至干，得到1.8g(97％)标题化合物，为褐色泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(br s，1H)，7.81-7.75(m，1H)，7.55-7.48(m，2H)，7.42-7.28(m，8H)，4.62(s，2H)，4.13(s，2H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 2.53min。UPLC/MS：(ES+)321.2；(ES-)319.2。
中间体92：2-二甲基氨基-N-[3-(氨磺酰基)苯基]-乙酰胺
Figure G2008800058908D00813
室温搅拌氨基苯-3-磺酰胺(1.5g；8.7mmol；1eq)在丙酮(10mL)和水(10mL)的混合物中的悬液，直至完全溶解。0℃和15分钟内加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(2.1g；13.1mmol；1.5eq)和NaHCO3(2.2g)。30分钟后，让反应混合物室温搅拌15h。加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(1.9g；12.02mmol；1.4eq)完成反应。过滤反应混合物，固体用MeOH和ACN洗涤。滤液浓缩至干，经色谱法(洗脱液：MeOH)，得到1.9g(85％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.33(s，2H)，3.09(s，2H)，2.28(s，6H)。HPLC(最大图标)68％；Rt 1.56min。UPLC/MS：(ES+)：258.1，(ES-)：256.2。
中间体93：[4-(氨基磺酰基)苯氧基]乙酸甲酯
Figure G2008800058908D00821
在10分钟内边搅拌边将羟乙酸甲酯(5.5g，0.06mol)滴加入NaH(2.8g，0.07mol，50％在矿物油中)在DMF(50mL)中的悬液中。混合物加热至50℃并保持3h，然后冷却至室温。分批加入4-氟苯磺酰胺(2g，0.0114mol)。50℃搅拌10h，冷却反应混合物，倒入含HCl的冰水中。产物用DCM(2×100mL)萃取。合并有机相，用水洗涤，Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，残留物经色谱法(硅胶，60-120目)，洗脱液为氯仿/甲醇(9/1)，得到900mg(32％)标题化合物，为固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.68-7.21(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，6.45(br s，2H)，4.51(s，2H)，3.86(s，3H)。
中间体94：2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00822
在0-5℃和氮气气氛下，将氯磺酸(104g，0.9mol)加入(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(10g，0.09mol)中。反应混合物加热至150℃，然后在同样温度下搅拌3h。反应混合物冷却至室温，再冷冻至0-5℃，缓慢地加入亚硫酰氯(105g，0.9mol)。反应混合物加热至最高100℃，保持3h。反应混合物冷却至室温，倒入冷水(150mL)中。粗磺酰氯用EtOAc(3×200mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗磺酰氯，为褐色油(7.8g)。该粗中间体冷却至0-5℃，10分钟内滴加入冷氨水(20mL)，反应混合物在同样温度下搅拌1h。滤出沉淀物，用冷水洗涤，干燥，得到2.5g(12.5％)标题化合物，为褐色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(s，1H)，7.20(s，2H)，4.88(s，2H)，3.71(s，3H)。LC/MS：(ES+)209.7。
中间体95：2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00831
将二甲基胺(139.2mL；2M；278.5mmol；20eq)溶液加入2-氯甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸基磺酰胺(2.9g；13.9mmol；1eq)在THF(80mL)中的悬液中，得到的悬液室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物溶解在DCM中，加热至回流，滤出剩余不溶性物质，用热DCM(x3)洗涤，得到2.4g(79％)标题化合物，为米黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.09(s，2H)，3.68(s，3H)，3.45(s，2H)，2.15(s，6H)。CHN分析：[C7H14N4O2S-0.015CH2Cl2]计算：C38.38％，H6.44％，N25.52％；结果：C38.73％，H6.41％，N25.25％。
中间体96：2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00832
边搅拌边将碳酸钾(300mg；2.2mmol；1.5eq)分批加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(300mg；1.4mmol；1eq)在水(5mL)中的悬液中，反应混合物室温搅拌2h。加入THF(5mL)，反应混合物加热至最高60℃并保持3h。冷却反应混合物，减压除去THF。得到的悬液冷冻干燥，得到320mg(含有钾盐污染物)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.10-6.40(m，2H)，4.48(s，2H)，3.68(s，3H)。HPLC(最大图标)68％；Rt 0.96min。LC/MS：(ES+)191.8；(ES-)189.9。
中间体97：2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
室温搅拌在THF(5mL)中的2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(250mg；1.3mmol；1eq)、叔丁基二甲基氯硅烷(394mg；2.6mmol；2eq)和三乙胺(0.36mL；2.6mmol；2eq)。先后加入EtOAc(50mL)和水(5mL)。产物用EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥。蒸干溶剂，得到160mg(40％)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，1H)，7.10-7.0(m，2H)，4.61(s，2H)，3.61(s，3H)，0.80(s，9H)，0.10(s，6H)。HPLC(最大图标)84％；Rt 3.57min.LC/MS：(ES+)305.9；(ES-)304.5。
中间体98：1-甲基-2-[(甲硫基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00841
室温下将甲硫醇钠(3.7g，52mmol)分批加入2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(7.3g，0.03mol)在DCM(500mL)中的溶液中。得到的悬液搅拌至反应完全。混合物用DCM(100mL)稀释，有机相用水(50mL)洗涤，然后Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到6g(78％)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.59(s，1H)，7.10(br s，2H)，3.79(s，2H)，3.65(s，3H)，2.03(s，3H)。
中间体99：1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
室温下将mCPBA(18.9g，110mmol)分批加入1-甲基-2-[(甲硫基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺(6.1g，30mmol)在DCM(500mL)中的溶液中。得到的悬液搅拌5h。滤出沉淀物，滤液用5％NaOH水溶液(2×100mL)和水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到3g(43％)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(s，1H)，7.21(br s，2H)，4.78(s，2H)，3.68(s，3H)，3.06(s，3H)。
中间体100：3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00843
将3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(4.3g；21.8mmol；1eq)溶解在THF(10mL)中，加入在MeOH(55mL；2M；109mmol；5eq)中的氨水，反应混合物室温搅拌1h。减压浓缩反应混合物，残留物溶解在100mL EtOAc中。有机相用饱和NH4Cl(100mL)水溶液洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到2.6g(67％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.59(s，2H)，2.56(s，3H)，2.34(s，3H)。HPLC(最大图标)96.5％；Rt 1.22min。
程序G
中间体101：4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00851
将2，3-二氯喹喔啉(3.5g；17.6mmol；1eq)、4-(氨基磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(4g；17.6mmol；1eq)和无水K2CO3(2.4g；17.6mmol；1eq)溶解在DMA(35mL)中，得到的悬液在135℃加热1h。减压蒸发DMA后，加入水(20mL)终止反应，然后将悬液用25％柠檬酸水溶液(70mL)酸化。4℃静置过夜后，滤出黄色沉淀物，用水洗多次，直至pH＝6，再在40℃真空干燥，得到5.73g黄色固体。将该黄色固体溶解在EtOH(25mL)中，悬液加热数分钟。滤出沉淀物，用EtOH(10mL)洗二次，然后40℃真空干燥过夜，得到3.96g(57.6％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.27-8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(t，J＝7.2Hz，2H)，7.79-7.74(m，2H)，7.73-7.66(m，3H)，3.02(s，3H)，2.88(s，3H)。HPLC(最大图标)95％；Rt 3.18min。LC/MS：(ES+)：391.3，(ES-)：389.2。
中间体102：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺
Figure G2008800058908D00852
参照程序G描述的方案制备中间体102，由2，3-二氯喹喔啉(2.1g；10.6mmol；1eq)、4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]苯磺酰胺(3g；10.6mmol；1eq)、K2CO3(1.5g；10.6mmol；1eq)和DMA(21mL)在微波器170℃反应30分钟，获得2.2g(47％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.87(t，J＝8.3Hz，2H)，7.79-7.73(m，1H)，7.69-7.62(m，3H)，5.0-4.81(m，1H)，3.72-3.57(m，3H)，3.42-3.28(m，1H)，3.25-3.12(m，1H)，1.99-1.60(m，4H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 3.64min。LC/MS：(ES+)449.2，(ES-)447.2。
中间体103：N-(3-氯-2-喹喔啉基)苯磺酰胺
参照程序G描述的方案制备中间体103，由2，3-二氯喹喔啉(1g，5mmol，1eq)、苯磺酰胺(790mg，5mmol；1eq)、K2CO3(694.4mg，5mmol；1eq.)和DMA(10mL)在微波器170℃反应30分钟，获得1.3g(80％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ10.80(br s，1H)，8.25-8.08(m，2H)，7.95-7.50(m，7H)。HPLC(最大图标)90％；Rt3.54min。LC/MS：(ES+)320.0，(ES-)318.0。
中间体104：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺
Figure G2008800058908D00862
参照程序G描述的方案制备中间体104，由2，3-二氯喹喔啉(1g，5mmol，1eq)、4-氟苯磺酰胺(880.1mg，5mmol，1eq)、K2CO3(694.3mg，5mmol，1eq)和DMA(5mL)在微波器170℃反应30分钟，获得540mg(32％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(dd，J＝9.1，5.3Hz，2H)，7.88(br dd，2H)，7.79-7.74(m，1H)，7.69-7.64(m，1H)，7.49-7.43(m，2H)。HPLC(最大图标)89％；Rt 3.87min。LC/MS：(ES+)：338.1，(ES-)：336.1。
中间体105：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氰基苯磺酰胺
Figure G2008800058908D00871
参照程序G描述的方案制备中间体105，由2，3-二氯喹喔啉(1g；5mmol；1eq)、4-氰基苯磺胺(915.4mg；5mmol；1eq)、K2CO3(694.4mg；5mmol；1eq)和DMA(10mL)在微波器170℃反应30分钟，获得1.37g(79％)标题化合物，为米白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(dd，J＝8.6，1.9Hz，2H)，8.09(dd，J＝8.6，1.9Hz，2H)，7.90-7.79(m，2H)，7.74(dt，J＝7.2，1.5Hz，1H)，7.68-7.59(m，1H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 3.60min。LC/MS：(ES+)345.17，(ES-)343.20。
中间体106：N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure G2008800058908D00872
参照程序G描述的方案制备中间体106，由2，3-二氯喹喔啉(165mg，0.8mmol，1eq)、吡啶-3-磺酰胺(131mg，0.8mmol，1eq)、K2CO3(114.6mg，0.8mmol，1eq)和DMA(1.6mL)获得200mg(75％)标题化合物，为橙色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.80(d，J＝4.1Hz，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95.-7.55(m，5H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 2.54min。LC/MS：(ES+)：321.2，(ES-)：319.1。
中间体107：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00873
参照程序G描述的方案制备中间体107，由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.5mmol；1eq)、1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(404.9mg；2.5mmol；1eq)、K2CO3(347.2mg；2.5mmol；1eq)和DMA(5mL)获得3.5g(65.5％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.91-7.86(m，3H)，7.79-7.71(m，1H)，7.65-7.58(m，1H)，3.73(s，3H)。HPLC(最大图标)92％；Rt 2.41min。LC/MS：(ES+)：324.0，(ES-)：321.9。
中间体108：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物
Figure G2008800058908D00881
参照程序G描述的方案制备中间体108，由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.5mmol；1eq)、6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物(473mg；2.5mmol；1eq)、K2CO3(347mg；2.5mmol；1eq)和DMA(6mL)获得460mg(52％)标题化合物，为淡褐色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.05-7.52(m，7H)，2.38(s，3H)。HPLC(最大图标)89％；Rt2.44min。LC/MS：(ES+)350.9，(ES-)348.9。
中间体109：(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯
Figure G2008800058908D00882
参照程序G描述的方案制备中间体109，由2，3-二氯喹喔啉(1g；5mmol；1eq)、(4-氨磺酰基-苯氧基)-乙酸甲酯(1.3g；5.3mmol；1.05eq)、K2CO3(694.4mg；5mmol；1eq)和DMF(10mL)在微波器170℃反应30分钟，获得1.4g(68％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)68.5％；Rt 3.23min。LC/MS：(ES+)407.8，(ES-)405.8。
中间体110：3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯
Figure G2008800058908D00891
参照程序G描述的方案制备中间体110，由2，3-二氯喹喔啉(1g；5mmol；1eq)、3-[4-(氨基磺酰基)苯基]丙酸甲酯(1.2g；5.02mmol；1eq)、K2CO3(694.4mg；5mmol；1eq)和DMF(12mL)在微波器170℃反应30分钟，获得1g(51％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ11.32(br s，1H)，8.10-8.00(m，3H)，7.78-7.66(m，2H)，7.64-7.53(m，1H)，7.37-7.28(m，2H)，3.53(s，3H)，2.95-2.84(m，2H)，2.64-2.54(m，2H)。HPLC(最大图标)94.0％；Rt 4.04min。UPLC/MS：(ES+)406.2，(ES-)404.2。
中间体111：4-氨基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
参照程序G描述的方案制备中间体111，由2，3-二氯喹喔啉(5g；25mmol；1eq)、磺胺(4.3g；25mmol；1eq)、K2CO3(3.5g；25mmol；1eq)和DMA(150mL)在微波器170℃反应30分钟，获得5g(59％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)75.2％；Rt 3.11min。UPLC/MS：(ES+)335.1，(ES-)333.2。
中间体112：2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
Figure G2008800058908D00893
参照程序G描述的方案制备中间体112，由2，3-二氯喹喔啉(500mg；2.5mmol；1eq)、N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(苄基氧基)乙酰胺(885mg；2.8mmol；1.1eq)、K2CO3(347mg；2.5mmol；1eq)和DMA(12mL)在微波器170℃反应30分钟，获得776mg(64％)标题化合物，为黄色油。HPLC(最大图标)55％；Rt 4.60min。UPLC/MS：(ES+)483.2，(ES-)481.3。
中间体113：N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-2-二甲基氨基-酰胺
Figure G2008800058908D00901
参照程序G描述的方案制备中间体113，由2，3-二氯喹喔啉(420mg；2.1mmol；1eq)、2-二甲基氨基-N-[3-(氨磺酰基)苯基]-乙酰胺(597.3mg；2.3mmol；1.1eq)、K2CO3(291.6mg；2.1mmol；1eq)和DMA(12mL)在微波器170℃反应30分钟，获得880mg(99％)标题化合物，为黄色固体。HPLC(最大图标)91％；Rt 2.79min。UPLC/MS：(ES+)420.1，(ES-)418.2。
中间体114：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00902
参照程序G描述的方案制备中间体114，由2，3-二氯喹喔啉(1.2g；6mmol；1eq)、2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(1.5g；6.6mmol；1.1eq)、K2CO3(833mg；6mmol；1eq)和DMA(18mL)在微波器170℃反应30分钟，获得1.2g(53％)标题化合物，为米黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.35-7.15(m，1H)，4.22(s，2H)，3.69(s，3H)，2.65(s，6H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 1.97min。UPLC/MS(ES+)381.1；(ES-)379.2。
中间体115：2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基- 1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D00911
参照程序G描述的方案制备中间体115，由2，3-二氯喹喔啉(150mg；0.75mmol；1eq)、2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(299.3mg；0.98mmol；1.3eq)、K2CO3(104.2mg；0.75mmol；1eq)和DMF(4mL)在100℃反应2h，获得115mg(33％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.18-7.61(m，4H)，7.10(s，1H)，4.68(s，2H)，3.71(s，3H)，0.86(s，9H)，0.05(s，6H)。HPLC(最大图标)72％；Rt 5.16min。UPLC/MS(ES+)468.2，(ES-)466.3。
中间体116：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
参照程序G描述的方案制备中间体116，由2，3-二氯喹喔啉(400mg；2mmol；1eq)、2-甲烷磺酰基甲基-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸酰胺(610.9mg；2.4mmol；1.2eq)、K2CO3(277.7mg；2mmol；1eq)和DMA(5mL)在150℃反应20分钟，获得500mg(60％)标题化合物，为灰色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.98-7.62(m，4H)，4.81(s，2H)，3.79(s，3H)，2.97(s，3H)。HPLC(最大图标)95.5％；Rt 2.62min。LC/MS：(ES+)416.1.UPLC/MS(ES+)416.1，(ES-)413.9。
中间体117：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
参照程序G描述的方案制备中间体117，由2，3-二氯喹喔啉(2.66g；13.4mmol；1eq)、3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺(2.6g；14.7mmol；1.1eq)、K2CO3(1.8g；13.4mmol；1eq)和DMA(26mL)在微波器160℃反应20分钟，获得3.8g(85％)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ11.90(br s，1H)，7.94-7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.72(m，1H)，7.72-7.61(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，2.81(s，3H)，2.47(s，3H)。HPLC(最大图标)90.5％；Rt 3.69min。UPLC/MS：(ES+)339.5，(ES-)337.8。
中间体118：N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
Figure G2008800058908D00922
参照程序G描述的方案制备中间体118，由2，3-二氯喹喔啉(300mg，1.5mmol，1eq)、甲烷磺酰胺(143.4mg，1.5mmol；1eq；购自Aldrich、K2CO3(208.3mg，1.5mmol，1eq)和DMA(3mL)获得234.2mg(60％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(br s，1H)，8.04-7.88(m，2H)，7.85-7.61(m，2H)，3.49(s，3H)。HPLC(最大图标)90％Rt 2.35min。LC/MS：(ES+)：258.0，(ES-)：256.0。
中间体119：N-(3-氯喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
参照程序G描述的方案制备中间体119，由2，3-二氯喹喔啉(2g；10mmol；1eq)、乙烷磺酰胺(1.15g；10.6mmol；1.05eq)、K2CO3(1.4g；10.1mmol；1eq)和DMF(40mL)在微波器170℃反应30分钟，获得1.2g(78％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.01-7.98(m，2H)，7.88-7.83(m，1H)，7.79-7.74(m，1H)，3.75(br s，2H)，1.36(t，J＝7.4Hz，3H)。HPLC(最大图标)78％；Rt 2.53min。LC/MS：(ES+)271.8，(ES-)269.9。
中间体120：N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D00931
参照程序G描述的方案制备中间体120，由2，3-二氯喹喔啉(1.90g；9.6mmol；1eq)、丙烷-1-磺酰胺(1.23g；10mmol；1.05eq)、K2CO3(1.3g；9.6mmol；1eq)和DMF(40mL)在微波器170℃反应30分钟，获得2.06g(75％)标题化合物，为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ11.19(br s，1H)，8.02-7.99(m，2H)，7.89-7.73(m，2H)，1.94-1.81(m，2H)，1.79(br s，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。HPLC(最大图标)81％；Rt 3.43min。
中间体130：N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺
Figure G2008800058908D00932
参照程序G描述的方案制备中间体130，由2，3-二氯喹喔啉(2g；10mmol；1eq)、丙烷-2-磺酰胺(1.4g；10.6mmol；1.05eq)、K2CO3(1.4g；10.1mmol；1eq)和DMF(40mL)在微波器170℃反应45分钟，获得1.73g(60％)标题化合物，为黄色固体。HPLC(最大图标)84％；Rt 3.33min。UPLC/MS：(ES+)286.1，(ES-)284.2。
中间体131：N-(3-氯喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺
Figure G2008800058908D00933
参照程序G描述的方案制备中间体131，由2，3-二氯喹喔啉(650mg；3.3mmol；1eq)、环己烷磺酰胺(560mg；3.4mmol；1.05eq)、K2CO3(451.3mg；3.3mmol；1eq)和DMF(8mL)获得527mg(50％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.05(brs，1H)，8.02-7.36(m，4H)，3.98(br s，1H)，2.22-2.18(m，2H)，1.89-1.85(m 2H)，1.71-1.24(m，6H)。HPLC(最大图标)84％；Rt 4.09min。UPLC/MS：(ES-)324.2。
中间体132：4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯
Figure G2008800058908D00941
参照程序G描述的方案制备中间体132，由2，3-二氯喹喔啉(1.5g；7.5mmol；1eq)、4-(氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.5g；8.3mmol；1.1eq)、K2CO3(1g；7.5mmol；1eq)和iPrOH(12mL)在微波器160℃反应25分钟，获得2.2g(63％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.22(br s，1H)，8.12-7.84(m，2H)，7.78-7.71(m，1H)，7.65-7.55(m，1H)，7.40-7.29(m，5H)，5.09(s，2H)，4.20-405(m，3H)，3.0-2.8(m，2H)，2.15-1.93(m，2H)，1.70-1.43(m，2H)。HPLC(最大图标)82％；Rt 4.38min。UPLC/MS(ES+)461.1，(ES-)459.2。
中间体133：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D00942
参照程序G描述的方案制备中间体133，由2，3-二氯喹喔啉(2g；10mmol；1eq)、3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺(1.8g；10.5mmol；1.05eq)、K2CO3(1.4g；10mmol；1eq)和DMF(15mL)在微波器170℃反应30分钟，获得957mg(29％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.05-7.91(m，2H)，7.82(t，J＝8.1Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，3.80(s，2H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06(quint.，J＝7.2Hz，2H)，2.00(s，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.67min。UPLC/MS：(ES+)332.1，(ES-)330.2。
中间体134：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D00951
参照程序G描述的方案制备中间体134，由2，3-二氯喹喔啉(250mg；1.2mmol；1eq)、3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(265.4mg；1.3mmol；1.05eq)、K2CO3(174mg；1.2mmol；1eq)和DMA(2.5mL)在微波器160℃反应30分钟，获得250mg(55％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97-7.93(m，2H)，7.84-7.66(m，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.37-3.32(m，4H)，2.98(s，3H)，2.28-2.18(m，2H)。HPLC(最大图标)91％；Rt 2.75min。UPLC/MS：(ES+)364.1，(ES-)362.2。
中间体135：N-(3-氯喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物
Figure G2008800058908D00952
参照程序G描述的方案制备中间体135，由2，3-二氯喹喔啉(340mg；1.7mmol；1eq)、四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物(357.4mg；1.8mmol；1.05eq)、K2CO3(236mg；1.7mmol；1eq)和DMF(4mL)在微波器170℃反应30分钟，获得148mg(24％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，4.74(br s，1H)，3.64(dd，J＝13.9，9.2Hz，1H)，3.50-3.21(m，3H)，2.56(sept，J＝7.7Hz，2H)。HPLC(最大图标)92.5％；Rt 2.62min。UPLC/MS(ES+)362.2，(ES-)360.2。
中间体136：2-[(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-2-氧乙酸乙酯
Figure G2008800058908D00961
