CN101657453A - 作为PKC-θ抑制剂的嘌呤类 - Google Patents
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Abstract
披露了用作PKCθ抑制剂的化学类嘌呤，该类由式I表示。有代表性的实例为式(II)。
Description
发明领域
[0001]本发明涉及用作PKCθ抑制剂的化学类嘌呤。
发明背景
[0002]丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)家族中的成员在调节细胞分化和不同细胞类型增殖中起关键作用。已经鉴定了PKC家族中的10个哺乳动物的成员并且命名为α，β，γ，δ，ε，ζ，η，θ，μ和λ。PKCθ的结构展示出与Ca2+不依赖性新PKC亚族中的成员，包括PKCδ，ε和η的最高同源性。PKCθPKCδ最相关。
[0003]PKCθ主要在淋巴组织和骨骼肌中表达。已经证实PKCθ对TCR-介导的T-细胞活化是必要的，但在TCR-依赖性胸腺细胞发育过程中无关紧要。PKCθ，但并非其它PKC同种型，转移至抗原特异性T-细胞与APCs之间细胞接触位点，其中它在T-细胞活化中央轴中与TCR一起定位。PKCθ，但并非α，ε或ζ同工酶，选择性活化FasL启动子-报道基因并且增量调节mRNA或内源性FasL的细胞表面表达。另一方面，PKCθ和ε通过防止细胞发生Fas-诱导的细胞凋亡促进T-细胞活化，并且这种保护效应通过促进BAD的p90Rsk-依赖性磷酸化介导。因此，PKCθ看起来在T-细胞的细胞凋亡中起双向调节作用。
[0004]PKCθ在T-细胞中的选择性表达及其在成熟T-细胞活化中的必要作用确立了PKCθ抑制剂用于治疗或预防由T淋巴细胞介导的病症或疾病，例如：自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎和红斑狼疮；和炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病。
[0005]将PKCθ定义为移植和自身免疫疾病中免疫抑制的药物靶标(Isakov等(2002)Annual Review of Immunology，20，761-794)。PCT公开号WO2004/043386中将PKCθ鉴定为治疗移植排斥和多发性硬化的靶标。PKCθ还在炎性肠病(The Journal of Pharmacology和Experimental Therapeutics(2005)，313(3)，962-982)，哮喘(WO2005062918)和狼疮(Current Drug Targets：Inflammation &Allergy(2005)，4(3)，295-298)中起作用。
[0006]此外，PKCθ在胃肠道间质瘤中高度表达(Blay，P.等(2004)Clinical Cancer Research，10，12，Pt.1)，已经提示PKCθ为治疗胃肠癌的分子靶标(Wiedmann，M.等(2005)Current CancerDrug Targets 5(3)，171)。因此，小分子PKC-θ抑制剂可以用于治疗胃肠癌。
[0007]在PKCθ剔除小鼠中进行的实验产生了如下结论：PKCθ失活防止了骨骼肌中胰岛素信号传导和葡萄糖转换中的脂肪-诱导的缺陷(Kim J.等，2004，The J.of Clinical Investigation 114(6)，823)。该数据提示PKCθ为治疗2型糖尿病的潜在治疗靶标且由此小分子PKCθ抑制剂可以用于治疗这类疾病。
[0008]因此，PKCθ抑制剂用于治疗T-细胞介导的疾病，包括自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎和红斑狼疮；和炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病。此外，PKCθ抑制剂用于治疗胃肠癌和糖尿病。
[0009]2004年8月5日公布的在JP 2004-217582公开号下的日本申请号JP2003-008019中披露了具有所谓的作为TNA-α产生抑制剂和PDE4抑制剂的应用的嘌呤衍生物。
发明概述
[0010]本发明在一个方面中涉及式I的化合物：
其中：
R1选自C1-C4烷基，碳环基，取代的碳环基和
其中
R4选自环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其中R4可以被取代，
条件是当R4为杂芳基时，R4不通过杂原子与带有Z基团的亚甲基碳键合；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7为环状基团，
条件是当R7为杂环基时，与R2键合的式I的嘌呤氮不直接或不通过亚甲基与R7的杂原子键合；
R8选自-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6，且当R7为含氮杂环基时，R8还可以为-H，
条件是当R7为杂环基且R8为
-(C0-C4烷基)-NR5R6时，R7的杂原子不直接或不通过亚甲基与-NR5R6键合；
R5和R6独立地选自-H和C1-C4烷基；且
R3选自C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基和取代的杂芳基；
条件是当R3为苯基且R2为哌啶-4-基-乙基时，R1不为环丙基。
[0011]本发明在另一个方面中涉及药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式I的化合物或其盐。
[0012]本发明在另一个方面中涉及治疗T-细胞介导的疾病的方法，所述的T-细胞介导的疾病包括：自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎和红斑狼疮；炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病；癌症，诸如胃肠癌，和糖尿病。该方法包括给予治疗有效量的式I的化合物或其盐。
发明详述
[0013]本发明在其最宽范的含义中涉及式I的化合物或其盐：
其中：
R1选自C1-C4烷基，碳环基，取代的碳环基和
其中
R4选自环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其中R4可以被取代，
条件是当R4为杂芳基时，R4不通过杂原子与带有Z基团的亚甲基碳键合；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7为环状基团，
条件是当R7为杂环基时，与R2键合的式I的嘌呤氮不直接或不通过亚甲基与R7的杂原子键合；
R8选自-(C0-C4烷基)-NR5R6，且
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6，且当R7为含氮杂环基时，R8还可以为-H，
条件是当R7为杂环基且R8为
-(C0-C4烷基)-NR5R6时，R7的杂原子不直接或不通过亚甲基与-NR5R6键合；
R5和R6独立地选自-H和C1-C4烷基；且
R3选自C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基和取代的杂芳基；
条件是当R3为苯基且R2为哌啶-4-基-乙基时，R1不为环丙基。
[0014]在一个实施方案中，R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
和
其中
R4为-(C0-C4烷基)-R9，
其中
R9选自环烷基，芳基和杂芳基，其中R9任选在一个或两个原子上被独立地选自卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基的取代基取代；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
[0015]在另一个实施方案中，R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8和-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自脂环族基团，含氮脂环族基团，芳基和含氮杂芳基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)。
[0016]在另一个实施方案中，R3选自C1-C6烷基，芳基，被R10，R11和R12取代的芳基，
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0017]在另一个实施方案中，R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
和
其中
R4选自
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，
-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
[0018]在另一个实施方案中，R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，
-(C0-C4烷基)-R7-R8和-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自环己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)。
[0019]在另一个实施方案中，R2不为
和
[0020]在另一个实施方案中，R3选自C1-C6烷基，
和
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，
-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含0；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0021]在另一个实施方案中，R3选自任选被甲基或卤素取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基和呋喃基。
[0022]在不同的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其盐：
其中：
R1选自直链或支链C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
和
其中
R4为-(C0-C4烷基)-R9，
其中
R9选自环烷基，芳基和杂芳基，
其中R9任选在一个或两个原子上被独立地选自卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基的取代基取代，
条件是当R9为杂芳基时，R9不通过杂原子与带有Z基团的亚甲基碳键合；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自脂环族基团，含氮脂环族基团，芳基和含氮杂芳基，条件是当R7为含氮脂环族基团或含氮杂芳基时，与R2键合的式I的嘌呤氮不直接或不通过亚甲基与R7的氮键合；
R8选自-(C0-C4烷基)-NR5R6，且
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6，且当R7为含氮脂环族基团或含氮杂芳基时，R8还可以为
-H，
条件是当R7为含氮脂环族基团或含氮杂芳基且R8为-(C0-C4烷基)-NR5R6时，R7的氮不直接或不通过亚甲基与-NR5R6键合；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)；
R3选自C1-C6烷基，芳基，被R10，R11和R12取代的芳基
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0023]在一个实施方案中，R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基，
和
的取代基取代的苯基
其中
R4选自
和
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
[0024]在一个实施方案中，R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，
-(C0-C4烷基)-R7-R8和-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自环己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)。
[0025]在另一个实施方案中，R2不为
和
[0026]在另一个实施方案中，R3选自C1-C6烷基，
和
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0027]在另一个实施方案中R3选自任选被甲基或卤素取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基和呋喃基。
[0028]在另一个实施方案中，R1为
其中
R4选自
和
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和C1-C4烷基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
[0029]在另一个实施方案中，R2选自
[0030]在另一个实施方案中，R2选自
和-(CH2)3-7-NH2。
[0031]在另一个实施方案中，R3为
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0032]在另一个实施方案中，R3选自任选被甲基或卤素取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基和呋喃基。
[0033]本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物或其盐：
其中：
R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
和
其中
R4选自
和
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自环己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)；
且R2包含位于远离其与嘌呤环的连接点的2-8个原子上的碱性N原子；
R3选自C1-C6烷基，
和
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0034]在另一个实施方案中R3选自任选被甲基或卤素取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基和呋喃基。
[0035]当涉及碱性N原子时，这类N原子具有可利用于质子化的一对孤立的电子。优选具有低于约9的pKb的碱度的N原子。更优选表现出低于7的pKb的N原子。这类碱性N原子可以为直链，支链或环状***上的伯，仲或叔胺。含位于远离其与嘌呤环连接点2-8个原子的碱性N原子的R2的实例为：
-(CH2)3-7-NH(CH3)，和
-(CH2)3-7-N(CH3)2。
[0036]在一个实施方案中，R1为
其中
R4选自
和
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和C1-C4烷基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
[0037]在另一个实施方案中，R2不为
或
[0038]在另一个实施方案中，R2选自
[0039]在另一个实施方案中，R2选自
和-(CH2)3-7-NH2。
[0040]在另一个实施方案中，R3是
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
[0041]在另一个实施方案中，R3选自任选被甲基或卤素取代的吡啶基，噻吩基，噻唑基和呋喃基。
[0042]在另一个实施方案中为选自如下的化合物：
