CN104788319A

CN104788319A - 一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN104788319A
Application number: CN201410027015.7A
Authority: CN
Inventors: 张秀菊
Original assignee: TIANJIN BORON PHARMATECH Co Ltd
Current assignee: TIANJIN BORON PHARMATECH Co Ltd
Priority date: 2014-01-20
Filing date: 2014-01-20
Publication date: 2015-07-22

Abstract

本发明公开了一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法，包括如下步骤：将邻硝基甲苯衍生物（Ⅱ）与N-溴代丁二酰亚胺，在过氧化苯甲酰的引发下，溴代反应生成2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）；2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）在碳酸氢钠水溶液中进行水解，得到邻硝基苯甲醛衍生物（Ｉ）；本发明由于甲基邻位有硝基的位阻作用，可以有效抑制三溴代副产物的生成。加过量的N-溴代丁二酰亚胺可以让溴代停留在二溴代物。既减少了一溴代物又抑制了三溴代副产物的生成。原料都是市面上廉价易得的，实现了路线的经济性。避免了使用环境不友好的重金属氧化剂，环保。

Description

一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，尤其涉及一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法。

背景技术

邻硝基苯甲醛衍生物是一种应用广泛的医药中间体，可用于合成尼索地平、硝苯地平等多种治疗心、脑血管疾病药物。

目前在国内外关于邻硝基苯甲醛衍生物的合成报道中，多采用价格相对便宜的邻硝基甲苯衍生物为原料，通过氧化而制得相应的邻硝基苯甲醛。比如，用三氧化铬/硫酸和醋酸酐（Synthetic Communications,2001,31,3721-3727）氧化邻硝基甲苯生成二乙酸邻硝基苄二酯，再进一步在强酸性下水解得到邻硝基苯甲醛。这种方法要使用大量的醋酸酐，产生大量废酸，同时产生大量重金属固废，对环境污染严重；而且反应条件剧烈，不易控制。J.Org.Chem.2003,68,4010-4107中报道，以邻硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应生成相应的苯乙烯胺，再经过高碘酸钠氧化制备邻硝基苯甲醛。该方法的缺点是需要使用昂贵的高碘酸钠氧化剂。还有报道，邻硝基甲苯进行单溴代，然后或经过水解成醇，然后再氧化成醛。该方法的弊端在于，一方面单溴代不容易控制；另一方面，要使用环境不友好的重金属氧化剂。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法，包括如下步骤：将邻硝基甲苯衍生物（Ⅱ）与N-溴代丁二酰亚胺，在过氧化苯甲酰的引发下，溴代反应生成2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）；2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）在碳酸氢钠水溶液中进行水解，得到邻硝基苯甲醛衍生物（Ｉ）；

其中，R为H,F,Cl,Br或MeO。

邻硝基甲苯衍生物（Ⅱ）、N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的摩尔比优选为1:2.0～2.3:0.05～0.1。

碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选为12%～15%。

2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）与质量浓度为12%～15%的碳酸氢钠水溶液的质量比优选为1：10-15。

本发明有如下优点：

1.溴代一步，由于甲基邻位有硝基的位阻作用，可以有效抑制三溴代副产物的生成。加过量的N-溴代丁二酰亚胺可以让溴代停留在二溴代物。既减少了一溴代物又抑制了三溴代副产物的生成。

2.本发明所采用的原料都是市面上廉价易得的，实现了路线的经济性。

3.避免了使用环境不友好的重金属氧化剂，减少了环保问题。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作一步地说明。

N-溴代丁二酰亚胺的简写为NBS；过氧化苯甲酰的简写为BPO。

实施例1

2-硝基苯甲醛的制备

（1）2-硝基甲苯(27.4g,0.2mol)溶于二氯甲烷（800g），向该体系中加入NBS（81.9g,0.46mol）和BPO(4.8g,0.02mol)，逐渐加热至回流，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温，过滤，除去固体，滤液以10%亚硫酸氢钠洗涤，有机相干燥，浓缩得到2-硝基-α，α二溴甲苯粗产物41.3g；

（2）将步骤（1）的产物加入到质量浓度为15%的碳酸氢钠水溶液413g中，加热至回流，并且在此温度下搅拌24小时，TLC显示原料反应完全，冷却至室温，用二氯甲烷（500g）萃取，有机相用水（200g）洗，干燥，浓缩，用正己烷重结晶，得到产品2-硝基苯甲醛15g，两步收率50%。