将乙酰氧基乙酰氯(1.23mL；9mmol；2eq)和N-乙基二异丙基胺(2.3mL；13.5mmol；3eq)加入4-氨基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(2g；4.49mmol；1eq)在DCM(100mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌30分钟。减压除去DCM，粗残留物溶解在EtOAc中。有机相先后用10％柠檬酸溶液和盐水洗二次。蒸发溶剂，残留物溶解在iPrOH中，回流，室温静置直到产生沉淀。滤出沉淀物，减压干燥，得到1.9g(95％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.25(m，2H)，8.09(m，4H)，7.88(m，2H)，4.71(s，2H)，2.13(s，3H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 4.03min。UPLC/MS(ES+)435.2。
中间体137：N-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-2-二甲基氨基-乙酰胺
Figure G2008800058908D00962
将二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(710mg；4.5mmol；1eq)和N-乙基二异丙基胺(2.3mL；13.5mmol；3eq)加入4-氨基-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(2g；4.5mmol；1eq)在DCM(100mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌过夜。加入二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(1.06g；6.74mmol；1.5eq)，使反应完全，让反应混合物搅拌2天。滤出形成的沉淀物，滤液用柠檬酸溶液处理。过滤有机相中的沉淀物，水相用Na2CO3碱化。产物用DCM萃取，有机相浓缩至干，得到1.5g(80％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)85％；Rt 2.37min。UPLC/MS(ES+)420.2，(ES-)418.3。
程序H
中间体138：N-(3-{[5-甲氧基-2-(哌啶-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酰胺
将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(1g；3.1mmol；1eq)和4-(2-氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g；3.4mmol；1.1eq)悬于水(12.5mL)和EtOH(12.5mL)中，然后加入AcOH(2.5mL)。得到的悬液加热至90C，保持3天。在反应过程中发生Boc脱保护。减压蒸发溶剂，得到褐色油状残留物，将它溶解在水中。加入过量三乙胺直至pH＝8，以便中和反应过程中形成的HCl。滤出沉淀物，然后用水彻底地洗至中性。40℃真空干燥2天，得到544mg(35％)标题化合物，为灰色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50-7.30(m，3H)，7.35-6.97(m，3H)，6.48(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.78(s，3H)，3.63(s，3H)，3.45-3.15(m，2H)，2.97-2.78(m，2H)，2.65-2.53(m，2H)，2.05-1.80(m，2H)，1.56-1.32(m，2H)。HPLC(最大图标)89％；Rt 3.08min.LC/MS：(ES+)508.1，(ES-)506.1。
中间体139：4-{[(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}- N，N-二甲基苯甲酰胺
参照程序H描述的方案制备中间体139，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(500mg；1.3mmol；1eq)、2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯胺(364.7mg；1.7mmol；1.3eq)、EtOH(3mL)、水(0.6mL)和AcOH(1.5mL)在微波器150℃反应13分钟，获得615mg(55％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)63％；Rt 5.50min。LC/MS：(ES+)：574.5，(ES-)：572.5。
中间体140：4-({[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基} 磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00981
参照程序H描述的方案制备中间体140，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(600mg；1.5mmol；1eq)、2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-5-甲氧基苯胺(590.3mg；1.7mmol；1.1eq)、EtOH(15mL)、水(15mL)和AcOH(3mL)在90℃反应过夜，获得248mg(27％)标题化合物，为灰色粉末(反应过程中失去TBDMS保护)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，8.72(s，1H)，8.34(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.41-7.36(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)，6.64-6.60(m，1H)，3.78(s，3H)，3.68-3.63(m，1H)，2.99(s，3H)，2.88(s，3H)，2.37-2.35(m，2H)，1.65-0.85(m，10H)。HPLC(最大图标)86％；Rt 4.28min。LC/MS：(ES+)：590.1，(ES-)：588.0。
中间体141：4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨 基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
参照程序H描述的方案制备中间体141，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(600mg；1.5mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯胺(420.4mg；1.5mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，获得220mg(24％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)72％；Rt 3.99min。LC/MS：(ES+)：592.1，(ES-)：590.1。
中间体142：4-({[3-({2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基) 喹喔啉-2-基]氨基}磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D00992
参照程序H描述的方案制备中间体142，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(250mg；0.64mmol；1eq)、2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺(195.62mg；0.64mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，获得191.5mg(48％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)79％；Rt 4.02min。LC/MS：(ES+)：624.0，(ES-)：622.0。
中间体143：4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨 基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺
Figure G2008800058908D01001
参照程序H描述的方案制备中间体143，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(660mg；1.7mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(448.43mg；2mmol；1.2eq)、EtOH(10mL)、水(1.5mL)和AcOH(4mL)在90℃反应过夜，获得220mg(23％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80-8.70(m，1H)，8.37-8.30(m，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02-7.81(m，1H)，7.62-7.56(m，3H)，7.40-7.30(m，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70-3.62(m，2H)，3.33(s，6H)，3.05-2.94(m，4H)，1.59-1.54(m，1H)，1.32-1.20(m，2H)，1.15-0.93(m，2H)。HPLC(最大图标)89％；Rt 4.46min。LC/MS：(ES+)：576.4，(ES-)：574.4。
中间体144：4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔 啉-2-基)苯磺酰胺
Figure G2008800058908D01002
参照程序H描述的方案制备中间体144，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基](400mg；0.9mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(164mg；1mmol；1.1eq)、EtOH(4mL)和AcOH(153μL；2.7mmol；3eq)在165℃反应15分钟，获得190mg(37％)标题化合物，为黄色粉末。HPLC(最大图标)83％；Rt 4.06min。LC/MS：(ES+)580.2，(ES-)577.7。
中间体145：(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基} 苯氧基)乙酸甲酯
Figure G2008800058908D01011
参照程序H描述的方案制备中间体145，由(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(300mg；0.7mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(135.3mg；0.8mmol；1.1eq)、MeOH(4mL)和AcOH(97μL；2.2mmol；3eq)在80℃反应9h，获得75mg(19％)标题化合物，为黄色粉末。它被用在下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC(最大图标)72％；Rt 4.31min。UPLC/MS(ES+)539.2，(ES-)537.3。
中间体146：4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌 啶-1-羧酸苄酯
参照程序H描述的方案制备中间体146，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯(300mg；0.65mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(124mg；0.7mmol；1.05eq)和EtOH(2mL)在微波器160℃反应15分钟，获得245mg(62％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.29(br s，1H)，8.92(br s，1H)，8.27(br s，1H)，7.70(br s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.36-7.27(m，7H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.48(br s，1H)，4.13(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.54(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，2.86(m，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.76-1.56(m，4H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 5.32min。LC/MS：(ES+)606.1，(ES-)604.2。
中间体147：4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基} 哌啶-1-羧酸苄酯
Figure G2008800058908D01021
参照程序H描述的方案制备中间体147，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯(700mg；1.5mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(303mg；1.7mmol；1.1eq)和iPrOH(7mL)在微波器160℃反应20分钟，获得158mg(17％)标题化合物，为黄色油。HPLC(最大图标)76.5％；Rt 5.21min。UPLC/MS(ES+)472.2，(ES-)470.3。
中间体148：3-[4-甲氧基-2-({3-[(哌啶-4-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯基]丙基 三氟乙酸酯-TFA盐
Figure G2008800058908D01022
将三氟乙酸(2mL)滴加入4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯(220mg；0.4mmol；1eq)在DCM(30mL)中的溶液中，得到的溶液在0℃搅拌，然后在50℃加热。减压除去溶剂，得到245mg(100％)标题化合物，为褐色油。
实施例
程序I
实施例1：4-甲氧基-2-[(3-{[1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯 甲酸甲酯
Figure G2008800058908D01031
将N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(2g；6.2mmol；1eq)和2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.2g；6.8mmol；1.1eq)溶解在水(60mL)中，加入乙酸(160μL；3.65mmol；0.6eq)。将悬液在微波器加热至170℃，保持正常吸收20分钟。滤出固体，终止反应，用水洗至中性。得到的橙色粉末在40℃真空干燥过夜，然后溶解在DCM中。加入三乙胺(1.72mL)。经过声处理后，减压除去溶剂，得到的残留物用水洗涤，再在40℃真空干燥过夜。将粉末溶解在MeOH中，回流，然后让悬液在4℃静置1h。滤出沉淀物，用MeOH洗涤，然后在40℃真空干燥2天，得到1.68g(58％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ11.77(s，1H)，9.05(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10-7.95(m，2H)，7.90(s，1H)，7.85-7.76(m，1H)，7.73-7.60(m，1H)，7.55-7.35(m，2H)，6.73(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，3.91(s，6H)，3.72(s，3H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 4.12min。LC/MS：(ES+)：469.0，(ES-)：467.1。
实施例2：4-甲氧基-2-({3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯
Figure G2008800058908D01032
参照程序I描述的方案制备实施例2，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)嘧啶-3-磺酰胺(4g；12.5mmol；1eq)和2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g；15mmol；1.2eq)、水(100mL)、EtOH(100mL)和乙酸(40mL)在90℃反应过夜，获得2.5g(44％)标题化合物，为黄绿色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.67(bs，1H)，11.96(s，1H)，9.24(d，J＝2.2Hz，1H)，9.04(d，J＝2.6Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.47(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.68-7.63(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)，6.70(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 4.48min。LC/MS：(ES+)：466.4，(ES-)：464.3。
实施例3：4-甲氧基-2-({3-[(甲基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯
Figure G2008800058908D01041
参照程序I描述的方案制备实施例3，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(979mg；3.8mmol；1eq)、2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(757.2mg；4.2mmol；1.1eq)、水(20mL)、EtOH(100mL)和乙酸(500μl，11.4mmol，3Eq)在90℃反应过夜，获得1g(67％)标题化合物，为绿色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.31(br s，1H)，12.01(s，1H)，9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，6.73(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.24(s，3H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 4.49min。LC/MS：(ES+)：403.3，(ES-)：401.3。
实施例4：N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3- 磺酰胺
Figure G2008800058908D01042
参照程序I描述的方案制备实施例4，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(50mg；0.16mmol；1eq)、3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯胺(38.9mg；0.16mmol；1eq)和EtOH(1mL)在微波器150℃反应30分钟，获得27mg(32.5％)标题化合物，为黄色粉末。H NMR(DMSO-d6)δ10.10(br s，1H)，9.25(d，J＝3.0Hz，1H)，9.20-9.10(m，1H)，8.80-8.75(m，1H)，8.50-8.44(m，1H)，7.90(s，1H)，7.70-7.50(m，4H)，7.40-7.32(m，2H)，6.70(s，1H)，3.82(s，3H)，3.40-3.10(m，8H)，2.82(s，3H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 2.65min。LC/MS：MS(ES+)：534.3，(ES-)：532.2。
实施例5：N-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
Figure G2008800058908D01051
参照程序I描述的方案制备实施例5，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(115mg；0.36mmol；1eq)、3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯胺(254.1mg；1.08mmol；3eq)和EtOH(5mL)在微波器160℃反应50分钟，获得120mg(64％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30-9.21(m，1H)，9.14(s，1H)，8.79-8.76(m，1H)，8.49-8.45(m，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.63-7.51(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，6.66-6.65(m，1H)，3.81(s，3H)，3.68-3.55(m，4H)，3.48-3.25(m，4H)。HPLC(最大图标)95％；Rt3.34min。LC/MS：(ES+)：521.2，(ES-)：519.2。
实施例6：N-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
Figure G2008800058908D01052
参照程序I描述的方案制备实施例6，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(212.7mg；0.83mmol；1.5eq)、3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯胺(130mg；0.55mmol；1eq)和EtOH(1mL)在微波器150℃反应1h，获得100mg(40％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.16(br s，1H)，9.30-9.10(m，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.66-7.54(m，2H)，7.45-7.26(m，2H)，6.68(s，1H)，3.83(s，3H)，3.78-3.55(m，8H)，3.25(s，3H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 3.19min。LC/MS：(ES+)：458.4，(ES-)：456.4。
实施例7：N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01061
参照程序I描述的方案制备实施例7，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(20mg；0.06mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(16.4mg；0.07mmol；1.2eq)、EtOH(0.5mL)、水(0.5mL)和AcOH(0.2mL)在90℃反应过夜，获得5.6mg(18％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.34(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.62-7.58(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.79-3.72(m，8H)，3.15-3.07(m，2H)，2.47(br s，2H)，1.65(br s，1H)，1.48-1.43(m，2H)，1.22-1.10(m，2H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 4.11min。LC/MS：(ES+)：509.3，(ES-)：507.2。
实施例8：N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷 磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01062
参照程序I描述的方案制备实施例8，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(100mg；0.39mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(103mg；0.47mmol；1.2eq)、EtOH(2.5mL)、水(2.5mL)和AcOH(1mL)在90℃反应过夜，获得84mg(49％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(10mL)中的溶液(372.85μL；0.5M；0.19mmol；1eq)处理该母体，得到89mg(99％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，7.04-7.01(m，1H)，6.49(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.80(s，5H)，3.21(t，J＝11.1Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.56-2.54(m，2H)，1.83(br s，1H)，1.71-1.67(m，2H)，1.30-1.20(m，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 4.32min。LC/MS：(ES+)：443.3，(ES-)：441.2。
实施例9：N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3- 磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01071
参照程序I描述的方案制备实施例9，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(200mg；0.62mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(165.6mg；0.75mmol；1.2eq)、EtOH(5mL)、水(5mL)和AcOH(1mL)在90℃反应过夜，获得122mg(39％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(3mL)中的溶液(474.7μL；0.5M；0.24mmol；1eq)处理该母体，得到126mg(97.5％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，9.14(d，J＝1.9Hz，1H)，8.67(d，J＝2.6Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.37-8.34(m，1H)，7.46-7.29(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.78(s，3H)，3.27-3.19(m，2H)，2.59(s，1H)，2.57(s，1H)，1.88-1.73(m，1H)，1.72-1.68(m，2H)，1.35-1.23(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.28min.。LC/MS：(ES+)：506.4，(ES-)：504.4。
实施例10：4-氟-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基) 苯磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01081
参照程序I描述的方案制备实施例10，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(200mg；0.59mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(157.3mg；0.71mmol；1.2eq)、EtOH(5mL)、水(5mL)和AcOH(1mL)在90℃反应过夜，获得122mg(39％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(3mL)中的溶液(482.2μL；0.5M；0.24mmol；1eq)处理该母体，得到138mg(100％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(d，J＝2.6Hz，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.41-7.27(m，3H)，7.22-7.17(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.81-3.80(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.48(s，1H)，2.45(s，1H)，1.63-1.50(m，1H)，1.43-1.39(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)。HPLC(最大图标)99.5％；Rt 5.22min。LC/MS：(ES+)：523.4，(ES-)：521.4。CHN分析：[C27H26N4O4SF-K-4.0H20]校正：C51.17％，H5.41％，N8.84％；结果：C50.83％，H5.03％，N8.50％。
实施例11：N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰胺-TFA盐
Figure G2008800058908D01082
参照程序I描述的方案制备实施例11，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(200mg；0.62mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯胺(173.7mg；0.74mmol；1.2eq)、EtOH(5mL)、水(5mL)和AcOH(2mL)在90℃反应2天，在0.1％TFA存在下经制备性HPLC提纯后获得95mg(20.5％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ8.13(br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.83(s，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.67(s，3H)，3.48-3.40(m，1H)，3.33-3.29(m，2H)，3.14-3.07(m，1H)，2.79-2.71(m，2H)，2.65(s，3H)，1.79-1.60(m，3H)，1.46-1.28(m，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.19min。LC/MS：(ES+)：522.4，(ES-)：520.4。
实施例12：N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶- 3-磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01091
参照程序I描述的方案制备实施例12，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(324mg；1mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯胺(236.7mg；1mmol；1eq)、水(7mL)和AcOH(0.02mL；0.46mmol；0.45eq)在微波器170℃反应20分钟，在0.1％TFA存在下经制备性HPLC提纯后获得71mg(9.4％)标题化合物，为TFA盐。采用在MeOH(0.5mL)中的HCl在MeOH中的溶液(400μL；1.25M；0.5mmol；5eq)处理该TFA盐，得到24mg(4％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，9.49(s，1H)，9.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.77-8.70(m，1H)，8.47(dt，J＝8.3，1.9Hz，1H)，8.14-8.08(m，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69-6.65(m，1H)，3.77(s，3H)，3.29-3.25(m，2H)，2.71-2.64(m，5H)，2.43-2.41(m，2H)，1.56-1.44(m，3H)，1.36-1.23(m，2H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 3.13min。LC/MS：(ES+)：519.1，(ES-)：517.1。
实施例13：N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺 酰胺-TFA盐
Figure G2008800058908D01101
参照程序I描述的方案制备实施例13，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(200mg；0.8mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯胺(218.3mg；0.9mmol；1.2eq)、EtOH(5mL)、水(5mL)和AcOH(2mL)在90℃反应2天，在0.1％TFA存在下经制备性HPLC提纯后获得64.7mg(15％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(br s，1H)，9.30(br s，1H)，8.82(s，1H)，8.22(br s，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.39-3.35(m，2H)，3.26(s，3H)，2.89-2.79(m，2H)，2.70(d，J＝6Hz，3H)，2.61-2.59(m，2H)，1.85-1.75(m，3H)，1.46-1.37(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.01min。LC/MS：(ES+)：456.5，(ES-)：454.4。