(R)-N-(3-氯-4-氟苄基)-8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氯-4-氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-N-(3-氯-6-氟苄基)-8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(2，5-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-N-(3，4-二氯苄基)-8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-N-(3-氯-4-氟苄基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(2，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(S)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-N-苄基-8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2-氯-6-氟苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(噻吩-3-基甲基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-N-(3-氯-6-氟苄基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟-1-乙基苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-4-(8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基-氨基)甲基苯酚；
(R)-3-(8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基-氨基)甲基苯酚；
(R)-2-氟-4-(8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2基-氨基)甲基苯酚；
(R)-8-(2，6-二氯-4-羟甲基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，4-二氯-6-三氟甲氧基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-甲基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H嘌呤-2-胺；
(R)-3，5-二氯-4-(2-(3，4-二氟苄基)氨基-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-基)苯酚；
(R)-8-(2，6-二氯-4-氟苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(4-溴-2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(4-环丙基甲基-2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-(3-二甲氨基丙基)苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-(2-二甲氨基乙基)苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-(2-羟乙基)苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-(3-羟基-2-甲基丙基)苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基乙基)苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-8-(2，6-二氯-4-(3-甲氧基丙基)苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺；
(R)-N-(3，5-二氯-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8基-苯基乙酰胺；和
(R)-N-(3，5-二氯-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8基-苯基-3，3，3-三氟丙基酰胺；
或其药学上可接受的盐。
[0043]在一个实施方案中，本发明涉及治疗T-细胞介导的疾病的方法，包括给予有效量的式I的化合物或其盐。所述的T-细胞介导的疾病可以为，例如自身免疫疾病或炎性疾病。所述的自身免疫疾病可以为，例如类风湿性关节炎或红斑狼疮。所述的炎性疾病可以为，例如哮喘或炎性肠病。
[0044]在另一个实施方案中，本发明涉及治疗癌症，诸如胃肠癌的方法，包括给予有效量的式I的化合物或其盐。
[0045]在另一个实施方案中，本发明涉及治疗糖尿病的方法，包括给予有效量的式I的化合物或其盐。
定义
[0046]在本说明书的上下文中，术语和取代基保持其定义。
[0047]除非另作陈述，否则烷基和烷意在包括直链，支链或环状烃结构及其组合。低级烷基意旨1-6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔-丁基等。优选的烷基为C20或低于C20的那些。环烷基为烷基的亚组并且包括3-8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环-丙基，环-丁基，环-戊基，降冰片基等。
[0048](C1-Cn)烃包括烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基及其组合，其仅含氢和1-n个碳。实例包括乙烯基，烯丙基，环丙基，炔丙基，苯乙基，环己基甲基，樟脑酰基和萘基乙基。饱和(C1-Cn)烃在含义上与本文所用的(C1-Cn)烷基或(C1-Cn)烷相同。无论何时涉及C0-n烷基，(C0-Cn)烷基或(C0-Cn)烷在碳原子数为0时，均意旨直接键。
[0049]烷氧基(Alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)意旨通过氧连接于母体结构的直链，支链，环状构型的1-8个碳原子的基团及其组合。实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，环丙氧基，环己氧基等。低级烷氧基意旨含1-4个碳的基团。
[0050]氟烷基意旨烷基残基，其中一个或多个氢被氟取代。它包括全氟烷基，其中所有的氢均被氟取代。实例包括氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基和五氟乙基。
[0051]氧杂烷基意旨烷基残基，其中一个或多个碳(及其连接的氢)被氧取代。实例包括甲氧基丙氧基，3，6，9-三氧杂癸基等。认为术语氧杂烷基为本领域中可理解的[参见Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts，American ChemicalSociety出版，
196，但不限于
127(a)]，即它意旨化合物，其中氧通过单键与其相邻原子键合(形成醚键)；它不指双键键合的氧，因为在羰基中发现。类似地，硫杂烷基和氮杂烷基意旨烷基残基，其中一个或多个碳分别被硫或氮取代。实例包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。
[0052]酰基意旨直链，支链，环状构型，饱和，不饱和以及芳族基团及其组合的1-8个碳原子，它们通过羰基官能度与母体结构连接。酰基残基上的一个或多个碳可以被氮，氧或硫取代，只要与母体的连接点保留在羰基上。实例包括乙酰基，苯甲酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基。低级酰基意旨含1-4个碳的基团。
[0053]环状基团意旨含0-3个选自O，N或S的杂原子的3-至8-元环；含0-3个选自O，N或S的杂原子的双环9-或10-元环系；或含0-3个O，N或S的杂原子的三环13-或15-元环系。环状基团可以为饱和，不饱和或芳族的基团。碳环基为不含任何杂原子的环状基团。正如通常理解的，当将环状基团指定为取代基时，认为连接点为环状基团的环碳或杂原子。
[0054]环状基团烷基意旨连接环基团的烷基残基。正如通常理解的，当将环状基团烷基指定为取代基时，认为连接点为烷基。
[0055]环烷基烷基意旨与环烷基连接的烷基残基。正如通常理解的，当将环烷基烷基指定为取代基时，认为连接点为烷基。
[0056]脂环族基团意旨具有碳环结构的脂族化合物，所述的碳环结构可以为饱和的或不饱和的，但不可以为苯环型化合物或其它芳族***。脂环族基团可以为含0-3个选自O，N或S的杂原子的3-至8-元环；含0-3个选自O，N或S的杂原子的双环9-或10-元环系；或含0-3个O，N或S的杂原子的三环13-或15-元环系。碳脂环族基团为不含任何杂原子的脂环族基团。正如通常理解的，当将脂环族基团指定为取代基时，认为连接点为脂环族基团的环碳或杂原子。
[0057]脂环族基团烷基意旨与脂环族基团连接的烷基残基。正如通常理解的，当将脂环族基团烷基指定为取代基时，认为连接点为烷基。
[0058]芳基和杂芳基意旨含0-3个选自O，N或S的杂原子的5-或6-元芳族或杂芳族环；含0-3个选自O，N或S的杂原子的双环9-或10-元芳族或杂芳族环系；或含0-3个O，N或S的杂原子的三环13-或14-元芳族或杂芳族环系。正如通常理解的，当将芳基指定为取代基时，认为连接点为芳基的环碳(或杂芳基的环碳或杂原子)。就本发明的目的而言，芳基和杂芳基意旨其中至少一个环，但不一定是所有的环完全为芳族的***。因此，芳族6-至14-元碳环包括，例如苯，萘，茚满，四氢萘，苯并环庚烷和芴；且5-至10-元芳族杂环包括，例如咪唑，吡啶，吲哚，异二氢吲哚，噻吩，苯并吡喃酮，噻唑，呋喃，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，四氢异喹啉，喹喔啉，四氢咔啉，嘧啶，吡嗪，嘧啶和吡唑。
[0059]芳基烷基意旨与芳基环连接的烷基残基。正如通常理解的，当将芳基烷基指定为取代基是，认为连接点为烷基。芳基烷基的实例为苄基，苯乙基，苯基丙基和萘基乙基。杂芳基烷基意旨与杂芳基环连接的烷基残基。实例包括，例如吡啶基甲基，嘧啶基乙基等。
[0060]杂环意旨环烷基或芳基残基，其中1-3个碳被选自N，O和S的杂原子取代。氮和硫杂原子可以任选被氧化并且氮杂原子可以任选被季铵化。杂环还包括螺杂环。注意杂芳基为杂环的亚组，其中杂环为芳族的。杂环基残基的实例还包括哌嗪基，4-哌啶基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡嗪基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，噁二唑基，***基和四氢喹啉基。
[0061]无论何时涉及氮连接的环状基团或含氮环状基团(其中将环状基团鉴定为杂环基，脂环族基团或杂芳基)，这类环状基团均含至少一个N原子，但也可以包含额外的0-3个选自O，N或S的杂原子。
[0062]氨基烷基意旨通过烷基与核心结构键合的氨基，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基戊基等。如上文定义的烷基可以为直链或支链的且由此氨基烷基包括，例如-CH2CH2CH(CH3)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2NH2等。烷基氨基烷基意旨通过烷基与核心结构键合的仲胺，例如-CH2CH2NHCH3，-CH2CH2CH2NHCH2CH3等。二烷氨基烷基意旨通过烷基与核心结构键合的叔胺，例如-CH2N(CH3)2，-CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3等。
[0063]取代的烷基，环状基团，芳基，环烷基，杂环基等意旨烷基，环状基团，芳基，环烷基或杂环基，其中每个残基上至多三个H原子被低级烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟甲基，低级烷氧基，全氟低级烷氧基，羧基，羰烷氧基(也称作烷氧基羰基)，羧酰氨基(也称作烷氨基羰基)，磺酰氨基，氨基磺酰基，烷氨基磺酰基，氰基，羰基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，脲基，烷基脲基，巯基，烷硫基，亚砜，砜，酰基氨基，脒基，烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，苯基，苄基，杂芳基，苯氧基，氧基或杂芳氧基取代。
[0064]术语″卤素″意旨氟，氯，溴或碘。
[0065]本文所用的″治疗(treatment)″或“治疗(treating)”患者意在包括预防。该术语包括改善，预防和缓解与这些病症相关的症状和/或效应。术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”意旨预先给药以阻止或抑制发作。医疗领域普通技术人员(本发明方法权利要求所涉及的)公认术语“预防”并非绝对的术语。在医疗领域中，应将其理解为意旨预防性给药以便减少发病的可能性或严重性并且这就是预期的含义。
缩写
[0066]下列缩写和术语具有上下文中所示的含义：
Ac＝乙酰基
anh.＝无水
ACN＝乙腈
BNB＝4-溴甲基-3-硝基苯甲酸
Boc＝叔丁氧羰基
Bu＝丁基
CBZ＝苄氧羰基＝苄氧基羰基
CDI＝羰基二咪唑
DBU＝二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM＝二氯甲烷＝氯化亚甲基＝CH2Cl2
DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-N，N-二甲氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DVB＝1，4-二乙烯基苯
EEDQ＝2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉
Et＝乙基
FCC＝快速柱色谱法
Fmoc＝9-芴基甲氧羰基
GC＝气相色谱法
h＝小时
HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲阳鎓六氟磷酸盐
HOAc＝乙酸
HOBt＝羟基苯并***
Me＝甲基
mesyl＝甲磺酰基
MTBE＝甲基叔丁基醚
NMO＝N-甲基吗啉氧化物
PEG＝聚乙二醇
Ph或κ＝苯基
PhOH＝苯酚
PfP＝五氟苯酚
PPTS＝吡啶鎓对-甲苯磺酸盐
PyBroP＝溴-三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐
rm＝反应混合物
rt＝室温
sat′d＝饱和
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TIPSO＝三异丙基甲硅烷氧基
TMOF＝原甲酸三甲酯
TMS＝三甲基甲硅烷基
TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基
tosyl＝对-甲苯磺酰基
Trt＝三苯基甲基
[0067]尽管本发明允许许多不同形式的实施方案，但是显示的是本发明的优选实施方案。不过，应理解将本说明书披露的内容视为本发明原理的典型，但并非用以将本发明下限定到例证的实施方案。
[0068]在验证时发现请求保护的种类中的某些成员在本申请中对本发明者而言并非具有专利性。在这种情况中，将从申请人的权利要求边界中随后排除的种类视为专利实施中人为的，但并非反映出本发明者的观念或其发明描述；本发明包括并非已经在公众中所拥有的种类(I)中的所有成员。
[0069]一般而言，可以通过一般反应方案，例如下述中例证的方法或通过其改变的方法，使用易于得到的原料，试剂和常规合成操作制备本发明的化合物。在这些反应中，还能够利用自身已知，但本文并未提及的变化形式。
嘌呤类的一般合成
[0070]制备本发明的嘌呤类似物的一种方法如方案1中所示。通常以区域选择性方式在2，4-二氯-5-硝基嘧啶1上取代两个氯化物。因此，首先用胺R′NH2取代2-位上的多个反应性氯化物而得到化合物2。添加第二种R”NH2以取代4-位上的氯化物。使用本领域众所周知的试剂(例如阮内Ni/H2，Fe/EtOH/AcOH水溶液，Na2S2O4/NH4OH/H2O/二噁烷)将3上的硝基还原成胺，随后使用芳基醛环化而得到嘌呤5。
方案1.嘌呤类似物的合成.