实施例2

4-氟-2-硝基苯甲醛的制备

（1）4-氟-2-硝基甲苯(3.1g,0.02mol)溶于二氯甲烷（62g），向该体系中加入NBS（7.1g,0.04mol）和BPO(0.5g,0.002mol)，逐渐加热至回流，在此温度下搅拌24小时，冷却至室温，过滤，除去固体，滤液以10%亚硫酸氢钠洗涤，有机相干燥，浓缩得到4-氟-2-硝基-α，α二溴甲苯粗产物6.4g；

（2）将步骤（1）的产物加入到质量浓度为15%的碳酸氢钠水溶液70g中，加热至回流，并且在此温度下搅拌10小时，TLC显示原料反应完全，冷却至室温，用二氯甲烷（100g）萃取，有机相用水（80g）洗，干燥，浓缩，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到产品4-氟-2-硝基苯甲醛2.0g，两步收率60%。

实施例3

4-氯-2-硝基苯甲醛的制备

（1）4-氯-2-硝基甲苯(8.6g,0.05mol)溶于二氯甲烷（215g），向该体系中加入NBS（21.4g,0.12mol）和BPO(1.2g,0.005mol)，逐渐加热至回流，在此温度下搅拌20小时，冷却至室温，过滤，除去固体，滤液以10%亚硫酸氢钠洗涤。有机相干燥，浓缩得到4-氯-2-硝基-α，α二溴甲苯粗产物8g；

（2）将步骤（1）的产物加入到质量浓度为12%的碳酸氢钠水溶液120g中，加热至回流，并且在此温度下搅拌10小时，TLC显示原料反应完全，冷却至室温，用二氯甲烷（150g）萃取，有机相用水（100g）洗，干燥，浓缩，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到产品4-氯-2-硝基苯甲醛4.2g，两步收率45%。

实施例4

4-溴-2-硝基苯甲醛的制备

（1）4-溴-2-硝基甲苯(21.6g,0.1mol)溶于二氯甲烷（450g），向该体系中加入NBS（35.6g,0.2mol）和BPO(1.2g,0.005mol)，逐渐加热至回流，在此温度下搅拌24小时，冷却至室温，过滤，除去固体，滤液以10%亚硫酸氢钠洗涤，有机相干燥，浓缩得到4-溴-2-硝基-α，α二溴甲苯粗产物38g；

（2）将步骤（1）的产物加入到12%的碳酸氢钠水溶液550g中，加热至回流，并且在此温度下搅拌10小时，TLC显示原料反应完全，冷却至室温，用二氯甲烷（500g）萃取，有机相用水（200g）洗，干燥，浓缩。用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到产品4-溴-2-硝基苯甲醛13.2g，两步收率57%。

实施例5

4-甲氧基-2-硝基苯甲醛的制备

（1）4-甲氧基-2-硝基甲苯(10g,0.06mol)溶于二氯甲烷（250g），向该体系中加入NBS（24.6g,0.138mol）和BPO(0.7g,0.003mol)，逐渐加热至回流，在此温度下搅拌24小时，冷却至室温，过滤，除去固体，滤液以10%亚硫酸氢钠洗涤，有机相干燥，浓缩得到4-甲氧基-2-硝基-α，α二溴甲苯粗产物11g；

（2）将步骤（1）的产物加入到质量浓度12%的碳酸氢钠水溶液150g中，加热至回流，并且在此温度下搅拌10小时，TLC显示原料反应完全。冷却至室温，用二氯甲烷（300g）萃取，有机相用水（100g）洗，干燥，浓缩，用正己烷和乙酸乙酯重结晶，得到产品4-甲氧基-2-硝基苯甲醛5.6g，两步收率52%。

Claims

1.一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将邻硝基甲苯衍生物（Ⅱ）与N-溴代丁二酰亚胺，在过氧化苯甲酰的引发下，溴代反应生成2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）；2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）在碳酸氢钠水溶液中进行水解，得到邻硝基苯甲醛衍生物（Ｉ）；

其中，R为H,F,Cl,Br或MeO。

2.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法，其特征在于所述邻硝基甲苯衍生物（Ⅱ）、N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的摩尔比为1:2.0～2.3:0.05～0.1。

3.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法，其特征在于碳酸氢钠水溶液的质量浓度为12%～15%。

4.根据权利要求1所述的一种邻硝基苯甲醛衍生物的制备方法，其特征在于所述2-硝基-α，α二溴甲苯衍生物（Ⅲ）与质量浓度为12%～15%的碳酸氢钠水溶液的质量比为1：10-15。