实施例14：N-[3-({5-甲氧基-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2- 基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01102
参照程序I描述的方案制备实施例14，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(323.8mg；1mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)甲基]苯胺(290.5mg；1mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，在0.1％TFA存在下经制备性HPLC提纯后获得62mg(9％)标题化合物，为黄色粉末。采用在DCM(8mL)中的HCl在二***中的溶液(110μL；1M；0.11mmol；1eq)处理该TFA盐(62mg；0.11mmol；1eq)，得到48.8mg(72％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(m，2H)，8.10(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.73(s，3H)，2.62-2.61(m，3H)，2.53-2.51(m，2H)，2.17-2.01(m，1H)，1.81-1.77(m，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.35(s，6H)，1.14(s，6H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 3.41min。LC/MS：(ES+)：578.1，(ES-)：576.1。
实施例15：N-{3-[(5-甲氧基-2-{[1R，5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3-2.1]辛-3-基]甲基}苯基) 氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(盐酸盐)-顺/反异构体的混合物
Figure G2008800058908D01111
参照程序I描述的方案制备实施例15，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(323.8mg；1mmol；1eq)、5-甲氧基-2-{[(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯胺(260.4mg；1mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，在0.1％TFA存在下经制备性HPLC提纯后获得21.7mg标题化合物，为TFA盐。采用在DCM(1.5mL)中的HCl在二***中的溶液(44μl，1M，1.1eq)处理该TFA盐(62mg；0.11mmol；1eq)，得到22.1mg(4％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.63(br s，1H)，8.82(br s，1H)，8.20(br s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.77-3.73(m，9H)，3.45(br s，2H)，2.59(d，J＝4.9Hz，3H)，2.05-2.02(m，3H)，1.68-1.65(m，6H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 3.17min。LC/MS：(ES+)：548.1，(ES-)：546.1。
实施例16：N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1- 甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(钾盐)
Figure G2008800058908D01121
参照程序I描述的方案制备实施例16，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(325mg；1mmol；1eq)、2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺(289.7mg；1.1mmol；1.1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应5h，获得115.9mg(21％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(3mL)中的溶液(409μL；0.5M；0.2mmol；1eq)处理该母体(112.4mg；0.2mmol；1eq)，得到122mg(100％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.43(s，1H)，7.41(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.78(s，3H)，3.72(brs，1H)，3.63(s，3H)，2.98-2.90(m，1H)，2.45-2.39(m，3H)，1.97(s，3H)，1.79-1.67(m，3H)，1.19-1.12(m，1H)，0.97-0.83(m，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.80min。LC/MS：(ES+)：550.5，(ES-)：548.4。
实施例17：N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡 啶-3-磺酰胺(钾盐)
参照程序I描述的方案制备实施例17，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(400mg；1.25mmol；1eq)、2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺(359.9mg；1.4mmol；1.1eq)、EtOH(10mL)、水(10mL)和AcOH(2mL)在90℃反应过夜，获得88mg(13％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(2mL)中的溶液(424.4μL；0.5M；0.2mmol；1eq)处理该母体(116mg；0.2mmol；1eq)，得到120mg(98％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.18-9.14(m，2H)，8.68(d，J＝3.0Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.9，3.0Hz，1H)，8.35(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.40-4.35(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.78(s，3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.59-2.57(m，2H)，2.48-2.40(m，1H)，1.99(s，3H)，1.89-1.76(m，3H)，1.27-1.00(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.90min。LC/MS：(ES+)：547.0，(ES-)：545.0。
实施例18：N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷 磺酰胺-钾盐
参照程序I描述的方案制备实施例18，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(350mg；1.4mmol；1eq)、2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺(392mg；1.5mmol；1.1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，获得160mg(24％)标题化合物母体。用氢氧化钾)在水(10mL)中的溶液(644.8μL；0.5M；0.32mmol；1eq处理该母体(156mg；0.32mmol；1eq)，得到162.7mg(97％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ12.24(br s，1H)，8.89(br s，1H)，8.35(br s，1H)，7.83(br s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.39-7.26(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝6.8Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，1H)，3.19(s，3H)，2.96-2.88(m，1H)，2.58-2.56(m，2H)，2.45-2.37(m，1H)，1.95(s，3H)，1.97-1.73(m，1H)，1.72-1.62(m，2H)，1.19-1.01(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.92min。LC/MS：(ES+)：484.1；(ES-)：482.2。
实施例19：N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺-钾 盐
Figure G2008800058908D01132
参照程序I描述的方案制备实施例19，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(200mg；0.62mmol；1eq)、2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯胺(150.4mg；0.7mmol；1.1eq)、EtOH(1.5mL)、水(0.3mL)和AcOH(0.75mL)在微波器150℃反应10分钟，获得66.2mg(21％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(20mL)中的溶液(470μL；0.5M；0.23mmol；1eq)处理该母体(118.2mg；0.23mmol；1eq)，得到119mg(94％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.14-9.13(m，2H)，8.64(d，J＝3.0Hz，1H)，8.55-8.52(m，1H)，8.38-8.34(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，7.19-7.10(m，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.82-1.76(m，2H)，1.66-1.51(m，4H)，1.23-0.96(m，6H)，0.88-0.70(m，1H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 5.47min。LC/MS：(ES+)：504.5，(ES-)：502.4。
实施例20：N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑- 4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01141
参照程序I描述的方案制备实施例20，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(280mg；0.86mmol；1eq)、2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯胺(208.65mg；0.95mmol；1.1eq)、EtOH(1.5mL)、水(0.3mL)和AcOH(0.75mL)在微波器150℃反应10分钟，获得109mg(25％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(20mL)中的溶液(430μL；0.5M；0.22mmol；1eq)处理该母体(109mg；0.22mmol；1eq)，得到117.4mg(100％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(s，1H)，8.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.55(m，1H)，7.47(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.17-7.07(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.63(s，3H)，2.49-2.46(m，2H)，1.70-1.52(m，6H)，1.20-0.89(m，5H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 5.35min。LC/MS：(ES+)：507.5，(ES-)：505.4。
实施例21：N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺-钾盐
参照程序I描述的方案制备实施例21，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺(100mg；0.4mmol；1eq)、2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯胺(110.6mg；0.5mmol；1.3eq)、EtOH(1mL)、水(0.3mL)和AcOH(0.75mL)在微波器150℃反应13分钟，获得226mg(26％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(30mL)中的溶液(900μL；0.5M；0.45mmol；1eq)处理该母体(198mg；0.45mmol；1eq)，得到211.3mg(98％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.21-7.10(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.04(s，3H)，1.80-1.76(m，2H)，1.68-1.52(m，4H)，1.22-0.92(m，5H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 5.59min。LC/MS：(ES+)：441.5，(ES-)：439.4。
实施例22：N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基- 1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01152
参照程序I描述的方案制备实施例22，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(647.5mg；2mmol；1eq)、2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-5-甲氧基苯胺(769mg；2.2mmol；1.1eq)、EtOH(16mL)、水(16mL)和AcOH(3mL)在90℃反应过夜，获得68.7mg(6.5％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(brs，1H)，8.33(br s，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.61-7.58(m，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.08(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.23(br s，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，4H)，3.48(br s，1H)，2.46-2.44(m，2H)，1.55-1.52(m，3H)，1.35-1.22(m，6H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 3.94min。LC/MS：(ES+)：523.1，(ES-)：521.1。
实施例23：N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3- 磺酰胺
Figure G2008800058908D01161
参照程序I描述的方案制备实施例23，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(320mg；1mmol；1eq)、2-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲基]-5-甲氧基苯胺(472.8mg；1.35mmol；1.35eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，经快速色谱法提纯后获得105mg(20％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(br s，1H)，9.21(d，J＝1.9Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.28(s，1H)，7.95(br d，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.65(br s，1H)，2.35(br d，2H)，1.48-1.08(m，9H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 4.11min。LC/MS：(ES+)：520.1，(ES-)：518.1。
实施例24：N-(3-{[2-(环戊基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑- 4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01162
参照程序I描述的方案制备实施例24，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(150mg；0.46mmol；1eq)、2-(环戊基甲基)-5-甲氧基苯胺(95.1mg；0.46mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，获得73mg(32％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(10mL)中的溶液(285.8μL；0.5M；0.14mmol；1eq)处理该母体(70mg；0.14mmol；1eq)，得到37.5mg(49％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ9.21(br s，1H)，8.68(br s，1H)，7.62(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.18-7.08(m，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.64(s，3H)，2.59(d，J＝7.2Hz，2H)，2.21-2.08(m，1H)，1.73-1.44(m，6H)，1.23-1.11(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt4.99min。LC/MS：(ES+)：493.1，(ES-)：491.1。
实施例25：N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰胺-钾盐
参照程序I描述的方案制备实施例25，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(323.8mg；1mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯胺(273.8mg；1mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，获得102mg(19％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(10mL)中的溶液(381.2μL；0.5M；0.19mmol；1eq)处理该母体(100mg；0.19mmol；1eq)，得到114.5mg(100％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(br s，1H)，8.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.47(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.17-7.08(m，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.64(s，3H)，3.32-3.30(m，2H)，2.61-2.51(m，4H)，2.05-2.02(m，2H)，1.72-1.57(m，1H)，1.33-1.18(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.77min。LC/MS：(ES+)：525.1，(ES-)：523.1。CHN分析：[C25H27N6O3S2-K-5.4H20]校正：C45.42％，H5.76％，N12.71％；结果：C45.78％，H5.41％，N12.43％。
实施例26：N-[3-({2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹 喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01172
参照程序I描述的方案制备实施例26，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(150mg；0.46mmol；1eq)、2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯胺(141.7mg；0.46mmol；1eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在90℃反应过夜，获得66mg(26％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(10mL)中的溶液(232μL；0.5M；0.12mmol；1eq)处理该母体(64.6mg；0.12mmol；1eq)，得到31mg(45％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(br s，1H)，8.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.34(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.1，2.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.62(s，3H)，3.26-3.16(m，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.15-2.11(m，3H)，1.67-1.63(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.73min。LC/MS：(ES+)：557.0，(ES-)：555.0。
实施例27：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺-钾 盐
Figure G2008800058908D01181
参照程序I描述的方案制备实施例27，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(250mg；0.8mmol；1eq)。2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙醇(143.4mg；0.86mmol；1.1eq)、EtOH(1.5mL)、水(8mL)和AcOH(1.5mL)在微波器160℃反应15分钟，获得180mg(40％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(1mL)中的溶液(0.8mL；0.5M；0.4mmol；1eq)处理该母体(180mg；0.4mmol；1eq)，得到190mg(97％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(d，J＝3.0Hz，1H)，8.98-8.94(m，1H)，8.52(dd，J＝6.0，3.0Hz，1H)，8.44-8.27(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.20-7.18(m，1H)，7.10-7.07(m，3H)，6.52(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.62(br s，1H)，3.73(s，3H)，3.67(t，J＝9.0Hz，2H)，2.74(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.45min。LC/MS：(ES+)：452.1，(ES-)：450.0。
实施例28：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑- 4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01191
参照程序I描述的方案制备实施例28，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-氯-喹喔啉-2-基)-酰胺(3g；9.3mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.9g；10.2mmol；1.1eq)和EtOH(60mL)在微波器170℃反应20分钟，获得1.99g(46％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(40mL)中的溶液(6.3mL；0.5M；3.1mmol；1eq)处理该母体(1.5g；3.1mmol；1eq)，得到1.44g(91％)标题化合物，为米白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.68-8.60(m，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.44-7.28(m，2H)，7.24-7.02(m，3H)，6.50(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，4.58-4.48(m，1H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)，3.57-3.45(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，1.83-1.68(m，2H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 3.52min。LC/MS：(ES+)469.0，(ES-)467.0。CHN分析：[C22H23N6O4S-K-0.02C2H3N-1.2H20]校正：C49.94％，H4.84％，N15.91％；结果：C49.64％，H4.65％，N15.91％。
实施例29：N-[3-({2-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1- 甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01192
参照程序I描述的方案制备实施例29，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(50mg；0.15mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙烷-1，3-二醇(33.5mg；0.17mmol；1.1eq)、EtOH(0.5mL)和AcOH(0.01mL)在微波器160℃反应20分钟，获得44mg(59％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(2mL)中的溶液(0.15mL；0.5M；0.07mmol；1eq)处理该母体(36mg；0.07mmol；1eq)，得到30mg(77％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.30-9.22(m，1H)，8.28(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.20-7.05(m，3H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87(m，2H)，3.77(s，3H)，3.66(s，3H)，3.65-3.60(m，3H)，3.09-3.05(m，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 2.79min。LC/MS：(ES+)485.4，(ES-)483.4。
实施例30：N-{3-[(2-异丙基-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰 胺-钾盐
Figure G2008800058908D01201
参照程序I描述的方案制备实施例30，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(35mg；0.11mmol；1eq)、2-异丙基-5-甲氧基苯胺(20mg；0.13mmol；1.2eq)、EtOH(1mL)和AcOH(0.02mL)在90℃反应过夜，获得20mg(41％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(2mL)中的溶液(0.09mL；0.5M；0.04mmol；1eq)处理该母体(20mg；0.04mmol；1eq)，得到20mg(92％)标题化合物，为红色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ7.99-7.95(m，2H)，7.29(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03-6.90(m，5H)，6.62(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，3.38-3.30(m，1H)，1.19(d，J＝9.0Hz，3H)，0.96(d，J＝9.0Hz，3H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 3.33min。LC/MS：(ES+)453.5。
实施例31：N-[3-({2-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基- 1H-咪唑-4-磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01202
参照程序I描述的方案制备实施例31，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(300mg；0.93mmol；1eq)、2-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲氧基苯胺(231.6mg；1.1mmol；1.2eq)、EtOH(8mL)、水(8mL)和AcOH(0.75mL)在90℃反应2天，获得169mg(37％)标题化合物母体。用在EtOH(5mL)中的盐酸在二***中的溶液(0.78mL；1M；0.78mmol；1.5eq)处理该母体(169mg；0.34mmol；1eq)，得到125mg(27％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(br s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(br s，1H)，7.97(br s，2H)，7.85-7.82(m，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，3.11-3.04(m，2H)，2.73(s，3H)，2.72(s，3H)，2.61-2.56(m，2H)，1.97-1.86(m，2H)。HPLC(最大图标)99.1％；Rt 2.95min。LC/MS：(ES+)496.1，(ES-)494.1。
实施例32：4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}- N，N-二甲基苯甲酰胺
参照程序I描述的方案制备实施例32，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(210mg；0.54mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙醇(98.8mg；0.6mmol；1.1eq.)、EtOH(2mL)和AcOH(0.1mL)在微波器165℃下反应15分钟，获得200mg(71％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.49(s，1H)，9.33(s，1H)，8.14(d，J＝9.0Hz，2H)，8.01-7.90(m，2H)，7.59(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45-7.42(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.94(s，1H)，3.76(s，3H)，3.56(t，J＝9.0Hz，2H)，3.0(s，3H)，2.89(s，3H)，2.59(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)95％；Rt 3.80min。LC/MS：MS：(ES+)522.1，(ES-)520.1。
实施例33：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺 酰胺1-氧化物
Figure G2008800058908D01221
参照程序I描述的方案制备实施例33，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物(200mg；0.57mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(104.9mg；0.63mmol；1.1eq)、EtOH(3mL)和乙酸(75μL；1.7mmol；3eq)在90℃下反应过夜，获得31mg(11％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.37(br s，1H)，9.34(s，1H)，8.75(s，1H)，8.00-7.45(m，4H)，7.44-6.85(m，4H)，6.70-6.45(m，1H)，3.64(s，3H)，3.55-3.25(m，3H)，2.60-2.15(m，5H).HPLC(最大图标)97％；Rt 3.20min.LC/MS：(ES+)482.2，(ES-)479.9.