[0071]可以在固相支持体上制备本发明的嘌呤类似物(方案2)。例如，可以使酸性可裂解的连接基与Argogel-NH2树脂结合。首先使用R′NH2使含有连接基的树脂还原氨基化。然后通过亲核取代反应使首先由方案1中第一步类似地制备的嘧啶2与胺连接。还原硝基，随后使用醛闭环而得到嘌呤。然后通过用诸如三氟乙酸这类酸处理使产物从固相支持体上释放。
方案2.嘌呤类似物的固相合成
[0072]下面是制备本发明某些化合物的示例操作。
N-(3，4-二氟苄基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-((R)-哌啶-3-基甲
基)-9H-嘌呤-2-胺(化合物113)的合成
[0073]合成N-(3，4-二氟苄基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-((R)-哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺(化合物113)的一种可能的方法如下面的方案3中所示并且在下面的描述中详述。
方案3.
(S)-叔丁基3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶1-甲酸酯(12)
[0074]向在-78℃下8mL无水THF中的1.267g(6.53mmol，1.0当量)2，4-二氯-5-硝基嘧啶(Toronto Research Chemicals)中滴加6.53mmol(1当量)胺和1.25mL N，N-二异丙基乙胺在6.5mL无水THF中的溶液。
[0075]将该反应混合物在-78℃下搅拌30min且然后温热至25℃并且再搅拌1h。在真空中除去溶剂并且通过硅胶快速色谱法纯化残余物。
[0076](S)-叔丁基3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(12)：
[0077]使用上述操作，应用(S)-1-Boc-3-(氨基甲基)哌啶(1.4g，6.53mmol，CNH Technologies)作为胺合成该化合物。用硅胶，使用己烷/乙酸乙酯的6/1混合物作为流动相进行纯化。得到所需产物，为黄色固体(1.90g)，产率78％。1H NMR(300MHz，CDCl3)，ppm：9.05(s，1H)，8.56(br s，1H)，3.85(dd，2H)，3.59(m，2H)，3.03(brt，1H)，2.87(dd，1H)，1.86(m，2H)，1.69(m，1H)，1.46(s，9H)，1.40(m，2H，与1.46ppm重叠)。
(S)-叔丁基-3-((2-(3，4-二氟苄基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(13)
[0078]向(S)-叔丁酯基3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯12(0.161g，0.43mmol，1当量)在2mL乙腈中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.064g，0.087mL，0.5mmol，1.15当量)和3，4-二氟苄胺(0.068g，0.48mmol，1.1当量)并且将该反应混合物在60℃下搅拌的同时加热30min。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(2x10mL)和盐水(1x10mL)洗涤。干燥有机层(无水Na2SO4)并且在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化淡黄色残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯3/1)而得到0.188g所需产物13(91％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，ppm：8.80(s，1H)，8.60(br t，1H)，7.16(m，2H)，7.06(m，1H)，6.87(br t，1H)，4.58(d，2H)，3.80(m，2H)，3.43(m，2H)，2.88(br，1H)，2.55(br，1H)，1.78(m，2H)，1.64(m，1H)，1.43(s，9H)，1.44(m，1H，与1.43ppm重叠)，1.22(m，1H)；MS(EI)m/z478.8(MH)+。
(3S)-叔丁基-3-((2-(3，4-二氟苄基氨基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(14)
[0079]向0.522g(3.0mmol，12.5当量)亚硫酸氢钠在4mL水中的溶液和0.2mL饱和氨水溶液中加入(S)-叔丁基3-((2-(3，4-二氟苄基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯13(0.115g，0.24mmol，1当量)在2mL 1，4-二噁烷中的溶液。将该溶液在25℃下搅拌30min，此时TLC分析显示无原料存在。加入乙酸乙酯(100mL)并且用水(3X30mL)和盐水(1X30mL)洗涤有机层，干燥(无水Na2SO4)并且在真空中浓缩而得到(S)-叔丁基3-((2-(3，4-二氟苄基氨基)-5-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯粗品。
[0080]向在20mL闪烁瓶中的(S)-叔丁基3-((2-(3，4-二氟苄基氨基)-5-氨基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸酯粗品在2mL无水N，N-二甲基乙酰胺和0.2mL乙酸中的溶液中加入2-氯-6-氟苯甲醛(0.076g，0.48mmol，2当量)。将该反应混合物在120℃下加热21h，然后冷却至25℃。用乙酸乙酯(60mL)稀释该溶液，用水(2x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤有机层，干燥(无水Na2SO4)并且在真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(硅胶，己烷/乙酸乙酯3/2)而得到所需产物14(0.056g，2步产率39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，ppm：8.75(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.23-7.06(m，4H)，5.74(br t，1H)，4.65(d，2H)，3.84-3.74(m，4H)，2.72(m，1H)，2.45(ddd，1H)，1.86(br，1H)，1.51-1.23(m，3H，与1.36ppm重叠)，1.36(s，9H)，0.91(m，1H)；MS(EI)m/z 587.0(MH)+。
N-(3，4-二氟苄基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9-((R)-哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺(113)
[0081]在室温下搅拌的同时和1h内向0.0214g(0.036mmol)3-((2-(3，4-二氟苄基氨基)-8-(2-氯-6-氟苯基)-9H-嘌呤-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸(3S)-叔丁酯14在0.5mL二氯甲烷中的溶液中加入TFA(0.5mL)。在真空中除去溶剂并且使用制备型HPLC纯化残余物而得到0.0212g(97％产率)所需产物113(TFA盐)，为无色油状物。1H NMR(300MHz，CD3OD)，ppm：8.82(s，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.35-7.27(m，2H)，7.19-7.14(m，2H)，4.72-4.58(m，2H)，4.05-3.79(m，2H)，3.26-3.09(m，4H)，2.72-2.52(m，2H)，2.13(br，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.69(m，2H)，1.01(m，1H))；MS(EI)m/z 487.2(MH)+。
嘌呤类的固相合成
[0082]合成本发明嘌呤类似物的一种可能的方法如下面的方案4中所示并且在下面的描述中详述。
方案4.
步骤1：使用伯胺的还原氨基化
[0083]向包含1.2g(0.786mmol/g，0.943mmol，1当量)树脂结合的邻-甲氧基苯甲醛树脂16在10mL 1，2-二氯乙烷(DCE)中的混悬液的100mL振摇容器中加入7.54mmol(0.4M，8.0当量)胺。将该树脂混悬液振摇1min并且加入1.6g(7.54mmol，0.4M，8.0当量)三乙酰氧基硼氢化钠，随后加入10mL 1，2-二氯乙烷。将该混悬液在25℃下振摇16h。然后排空振摇容器并且用CH3OH(1X)，CH2Cl2(2X)，CH3OH(1X)，CH2Cl2(2X)，CH3OH(1X)，CH3OH(1X30min)和CH2Cl2(2X)洗涤树脂。所得树脂结合的仲胺17与溴酚蓝染色试验产生阳性结果。在真空中干燥树脂。
步骤2：使用4-氨基-2-氯-5-硝基嘧啶的N-芳基化
[0084]向在振摇容器中的在4mL DMF和0.33mL(0.244g，1.886mmol，2.0当量)N，N-二异丙基乙胺中的1.2g(0.786mmol/g，0.943mmol，1当量树脂结合的仲胺17中加入1.886mmol(0.7g，0.25M，2.0当量)3-((2-氯-5-硝基嘧啶-4-基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸(S)-叔丁酯在3.54mL DMF中的溶液。将该混合物在25℃下振摇16h。排空振摇容器并且用DMF(2X)，CH2Cl2(1X)，DMF(1X)，CH2Cl2(2X)，CH3OH(2X)和CH2Cl2(2X)洗涤树脂。所得树脂结合的硝基嘧啶树脂18与溴酚蓝染色试验产生阴性结果。在真空中干燥树脂。
步骤3：硝基的还原
[0085]向5.22g(30.0mmol，0.5M，45当量)亚硫酸氢钠在40mL水中的溶液中加入20mL 1，4-二噁烷，随后加入0.93mL饱和氨水溶液。将该溶液加入到含1.2g(0.786mmol/g.0.943mmol，1当量)树脂结合的5-硝基嘧啶18的100mL振摇容器中。将该树脂混悬液在25℃下振摇2h。排空振摇容器并且用水：1，4-二噁烷2∶1(v/v)(1X)洗涤树脂。用60mL新近制备的亚硫酸氢钠在40mL水中的0.5M溶液和20mL二噁烷和如上所述制备的0.93mL饱和氨水溶液重新填充振摇容器。将该混悬液在25℃下振摇16h。排空振摇容器并且用水：1，4-二噁烷2∶1(v/v)(2X)，无水CH3OH(2X)，无水DMF(2X)，CH2Cl2(2X)和无水THF(2X)洗涤树脂。所得树脂结合的5-氨基嘧啶19与溴酚蓝染色试验产生阳性结果。在真空中干燥树脂。
步骤4：嘌呤形成
[0086]向含200mg(0.786mmol/g树脂，0.157mmol，1.0当量)树脂结合的5-氨基嘧啶19的20mL闪烁瓶中加入10.8mmol(0.9M，12.5当量)醛在10.8mL无水N，N-二甲基乙酰胺和0.2mL乙酸中的溶液2mL。将该树脂混悬液在100℃下加热21h，然后冷却至25℃。通过移液管取出溶液并且用无水N，N-二甲基乙酰胺(2X)洗涤树脂。用10.8mmol(0.9M，12.5当量)相同醛在10.8mL N，N-二甲基乙酰胺和0.2mL乙酸中的溶液2.0mL再填充瓶。将该树脂混悬液在100℃下加热16h，然后冷却至25℃并且转入小振摇容器。排空该容器并且用DMF(4X)，CH2Cl2(2X)，CH3OH(2X)和CH2Cl2(2X)洗涤树脂。在真空中干燥所得树脂结合的嘌呤20。
[0087]通过在25℃下将在10mL CH2Cl2/TFA(v/v)的1∶1混合物中的树脂搅拌1小时应用典型的酸裂解条件。然后将树脂混悬液转入小振摇容器。排空容器并且用CH2Cl2(3X)洗涤。对合并的滤液进行制备型HPLC纯化而得到所需嘌呤21(TFA盐)。
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-N-(噻吩-2-基甲
基)-9H-嘌呤-2-胺(119)
[0088](R)-8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-N-(噻吩-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺(119)：
按照上述指定的操作制备该化合物。将7.54mmol(0.853g，0.4M，8.0当量)噻吩-2-甲胺用于使用伯胺的树脂还原氨基化步骤。就嘌呤形成步骤而言，将树脂(1.2g，0.786mmol/g，0.943mmol)等分入6支小瓶。在每支小瓶中，将10.8mmol(0.9M，12.5当量)2，6-二氯苯甲醛在10.8mL无水N，N-二甲基乙酰胺和0.2mL乙酸中的溶液2mL加入到200mg树脂结合的5-氨基嘧啶(0.786mmol/g，0.157mmol)中。最终的制备型HPLC纯化产生160mg所需化合物TFA盐，为无色油状物。通过分部分添加20mL 1M HCl在乙醇中的溶液(AlfaAesar)，在室温下搅拌15min并且在真空中除去溶剂将TFA盐转化成HCl盐。将该操作重复5次。将样品与***一起研磨而得到淡黄色固体，使其从二氯甲烷/己烷中重结晶，为白色固体(在40℃下和高度真空中P2O5上干燥16h后105mg)。HCl盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)，ppm：8.89(s，1H)，7.66(m，3H)，7.31(m，1H)，7.12(br s，1H)，6.97(m，1H)，4.92(m，2H)，3.98(m，2H)，3.85(dd，2H)，2.73(m，2H)，2.25(br，1H)，1.80(m，1H)，1.60(m，2H)，1.21(m，1H))；MS(EI)m/z 473.1(M)+。
(N)-(2-氯苄基)-8-乙基-9-(2-(哌啶(peperidin)-4-基)乙
基)-9H-嘌呤-2-胺(477)的合成
[0089]固相合成化合物477的一种可能的方法如下面的方案5中所示并且在下面详细描述。
方案5.
[0090]通过使用制备化合物19相同的固相法类似地制备中间体22。在小振摇容器内将丙酰氯(0.14mL，10当量)加入到悬浮于吡啶(2mL)和DCM(1mL)中的固相中间体22(0.2g，0.8mmol/g，0.16mmol)，在25℃下振摇16h。排空容器并且用DCM(2X)，MeOH(2X)，DMF(1X)，MeOH(2X)和DCM(2X)洗涤树脂。所得树脂结合的酰胺与溴酚蓝染色试验产生阴性结果。
[0091]将上述酰胺悬浮于i-PA(1.5mL)中并且转入20mL闪烁瓶。加入30％NaOH水溶液(1mL)并且将该混合物在80℃下缓慢搅拌16hr且使其冷却。通过移液管取出溶液且然后用i-PA(1.5mL)和30％NaOH水溶液(1mL)再填充且在80℃下加热18hr。将冷却的混合物转回到小振摇容器中，排空并且用i-PA/H2O(2∶1，2X)，MeOH(2X)，DCM(1X)，MeOH(2X)和DCM(2X)冲洗树脂。
[0092]按照典型酸裂解操作使所得树脂结合的8-乙基嘌呤衍生物从树脂上裂解并且通过制备型RP-HPLC纯化而得到标题化合物477(3.1mg)，为TFA盐：1H NMR(300MHz，CD3OD)，ppm：8.64(s，1H)，7.47(m，2H)，7.30(m，2H)，4.81(m，2H)，4.20(dd，2H)，3.36(m，2H)，3.00(q，2H)，2.90(m，2H)，1.99(d，2H)，1.74(q，2H)，1.60(m，2H)，1.45(t，3H))；MS(EI)m/z399.1/40.2(M)+。
嘌呤类的另外的可选择合成
1.制备本发明嘌呤类似物的一种可选择的方法如方案4中所示。可以通过在R1-位上取代SO2Me-基团改变嘌呤骨架上的R1-位。通过使用该途径(方案6)，在与方案1中指定途径相比较的合成的随后阶段引入变化。正如方案1中所示，通常以区域选择性方式取代2，4-二氯-5-硝基嘧啶1上的两个氯化物。因此，首先用胺R′NH2取代2-位上多个反应性氯化物而得到化合物2。添加NaSMe以取代4-位上氯化物。使用本领域众所周知的试剂(例如Na2S2O4/NH4OH/H2O/二噁烷，Pd(C)/H2/MeOH)将25上的硝基还原成胺(26)，随后用芳基醛环化而得到嘌呤27。将MeS-取代基氧化成相应的砜并且用胺取代该离去基而得到取代的嘌呤5。
方案6.嘌呤类似物的合成：通过砜取代改变R1。
下面是制备本发明某些化合物的示例操作。
(R)-4-((8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-
基氨基)甲基)-2-氟苯酚2，2，2-三氟乙酸酯(化合物506)的合成
合成(R)-4-((8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基氨基)甲基)-2-氟苯酚2，2，2-三氟乙酸酯(506)的一种可能的方法如下面的方案7中所示并且在下面的描述中详述。
方案7.
预先描述了化合物12的合成(方案3)。
化合物29
向化合物12(24.85g，66.8mmol，1.0当量)在DMF(70ml)中的溶液中加入NaSMe(5.15g，73.5mmol，1.1当量)，得到橙色混悬液。将其在rt下搅拌2h。在通过该混合物的NMR观察完全转化后，用EtOAc稀释该混合物并且用水(3x)洗涤，随后用盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且在真空浓缩。得到23.93g固体化合物29，93％产率。
化合物30
向化合物29(23.93g，62.4mmol，1.0当量)在二噁烷(100ml)中的溶液中加入Na2S2O4(50g，287mmol，4.6当量)在水中的饱和溶液，随后加入NH3水(10ml)。将该反应混合物在rt下搅拌o.n.。用EtOAc稀释该混合物并且用水(4x)和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且在真空浓缩。得到10.25g化合物30，为黄白色固体，46％产率。
化合物31
向化合物30(10.25g，29mmol，1.0当量)在DMA(100ml)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲醛(7.6g，43mmol，1.5当量)，随后加入AcOH(10ml)。在140℃下加热该混合物，同时使空气通过起泡36h。然后用EtOAc稀释该混合物并且用水(3x)，随后用盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且在真空浓缩。用二氧化硅纯化粗产物，使用1∶1EtOAc/庚烷混合物作为流动相。得到5.39g黄色固体31，36％产率。
化合物32
向在0℃下化合物31(4.3g，8.46mmol，1.0当量)在DCM中的溶液中加入m-CPBA(70％，4.4g，17mmol，2.0当量)。将该混合物缓慢温至rt并且搅拌3h。然后用DCM稀释混合物并且用NaHCO3(2x)，随后用水(2x)和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并且在真空浓缩。得到近似定量产率的化合物32(4.56g)，为无色油状物。
化合物33
向化合物32(0.185mmol，100mg，1.0当量)在NMP(2ml)中的溶液中加入3-氟-4-甲氧基苄胺(1.850mmol，287mg，10当量)。将该反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。然后将混合物倾入H2O并且用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空浓缩。得到70mg化合物33，62％产率。
(R)-4-((8-(2，6-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-基氨基)甲基)-2-氟苯酚2，2，2-三氟乙酸酯(506)
向化合物33(0.065mmol，40mg，1.0当量)在DCM(2ml)的溶液中加入BBr3(0.182mmol，0.018ml，45.6mg，2.8当量)。将该反应混合物在rt下搅拌过夜。为了进行性后处理，将该反应混合物冷却至0℃并且用MeOH猝灭。在真空浓缩该溶液并且通过半-制备型HPLC(含TFA的0％-80％ACN)纯化。在冻干后得到化合物506，为TFA-盐，60％产率(40mg)。
TFA-盐：1H NMR(400MHz，CDCl3)，ppm：10.40(br s，1H)，9.39(brs，1H)，8.67(s，1H)，7.53(m，3H)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，7.13(dd，1H)，7.04(m，2H)，4.56(dd，2H)，3.84(m，1H)，3.73(m，1H)，3.40(t，1H)，3.25(m，1H)，2.73(m，1H)，2.64(m，1H)，2.42(m，1H)，2.04(m，1H)，1.57(m，1H)，1.26(m，1H)，0.89(m，1H)。
2.制备本发明嘌呤类似物的另一种可能的途径如方案8中所示。通过在更剧烈条件下取代氯化物在嘌呤骨架的R1-位上引入取代的苯胺。可以通过上述途径中指定的反应步骤(还原和环化，也参见方案1和3)进一步合成以便得到本发明的嘌呤类似物。
方案8.
下面是制备本发明化合物的示例操作。
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲
基)-9H-嘌呤-2-胺2，2，2-三氟乙酸酯(化合物720)的合成
合成(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺2，2，2-三氟乙酸酯(720)的一种可能的方法如下面的方案9中所示并且在下面的描述中详述。
方案9.