实施例34：4-氰基-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
Figure G2008800058908D01222
参照程序I描述的方案制备实施例34，由N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-4-氰基-苯磺酰胺(300mg；0.87mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(160mg；0.96mmol；1.1eq.)、EtOH(3mL)和AcOH(0.16mL)在微波器165℃下反应15分钟，获得48mg(12％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(br s，1H)，9.35(s，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.92-7.90(m，1H)，7.82(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，6.71-6.68(m，1H)，3.76(s，3H)，3.56-3.50(m，2H)，2.60-2.56(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 4.22min。LC/MS：(ES+)475.8，(ES-)474.0。
实施例35：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑- 4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01231
参照程序I描述的方案制备实施例35，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(250mg；0.77mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙醇(148.5mg；0.9mmol；1.15eq)、EtOH(1.5mL)和AcOH(0.14mL)在微波器160℃反应15分钟，获得220mg(63％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(1mL)中的溶液(0.53mL；0.5M；0.26mmol；1eq)处理该母体(120mg；0.26mmol；1eq)，得到130mg(100％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(m，1H)，8.51(dd，J＝3.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.54(s，1H)，7.35(m，2H)，7.10(m，3H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，5.06(m，1H)，3.78(s，3H)，3.66(m，5H)，2.74(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.37min。LC/MS：(ES+)455.05，(ES-)453.1。
实施例36：4-氟-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺- 钾盐
Figure G2008800058908D01232
参照程序I描述的方案制备实施例36，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(300mg；0.89mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(163.4mg；0.98mmol；1.1eq.)、EtOH(3mL)和AcOH(160μL)在微波器165℃反应15分钟，获得111mg(27％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(5mL)中的溶液(445.7μL；0.5M；0.22mmol；1eq)处理该母体(104.4mg；0.22mmol；1eq)，得到110mg(97％)标题化合物，为黄色蓬松粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.50-8.30(m，1H)，8.15-8.00(m，2H)，7.45-7.00(m，7H)，6.52(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，3.76(s，3H)，3.68(q，J＝7.8，3.9Hz，2H)，2.85-2.68(m，2H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 4.41min。LC/MS：(ES+)468.8，(ES-)466.9。
实施例37：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)烷磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01241
参照程序I描述的方案制备实施例37，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺胺(128.9mg；0.5mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(92mg；0.55mmol；1.1eq)、EtOH(2mL)和AcOH(91μL；1.5mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得53mg(27％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(3mL)中的溶液(264.6μL；0.5M；0.13mmol；1eq)处理该母体(51mg；0.13mmol；1eq)，得到52mg(92％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.25-7.14(m，3H)，6.57(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.65(t，J＝5.3Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.77-3.70(m，2H)，3.10(s，3H)，2.79(t，J＝6.9Hz，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.32min。LC/MS：(ES+)388.6，(ES-)386.9。
实施例38：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01242
参照程序I描述的方案制备实施例38，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺(250mg；0.9mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(169.2mg；1mmol；1.1eq)、EtOH(4mL)和AcOH(166μL；2.76mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得101mg(27％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(5mL)中的溶液(492.5μL；0.5M；0.25mmol；1eq)处理该母体(99mg；0.25mmol；1eq)，得到104.3mg(96％)标题化合物，为黄色蓬松粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.58(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.23-7.16(m，3H)，6.60-6.58(m，1H)，4.68(m，1H)，3.84(s，3H)，3.75(q，J＝6.4Hz，2H)，3.36-3.31(m，2H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，1.22(t，J＝7.4Hz，3H)。HPLC(最大图标)98.3％；Rt 3.19min。LC/MS：(ES+)402.9，(ES-)400.9。
实施例39：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺-钾 盐
Figure G2008800058908D01251
参照程序I描述的方案制备实施例39，将N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺(250mg；0.87mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(161mg；0.96mmol；1.1eq)悬于EtOH(4mL)和AcOH(158μL；2.62mmol；3eq)中，在微波器165℃反应15分钟，获得130mg(36％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(5mL)中的溶液(613.2μL；0.5M；0.3mmol；1eq)处理该母体(128mg；0.3mmol；1eq)，得到134mg(96％)标题化合物，为黄色蓬松粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.26-7.15(m，3H)，6.58(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，4.66(br s，1H)，3.84(s，3H)，3.76(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，1.77-1.69(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.86min。LC/MS：(ES+)416.9，(ES-)414.9。
实施例40：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基- 1H-咪唑-4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01261
参照程序I描述的方案制备实施例40，将1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-氯-喹喔啉-2-基)-酰胺(400mg；1.2mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺盐酸(394mg；1.5mmol；1.2eq，脱盐)悬于EtOH(1.5mL)和AcOH(1mL)中，在微波器160℃反应15分钟，获得380mg(60％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(5mL)中的溶液(1.5mL；0.5M；0.74mmol；1eq)处理该母体(380mg；0.74mmol；1eq)，得到400mg(98％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.46(s，1H)，7.66(s，1H)，7.46-7.35(m，3H)，7.25-7.10(m，3H)，6.58(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.64(s，3H)，3.43-3.34(m，2H)，3.10-3.02(m，5H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.21min。LC/MS：(ES+)516.7，(ES-)514.8。
实施例41：3-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基} 苯基)丙酸甲酯
Figure G2008800058908D01262
参照程序I描述的方案制备实施例41，由3-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯(300mg；0.74mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(136mg；0.8mmol；1.1eq)、MeOH(4mL)和AcOH(97μL；2.2mmol；3eq)在80℃反应9h，获得161mg(41％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.34(br s，1H)，9.31(s，1H)，8.10-7.75(m，4H)，7.55-7.23(m，5H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，4.91(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.65-3.50(m，5H)，2.98-2.85(m，2H)，2.73-2.53(m，4H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 4.46min。UPLC/MS(ES+)537.3，(ES-)535.4。
实施例42：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁 唑-4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01271
参照程序I描述的方案制备实施例42，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺(300mg；0.9mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(192.6mg；1.1mmol；1.2eq)和MeOH(4mL)在微波器170℃反应15分钟，获得170mg(40％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(4mL)中的溶液(680μL；0.50M；0.34mmol；1eq)处理该母体(167.7mg；0.34mmol；1eq)，得到86mg(53％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.64(brs，1H)，8.76(brs，1H)，8.00-7.86(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.15-7.13(m，1H)，6.70-6.67(m，1H)，3.77(s，3H)，3.30-3.26(m，2H)，2.69(s，3H)，2.54(s，2H)，2.38(s，3H)，1.61-1.57(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.84min。UPLC/MS(ES+)484.3，(ES-)482.4。
实施例43：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁 唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01272
参照程序I描述的方案制备实施例43，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺(300mg；0.9mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(162.88mg；1mmol；1.1eq)、MeOH(4mL)和AcOH(116.5μL；2.66mmol；3eq)在80℃反应过夜，获得247mg(59％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(brs，1H)，9.36(brs，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.48-7.45(m，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，6.71-6.68(m，1H)，5.76(brs，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.51(m，2H)，2.67(s，3H)，2.64-2.59(m，2H)，2.39(s，3H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 4.04min。UPLC/MS(ES+)470.2，(ES-)468.3。
实施例44：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰 胺-钾盐
Figure G2008800058908D01281
参照程序I描述的方案制备实施例44，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺胺(200mg；0.78mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺(195.8mg；0.85mmol；1.1eq，脱盐)、EtOH(4mL)和AcOH(140μL；2.33mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得27.5mg(8％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(2mL)中的溶液(107.8μL；0.5M；0.05mmol；1eq)处理该母体(25mg；0.05mmol；1eq)，得到27mg(100％)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.27-7.15(m，3H)，6.62(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.48-3.40(m，2H)，3.14-3.04(m，8H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.52min。UPLC/MS(ES+)451.3，(ES-)449.3。
实施例45：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺-钾 盐
Figure G2008800058908D01291
参照程序I描述的方案制备实施例45，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺(150mg；0.46mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(84.7mg；0.5mmol；1.1eq)、EtOH(4mL)和AcOH(83μL；1.38mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得83mg(39％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(4mL)中的溶液(347μL；0.5M；0.17mmol；1eq)处理该母体(79mg；0.17mmol；1eq)，得到84mg(98％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.59(s，1H)，7.47-7.13(m，5H)，6.60-6.56(m，1H)，4.67(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.77-3.69(m，2H)，3.55-3.40(m，1H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.56-1.14(m，5H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.52min。UPLC/MS(ES+)457.3，(ES-)455.5。
实施例46：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01292
参照程序I描述的方案制备实施例46，将N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺胺(200mg；0.8mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(154.7mg；0.85mmol；1.1eq)悬于EtOH(4mL)和AcOH(139.8μL；2.33mmol；3eq)中，在微波器165℃反应15分钟，获得128mg(41％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(4mL)中的溶液(564.5μL；0.5M；0.28mmol；1eq)处理该母体(114.4mg；0.28mmol；1eq)，得到107mg(86％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.27-7.15(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.44(t，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.55(q，J＝6.1Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.74-2.65(m，2H)，1.88-1.76(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 3.62min。LC/MS：(ES+)402.9，(ES-)400.9。
实施例47：2-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉- 2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01301
参照程序I描述的方案制备实施例47，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(1.2g；3.15mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(599.58mg；3.31mmol；1.05eq)和1-丁醇(15mL)在170℃反应2×45分钟，获得750mg(45％)标题化合物母体。用氯化氢在水(10mL)中的水溶液(2.8mL；1M；2.82mmol；2eq)处理该母体(740mg；1.41mmol；1eq)，得到665mg(84％)标题化合物，为黄绿色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(br s，1H)，10.71(br s，1H)，8.80(s，1H)，8.25-8.00(m，2H)，7.99-7.82(m，1H)，7.63-7.48(m，1H)，7.45-7.28(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)，6.75-6.60(m，1H)，4.44(s，2H)，3.90-3.65(m，6H)，3.60-3.20(m，3H)，2.78(s，6H)，2.65-2.40(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.01min。UPLC/MS(ES+)526.3，(ES-)524.3。
实施例48：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
参照程序I描述的方案制备实施例48，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺(200mg；0.74mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(146.7mg；0.81mmol；1.1eq)、EtOH(4mL)和AcOH(133μL；2.2mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得88mg(29％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.31(s，1H)，8.92(s，1H)，8.20-8.16(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.58(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.28(m，4H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.81-1.71(m，2H)，1.38(t，J＝7.3Hz，3H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 3.86min。UPLC/MS：(ES+)417.3，(ES-)415.4。
实施例49：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D01311
参照程序I描述的方案制备实施例49，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺(200mg；0.7mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(139.5mg；0.77mmol；1.1eq)、EtOH(4mL)和AcOH(126.1μL；2.1mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得74mg(24％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.91(s，1H)，8.21-8.15(m，1H)，7.88-7.95(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.58(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.28(m，4H)，2.69(t，J＝7.6Hz，2H)，1.95-1.70(m，4H)，1.07(t，J＝7.4Hz，3H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 4.16min。UPLC/MS：(ES+)431.3，(ES-)429.4。CHN分析：[C21H26N4O4S-0.06CH2Cl2-0.1H20]校正：C57.83％，H6.06％，N12.81％；结果：C57.78％，H5.95％，N12.67％。
实施例50：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺
Figure G2008800058908D01312
参照程序I描述的方案制备实施例50，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺(200mg；0.7mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(139.5mg；0.77mmol；1.1eq)、EtOH(4mL)和AcOH(126.1μL；2.1mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得43mg(14％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.85(s，1H)，8.25-8.18(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.5；2.6Hz，1H)，4.55(br s，1H)，3.83(s，3H)，3.53-3.36(m，3H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76(quint.，J＝6.9Hz，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，6H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.07min。UPLC/MS：(ES+)431.3，(ES-)429.4。CHN分析：[C21H26N4O4S-0.01 CH2Cl2-0.1H20]校正：C58.26％，H6.10％，N12.93％；结果：C58.45％，H6.05％，N12.75％。
实施例51：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]乙烷磺酰 胺-钾盐
Figure G2008800058908D01321
参照程序I描述的方案制备实施例51，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺(200mg；0.74mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺(185.65mg；0.81mmol；1.1eq，脱盐)、EtOH(4mL)和AcOH(132.6μL；2.2mmol；3eq)在微波器165℃反应15分钟，获得31mg(9％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(4mL)中的溶液(102.2μL；0.5M；0.05mmol；1eq)处理该母体(23.9mg；0.05mmol；1eq)，得到27mg(100％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.54(br s，1H)，7.50-7.36(m，2H)，7.27-7.14(m，3H)，6.65-6.59(m，1H)，3.84(s，3H)，3.48-3.32(m，4H)，3.16-3.04(m，5H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.70min。UPLC/MS：(ES+)465.3，(ES-)463.4。
实施例52：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]丙烷-2-磺 酰胺-钾盐
参照程序I描述的方案制备实施例52，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺(200mg；0.7mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺(176.5mg；0.77mmol；1.1eq，脱盐)、EtOH(4mL)和AcOH(126μL；2.1mmol；3eq)在70℃反应45h，获得62mg(19％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(4mL)中的溶液(233.6μL；0.5M；0.12mmol；1eq)处理该母体(56.7mg；0.12mmol；1eq)，得到59mg(98％)标题化合物，为米白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.56(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.26-7.13(m，3H)，6.61(dd，J＝2.7；8.3Hz，1H)，4.06(quint.，J＝6.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.47-3.33(m，2H)，3.15-3.03(m，5H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。HPLC(最大图标)99.4％；Rt 3.92min。UPLC/MS：(ES+)479.4，(ES-)477.4。
实施例53：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]丙烷-1- 磺酰胺
Figure G2008800058908D01332
参照程序I描述的方案制备实施例53，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺(200mg；0.7mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺(192.6mg；0.84mmol；1.2eq，脱盐)、EtOH(1mL)和AcOH(650μL)在微波器160℃反应15分钟，获得51mg(15％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，8.87(s，1H)，7.89-7.80(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.33-7.24(m，3H)，6.82-6.78(m，1H)，3.85(s，3H)，3.50-3.20(m，4H)，3.08-2.90(m，2H)，2.90(s，3H)，1.86-1.74(m，2H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.84min。UPLC/MS：(ES+)479.3，(ES-)477.3。
实施例54：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3，5-二甲 基异噁唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01341
参照程序I描述的方案制备实施例54，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺(210mg；0.6mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺.HCl(181mg；0.7mmol；1.1eq，脱盐)、EtOH(3mL)和AcOH(112μL)在微波器170℃反应15分钟，获得99mg(30％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(s，1H)，8.85(s，1H)，7.90(s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.32-7.27(m，4H)，6.83-6.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.34-3.30(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.82(s，3H)，2.69(s，3H)，2.39(s，3H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 4.01min。UPLC/MS：(ES+)532.3，(ES-)530.4。CHN分析[C23H25N5O6S2-0.2H20]校正：C51.62％，H4.78％，N13.09％；结果：C51.21％，H4.51％，N12.87％。
实施例55：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
Figure G2008800058908D01342