化合物12的合成也如方案3中所述并且在详述在下面的方案3中的操作中。
化合物35
向化合物12(100mg，0.269mmol，1.0当量)在ACN(3ml)中的溶液中加入DIEA(54μl，0.309mmol，1.15当量)和3，4-二氯苯胺(55.7mg，0.344mmol，1.28当量)。将该反应混合物在80℃下搅拌4h。TLC显示反应完全。为了进行后处理，在真空中浓缩该rm，再溶于EtOAc，用水(两次)和盐水洗涤。再浓缩粗产物，用二氧化硅纯化(洗脱剂庚烷∶EtOAc-6∶4)。收集产物级分并且在真空中浓缩而得到化合物35，87％产率。
化合物36
向Na2S2O4(512mg，2.94mmol，12.5当量)在水(2ml)和氨(水溶液，189μl，4.23mmol，18.0当量)中的溶液中加入化合物35在二噁烷(1ml)中的溶液。将该rm在rt下搅拌2.5h。在完成后，将EtOAc加入到该rm中，随后用水(3x)和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，过滤并且在真空中浓缩而得到粗的化合物36，100％产率。
化合物37
向化合物36(110mg，0.235mmol，1.0当量)在DMA(2ml)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲醛(82mg，0.471mmol，2.0当量)和乙酸(0.2ml)。将该反应混合物在120℃下和密封试管中搅拌o.n.。在完成后，将该r.m.冷却至rt，用EtOAc稀释并且用H2O(3x)和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥后，过滤并且在真空浓缩，通过柱色谱法纯化粗产物(庚烷∶EtOAc 9∶1-1∶1)。收集产物级分并且在真空中浓缩而得到化合物37，42％产率(62mg)。
(R)-8-(2，6-二氯苯基)-N-(3，4-二氯苯基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺2，2，2-三氟乙酸酯(720)
向化合物37(62mg，0.10mmol)在DCM(1.5ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。将该rm在rt下搅拌1.5h。在真空中浓缩该反应混合物。在通过制备型-HPLC(0-70％ACN/TFA，2x)纯化并且冻干后，得到化合物720，为TFA-盐，25％产率(16mg)。
可以使用方案1中所述的合成途径合成化合物513，520，522和530(方案10)。可以按照文献操作制备所需的醛类(Synthesis，2004，no.12，pp.2062-2065)。
方案10.
可以如方案11中所示将化合物38转化成醚衍生物(例如化合物519)。
方案11
下面是制备本发明化合物的示例操作。
(R)-8-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶
-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺2，2，2-三氟乙酸酯(化合物519)的合成
合成(R)-8-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺2，2，2-三氟乙酸酯(519)的一种可能的方法如下面的方案12中所示并且在下面的描述中详述。
方案12.
化合物41
向化合物38(50mg，0.081mmol，1.0当量)在NMP(1ml)中的溶液中加入氢化钠(9.68mg，0.242mmol，3.0当量)。将该rm在rt下搅拌30min，然后加入1-溴乙烷(0.030ml，0.404mmol，5.0当量)。将Rm在rt下搅拌5h至完全。为了进行后处理，将该反应混合物倾入水并且用EtOAc萃取两次。用水(3x)和盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到定量产率的粗化合物41。
(R)-8-(2，6-二氯-4-乙氧基苯基)-N-(3，4-二氟苄基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺2，2，2-三氟乙酸酯519
向化合物41(52mg，0.080mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。将Rm在rt下搅拌30min。在完成后，在真空中浓缩该rm，通过制备型-HPLC(含TFA的0-50％ACN)纯化，浓缩并且冻干而得到化合物519的TFA-盐，2步56％产率。
TFA-盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)，ppm：8.74(s，1H)，8.58(d，1H)，8.25(m，1H)，7.92(br s，1H)，7.44(m，1H)，7.38(m，1H)，7.31(m，2H)，7.24(m，1H)，4.55(m，2H)，4.17(q，2H)，3.85(dd，1H)，3.70(dd，1H)，3.16(d，1H)，3.08(d，1H)，2.67(m，1H)，2.58(m，1H)，2.14(br s，1H)，1.63(d，1H)，1.37(m，5H)，1.01(m，1H)。
3.下面的方案中描述了本发明化合物的可能合成途径，其中R3为邻-一氯芳基，在对-位上含有酰胺(方案13)。
可以首先还原商购酸42且随后再氧化成醛44。在对取代的嘌呤类进行闭环反应后，可以将溴化物转化成酸，可以通过本领域众所周知的操作使其官能化为，例如酰胺(例如R-NH2/TBTU/DIEA/DCM)。
方案13
下面是制备本发明化合物的示例操作。
3-氯-N-环己基-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-((R)-哌啶-3-基
甲基)-9H-嘌呤-8-基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(629)的合成
合成3-氯-N-环己基-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-((R)-哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-基)苯甲酰胺(629)的一种可能的方法如下面的方案14中所示并且在下面的描述中详述。按照上述合成制备化合物13(方案3和相应的操作)。
方案14
化合物43
向4-溴-2-氯苯甲酸42(14.4g，61mmol，1.0当量)在THF(280ml)中的-10℃冷却溶液中滴加1M BH3·THF溶液(91.4ml，1.5当量)，将温度维持在-10℃。将该反应混合物搅拌过夜而达到室温。为了进行后处理，将该混合物谨慎加入到K2CO3(4g)在水(500ml)中的溶液中。将该溶液搅拌15分钟并且在真空浓缩。用EtOAc稀释剩余的水层，用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩而得到化合物43，68％产率(9.2g，41.5mmol)。
化合物44
将草酰氯(6.9g，54mmol，1.3当量)溶于DCM(153ml)并且冷却至-78℃。向冷却的溶液中滴加DMSO(4.72ml，66.5mmol，1.6当量)在DCM(57ml)中的溶液并且在-78℃下搅拌15分钟。将化合物43(9.2g，41.5mmol，1.0当量)溶于DCM(116ml)并且滴加，同时将温度维持在-78℃。将该r.m.在-78℃下搅拌2小时。然后加入TEA(28.7ml，207mmol，5当量)并且使该化合物达到室温。在r.t.下搅拌30分钟后，用300ml DCM稀释该反应混合物并且用饱和NH4Cl，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空浓缩。得到化合物44，96％产率(8.8g)。
化合物48
向化合物13(9g，0.020mmol，1.0当量)在DMA(175ml)中的溶液中加入化合物44(8.8g，0.040mmol，2.0当量)和乙酸(17.5ml)。将该反应混合物加热至140℃并且搅拌过夜，同时使空气通过起泡。在48h后，将该r.m.冷却至r.t.，用EtOAc稀释并且用水(5x)，盐水(2x)萃取，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空浓缩。在通过柱色谱法纯化(1∶1 庚烷∶EtOAc)后，得到化合物48，23％产率(3.0g)。
化合物49
向在N2-气环境中的KOAc(2.4g，24rnmol，4.0当量)，Pd(OAC)2(148mg，0.66mmol，0.11当量)和dppf(1.42g，2.56mmol，0.43当量)的混合物中加入化合物48(3.9g，6mmol，1.0当量)在DMSO(110mL)中的溶液。通过使用充CO(g)的气囊和真空泵使该反应混合物保持在CO-气体环境中。将该混合物在80℃下加热16h。在冷却至r.t.并且用0.5M HCl中和后，用DCM萃取产物并且用水(4x)和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥，过滤并且在真空浓缩后，通过柱色谱法纯化粗产物(5∶95 MeOH∶DCM以便洗涤掉杂质，1∶5∶94 AcOH∶MeOH∶DCM以便洗脱产物)。在真空中浓缩产物级分后，产物与甲苯共蒸发。得到化合物49，40％产率。
化合物50
向化合物49(40mg，0.065mmol，1.0当量)在DCM(1ml)中的溶液中加入DIEA(0.057ml，0.33mmol，5.0当量)，TBTU(31mg，0.098mmol，1.5当量)和氨基环戊烷(0.019ml，0.20mmol，3.0当量)在DCM(2ml)中的预搅拌溶液(r.t.，10min.)。将R.m.在r.t.下搅拌72h。将R.m倾入饱和NaHCO3并且用EtOAc(2x)萃取。在用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩后得到粗化合物50，88％产率。
3-氯-N-环己基-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-((R)-哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-(基)苯甲酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(629)
向化合物50(45mg，0.065mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。将该反应混合物在rt下搅拌30min。在真空中浓缩Rm并且通过制备型-HPLC(0-50％ACN，含TFA)纯化。浓缩产物级分并且在ACN/H2O中冻干而得到化合物629的TFA-盐，79％产率(36mg)。
TFA-盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)，ppm：8.70(s，1H)，8.53(d，1H)，8.50(br s，1H)，8.16(s，1H)，8.00(d，1H)，7.94(br s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，1H)，4.53(m，2H)，3.91(m，1H)，3.81(m，1H)，3.70(m，1H)，3.11(d，1H)，2.95(d，1H)，2.62(m，1H)，2.45(m，1H)，2.04(br s，1H)，1.84(m，2H)，1.76(m，2H)，1.62(m，2H)，1.34(m，6H)，1.15(m，1H)，0.95(m，1H)。