参照程序I描述的方案制备实施例55，由N-(3-氯-2-喹喔啉基)苯磺酰胺(220mg；0.7mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺.HCl(201mg；0.76mmol；1.1eq，脱盐)、EtOH(2mL)和AcOH(124μL)在微波器170℃反应16分钟，获得94mg(27％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.84(s，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.93(m，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.45-7.39(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，6.79(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.77(s，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.24min。UPLC/MS：(ES+)513.3，(ES-)511.4。
实施例56：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰 胺1，1-二氧化物
Figure G2008800058908D01351
参照程序I描述的方案制备实施例56，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物(120mg；0.33mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(66.5mg；0.4mmol；1.2eq.)、EtOH(1mL)和AcOH(660μL；0.33mmol；1eq)在微波器160℃反应15分钟，获得27mg(17％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，8.33(s，1H)，7.81(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.45(m，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.50(br s，1H)，4.35(quint，J＝7.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.69(dd，J＝13.9，9.1Hz，1H)，3.50-3.32(m，2H)，3.30-3.17(m，1H)，2.63(brt，J＝7.5Hz，2H)，2.64-2.40(m，2H)，1.70(quint，J＝7.2Hz，2H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 3.57min。UPLC/MS：(ES+)493.3，(ES-)491.4。
实施例57：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-(甲硫 基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D01352
参照程序I描述的方案制备实施例57，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺(332mg；1mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺.盐酸(319mg；1.2mmol；1.2eq，脱盐)、EtOH(1.5mL)和AcOH(1mL)在微波器160℃反应15分钟，获得9mg(17％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.89(s，1H)，7.90-7.81(m，1H)，7.60-7.51(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.35-7.25(m，3H)，6.81(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.42-3.34(m，4H)，3.04-2.93(m，2H)，2.88(s，3H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.14-2.02(m，2H)，2.04(s，3H).HPLC(最大图标)98％；Rt 4.08min.UPLC/MS：(ES+)525.3，(ES-)523.4.CHN分析：[C22H28N4O5S3]校正：C50.36％；H5.38％；N10.68％；结果：C50.20％；H5.24％；N10.58％。
实施例58：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷- 1-磺酰胺
Figure G2008800058908D01361
参照程序I描述的方案制备实施例58，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺(331.8mg；1mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(200.6mg；1.2mmol；1.2eq)、EtOH(1.5mL)和AcOH(1mL)在微波器160℃反应15分钟，获得31mg(7％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.54(s，1H)，7.95-7.80(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，5.14(s，1H)，3.78(s，3H)，3.74-3.62(m，2H)，3.39-3.28(m，2H)，2.73(t，J＝5.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18-2.04(m，2H)，2.05(s，3H)。HPLC(最大图标)97.4％；Rt 4.14min。UPLC/MS：(ES+)463.3，(ES-)461.3。
实施例59：N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-(甲基 磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D01371
参照程序I描述的方案制备实施例59，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺(331.8mg；1mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺盐酸(319mg；1.2mmol；1.2eq，脱盐)、EtOH(1.5mL)和AcOH(1mL)在微波器160℃反应15分钟，获得155mg(28％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，8.89(s，1H)，7.86(br s，1H)，7.55(br s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，6.81(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.50-3.25(m，6H)，3.05-2.94(m，2H)，3.00(s，3H)，2.88(s，3H)，2.27(quint，J＝6.9Hz，2H)。HPLC(最大图标)98.％；Rt 3.30min。UPLC/MS：(ES+)557.4，(ES-)555.4。
实施例60：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙 烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D01372
参照程序I描述的方案制备实施例60，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(363.8mg；1mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(217.5mg；1.2mmol；1.2eq)、EtOH(1.5mL)和AcOH(1mL)在微波器160℃反应15分钟，获得140mg(28％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(s，1H)，8.90(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.89(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.55(br s，1H)，3.78(s，3H)，3.52-3.23(m，6H)，2.99(s，3H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.32-2.17(m，2H)，1.72(quint，J＝7.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.38min。UPLC/MS：(ES+)509.4，(ES-)507.5。
实施例61：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙 烷-1-磺酰胺
Figure G2008800058908D01381
参照程序I描述的方案制备实施例61，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(210mg；0.58mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(106.2mg；0.63mmol；1.1eq)、EtOH(3mL)和AcOH(0.1mL)在微波器170℃反应15分钟，获得71mg(25％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.30(s，1H)，9.50(s，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.46(dd，J＝4.9，1.2Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.69(m，1H)，5.18-5.12(m，1H)，3.77(s，3H)，3.72-3.68(m，2H)，3.45-3.38(m，4H)，2.90(s，3H)，2.78-2.68(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.49min。UPLC/MS(ES+)495.4，(ES-)493.5。
实施例62：N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酰胺
参照程序I描述的方案制备实施例62，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-氯-喹喔啉-2-基)-酰胺(2g；6.2mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(1.2g；6.8mmol；1.1eq)和iPrOH(30mL)在微波器160℃反应20分钟，获得1.7g(58％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，9.43(s，1H)，8.10-7.88(m，2H)，7.85-7.70(m，2H)，7.60-7.28(m，3H)，7.30-7.10(m，1H)，6.80-6.65(m，1H)，3.85-3.65(m，6H)，3.58-3.47(m，2H)，3.26(s，3H)，2.83-2.68(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt4.52min。UPLC/MS(ES+)469.2，(ES-)467.3。CHN分析：[C22H24N6O4S-0.02C4H10O-0.15H20]校正：C56.10％，H5.22％，N17.78％；结果：C56.06％，H5.16％，N17.82％。
实施例63：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰 胺1，1-二氧化物
Figure G2008800058908D01391
参照程序I描述的方案制备实施例63，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1，1-二氧化物(300mg；0.83mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(157.8mg；0.87mmol；1.05eq)和EtOH(2mL)在微波器160℃反应15分钟，获得129mg(31％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，8.83(s，1H)，7.90-7.77(m，2H)，7.52-7.44(m，1H)，7.39-7.27(m，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.53(br s，1H)，4.43-4.28(m，1H)，3.78(s，3H)，3.69(dd，J＝13.9，9.1Hz，1H)，3.49-3.15(m，5H)，2.68-2.39(m，4H)，1.70(quint，J＝6.9Hz，2H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.25min。UPLC/MS(ES+)507.2，(ES-)505.3。CHN分析[C22H26N4O6S2.0.15H2O]校正：C51.88，H5.20，N11.00；结果：C51.53，H5.10，N10.91。
实施例64：N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2-{[3-({[3-(甲基磺酰基)丙基]磺酰基}氨基)喹喔 啉-2-基]氨基}苯磺酰胺
Figure G2008800058908D01392
参照程序I描述的方案制备实施例64，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(250mg；0.7mmol；1eq)、2-氨基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺(186mg；0.76mmol；1.1eq)、EtOH(3mL)和AcOH(0.1mL)在微波器170℃反应3h，获得34mg(9％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，10.46(s，1H)，8.7(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69-7.58(m，2H)，7.39(br s，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.67(t，J＝5.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.42-3.25(m，6H)，2.99(s，3H)，2.86-2.79(m，2H)，2.35-2.26(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt3.70min。UPLC/MS(ES+)574.3，(ES-)572.4。
实施例65：2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基) 喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01401
参照程序I描述的方案制备实施例65，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(50mg；0.13mmol；1eq)、2-(2-甲烷磺酰基-乙基)-5-甲氧基-苯基胺盐酸(52.3mg；0.2mmol；1.5eq，脱盐)和EtOH(1mL)在微波器165℃反应2h，获得10mg(13％)标题化合物，为米黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.50(br s，1H)，8.98-8.89(m，1H)，7.92(s，1H)，7.63-7.23(m，6H)，6.75(s，1H)，3.77(s，6H)，3.71(s，3H)，3.20-2.70(m，7H)，2.30-2.13(m，5H)。HPLC(最大图标)95％；Rt 3.01min。UPLC/MS(ES+)574.4。
实施例66：4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌 啶-1-羧酸苄酯
参照程序I描述的方案制备实施例66，由4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯(300mg；0.65mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(123.8mg；0.68mmol；1.05eq)和EtOH(2mL)在微波器160℃反应15分钟，获得245mg(62％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.29(br s，1H)，8.92(br s，1H)，8.27(br s，1H)，7.70(br s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.36-7.27(m，7H)，7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(br d，J＝7.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.48(br s，1H)，4.13(br d，J＝12.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.62-3.54(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，2.86(m，2H)，2.62(t，J＝7.4Hz，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.76-1.56(m，4H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 5.32min。LC/MS：(ES+)606.1，(ES-)604.2。
实施例67：N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹 喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure G2008800058908D01412
参照程序I描述的方案制备实施例67，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-氯-喹喔啉-2-基)-酰胺(400mg；1.24mmol；1eq)、3-氨基-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺(272.7mg；1.3mmol；1.05eq)和iPrOH(3mL)在微波器170℃反应20分钟，获得245mg(62％)标题化合物，为黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ12.74(m，1H)，9.06(s，1H)，8.40(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98(br s，1H)，7.90(br s，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.13-7.12(m，1H)，7.13(dd，J＝2.1，1.3Hz，1H)，4.74(br s，1H)，3.84(s，3H)，3.72(s，3H)，3.54-3.50(t，J＝5.7Hz，2H)，3.33(dd，J＝11.9，5.7Hz，2H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 2.78min。UPLC/MS(ES+)498.3，(ES-)496.3。
实施例68：N-[3-({5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基- 1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01421
参照程序I描述的方案制备实施例68，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-氯-喹喔啉-2-基)-酰胺(400mg；1.2mmol；1eq)、5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯胺(481mg；2mmol；1.6eq)、EtOH(8mL)和AcOH(3.7mg；0.06mmol；0.05eq)在微波器170℃反应20分钟，获得245mg(62％)标题化合物，为米黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.90-8.88(m，1H)，8.03-7.79(m，4H)，7.52-7.49(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72-6.69(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.93(s，3H)，2.66(t，J＝9.0Hz，2H)，1.94-1.90(m，2H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 3.60min。UPLC/MS(ES+)531.3，(ES-)529.4。
实施例69：2-羟基-N-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基] 磺酰基}苯基)乙酰胺
Figure G2008800058908D01422
参照程序I描述的方案制备实施例69，由2-[(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)氨基]-2-氧乙酸乙酯(300mg；0.69mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(121mg；0.72mmol；1.05eq)和EtOH(2mL)在微波器160℃反应15分钟，获得45mg(12％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.29(br s，1H)，10.05(s，1H)，9.31(s，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.89(m，4H)，7.45(m，1H)，7.31(m，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝9.0Hz，1H)，5.69(br s，1H)，4.93(br s，1H)，4.01(s，2H)，3.74(s，3H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)99.5％；Rt 3.43min。UPLC/MS(ES+)524.3，(ES-)522.4。
实施例70：2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2- 基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure G2008800058908D01431
参照程序I描述的方案制备实施例70，由2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺(215mg；0.51mmol；1eq)、2-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(94.2mg；0.56mmol；1.1eq)和iPrOH(3mL)在微波器170℃反应20分钟，经制备性HPLC提纯后获得标题化合物，为TFA盐。将该TFA盐用1N HCl溶液处理，然后冻干，得到25mg(8％)标题化合物，为橙色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，11.22(s，1H)，9.96(br s，1H)，9.30(s，1H)，8.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(m，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(m，1H)，7.32(m，2H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝6.0Hz，1H)，4.19(d，J＝3.0Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.86(d，J＝3.0Hz，6H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 3.30min。UPLC/MS(ES+)551.3，(ES-)549.4。
实施例71：2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2- 基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺-盐酸盐
参照程序I描述的方案制备实施例71，由2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺(200mg；0.48mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(95mg；0.52mmol；1.1eq)和iPrOH(2mL)在微波器170℃反应15分钟，经制备性HPLC提纯后获得标题化合物，为TFA盐。将该TFA盐用1N HCl溶液处理，然后冻干，得到37mg(13％)标题化合物，为橙色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(br s，1H)，11.19(s，1H)，9.93(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(br s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.37(m，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(m，1H)，4.45(m，2H)，4.18(d，J＝3.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15(s，1H)，2.87(d，J＝3.0Hz，6H)，1.54(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.52min。UPLC/MS(ES+)565.3，(ES-)563.4。
实施例72：2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基) 氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
参照程序I描述的方案制备实施例72，由2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺(345mg；0.7mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(136mg；0.75mmol；1.05eq)和iPrOH(9mL)在微波器170℃反应20分钟，获得100mg(22％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.56(br s，1H)，10.14(s，1H)，8.72(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，8.0-7.92(m，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.6-7.50(m，2H)，7.45-7.27(m，7H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.11(s，2H)，3.77(s，3H)，3.42-3.27(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，1.59-1.46(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 4.98min。UPLC/MS(ES+)628.3，(ES-)626.4。
实施例73：N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-{[3-({[3-(甲基磺酰基)丙基]磺酰基}氨基)喹喔 啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
Figure G2008800058908D01451
参照程序I描述的方案制备实施例73，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(400mg；1.1mmol；1eq)、3-氨基-N-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯甲酰胺(242.7mg；1.15mmol；1.05eq)和iPrOH(9mL)在微波器170℃反应20分钟，获得30mg(5％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，9.12(s，1H)，8.38(tr，J＝5.7Hz，1H)，8.12-8.03(m，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.43-7.30(m，2H)，7.13(br s，1H)，4.8-4.71(m，1H)，3.85(s，3H)，3.58-3.45(m，4H)，3.40-3.31(m，4H)，2.99(s，3H)，2.30-2.20(m，2H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 2.83min。UPLC/MS(ES+)538.2，(ES-)536.3。
实施例74：2-(羟基甲基)-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1- 甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-四丁基铵盐
Figure G2008800058908D01452
参照程序I描述的方案制备实施例74，由2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(125mg；0.27mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(72.6mg；0.4mmol；1.5eq)、EtOH(1mL)和AcOH(0.1mL)在微波器160℃反应20分钟，获得标题化合物和相应的保护醇。将TBAF(500μL，1M)加入该混合物在THF中的悬液中，反应混合物室温搅拌18h，经制备性HPLC提纯后得到10mg(8％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.63(s，1H)，7.55(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，6.44(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.79(s，3H)，3.70(t，J＝9.0Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.05-3.01(m，8H)，2.75-2.70(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.40-1.23(m，16H)，0.81(t，J＝9.0Hz，12H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.73min。UPLC/MS(ES+)499.3。
实施例75：3-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉- 2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure G2008800058908D01461
参照程序I描述的方案制备实施例75，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(300mg；0.93mmol；1eq)、3-氨基-5-甲氧基-N，N-二甲基苯甲酰胺(198mg；1mmol；1.1eq)和iPrOH(3mL)在微波器160℃反应20分钟，获得220mg(49％)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.10-9.05(m，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.52-7.39(m，2H)，6.66(d，J＝3.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.73(s，3H)，3(s，6H)。HPLC(最大图标)92％；Rt 3.18min。UPLC/MS(ES+)482.2，(ES-)480.3。
实施例76：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基 磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01462
参照程序I描述的方案制备实施例76，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺(200mg；0.5mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(104.6mg；0.6mmol；1.2eq)、EtOH(2mL)和AcOH(0.1Ml)在微波器160℃反应15分钟，获得50mg(19％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.75-12.70(m，1H)，8.85-8.80(m，1H)，8.08(s，2H)，7.93-7.87(m，1H)，7.53-7.37(m，3H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.92(s，2H)，4.42(t，J＝9.0Hz，1H)，3.77(s，6H)，2.99(s，3H)，2.58(t，J＝9.0Hz，2H)，1.66(t，J＝9.0Hz，2H)，1.35(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.65min。UPLC/MS(ES+)561.2，(ES-)559.3。
实施例77：N-[3-({2-[(2R，2S)-2，3-二羟基丙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰胺.