4.下面的方案中描述了本发明化合物的另一种可能的合成途径，其中R3位邻-一氯芳基，在对-位上含酰胺(方案15)。
可以通过本领域众所周知的操作(例如阮内Ni)还原55的硝基。可以通过本领域众所周知的操作使伯胺官能化而得到例如反酰胺(例如R-NH2/TBTU/DIEA/DCM)。
方案15
下面是制备本发明化合物的示例操作。
2-氯-4-硝基苯甲醛(54)和N-(3-氯-4-(2-(3.4-二氟苄基氨
基)-9-((R)-哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)乙酰胺2，2，2-三
氟乙酸酯(547)的合成
合成化合物547(方案16)的一种可能的方法在下面的描述中详述。按照上述合成制备化合物13′(方案3和相应的操作)。
方案16
化合物53
以酰基氯51为原料：通过使用在DME(30mL)/MeOH(15mL)混合物中的NaBH4(1.1g，28.3mmol，1.0当量)还原2-氯-4-硝基苯甲酰氯51(6.22g，28.3mmol，1.0当量)。在后处理后，得到产物53，54％产率(2.89g)。
以酸52为原料：将2-氯-4-硝基苯甲酸(15.95g，79mmol，1.0当量)在THF(200mL)中的溶液冷却至0℃。滴加BH3(118.7mL，118.7mmol，1M在THF中的溶液，1.5当量)。将反应混合物温至室温并且搅拌16h。滴加K2CO3在水中的饱和溶液，直到气体放出停止为止。在沉淀白色固体后，过滤r.m.并且用EtOAc洗涤。合并滤液和洗涤液并且在真空浓缩。将产物再溶于EtOAc，用IN HCl(2x)，饱和NaHCO3和盐水洗涤并且用Na2SO4干燥。在过滤并且在真空中浓缩后，得到化合物53，为淡黄色固体，97％产率(14.45g)。
化合物54
将草酰氯(8.6ml，100mmol，1.3当量)在DCM(250ml)中的溶液冷却至-70℃。缓慢加入DMSO(8.9ml，125mmol，1.6当量)在DCM(50ml)中的溶液，维持温度低于-70℃。将该混合物搅拌15分钟。将化合物52(14.45g，77mmol，1.0当量)溶于DCM(150ml)并且向混合物中滴加该溶液。在添加后，将该混合物在-70℃下搅拌45分钟。向该混合物中加入Et3N(54mL，385mmol，5.0当量)，然后将该混合物温至室温并且搅拌过夜。用DCM(500mL)稀释该混合物并且用饱和NH4Cl(2x)，水和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩后，得到化合物54，为固体，产率定量(14.29g)。
化合物55
向化合物13′(13g，28.9mmol，1.0当量)在DMA(200ml)中的溶液中加入AcOH(30ml)和醛54(8.7g，46.8mmol，1.6当量)。将该反应混合物加热至140℃过夜，同时使空气通过该反应混合物起泡。在完成后，将rm冷却至rt，用EtOAc稀释并且用水(3x)和盐水洗涤。在用Na2SO4干燥，过滤并且在真空浓缩后，通过柱色谱法纯化粗产物(5％MeOH/95％DCM)。得到化合物55，45％产率(8.13g)。
化合物56
在N2-气环境中向化合物55(8.13g，13.24mmol)在MeOH(100ml)和THF(100ml)中的溶液中加入阮内Ni。将该rm在H2-气环境中搅拌3h。用C盐过滤该混合物并且在真空浓缩。将粗产物重新溶于DCM，某些杂质仍然不溶。在过滤后，使用柱色谱法纯化滤液(5％MeOH/95％DCM)。通过溶于DCM并且用庚烷再沉淀纯化产物。分离上清液并且在真空干燥产物。得到化合物56，43％产率(3.3g)。
化合物57
向AcOH(4.94μl，0.086mmol，1.0当量)在DCM(2ml)中的溶液中加入TBTU(41.2mg，0.128mmol，1.5当量)和DIEA(45μl，0.257mmol，3.0当量)。将Rm在rt下搅拌10分钟。向该混合物中加入化合物56(50mg，0.086mmol，1.0当量)在DCM(1ml)中的溶液。将该rm在r.t.下搅拌过夜。需要额外的TBTU和乙酸(2当量)在72h内完成反应。
将该r.m.倾入饱和NaHCO3并且用EtOAc(2x)萃取。在用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩后，通过柱色谱法纯化粗产物(DCM∶MeOH 9∶1)。得到化合物57，100％产率(53mg)。
N-(3-氯-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-((R)-哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(547)
向化合物57(53mg，0.086mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。将Rm在rt下搅拌30分钟。在真空中浓缩该反应混合物并且通过制备型-HPLC(含TFA的0-50％ACN)纯化粗产物。
浓缩产物级分并且冻干而得到化合物547的TFA-盐，40％产率(22mg)。
TFA-盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)，ppm：10.42(s，1H)，8.72(s，1H)，8.52(br d，1H)，8.16(m，1H)，8.03(m，1H)，7.92(br s，1H)，7.63(d，1H)，7.57(d，1H)，7.43(m，1H)，7.37(m，1H)，7.24(br s，1H)，4.53(m，2H)，3.91(m，1H)，3.80(m，1H)，3.11(br d，1H)，2.94(br d，1H)，2.65(m，1H)，2.44(m，1H)，2.12(s，3H)，2.03(brs，1H)，1.62(m，1H)，1.36(m，2H)，0.96(m，1H)。
5.下面的方案中描述了本发明化合物的另一种可能的合成途径，其中R3为邻，邻-二氯芳基，在对-位上含酰胺(方案17)。
在对嘌呤类进行闭环反应后，可以通过本领域众所周知的操作(例如Pd/C/H2)使Cbz-N-基团脱保护。可以通过本领域众所周知的操作使伯胺官能化而得到例如氨基甲酸酯或反酰胺(例如R-NH2/TBTU/DIEA/DCM)。
方案17
下面是制备本发明化合物的示例操作。
苄基-3，5-二氯-4-甲酰基苯基氨基甲酸酯(65)和(R)-N-(3，5-二
氯-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-基)
苯基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(553)的合成
合成化合物553(方案28)的一种可能的方法在下面的描述中详述。按照上述合成制备化合物13′(方案3和相应的操作)。
方案18
化合物59
向在0℃下化合物58(86.7g，0.49mol，1.0当量)在THF(2L)中的溶液中滴加CbzCl(70ml，0.49mol，1.0当量)并且以机械方式搅拌。将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该混合物，与EtOAc/庚烷一起搅拌并且再次过滤。将母液与200ml三乙胺一起搅拌3h。再将过滤的固体加入到混合物中并且将其搅拌过夜。浓缩该混合物，加入饱和NaHCO3，用EtOAc萃取并且在真空中浓缩。为了除去二取代的(双-CBz)副产物，将该混合物再溶于THF并且加入4N NaOH(200mL)。将该混合物在50℃下搅拌过夜并且冷却至rt。将该混合物酸化至pH＝3并且用EtOAc(3x)萃取。用饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层并且用Na2SO4干燥。在过滤并且在真空中浓缩后，将固体溶于DCM并且用庚烷沉淀而得到CBz-被保护的氨基苯酚59，52％产率(80g)。
化合物60
向化合物59(80g，256mmol，1.0当量)在DCM(1L)中的溶液中加入2，6-卢剔啶(60.5g，564mmol，2.2当量)。将该混合物冷却至-78℃。滴加三氟甲磺酸酐(Triflic anhydride)(86.8g，307mmol，1.2当量)，同时维持温度低于-75℃。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在完成后，用TBME稀释该反应混合物并且用水(3x)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空浓缩。
通过柱色谱法纯化粗物质(庚烷∶EtOAc 9∶1)而得到88％(91.5g)的化合物60。
化合物63
将1-庚炔62(75g，777mmol，2.0当量)和频哪醇硼烷61(49.7g，388mmol，1.0当量)的混合物在70℃下搅拌过夜。在真空中浓缩Rm(蒸发未反应的1-庚炔和频哪醇硼烷)而得到化合物63，43％产率。将未反应的化合物61和62在80℃下再搅拌2天。在真空中浓缩后得到化合物63。合并两批产物得到73％的总产率(63.6g)。
化合物64
将化合物60(54g，122mmol，1.0当量)和化合物63(30g，134mmol，1.1当量)溶于DME。加入Na2CO3(39g，366mmol，3.0当量)在水(70ml)中的溶液并且给该混合物脱气(3x)并且放置在N2-气体环境中。加入Pd(PPh3)4(2.6g，2.5mmol，0.02当量)。将该反应体系在70℃下搅拌72h。在完成后，用C盐过滤该混合物并且用水和EtOAc洗涤。用EtOAc(3x)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。在通过柱色谱法纯化后(庚烷∶EtOAc 9∶1)得到化合物64，52％产率(25g)。
苄基-3，5-二氯-4-甲酰基苯基氨基甲酸酯(65)
使在-78℃下化合物64(9.4g，24mmol)在DCM(200ml)中的溶液通过臭氧起泡，直到蓝色出现。该颜色维持5分钟。使氮气快速通过该rm约20分钟。加入DMS(7.4g，120mmol，5.0当量)并且将该rm在rt下搅拌o.n.。加入水并且用水(3x)萃取有机层。收集水层并且用EtOAc/THF(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。用EtOAc/庚烷结晶产物。在过滤并且干燥后，得到化合物65，62％产率(4.8g)。
化合物69
向化合物13′(1.70g，3.8mmol)在DMA(20ml)中的溶液中加入化合物65(2.46g，7.60mmol，2.0当量)和AcOH(3.26ml，57.0mmol，15当量)。将Rm在105℃下和开放的烧瓶中搅拌o.n.。在完成后，将该反应混合物冷却至rt并且用EtOAc(2x)萃取。在用水(2x)和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥粗产物并且在真空浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(100％庚烷(heptaan)-100％EtOAc)。在真空中浓缩产物级分而得到化合物69，77％产率(2.20g)。
化合物70
将化合物69(2.09g，2.78mmol，1.0当量)溶于甲醇(100ml)。加入Pd/C(0.164g，0.139mmol，0.05当量)。将该反应混合物在H2-气流中搅拌4.5h。用C盐过滤出Pd/C，用EtOAc洗涤C盐。在真空中浓缩滤液。在通过柱色谱法纯化(庚烷∶EtOAc 4∶1-纯EtOAc)后得到化合物70，55％产率(958mg)。
化合物71
向乙酸(5.09μl，0.089mmol，1.1当量)在DCM(2ml)中的溶液中加入DIEA(56.3μl，0.323mmol，4.0当量)和TBTU(36.3mg，0.113mmol，1.4当量)。将Rm在rt下搅拌10min。向该混合物中加入化合物xxx在DCM(1ml)中的溶液。将Rm在rt下搅拌4h。加入额外的乙酸，TBTU，DIEA和几滴DMF。将Rm在rt下搅拌72h。在完成后向该r.m.中加入水。用DCM萃取该r.m.，用盐水洗涤并且在真空中浓缩而得到化合物71。
(R)-N-(3，5-二氯-4-(2-(3，4-二氟苄基氨基)-9-(哌啶-3-基甲基)-9H-嘌呤-8-基)苯基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸酯(553)
向化合物xxx在DCM(1ml)中的溶液中加入TFA(0.2ml)。将R.m.在rt下搅拌30分钟。在真空中浓缩后，通过制备型-HPLC(0-70％ACN，含TFA)纯化粗产物。在真空中浓缩产物级分，在ACN/H2O中冻干而得到化合物553，为TFA-盐，92％产率(50mg)。
TFA-盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)，ppm：10.60(s，1H)，8.62(brd，1H)，8.27(br d，1H)，7.96(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.88(s，1H)，7.44(m，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，1H)，4.53(m，2H)，3.86(m，1H)，3.72(m，1H)，3.15(br d，1H)，3.08(br d，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，1H)，2.14(s，3H)，2.10(m，1H)，1.63(br d，1H)，1.38(m，2H)，1.01(m，1H)。
6.制备本发明嘌呤类似物的另一种可能的途径如方案19中所示，其中R2为直链(3C-5C)取代的胺
首先用TBDMSO(C3-C5)NH2取代嘧啶1的2-位上最具反应性的氯化物而得到化合物72。然后用NH2-R′取代4-位上的氯化物。使用本领域众所周知的试剂(例如Na2S2O4/NH4OH/H2O/二噁烷，Pd(C)/H2/MeOH)将73上的硝基还原成胺(74)，随后使用芳基醛环化而得到TBDMS-脱保护的嘌呤75。转化成甲磺酸酯76且随后可以与仲胺类反应而得到嘌呤类77。
方案19
[0093]PKC-θIMAP测定I
[0094]可以通过下列操作测定本发明中所述化合物的活性。该操作描述了激酶测定法，该测定法通过荧光偏振，使用商购IMAP试剂测定了全长人重组活性PKCθ对荧光标记的肽的磷酸化。
[0095]所用的PKCθ由在C-末端上具有编码的His-6序列的全长人cDNA(登记号LO1087)制成。使用杆状病毒表达***表达PKCθ。用Ni-NTA亲和色谱纯化该蛋白质而得到具有91％纯度的蛋白质。
[0096]用于该测定法的底物为具有序列LHQRRGSIKQAKVHHVK(FITC)-NH2的荧光标记的肽。该肽的储备溶液为在水中2mM。
[0097]IMAP试剂来自IMAP Assay Bulk Kit，产品#R8063或#R8125(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。该试剂盒的材料包括5X IMAP结合缓冲液和IMAP结合试剂。将结合溶液制备成IMAP结合试剂在1X IMAP结合缓冲液中的1∶400稀释液。
[0098]用于该测定法的底物/ATP缓冲液由20mM HEPES，pH 7.4与5mM MgCl2和0.01％Tween-20组成。另外，该缓冲液包含恰在使用前新鲜加入的100nM底物，20μM ATP和2mM DTT。包含PKCθ的激酶缓冲液由20mM HEPES，pH 7.4与0.01％Tween-20组成。该缓冲液还包含恰在使用前新鲜加入的.2ng/L PKCθ和2mM DTT。
[0099]所用的平板为Corning 3710(Corning Incorporated，Corning，NY)。它们为未处理的具有平底的黑聚苯乙烯384-孔平板。使用Nunc V-底96-孔板进行顺序稀释。
[00100]测定操作由制备在100％DMSO中10mM化合物的储备溶液开始。按照1∶3.16在DMSO中顺序稀释该储备溶液和对照化合物，总计11次(37μL的化合物进入80μL的DMSO)。在完成顺序稀释后，通过取4μL化合物并且加入到196μL底物/ATP缓冲液中进行进一步稀释。然后将10μL化合物的等分部分转入Costar 3710板。通过添加10μL PKCθ启动激酶反应。将该反应在环境温度下孵育1小时。然后通过添加60μL结合溶液使反应淬灭。将板在环境温度下再孵育30分钟。使用AcquestTM Ultra-HTS Assay DetectionSystem(Molecular Devices)以荧光偏振模式，应用485nm激发和530nm发射测定试验。
PKC-θIMAP测定II
[00101]通过下列操作测定本发明化合物的活性。该操作描述了激酶测定法，该测定法通过荧光偏振，使用商购IMAP试剂测定了全长人重组活性PKCθ对荧光标记的肽的磷酸化。
[00102]所用的PKCθ由在C-末端上具有编码的His-6序列的全长人cDNA(登记号LO1087)制成。使用杆状病毒表达***表达PKCθ。用Ni-NTA亲和色谱纯化该蛋白质而得到具有～70％纯度的蛋白质。
[00103]用于该测定法的底物为具有序列LHQRRGSIKQAKVHHVK(FITC)-NH2的荧光标记的肽。该肽的储备溶液为在MilliQ水中0.06M。
[00104]IMAP试剂来源于具有Progressive Binding System的IMAP缓冲液试剂盒，产品#R8127(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)。将结合溶液制备成IMAP Progressive Binding Reagent在1X缓冲液A IMAP结合缓冲液中的1∶400稀释液。
[00105]用于该测定法的激酶反应缓冲液由10mM Tris-HCl，10mM MgCl2，0.01％Tween-20，0.05％NaN3，pH 7.2和1mM DTT组成(在使用前新鲜加入)。
[00106]所用的板为Black 384-F Optiplates(product#6007279，Packard)。
[00107]测定操作由制备储存在100％DMSO中的化合物的顺序稀释液开始。按照1∶3.16将化合物顺序稀释10次，产生的化合物终浓度在10μM-0.316nM。在激酶反应缓冲液中制备所有试剂溶液。向孔中的5μl化合物溶液(4％DMSO)中加入5μl 40μM ATP溶液。随后加入5μl 200nM底物溶液。通过添加5μl 40ng/ml的PKCθ溶液启动激酶反应。将该反应在环境温度下孵育1小时。通过添加40μl IMAPProgressive Binding Solution终止反应。将该板在环境温度下和黑暗中再孵育60分钟。使用Envision Multilabel读出器(Perkin Elmer)以荧光偏振模式，应用485nm激发和530nm发射测定荧光偏振。
[00108]表1例证了本发明化合物的几个实例。使用上述合适的操作之一合成这些化合物。化合物的分子量通过质谱(m/z)证实。使用上述PKCθIMAP测定法之一测试表1中的化合物。使用PKC-θIMAP测定1测试100，200，300和400系列中的条目并且使用PKC-θIMAP测定II测试500，600和700中的条目。
[00109]下表1中的化合物均表现出低于10μM的PKCθIMAP测定IC50值。100和500系列中的条目表现出低于100nM的IC50值；200，300和600系列中的条目表现出低于1μM的IC50值；且400和700系列中的条目表现出低于10μM的IC50值。
表1
[00110]表1中提供的数据表明了本发明化合物在抑制PKCθ中的应用。因此，本发明的化合物用于治疗T-细胞介导的疾病，包括自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎和红斑狼疮；和炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病。另外，本发明的化合物用于治疗胃肠癌和糖尿病。
[00111]测试了本发明的化合物在抑制PKCθ中的选择性并且结果如表2中所示。表2中的数据通过显示对PKCθ，PKCδ和PKCα的KiPanVera(PV)效能表示对PKCθ同种型选择性获得的值。就PKCθ的KiPanVera(PV)而言，使用“A”鉴定的条目具有低于100nM的值；使用“B”鉴定的条目具有低于1μM的值；且使用“C”鉴定的条目具有低于10μM的值。就PKCδ和PKCα的Ki Pan Vera(PV)而言，使用“1”鉴定的条目具有高于250nM的值；使用“2”鉴定的条目具有高于1μM的值；使用“3”鉴定的条目具有高于10μM的值。
[00112]表2还通过显示其对SGK激酶的IC50值表示本发明化合物的选择性。使用“1”鉴定的条目具有高于250nM的值；使用“2”鉴定的条目具有高于1μM的值；使用“3”鉴定的条目具有高于10μM的值。
表2.
| 200 | C | 2 | 3 | 无活性 |
| 201 | 无活性 | |||
| 203 | B | 2 | 3 | |
| 204 | B | 2 | 3 | |
| 205 | B | 2 | 2 | 无活性 |
| 206 | C | 2 | 3 | 3 |
| 207 | C | 2 | 3 | 无活性 |
| 209 | B | 2 | 2 | 无活性 |
| 210 | C | 2 | 3 | 无活性 |
| 211 | B | 2 | 2 | 2 |
| 212 | C | 3 | 3 | 无活性 |
| 213 | C | 3 | 3 | 无活性 |
| 214 | C | 2 | 2 | 3 |
| 215 | 无活性 | |||
| 216 | B | 2 | 2 | 无活性 |
| 217 | B | 3 | 3 | 无活性 |
| 220 | B | 2 | 2 | |
| 221 | 无活性 | |||
| 222 | 无活性 | |||
| 223 | B | 2 | 2 | 3 |
| 226 | B | 2 | 2 | |
| 238 | B | 2 | 2 | |
| 240 | B | 2 | 3 | 无活性 |
| 262 | B | 2 | 2 |
[00113]还在体内测试了本发明的化合物。下表3表明了抗-CD3诱导的白细胞介素-2(IL-2)在小鼠中产生的结果，按照Goldberg等(2003)，J.Med.Chem.46，1337-1349披露的方案进行。
表3.