Figure G2008800058908D01471
参照程序I描述的方案制备实施例77，由1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-氯-喹喔啉-2-基)-酰胺(323.8mg；1mmol；1eq)、2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-5-甲氧基-苯基胺(284.8mg；1.2mmol；1.2eq)和iPrOH(1.5mL)在微波器160℃反应15分钟。将反应混合物用EtOH(10mL)和AcOH(0.2mL)稀释并在室温搅拌16h，获得72mg(15％)标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.66(s，1H)，9.60(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.91(d，J＝1.0Hz，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.73(s，3H)，3.71-3.61(m，1H)，3.37-3.22(m，2H)，2.7(dd，J＝14.1，3.6Hz，1H)，2.61-2.52(m，1H)。HPLC(最大图标)97％；Rt 3.00min。UPLC/MS(ES+)485.2，(ES-)483.2。
实施例78：2-二甲基氨基-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2- 基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
Figure G2008800058908D01472
参照程序I描述的方案制备实施例78，由2-二甲基氨基-N-(3-{[(3-氯喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺(462mg；1.1mmol；1eq)、3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(219.4mg；1.2mmol；1.1eq)和iPrOH(12mL)在微波器170℃反应60分钟，获得62mg(10％)标题化合物，为黄色泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，10.00-9.64(m，1H)，9.16-9.02(m，1H)，8.66(m，1H)，8.25(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.32(m，3H)，7.20-7.14(m，2H)，7.08(d，J＝6.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，4.44-4.42(m，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.77(s，3H)，3.53-3.45(m，2H)，2.77(s，6H)，2.70-2.60(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 3.61min。UPLC/MS(ES+)565.3，(ES-)563.4。
实施例79：N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲 基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01481
参照程序I描述的方案制备实施例79，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺(200mg；0.5mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯胺(104.6mg；0.58mmol；1.2eq)、EtOH(3mL)和AcOH(50μL)在微波器160℃反应20分钟，获得100mg(37％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.64(s，1H)，9.45-9.41(s，1H)，8.07(d，J＝3.0Hz，1H)，7.86-7.76(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.51(t，J＝9.0Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.98(s，3H)，2.75(t，J＝9.0Hz，2H)。HPLC(最大图标)90％；Rt 4.44min。UPLC/MS(ES+)561.2，(ES-)559.2。
实施例80：3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹 喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
参照程序I描述的方案制备实施例80，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(240mg；0.74mmol；1eq)、3-氨基-5-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(220mg；0.89mmol；1.2eq)和EtOH(1mL)在微波器160℃反应20分钟，获得130mg(34％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.65(s，1H)，9.08(s，1H)，8.60-8.40(m，1H)，8.07-7.92(m，5H)，7.65-7.50(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.13(s，1H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H)，3.60-3.10(m，7H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.77min。UPLC/MS(ES+)512.2，(ES-)510.2。
程序J
实施例81：N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶- 3-磺酰胺-二盐酸盐
Figure G2008800058908D01492
将N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(500mg；1.6mmol；1eq)和5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(403.5mg；1.7mmol；1.1eq)放在干EtOH(7.5mL)中，悬液加热至最高50℃，摇动5天。蒸发EtOH终止反应。将固体残留物溶解在DMF(4mL)中，经制备性HPLC提纯后，得到标题化合物，为二TFA盐(金黄色粉末)。将产物溶解在MeOH(2.5mL；1.25M；3.1mmol；2eq)中的HCl中，向该溶液加入二***。在4℃保持1h，滤出形成的沉淀物，用二***洗涤，然后40℃真空干燥2天，得到278mg(30％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(br s，1H)，10.50-0.95(m，2H)，9.25(d，J＝1.9Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.47(dt，J＝8.3，1.9Hz，1H)，8.39-8.10(m，1H)，8.05-7.86(m，1H)，7.65(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.60-7.48(m，1H)，7.47-7.18(m，4H)，6.80-6.60(m，1H)，3.79(s，3H)，3.76-2.65(m，13H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.13min。LC/MS：(ES+)：520.4，(ES-)：518.2。CHN分析：[C26H29N7O3S-3.0HCl-2.5H20]计算：C46.33％，H5.53％，N14.55％；结果：C46.44％，H5.37％，N14.50％。
实施例82：4-氟-N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基] 苯磺酰胺-二盐酸盐
Figure G2008800058908D01501
参照程序J描述的方案制备实施例82，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺(300mg；0.9mmol；1eq)、5-甲氧基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(229.9mg；0.98mmol；1.1eq)和EtOH(7.5mL)获得标题化合物二TFA盐。用在MeOH(4.3mL；1.25M；5.3mmol；6eq)中的HCl处理该二TFA盐，获得184mg(34％)标题化合物，为黄色粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ12.43(br s，1H)，11.17(br s，1H)，10.16(br s，1H)，8.37-8.32(m，2H)，8.14-8.12(m，1H)，7.67-7.49(m，7H)，6.91-6.89(m，1H)，3.96(s，3H)，3.94-3.85(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，3.40-3(m，4H)，2.95-2.70(m，2H)，2.88(s，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.73min。LC/MS：(ES+)：537.2，(ES-)：535.3。CHN分析：[C27H29N6O3SF-2.4HCl-1.3H20]计算：C50.08％，H5.29％，N12.98％；结果：C49.95％，H5.12％，N12.89％。
实施例83：N-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺 -盐酸盐
Figure G2008800058908D01502
参照程序J描述的方案制备实施例83，由N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺(300mg；0.9mmol；1eq)、5-甲氧基-2-吗啉-4-基甲基-苯基胺(270.3mg；1.22mmol；1.3eq)和EtOH(6mL)获得标题化合物TFA盐。用在MeOH(243μL；1.25M；0.3mmol；1.2eq)中的HCl处理该TFA盐，获得46mg(29％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.50(br s，1H)，9.60-8.90(m，2H)，8.80(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.44(d，J＝7.9Hz，1H)，8.00-7.80(m，1H)，7.70-6.80(m，7H)，4.40-2.80(m，14H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 2.58min。LC/MS：(ES+)：507.3，(ES-)：505.3。
程序K
实施例84：4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基) 喹喔啉-2-基]苯磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01511
在0℃将4-({[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基}磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(228mg；0.39mmol；1eq)溶解在THF(5mL)中，然后滴加入氢化锂铝(774μL；1M；0.77mmol；2eq)。反应混合物在0℃搅拌1h。依次用水(30μL)、NaOH 1N(30μL)再用水(90μL)使反应淬灭。悬液用硅藻土层过滤。用THF/MeOH[1/1]洗涤硅藻土，减压下滤液浓缩至干。残留物溶解在水(3mL)中，加入0.1N HCl中和得到的溶液。在4℃放置一晚后，滤出沉淀物，然后用快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH[8.5/1.5])提纯，得到147mg(65.5％)标题化合物母体。用在DCM(5mL)中的HCl的二***溶液(248.3μL；1M；0.25mmol；1eq.)处理该母体(147mg；0.25mmol；1eq)，得到154.5mg(75％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.30(br s，1H)，10.16(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.11(br s，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，2H)，7.75(br s，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.18(br s，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.41(d，J＝6.8Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.56-3.46(m，5H)，2.28(s，6H)，2.14-2.12(m，2H)，1.28-0.63(m，9H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 3.56min。LC/MS：(ES+)：576.2，(ES-)：574.2。CHN分析：[C31H37N5O4S-HCl-0.013CH2Cl2]校正：C59.00％，H6.39％，N11.09％；结果：C59.11％，H5.99％，N10.72％。
实施例85：4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5- 甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01521
参照程序K描述的方案制备实施例85，在-15℃将4-({[3-({2-[(1，1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基}磺酰基)-N，N-二甲基苯甲酰胺(190mg；0.3mmol；1eq)溶于THF(5mL)中，然后加入氢化锂铝(609μL；1M；0.61mmol；2eq)，保持5min，经制备性HPLC提纯后获得82mg(43％)标题化合物TFA盐。用在DCM(3.5mL)中的HCl的二***溶液(148μL；1M；0.15mmol；1.1eq)处理该TFA盐(81.9mg；0.13mmol；1eq)得到83mg(99％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.52(br s，1H)，10.09(br s，1H)，8.69(br s，1H)，8.27(br s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，2H)，7.95(br s，1H)，7.72(br s，2H)，7.54(br s，1H)，7.35(br s，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，6.65-6.63(m，1H)，4.36(s，2H)，3.79(s，3H)，2.92(brs，4H)，2.72(s，6H)，2.43(br s，2H)，1.77(br s，3H)，1.53(br s，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.38min。LC/MS：(ES+)：610.1，(ES-)：608.1。
实施例86：4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨 基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01522
参照程序K描述的方案制备实施例86，在-0℃将4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(220mg；0.38mmol；1eq)溶于THF(50mL)中，然后加入氢化锂铝(0.57mL；1M；0.57mmol；1.5eq)，保持25min。经硅藻土过滤后，蒸发溶剂，残留物溶解在DCM中，加入HCl 1N(15mL)。滤出形成的沉淀物，40℃真空干燥，得到150mg(66％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.55-12.45(m，1H)，10.44-10.42(m，1H)，8.74-8.72(m，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.96-7.94(m，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.39-7.38(m，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.74-3.71(m，2H)，3.08-3.05(m，2H)，2.71(s，6H)，2.39-2.37(m，2H)，1.59-1.57(m，1H)，1.26-1.24(m，2H)，1.03-1.01(m，2H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 3.78min。LC/MS：(ES-)：560.4，(ES+)：562.5。
实施例87：N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-[(二甲基氨基) 甲基]苯磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01531
参照程序K描述的方案制备实施例87，在-15℃将4-{[(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(380mg；0.66mmol；1eq)溶于THF(70mL)中，然后加入氢化锂铝(1.32mL；1M；1.32mmol；2eq)，保持2h，经快速色谱法(洗脱液：环己烷/EtOAc[1/1]))提纯后获得101mg(27％)标题化合物母体。用在DCM(1.5mL)中的HCl的MeOH溶液(173.2μL；1.25M；0.22mmol；1.2eq)处理该母体(101mg；0.18mmol；1eq)，得到34mg(34％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(br s，1H)，9.98(br s，1H)，8.87(br s，1H)，8.46(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67-7.29(m，6H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58-6.56(m，1H)，4.31(s，2H)，3.78(s，3H)，2.70(s，6H)，2.44-2.34(m，2H)，1.56-1.40(m，6H)，1.05-0.85(m，5H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 4.52min。LC/MS：(ES+)：560.1，(ES-)：558.0。
实施例88：4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨 基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01541
参照程序K描述的方案制备实施例88，在-15℃将4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(200mg；0.34mmol；1eq)溶于THF(5mL)中，然后在-15℃加入氢化锂铝(675.96μL；1M；0.68mmol；2eq)，保持5分钟，再在室温保持10分钟，在EtOH中重结晶后，获得45.5mg(23％)标题化合物母体。用在EtOH(3mL)中的HCl的二***溶液(86μL；1M；0.087mmol；1.1eq)处理该母体(45.5mg；0.079mmol；1eq)，得到445mg(92％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.52(br s，1H)，10.40(br s，1H)，8.69(br s，1H)，8.30(br s，1H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.96(br s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，2H)，7.59-7.56(m，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，4.37(br s，2H)，3.78(s，3H)，2.72(br s，6H)，2.41-2.35(m，6H)，1.69-1.65(m，2H)，1.41(br s，1H)，1.16-1.08(m，2H)。HPLC(最大图标)96％；Rt 4.15min。LC/MS：(ES+)：578.1，(ES-)：576.1。
实施例89：4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉- 2-基)苯磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01542
参照程序K描述的方案制备实施例89，在0℃将4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N，N-二甲基苯甲酰胺(160mg；0.31mmol；1eq)溶于THF(20mL)中，然后加入氢化锂铝(0.46mL；1M；0.46mmol；1.5eq)，保持1h，获得80mg(51％)标题化合物母体。用在MeOH(5mL)中的HCl溶液(0.13mL；1.25M；0.16mmol；1eq)处理该母体(80mg；0.16mmol；1eq)，得到61mg(71％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.54(s，1H)，10.18(s，1H)，9.29(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92-7.72(m，4H)，7.46-7.33(m，3H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.95-4.85(m，1H)，4.34(s，2H)，3.76(s，3H)，3.60-3.55(m，2H)，2.71(s，6H)，2.65-2.55(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.08min。LC/MS(ES+)508.0，(ES-)506.0。
实施例90：4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔 啉-2-基)苯磺酰胺-盐酸盐
参照程序K描述的方案制备实施例90，在0℃将4-[(4-氟哌啶-1-基)羰基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺(270mg；0.47mmol；1eq)溶于THF(7mL)中，然后加入氢化锂铝(0.93mL；1M；0.93mmol；2eq)，保持1h，经制备性HPLC和在Et2O中的HCl处理该TFA盐，在2次提纯后获得61mg(23％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.49(br s，1H)，10.81(br s，1H)，9.32(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03-7.70(m，4H)，7.57-7.47(m，1H)，7.43-7.27(m，2H)，7.22-7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，5.15-4.80(m，1H)，4.55-4.30(m，2H)，3.76(s，3H)，3.65-3.49(m，2H)，3.45-2.75(m，4H)，2.70-2.45(m，2H)，2.35-1.85(m，4H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.28min。LC/MS：(ES+)566.1，(ES-)563.9。
实施例91：N-(3-{[2-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4- 磺酰胺
Figure G2008800058908D01561
参照程序K描述的方案备实施例91，在0℃将4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酸甲酯(150mg；0.32mmol；1eq)溶于THF(4mL)中，然后加入氢化锂铝(0.64mL；1M；0.64mmol；2eq)，保持1h，先后在EtOH和ACN中重结晶后获得36.7mg(26％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(br s，1H)，9.84(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10-7.70(m，3H)，7.65-7.10(m，4H)，6.70-6.54(m，1H)，5.68-5.45(m，1H)，4.65-4.42(m，2H)，3.90-3.60(m，6H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 3.39min。LC/MS：(ES+)：441.1，(ES-)：439.1。
实施例92：N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶- 3-磺酰胺
Figure G2008800058908D01562
参照程序K描述的方案备实施例92，在0℃将N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺(180mg；0.34mmol；1eq)溶于THF(200mL)中，然后加入氢化锂铝(0.67mL；1M；0.67mmol；2eq)，保持1h，获得40mg(16％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.22(d，J＝3.0Hz，1H)，9.02-8.99(m，1H)，8.76(dd，J＝6.0，1.5Hz，1H)，8.55-8.40(m，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.65-7.50(m，2H)，7.54-7.35(m，3H)，6.67-6.64(m，1H)，4.70-4.05(m，4H)，3.75(s，5H)，3.40-3.06(m，4H)，2.75(s，3H)。HPLC(最大图标)95.5％；Rt 2.46min。LC/MS：(ES+)：520.4，(ES-)：518.3。
实施例93：N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-(3-羟基丙基)苯 磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01571
参照程序K描述的方案备实施例93，在0℃将3-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)丙酸甲酯(155mg；0.29mmol；1eq)溶于THF(9mL)中，然后加入氢化锂铝(578μL；1M；0.58mmol；2eq)，保持3h，获得93.5mg(64％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(3mL)中的溶液处理该母体(85.7mg；0.17mmol；1eq)，得到88.6mg(96％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.44(s，1H)，8.05-7.85(m，2H)，7.50-7.00(m，7H)，6.65-6.55(m，1H)，4.70-4.55(m，1H)，4.52-4.40(m，1H)，3.85-3.60(m，5H)，3.45-3.30(m，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.68-2.55(m，2H)，1.78-1.60(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.84min。LC/MS：(ES+)508.9，(ES-)506.9。
实施例94：4-(2-羟基乙氧基)-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基) 苯磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01572
参照程序K描述的方案备实施例94，在0℃将(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯氧基)乙酸甲酯(111.2mg；0.2mmol；1eq)溶于THF(4mL)中，然后加入氢化锂铝(413μL；1M；0.4mmol；2eq)，保持3h，获得45.5mg(43％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(3mL)中的溶液(178.2μL；0.5M；0.09mmol；1eq)处理该母体(45.5mg；0.09mmol；1eq)，得到48.8mg(100％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.45(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.25(m，2H)，7.23-7.04(m，3H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)，6.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.85(t，J＝5.7Hz，1H)，4.70-4.58(m，1H)，4.05-3.92(m，2H)，3.85-3.60(m，7H)，2.85-2.68(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.64min。UPLC/MS(ES+)：511.3，(ES-)：509.4。
实施例95：N-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H- 咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01581
参照程序K描述的方案备实施例95，在0℃将3-甲氧基-N，N-二甲基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺(350mg；0.73mmol；1eq)溶于THF(50mL)中，然后加入氢化锂铝(1.45mL；1M；1.45mmol；2eq.)，保持4h，获得350mg(96％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.07(s，1H)，7.97-7.36(m，8H)，6.91(s，1H)，4.21(s，2H)，3.82(s，3H)，3.71(s，3H)，2.72(s，6H)。HPLC(最大图标)96.7％；Rt 2.70min。UPLC/MS：(ES+)：468.2，(ES-)：466.3。
实施例96：N-{3-[(2-{[1-(N，N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯基)氨基] 喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01591
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸(72.7mg；0.38mmol；1.1eq)加入N-(3-{[5-甲氧基-2-(哌啶-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(175mg；0.34mmol；1eq)、4-二甲基氨基吡啶(50.5mg；0.41mmol；1.2eq)、N，N-二甲基甘氨酸(42.7mg；0.41mmol；1.2eq)在DCM(2.5mL)和DMF(2.5mL)中的悬液中。反应混合物室温搅拌过夜，得到深褐色溶液。浓缩至干，残留物溶解在DCM中，产物用5N HCl(25mL)萃取。酸相用DCM洗三次，然后加入5N NaOH碱化(pH 14)。产物用DCM萃取二次。有机相用MgSO4干燥，减压除去溶剂。得到的残留物经制备性HPLC提纯，得到105.8mg(44％)标题化合物TFA盐。用在EtOH(3mL)中的HCl的二***溶液(165μl，1M，0.15mmol，1.1Eq)处理该TFA盐，获得98mg(100％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.76(br s，1H)，9.49(br s，1H)，8.85(br s，1H)，8.31(br s，1H)，7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，7.92(d，J＝1.1Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.31-4.23(m，3H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，3.58-3.53(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.79(t，J＝5.3Hz，6H)，2.54(br s，4H)，1.79-1.66(m，3H)，1.26-1.16(m，1H)。HPLC(最大图标)100％；Rt 3.27min。LC/MS：(ES+)：593.1，(ES-)：591.1。
实施例97：N-{3-[(5-甲氧基-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2- 基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺-钾盐
Figure G2008800058908D01592
将N-(3-{[5-甲氧基-2-(哌啶-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(120mg；0.24mmol；1eq)悬于DCM(3mL)中，然后将该悬液冷却至-15℃。加入N，N-二异丙基乙胺(141.02μL；0.85mmol；3.6eq)，再滴加甲烷磺酰氯(64.04μL；0.83mmol；3.5eq)在DCM(1mL)中的溶液。转化是不完全的。在0℃再次加入N，N-二异丙基乙胺(137.1μL；0.83mmol；3.5eq)和甲烷磺酰氯(64.04μL；0.83mmol；3.5eq)，反应混合物室温搅拌过夜。加入水使反应淬灭，有机相用水洗二次，MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到的残留物经快速色谱法(洗脱液：环己烷/EtOAc[1/1])提纯，得到114.2mg(82.5％)标题化合物母体。用氢氧化钾在水(103mL)中的溶液(389.3μL；0.5M；0.19mmol；1eq)处理该母体(114mg；0.19mmol；1eq)，得到120mg(99％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.72(br s，1H)，7.57(brs，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.21(br s，2H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝7.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)，2.80(s，3H)，2.68-2.60(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，1.80-1.76(m，3H)，1.23-1.19(m，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.08min。LC/MS：(ES+)：586.1，(ES-)：584.0。
比较实施例98：4-甲氧基-2-({3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸
Figure G2008800058908D01601
将4-甲氧基-2-({3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯(2200mg；4.73mmol；1eq)和K2CO3(8.5g；61.44mmol；13eq)溶解在MeOH(100mL)和水(25mL)中，加热至最高60℃，过夜。反应混合物浓缩至一半体积，过滤除去部分黑色残留物。澄清溶液用10％柠檬酸水溶液中和。4℃放置1h后，滤出形成的沉淀物，用水洗涤。40℃真空干燥过过夜后，得到2.01g(94％)标题化合物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ13.17(s，1H)，12.49(br s，1H)，12.27(s，1H)，9.25(d，J＝1.9Hz，1H)，9.08(d，J＝2.6Hz，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.47-8.43(m，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(br s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，6.70(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，3.91(s，3H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 4.04min。LC/MS：(ES+)：452.3，(ES-)：450.3。
实施例99：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氧基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺-盐 酸盐
Figure G2008800058908D01611
将KOH(1.8mL；0.5M；0.9mmol；5eq)水溶液滴加入3-[4-甲氧基-2-({3-[(哌啶-4-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯基]丙基三氟乙酸酯(100mg；0.2mmol；1eq)在THF(3mL)中的溶液中，反应混合物室温搅拌。先后加入EtOAc和水，水相用0.1N HCl酸化至pH 6.5。产物用EtOAc萃取，有机相用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到黄色残留物。将它溶解在Et2O中，加入1N在Et2O中的HCl(3mL)。滤出黄色沉淀物，真空干燥，得到11mg(12％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.39(s，1H)，8.77(br s，2H)，8.48-8.31(m，1H)，8.02(br s，1H)，7.90-7.84(m，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.65-4.55(m，1H)，3.78(s，3H)，3.66-3.50(m，1H)，3.47-3.40(m，4H)，3.04-2.85(m，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.39-2.24(m，2H)，2.02-1.85(m，2H)，1.77-1.67(m，2H)。HPLC(最大图标)98％；Rt 2.98min。LC/MS：(ES+)471.9，(ES-)470.0。
实施例100：N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰 胺-盐酸盐
Figure G2008800058908D01612
使4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1羧酸苄酯(478mg；0.8mmol；1eq)在TFA(5mL)和DCE(5mL)中的溶液室温搅拌4h，然后在60℃再搅拌20h。将深黄色溶液蒸干，残留物在Et2O中研磨。滤出沉淀物，先后用Et2O和正戊烷洗涤，得到黄色固体。将它在ACN(25mL)中回流，然后冷却至室温。滤出形成的沉淀物，然后悬于0.5N HCl中，搅拌10min，冻干。残留物在ACN中重结晶，得到76mg(19％)标题化合物，为淡黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ12.31(s，1H)，9.16(s，1H)，9.07(br s，1H)，8.63(br s，1H)，7.91-7.80(m，2H)，7.51-7.44(m，1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.47(m，3H)，3.47-3.37(m，2H)，3.26(s，3H)，2.94(br q，J＝11.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.34(d，J＝12.8Hz，2H)，1.96(q，J＝11.7Hz，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.23min。UPLC/MS(ES+)472.3，(ES-)470.3。
实施例101：1-乙酰基-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌 啶-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01621
将乙酸酐(21mg；0.2mmol；1.2eq)加入N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺(100mg；0.17mmol；1eq)在DCM(10mL)中的悬液，然后加入Et3N(0.06mL；0.43mmol；2.5eq)，反应混合物室温搅拌2h。溶液用DCM稀释至30mL，依次用0.1M HCl和盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄色固体。该残留物在DCM/正戊烷的混合物中重结晶，得到59mg(67％)标题化合物，为淡黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，9.15(s，1H)，7.95-7.81(m，2H)，7.50-7.44(m，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，4.53(brd，J＝12.8Hz，1H)，3.97(br d，J＝13.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.36(m，3H)，3.25(s，3H)，3.10(br t，J＝12.0Hz，1H)，2.78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(brt，J＝12.7Hz，1H)，2.19(br d，J＝12.7Hz，2H)，2.02(s，3H)，1.80-1.50(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.85min。UPLC/MS(ES+)512.2，(ES-)512.3。
实施例102：2-羟基-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基] 磺酰基}苯基)乙酰胺
Figure G2008800058908D01631
将甲酸铵(69.3mg；1.1mmol；10eq)和钯/炭(10mg，10％)加入2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺(69mg；0.1mmol；1eq)与EtOH(12mL)的混合物中。反应混合物回流搅拌2h。硅藻土过滤催化剂，用EtOH洗涤，减压浓缩滤液，得到黄色残留物。将它悬于EtOH(2mL)，经声处理，过滤出沉淀物，用EtOH(400μL)洗涤。固体在真空下干燥，得到41mg(70％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ12.53(br s，1H)，10.00(s，1H)，8.73(s，1H)，8.45(s，1H)，8.19(br s，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.42-7.32(m，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，1H)，6.68-6.61(m，1H)，5.75-5.62(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，4.00(s，2H)，3.70(s，3H)，3.28-3.15(m，4H)，1.58-1.45(m，2H)。HPLC(最大图标)99％；Rt 3.71min。UPLC/MS(ES+)538.2，(ES-)536.3。
实施例103：2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨 基]苯基}乙基N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯
Figure G2008800058908D01632
将fmoc-l-缬氨酸(164mg；0.48mmol；1.1eq)加入N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(200mg；0.44mmol；1eq)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(92.8mg；0.48mmol；1.1eq)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(59mg；0.48mmol；1.1eq)在DCM(10mL)和DMF(1mL)的混合物中的悬液中。反应混合物室温搅拌18h。加入水，有机相用10％柠檬酸溶液洗多次，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂，经快速色谱法(洗脱液：EtOAc)提纯后，得到200mg(59％)标题化合物，为黄色胶状物。HPLC(最大图标)98％；Rt 5.46min。LC/MS：(ES+)：775.7，(ES-)：773.9。
实施例104：2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨 基]苯基}乙基-L-缬氨酸酯
将二乙胺(2mL；27.4mmol；71eq)加入2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4yl)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙基N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯(300mg；0.4mmol；1eq)在DCM(2mL)中的悬液中，混合物室温搅拌18h。减压除去溶剂，残留物经快速色谱法(洗脱液EtOAc/EtOH/NH4OH(70/30/1))，得到185mg(86％)标题化合物，为黄色胶状物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(d，J＝3.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.71(m，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.21-7.15(m，3H)，6.58(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.70-4.40(m，1H)，4.25-4.18(m，2H)，3.83(s，3H)，3.65(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)，0.85-0.60(m，7H)。HPLC(最大图标)94％；Rt 3.23min。LC/MS：(ES+)：554.0，(ES-)：552.0。
按照上述实施例描述的实验程序，制备以下附加实施例。
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基磺酰基)哌啶-4-磺酰 胺
N-(3-{[3-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01651
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰胺
1-乙醇酰基-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01653
1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌 啶-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01661
1-(N，N-二甲基甘氨酰基)-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶- 4-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-磺酰 胺
Figure G2008800058908D01663
1-(甲氧基乙酰基)-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺 酰胺
Figure G2008800058908D01671
4-{[(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N-甲基哌啶- 1-羧酰胺
Figure G2008800058908D01672
N-{3-甲氧基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苄基}乙酰 胺
Figure G2008800058908D01673
N-{3-[(3-甲氧基-5-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑- 4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01681
N-(3-{[3-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01682
N-(3-{[3-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01683
N-(3-{[3-甲氧基-5-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01684
N-(3-{[3-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01691
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[3-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基- 1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure G2008800058908D01692
N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-N-甲基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉- 2-基)氨基]苯甲酰胺
Figure G2008800058908D01693
N-{3-[(3-甲氧基-5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酰胺
实施例A：生物实验
本发明化合物抑制PI3K诱导的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assay technology)(SPA，SAmersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含10μL通式(I)测试化合物(溶解于10％DMSO中，得到浓度为100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122和0.0003μM的检测化合物)的96孔MTP中，添加下列实验成分：1)10μL类脂微泡；2)20μL激酶缓冲液([33P]γATP162μM/300nCi，MgCl2 2.5mM，DTT 2.5mM，Na3VO4 25μM，在Hepes中，40mM，pH 7.4)；以及3)10μL(100ng)人重组GST-PI3K(在Hepes中，40mM，pH 7.4，4％乙二醇)。在室温下轻柔搅拌，孵化120分钟，加入含有250μg被覆新霉素的PVT SPA珠、ATP 60mM和EDTA 6.2mM的PBS溶液200μL终止反应。继续在室温下轻柔搅拌60分钟使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠在1500xg条件下沉淀5分钟，然后用Wallac MicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
下表I中所列数值是对于PI3K的IC50(μM)，也即，要达到对所述靶标50％抑制所需的量。所述数值显示了喹喔啉化合物对PI3K具有相当大的抑制效能。
下表I中列出了本发明化合物的抑制活性的实例。
表I：本发明的喹喔啉化合物对PI3K的IC50值
  实施例编号   PI3KIC50(μM)
  1   0.021
  2   0.088
  3   1.650
  4   3.340
  5   3.100
  6   5.620
  7   0.049
  8   0.130
  9   0.027
  10   0.150
  11   0.043
  12   0.045
  13   0.110
  14   0.420
  15   0.110
  16   0.089
  17   0.051
  18   0.170
  19   0.490
  20   0.450
  21   68％，20μM时
  22   0.018
  23   0.020
  24   0.180