| 化合物 | 皮下剂量mg/kg | IL-2产生抑制％ |
| 媒介物(无药物) | 0 | 0 |
| FK506(阳性对照，总体免疫抑制) | 1 | 87 |
| 113 | 30 | 38 |
| 100 | 30 | 38 |
| 101 | 30 | 58 |
| 120 | 30 | 35 |
[00114]IL-2为T细胞-衍生的淋巴因子，它调节对免疫***的许多细胞的免疫作用，包括细胞毒性T细胞，天然杀伤细胞，活化的B细胞和淋巴因子-活化的细胞。其为T细胞增殖所需的有效T细胞促***原，从而促进了它们从细胞周期的G1到S期进展。其为T淋巴细胞的所有亚群的生长因子并且刺激NK细胞生长。它还作为B细胞的生长因子起作用并且刺激抗体合成。
[00115]由于对T和B细胞的作用，所以IL-2为免疫应答的主要中心调节剂。它在抗炎反应，肿瘤监视和造血中起作用。它还影响其它细胞因子产生，诱导IL-1，TNF-α和TNF-β分泌和刺激外周白细胞中IFN-γ的合成。尽管用于免疫应答，但是IL-2还产生各种问题。IL-2损伤了血脑屏障和脑血管内皮。这些作用可能是在IL-2疗法中观察到的神经精神副作用，例如疲劳，定向障碍和抑郁症的潜在原因。它还改变神经元的电生理行为。
[00116]不能产生IL-2的T细胞变得无活性(无变应性)。这赋予它们对任何可能在未来接受的抗原刺激的潜在惰性。作为结果，抑制IL-2产生的活性剂可以用于免疫抑制或治疗或预防炎症和免疫病变。这一手段已经在临床上使用免疫抑制药，诸如环孢素，FK506和RS61443得到验证。
[00117]表1-3中所列数据证实本发明的化合物在抑制PKCθ中的有效性及其在治疗T-细胞介导的疾病中的有效性，所述的T-细胞介导的疾病包括：自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎，红斑狼疮和多发性硬化；炎性疾病，诸如哮喘和炎性肠病；移植排斥；胃肠癌；和糖尿病。
[00118]本文所述的化合物中的某些包含一个或不对称中心且由此可以产生对映体，非对映体和其它根据为(R)-或(S)-的绝对立体化学定义的立体异构体形式。本发明的含义在于包括所有这类可能的非对映体及其外消旋和光学纯形式。可以使用纯手性合成子或纯手性试剂制备旋光(R)-和(S)-异构体，或使用常规技术对它们进行光学拆分。当本文所述的化合物包含烯属双键或其它几何不对称中心且除非另有陈述时，意在包括(E)-和(Z)-几何异构体，同样意在包括所有的互变体形式。
[00119]从Maehr J.Chem.Ed.62，114-120(1985)中获取本文所述的外消旋，ambiscalemic和scalemic或对映体纯的化合物的图示：实和断楔形用于表示手性单元的绝对构型；波状线表示否定它所代表的键可能产生的任何立体化学含义；实和断粗线为表示所示的相对构型，并且表示外消旋特性的几何描述符；且楔形外形和虚线或断线表示不确定绝对构型的对映体纯的化合物。因此，在下列结构中，具有开放楔形的那些用以包括配对的纯对映体，具有实楔形的那些用以包括具有所示绝对立体化学的单一纯对映体。
[00120]本发明包括式(I)的盐形式的化合物。合适的盐包括与有机酸和无机酸形成的那些。这类盐一般为药学上可接受的，不过，非药学上可接受的盐可以用于制备和纯化所述的化合物。术语″药学上可接受的盐″意旨由药学上可接受的无毒性酸或碱，包括无机酸和碱和有机酸和碱制备的盐。当本发明的化合物为碱性时，可以由药学上可接受的无毒性酸，包括无机酸和有机酸制备盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成的盐包括乙酸，苯磺酸(苯磺酸盐)，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸(ethenesulfonic)，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对-甲苯磺酸等。当化合物包含酸性侧链时，本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成的盐包括由铝，钙，锂，镁，钾，钠制备的盐和由赖氨酸，N，N′-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制备的金属盐。
[00121]尽管能够作为原料化学品给予式(I)的化合物或其盐和溶剂合物，但是优选将它们制成药物组合物。本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与其一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗组分。所述的载体必须是″可接受的″，其含义为与制剂中的其它组分相容并且对其接受者而言无害。
[00122]制剂包括适合于口服，非肠道(包括皮下，真皮内，肌内，静脉内和关节内)，直肠和局部(包括皮肤，***，舌下和眼内)给药的那些。最合适的途径取决于接受者的情况和病症。可以将制剂便利地制成单位剂型并且可以通过制药领域众所周知的方法中的任意种制备。所有的方法均包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(″活性组分″)与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。一般而言，通过均匀和直接混合活性组分与液体载体或固体载体细粉或它们两者且然后如果必要使产物成形为期望的制剂来制备制剂。
[00123]可以将适合于口服给药的本发明制剂制成：分散单位，诸如各自包含预定量的活性组分的胶囊，扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在含水液体或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性组分制成大丸剂，药糖剂或糊剂。
[00124]可以通过任选使用一种或多种辅助组分压制或模制制备片剂。可以通过这是的机器中压制自由流动形式的活性组分，诸如任选混合了粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，润滑剂，表面活性剂或分散剂的粉末或颗粒制备压制片。可以通过在合适的机器中模制使用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物混合物制备模制片。可以任选给片剂包衣或刻痕并且可以将其配制成可提供其中的活性组分持续，延缓或受控释放的形式。
[00125]用于非肠道给药的制剂包括水和非水无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和使该制剂与指定接受者血液等渗的溶质。用于非肠道给药的制剂还包括水和非水的无菌混悬液，它们可以包括悬浮剂和增稠剂。可以将这些制剂提供在多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶的单位剂量中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前即刻添加无菌液体载体，例如盐水，磷酸缓冲盐水(PBS)等。可以由上述类型的无菌粉末，颗粒和片剂制备临时用注射溶液和混悬液。
[00126]可以用常用载体，诸如可可脂或聚乙二醇将用于直肠给药的制剂制成栓剂。
[00127]用于口腔内局部给药，例如***或舌下的制剂包括：锭剂，其包含在矫味基质中的活性组分，所述的矫味基质诸如蔗糖和***胶或黄蓍胶；和软锭剂，其包含在基质中的活性组分，所述的基质诸如明胶和甘油或蔗糖和***胶。
[00128]优选的单位剂型为包含活性组分的有效剂量或其适当部分的那些。
[00129]药物组合物通常包括“药学上可接受的载体”并且这一表述方式用以包括一种或多种惰性赋形剂，包括淀粉，多元醇，成粒剂，微晶纤维素，稀释剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。如果需要，可以用标准含水或无水技术给披露的组合物的片剂剂量包衣。“药学上可接受的载体”还包括控释装置。本发明的组合物还可以任选包括其它治疗组分，防结块剂，防腐剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，干燥剂，增塑剂，染料等。
[00130]优选通过口服或通过注射(静脉内或皮下)给予式(I)的化合物。对患者给予的化合物的精确量为参与的临床医师的职责。然而，所用剂量取决于许多因素，包括患者的年龄和性别，所治疗的明确病症及其严重性。此外，给药途径可以根据所述疾患及其严重性改变。
将本文引述的参考文献各自的内容，包括主要参考文献中引述的参考文献的内容完整地引入本文作为参考。
Claims (38)
1.式I表示的化合物或其盐，
其中：
R1选自C1-C4烷基，碳环基，取代的碳环基和
其中
R4选自环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基和杂芳基烷基，其中R4可以被取代，
条件是当R4为杂芳基时，R4不通过杂原子与带有Z基团的亚甲基碳键合；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7为环状基团，
条件是当R7为杂环基时，与R2键合的式I的嘌呤氮不直接或不通过亚甲基与R7的杂原子键合；
R8选自-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6，且当R7为含氮杂环基时，R8还可以为-H，
条件是当R7为杂环基且R8为
-(C0-C4烷基)-NR5R6时，R7的杂原子不直接或不通过亚甲基与-NR5R6键合；
R5和R6独立地选自-H和C1-C4烷基；且
R3选自C1-C6烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂芳基和取代的杂芳基；
条件是当R3为苯基和R2为哌啶-4-基-乙基时，R1不为环丙基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
其中
R4为-(C0-C4烷基)-R9，
其中
R9选自环烷基，芳基和杂芳基，其中R9任选在一个或两个原子上被取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自脂环族基团，含氮脂环族基团，芳基和含氮杂芳基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R3选自C1-C6烷基，芳基，被R10，R11和R12取代的芳基，
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基，或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
其中
R4选自
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，且
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自环己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R2不为
8.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R3选自C1-C6烷基，
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基，或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
9.药物组合物，包含权利要求1的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
10.式I表示的化合物或其盐，
其中：
R1选自直链或支链C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基， 
其中
R4为-(C0-C4烷基)-R9，
其中
R9选自环烷基，芳基和杂芳基，
其中R9任选在一个或两个原子上被独立地选自卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基的取代基取代，
条件是当R9为杂芳基时，R9不通过杂原子与带有Z基团的亚甲基碳键合；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自脂环族基团，含氮脂环族基团，芳基和含氮杂芳基，
条件是当R7为含氮脂环族基团或含氮杂芳基时，与R2键合的式I的嘌呤氮不直接或不通过亚甲基与R7的氮键合；
R8选自-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6，且当R7为含氮脂环族基团或含氮杂芳基时，R8还可以为-H，
条件是当R7为含氮脂环族基团或含氮杂芳基且R8为-(C0-C4烷基)-NR5R6时，R7的氮不直接或不通过亚甲基与-NR5R6键合；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)；
R3选自C1-C6烷基，芳基，被R10，R11和R12取代的芳基，
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
11.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
其中
R4选自 
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
12.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自环己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，且
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)。
13.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R2不为
14.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R3选自C1-C6烷基，
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
15.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R1为
其中
R4选自
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和C1-C4烷基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
16.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R2选自
17.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R2选自
18.权利要求10的化合物或其盐，其中：
R3为
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
19.药物组合物，包含权利要求10的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
20.式I表示的化合物或其盐，
其中：
R1选自C1-C4烷基，任选被一个或两个独立地选自卤素，OCH3，-CF3，-OCF3和C1-C4烷基的取代基取代的苯基，
其中
R4选自 
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基；
R2选自-(C2-C7烷基)-NR5R6，-(C0-C4烷基)-R7-R8，和
-(C0-C4烷基)-C(O)-(C0-C4烷基)-R7-R8，
其中
R7选自环己基，苯基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基和哌嗪基；
R8选自-H，-(C0-C4烷基)-NR5R6，和
-C(O)-(C0-C4烷基)-NR5R6；且
R5和R6独立地选自-H和-(C1-C4烷基)；
且R2包含位于远离其与嘌呤环连接点2-8个原子的碱性N原子；
R3选自C1-C6烷基，
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为O，1或2，且
n为1，2或3。
21.权利要求2 0的化合物或其盐，其中：
R1为
其中
R4选自
其中
R15和R16独立地选自-H，卤素，-OH，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN和C1-C4烷基；
R17选自O和S；
R18选自CH和N；
R19和R20独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基和吡啶基；且
Z选自-H和C1-C4烷基。
22.权利要求20的化合物或其盐，其中：
R2不为
23.权利要求20的化合物或其盐，其中：
R2选自
24.权利要求20的化合物或其盐，其中：
R2选自 
25.权利要求20的化合物或其盐，其中：
R3为
其中
R10，R11和R12独立地选自-H，卤素，-OCH3，-CF3，-OCF3，-CN，C1-C4烷基，-NR13R14，-S(O)mCH3，-CONHR22，-NHCOR23，-OR24和-NHS(O)mR25；
其中
R13和R14独立地选自-H和C1-C4烷基；
R22，R23和R24为一个或两个独立地选自-H，C1-C4烷基，C1-C6环烷基，芳基，-(CH2)nNR26R27和-(CH2)nOR28的取代基，所述的C1-C4烷基和C1-C6环烷基任选被一个或多个卤素取代；
R25为C1-C4烷基；
R26和R27独立地选自H和C1-C4烷基或
R26和R27与连接它们的N构成4-7元饱和杂环，其任选包含O；
R28选自H和C1-C4烷基；
m为0，1或2，且
n为1，2或3。
26.药物组合物，包含权利要求20的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
27.治疗T-细胞介导的疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1，10和20中任一项的化合物或其盐。
28.权利要求27所述的方法，其中所述的T-细胞介导的疾病为自身免疫疾病。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的自身免疫疾病为类风湿性关节炎。
30.权利要求28所述的方法，其中所述的自身免疫疾病为红斑狼疮。
31.权利要求28所述的方法，其中所述的自身免疫疾病为多发性硬化。
32.权利要求27所述的方法，其中所述的T-细胞介导的疾病为炎性疾病。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的炎性疾病为哮喘。
34.权利要求32所述的方法，其中所述的炎性疾病为炎性肠病。
35.权利要求27所述的方法，其中所述的T-细胞介导的疾病为移植排斥。
36.治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1，10和20中任一项的化合物或其盐。
37.权利要求36所述的方法，其中所述的癌症为胃肠癌。
38.治疗糖尿病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1，10和20中任一项的化合物或其盐。
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