  25   0.100
  26   0.030
  27   0.040
  28   0.021
  29   0.550
  30   0.200
  31   0.011
  32   0.250
  33   0.106
  34   0.022
  35   0.048
  36   0.023
  37   0.095
  38   0.06
  39   0.044
  40   0.084
  41   0.07
  42   0.13
  43   0.286
  44   0.2
  45   0.057
  46   0.064
  47   0.028
  48   0.059
  49   0.049
  50   0.072
  51   0.088
  52   0.16
  53   0.087
  54   0.19
  55   0.042
  56   0.086
  57   0.14
  58   0.075
  59   0.35
  60   0.12
  61   0.12
  62   0.083
  63   0.13
  64   0.3
  65   0.087
  66   0.72
  67   0.1
  68   0.05
  69   0.065
  70   0.027
  71   0.032
  72   0.48
  73   0.35
  74   0.084
  75   0.76
  76   0.087
  77   0.12
  78   0.03
  79   0.2
  80   0.4
  81   0.049
  82   0.110
  83   0.072
  84   0.026
  85   0.010
  86   0.030
  87   0.760
  88   0.035
  89   0.026
  90   0.043
  91   0.470
  92   0.970
  93   0.036
  94   0.034
  95   1.1
  96   0.100
  97   0.160
  98   4.680
  99   0.026
  100   0.098
  101   0.3
  102   0.012
  103   1.84
  104   0.1
实施例B：B细胞内IgM诱导的Akt磷酸化
试验方案：
体外刺激：
从经历Ficoll梯度(Ficoll-PaqueTM Plus PHARMACIA ref：17-1440-03)后的血沉棕黄层(日内瓦医院)制备人PBMC。
用不含血清的RPMI(GIBCO Ref：72400-21)将细胞浓度调至106细胞/mL。在进行刺激之前，将90μl PBMC悬液与10μl稀释化合物放在96孔圆底板上37℃培育20分钟。
在每孔中加入30μl 10μg/mL Fab’2山羊抗IgM(Jackson免疫研究所)，激活B细胞。5分钟后，加入4％多聚甲醛(室温，10分钟)，终止细胞激活。
用0.15％Triton处理固定的PBMC 20分钟，用PBS洗二次，以50％甲醇渗透15分钟。
表面污染：
PBMC用PBS洗二次，悬于PBS-4％FCS中，与抗P-Akt(稀释至1/100)室温培育1h。
洗涤一次后，PBMC再用抗-CD19-PE(BD Biosciences)、抗-IgM-FITC(BDBiosciences)和山羊抗兔IgG-Alexa 647(Molecular probe)的混合物污染30分钟。
流式细胞术分析
经过洗涤之后，采用配置了633氦-氖激光器的FACSCalibur流式细胞仪(BDBiosciences)分析PBMC(外周血单核细胞)，或者将PBMC储存在4℃待进一步分析。每个样本在CD19阳性区中收集到5103个B细胞事件。
进行分析时，将阈值加在由未受刺激的样本采集到的CD19+IgM+淋巴细胞的P-Akt直方图上，然后测定每个样本在该阈值以上的细胞百分比。
结果：抑制了IgM诱导的Akt磷酸化
下表II列出了本发明的化合物的抑制活性的实例。
表II
  实施例编号   IC50μM
  9   0.010
  7   0.020
  8   0.070
  11   0.070
  13   0.070
  2   0.040
  1   0.070
  81   0.030
  16   0.076
  86   0.013
  17   0.037
  23   0.017
实施例C：在全血存在下B细胞内IgM诱导的Akt磷酸化
试验方案：
细胞激活：
将100μL血液放置在falcon管(352063)中，在37℃预培育20分钟。
在每管中加入100μL Fab’2山羊抗人IgM(终浓度30ug/Ml)并保持在37℃，激活B细胞。
5分钟后，加入130μL 10％甲醛(终浓度4％)，终止细胞激活，细胞在室温放置10分钟。
用终浓度0.1％Triton(加入1mL 0.15％Triton)处理固定的细胞30分钟。用PBS洗多次(洗涤过程中逐渐溶解红细胞，需要洗3-4次)，将细胞转移到96孔板中，以50％冰冻甲醇(首先将细胞悬于80μL PBBS中，然后悬于80μL 100％冰冻甲醇)渗透并置于冰上15分钟。在-20℃将孔板储存在甲醇中，在另外一天再进行表面污染。
表面污染：
细胞用PBS洗二次，再用污染缓冲液PBS-4％FCS污染一次。
将细胞与抗P-Akt(稀释至1/70)在污染缓冲液中培育1h。
细胞用污染缓冲液洗一次后，再用抗CD19-PE(3ul/孔)、抗-IGM-FITC(3ul/孔)、山羊抗兔IgG-Alexa 647(1/500)、山羊IgG(1/200)的混合物污染30分钟。
洗一次后，再将细胞悬于污染缓冲液或PBS中，放在冷冻机中或者立即转移至配置了633氦-氖激光器(红色激光器)的FACSCalibur流式细胞仪(BD Biosciences)上。
流式细胞术分析
采用CD19+IGM+细胞的P-akt直方图来表示，以未受刺激的样本设定阈值。每个样本的参数表示为在该阈值上阳性细胞的百分比。图1示出了代表性实施例。
结果：在全血存在下抑制了IgM诱导的Akt磷酸化。
下表III列出了本发明的化合物的抑制活性的实例。
表III
  实施例编号   IC50μM
  11   0.3
  13   1.0
  81   1.9
实施例D：口服给药后体外诱导小鼠内的磷酸化
试验方案：
对小鼠给药并收集血液：
将化合物溶解在0.5％羧基甲基纤维素中，该羧基甲基纤维素含有在水中的0.25％Tween 20，让每只小鼠(6-8周龄，C57Bl/6雄性，来自janvier)口服10mL/kg该化合物。收集血液前半小时，给每只小鼠腹腔注射100U/kg肝素。在适当时间Tm(最大暴露)后，杀死小鼠，***心脏将血液收集在肝素化管内。
通过BCR交联激活B细胞：
先将血液在37℃预培育20分钟，然后在每管中加入同样体积的60μg/mL Fab’2山羊抗鼠IgM(对μ具有特异性，Jackson免疫研究所)。3分钟后用终浓度4％甲醛终止B细胞激活，用Triton X-1000.1％处理30分钟使红血细胞溶解。用PBS洗多次后，将细胞转移到96孔板中，以50％冰冻甲醇渗透并置于冰上15分钟。
细胞内P-Akt和表面污染：
用PBS洗涤细胞，然后与兔抗Phospho-Akt抗体(4058，来自Cell Signaling)一起在PBS-4％FCS中培育1小时。洗涤后，细胞用抗B220-PE、抗-IGM-FITC(Pharmingen)、山羊抗兔IgG-Alexa 647、山羊IgG(Invitrogen)的混合物标记。
流式细胞术分析
采用配置了633氦-氖激光器(红色激光器)的FACSCalibur流式细胞仪(BD Biosciences)分析细胞，收集5.103个B细胞。将阈值加在由未受刺激的管中采集到的B220+IgM+淋巴细胞的P-Akt直方图上，测定每个样本在该阈值以上的细胞百分比。
结果：口服给药后抑制了体外IgM诱导小鼠内的Akt磷酸化。图2所示为本发明的代表性化合物(实施例81的化合物)的抑制活性：介质(n＝4)，化合物(n＝6)，IC50WB＝1.9μM，Tmax 15分钟。
实施例E：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将通式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成240-270mg片剂(每片含活性喹喔啉化合物80-90mg)。
制剂2-胶囊剂
将通式(I)化合物干粉与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物充填成250mg胶囊(每个胶囊含125mg活性喹喔啉化合物)。
制剂3-液体剂
将通式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过第10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水，使总体积为5ml。
制剂4-片剂
将通式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成450-900mg片剂(活性喹喔啉化合物150-300mg)。
制剂5-注射剂
将通式(I)化合物溶于缓冲灭菌盐水可注射水性介质，浓度约为5mg/ml。
参考文献：
1-S.Imamura，Y.Nishikawa，T.Ichikawa，T.Hattori，Y，Matsushita，S.Hashigushi，N.Kanzaki，Y.Iizawa，M.Baba and Y.Sugihara，Bioorg.Med.Chem，2005，13，397-416.
2-S.Han，R.A.Moore and R.E.Viola，Bioorg.Chem，2002，30，81-94.
3-S.Kuchinski，S.Centioni，T Howard，J.Trzupek，S.Roller，V.Carnahan，H.Townes，B.Purnell，C.Price，H.Handl，K.Summerville，K.Johnson，J.Toth，S.Hudson，K，Kiakos，J.A.Hartley and M.Lee，Bioorg.Med.Chem，2004，12，6221-6236.

Claims (29)

1.以下通式(I)所示的喹喔啉化合物，其几何异构体、对映体、非对映体和外消旋体，及其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000421967900000011
式中：
R1选自H、C1-C6烷基；
R2选自(CH2)m-R4和CO-R4’基团；
R3选自C1-C6烷基、C6-C18芳基和C3-C18杂芳基；
R4选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基；
R4’选自C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基；m是选自1至6的整数；
其中，所述C6-C18芳基、C3-C18杂芳基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8杂环烷基、氨基、酰基、C1-C6烷氧基、磺基、氰基、羟基、巯基和硝基，所述酰基是-C(O)R或-C(O)CH2N(CH3)2，所述磺基是-SO2-R，其中R是C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的喹喔啉化合物，其中R1是甲基。
3.如权利要求1所述的喹喔啉化合物，其中R3选自C1-C4烷基、苯基和C6-C18杂芳基。
4.如权利要求2所述的喹喔啉化合物，其中R3选自C1-C4烷基、苯基和C6-C18杂芳基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的喹喔啉化合物，其中R3是甲基、乙基、丁基或丙基。
6.如权利要求1至4中任一项所述的喹喔啉化合物，其中R3是咪唑基或吡啶基，任选地由C1-C4烷基取代。
7.如权利要求1至4中任一项所述的喹喔啉化合物，其中R3是苯基，任选地由至少一个卤素原子取代。
8.如权利要求1至4中任一项所述的喹喔啉化合物，其中R2是(CH2)m-R4，m是1或2。
9.如权利要求8所述的喹喔啉化合物，其中R4是羟基、任选地取代的C3-C8环烷基或任选地取代的C3-C8杂环烷基。
10.如权利要求8所述的喹喔啉化合物，其中R4是环己基或环戊基，任选地由羟基取代。
11.如权利要求8所述的喹喔啉化合物，其中R4选自哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶和8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷，任选地由至少一个C1-C6烷基、酰基或磺基取代，所述酰基是-C(O)R或-C(O)CH2N(CH3)2，所述磺基是-SO2-R，其中R是C1-C6烷基。
12.如权利要求1至4中任一项所述的喹喔啉化合物，其中R2是CO-R4’，R4’是C1-C6烷氧基、或者任选地取代的C3-C8杂环烷基。
13.如权利要求12所述的喹喔啉化合物，其中R4’是甲氧基或乙氧基。
14.如权利要求12所述的喹喔啉化合物，其中R4’选自哌嗪、吗啉、四氢吡喃和哌啶，任选地由C1-C6烷基或酰基取代,所述酰基是-C(O)R或-C(O)CH2N(CH3)2，其中R是C1-C6烷基。
15.如权利要求1所述的喹喔啉化合物，其中R4或R4’选自以下基团：
Figure FDA0000421967900000031
16.一种以下通式(I)所示的喹喔啉化合物，其几何异构体、对映体、非对映体和外消旋体，及其药学上可接受的盐，
式中：
R1选自H、C1-C6烷基；
R2选自(CH2)m-R4和CO-R4’基团；
R3选自以下基团：
Figure FDA0000421967900000033
Figure FDA0000421967900000041
Figure FDA0000421967900000051
R4选自羟基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、和C3-C8杂环烷基；
R4’选自C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基；m是选自1至6的整数；
其中，所述C3-C8环烷基和C3-C8杂环烷基任选地被1-5个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C3-C8杂环烷基、氨基、酰基、C1-C6烷氧基、磺基、氰基、羟基、巯基和硝基，所述酰基是-C(O)R或-C(O)CH2N(CH3)2，所述磺基是-SO2-R，其中R是C1-C6烷基。
17.选自以下的化合物：
4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酸甲酯
4-甲氧基-2-({3-[(吡啶-3-基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯
4-甲氧基-2-({3-[(甲基磺酰基)氨基]喹喔啉-2-基}氨基)苯甲酸甲酯
N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[3-甲氧基-5-(吗啉-4-基羰基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
4-氟-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(5-甲氧基-2-{[(1R,5S)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-[3-({2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(环戊基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(2-异丙基-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[3-(二甲基氨基)丙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}-N,N-二甲基苯甲酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-6-甲基吡啶-3-磺酰胺1-氧化物
4-氰基-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-氟-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
3-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基丙酸甲酯
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]甲烷磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)环己烷磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)乙烷磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)丙烷-2-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]乙烷磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]丙烷-2-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]丙烷-1-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1,1-二氧化物
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲硫基)丙烷-1-磺酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-3-(甲基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)四氢噻吩-3-磺酰胺1,1-二氧化物
N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2-{[3-({[3-(甲基磺酰基)丙基]磺酰基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基}苯磺酰胺
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({5-甲氧基-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}哌啶-1-羧酸苄酯
N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
2-羟基-N-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
2-二甲基氨基-N-(4-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
2-(苄基氧基)-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基-5-{[3-({[3-(甲基磺酰基)丙基]磺酰基}氨基)喹喔啉-2-基]氨基}苯甲酰胺
2-(羟基甲基)-N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
3-甲氧基-N,N-二甲基-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({2-[(2R,2S)-2,3-二羟基丙基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺.
2-二甲基氨基-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)]氨磺酰基}苯基)-乙酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-2-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-咪唑-4-磺酰胺
3-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-5-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯甲酰胺
N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
4-氟-N-[3-({5-甲氧基-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({2-[(4-羟基环己基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-[3-({2-[(1,1-二氧化物四氢-2H-噻喃-4-基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(环己基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-[(二甲基氨基)甲基]苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[5-甲氧基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基甲基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
4-[(二甲基氨基)甲基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-(3-{[2-(羟基甲基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-[3-({3-甲氧基-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}氨基)喹喔啉-2-基]吡啶-3-磺酰胺
N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-4-(3-羟基丙基)苯磺酰胺
4-(2-羟基乙氧基)-N-(3-{[2-(2-羟基乙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)苯磺酰胺
N-[3-({3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基苯基}氨基)喹喔啉-2-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(2-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰基)哌啶-4-基]甲基}-5-甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-{3-[(5-甲氧基-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}苯基)氨基]喹喔啉-2-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
1-乙酰基-N-(3-{[5-甲氧基-2-(2-甲氧基乙基)苯基]氨基}喹喔啉-2-基)哌啶-4-磺酰胺
2-羟基-N-(3-{[(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺
2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙基N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-缬氨酸酯
2-{4-甲氧基-2-[(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}喹喔啉-2-基)氨基]苯基}乙基-L-缬氨酸酯。
18.如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、***反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、***运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或肺部损伤。
19.如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：多发性硬化症、牛皮癣、类风湿性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、肺部感染、血栓症或者选自脑膜炎和脑炎的脑感染/炎症。
20.如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、中枢损伤、多发性硬化症、中风或者局部缺血性疾病。
21.如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：动脉硬化症、心脏肥大、心肌细胞功能不良、高血压或者血管收缩。
22.如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、***反应性疾病、哮喘、中风或者缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、肿瘤组织中白细胞聚集、B细胞恶性肿瘤、淋巴瘤、霍奇金淋巴癌和非霍奇金淋巴癌、T-细胞淋巴瘤(T-CLL)、B-细胞淋巴瘤(B-CLL)、被套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤、华登氏巨球蛋白血症、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、慢性骨髓单核细胞性白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、血管新生、入侵转移、恶性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性和慢性的细菌和病毒感染、脓血症、移植物排斥反应、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺的内皮细胞或者表皮细胞损伤或者普通肺气道感染。
23.如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物在制备用于调控PI3激酶的活性的药物中的用途。
24.一种药物组合物，包含至少一种如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物及其药学上可接受的载体或赋形剂。
25.一种制备如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物的方法，包括使通式(II)所示的化合物与通式(III)所示的苯胺反应的步骤，
其中R1、R2和R3如上述权利要求1至17中任一项所定义。
26.一种制备如权利要求1至17中任一项所述的喹喔啉化合物的方法，包括在碱存在下使通式(XI)所示的氨基化合物与通式(IX)所示的磺酰氯反应的步骤，
Figure FDA0000421967900000121
其中R1、R2和R3如上述权利要求1至17中任一项所定义。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述碱是吡啶。
28.如通式(XI)所述的化合物，
Figure FDA0000421967900000122
式中，R1和R2如上述权利要求1至17中任一项所定义。
29.如权利要求25中所述的通式(II)所示的化合物，选自以下组内：
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺.
N-(3-氯喹喔啉-2-基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
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