CN101636161A - 1－[2－(2,4－二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5－羟色胺重吸收、5－ht3和5－ht1a活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状 - Google Patents

1－[2－(2,4－二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5－羟色胺重吸收、5－ht3和5－ht1a活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状 Download PDF

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Abstract

本发明提供1－[2－(2，4－二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪在治疗疼痛和抑郁的残留症状中的用途。

Description

1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪作为具有结合的5-羟色胺重吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物用于治疗疼痛或与睡眠和认知有关的抑郁残留症状
背景技术
化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪公开在国际专利申请WO 03/029232中。据说该化合物是5-羟色胺运载体的抑制剂，对5-羟色胺受体2C(5-HT2C)具有亲和性，因而可用于治疗情感障碍，比如抑郁和焦虑。
然而，如在实施例中所示，所述化合物具有较宽的药理学特征，其使得该化合物也用于治疗其它疾病。该药理学特征以及所述化合物用于治疗其它疾病的用途也被公开在国际专利申请WO 2007/144005中。
疼痛的感觉比直接将来自身体受损部位的信号传送至脑中的特异性受体更复杂，其中感决的疼痛与损伤成比例。相反，对外周组织的损害和神经的损伤可能引起参与影响继发疼痛感受性的痛觉的中枢神经结构变化。这种神经塑性(neuroplasticity)可以引起响应长期有害刺激的中枢致敏，其可以本身表现为例如慢性疼痛，即甚至在有害刺激停止之后，疼痛的感觉仍然存在，或者表现为痛觉过敏，即对通常引起疼痛的刺激的反应增强。关于这点的更难解和鲜明的(dramatic)实例是“幻肢综合征”，即在截肢之前存在于肢体中的持续性疼痛。对于中枢神经塑性和疼痛的最新综述参见Melzack等人的Ann.N.Y.Acad.Sci，933，157-174，2001。
慢性疼痛，比如神经性疼痛与其它类型的疼痛，例如躯体痛或内脏痛的表现本身不同。该疼痛通常描述为射痛、灼痛、针刺感、麻木或刺痛。神经性疼痛的常见原因包括酒精中毒、截肢、背部、腿部和髋部疾病、化疗、糖尿病、HIV、多发性硬化症、脊柱外科手术和带状疱疹病毒感染。
慢性疼痛的中枢组元(central component)可以解释为什么慢性疼痛比如例如神经性疼痛通常对传统镇痛药比如非类固醇抗炎药(NSAIDS)和阿片类镇痛药的反应差。由阿米替林(amitryline)代表的三环抗抑郁药(TCA)成为了用于治疗神经性疼痛标准物，据认为其作用是通过对5-羟色胺运载体和去甲肾上腺素运载体的复合抑制作用介导的[ClinTher.，26，951-979，2004]。新近，临床上已经使用对5-羟色胺和去甲肾上腺素重吸收两者具有抑制作用的所谓的双重作用抗抑郁剂来治疗神经性疼痛[Human Psychopharm.，19，S21-S25，2004]。双重作用抗抑郁剂的实例为文拉法辛和度洛西汀，这类抗抑郁剂通常称为SNRI。
关于对神经性疼痛使用5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)的数据很少，但是通常提出其具有的作用有限[Bas.Clin.Pharmacol，96，399-409，2005]。实际上，假设SSRI自身只具有弱的抗伤害性疼痛作用，但是对5-羟色胺运载体的抑制增强了去甲肾上腺素重吸收抑制的抗伤害性疼痛作用。这一主张得到了对22只动物和五个人类研究的评价的支持，所述研究表明与去甲肾上腺素重吸收抑制剂相比，SNRI具有更强的抗伤害性疼痛作用，其再次优于SSRI[Pain Med.4，310-316，2000]。
然而，使用三环抗抑郁药伴有已知的抗胆碱能药副作用，比如例如困倦、焦虑、坐立不安和认知困难及记忆困难。因此，本领域存在发现治疗疼痛的可选择方法的需要。
接受抗抑郁剂比如例如SSRI的抑郁患者通常在某一方面仅仅部分地对治疗有反应，症状特别是关于睡眠和认知的症状仍然存在[J.Psychopharmacol.，20(3)，29-34，2006]。这些残留症状(residual symptoms)增加了复发的风险，并且使患者整体失调。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及治疗疼痛或抑郁的残留症状的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))-苯基哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)。
在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐在制备治疗疼痛或抑郁的残留症状的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐，用于治疗疼痛或抑郁的残留症状。
附图
图1：化合物I的晶体碱的XRPD。
图2：化合物I的α型氢溴酸盐的XRPD。
图3：化合物I的β型氢溴酸盐的XRPD。
图4：化合物I的γ型氢溴酸盐的XRPD。
图5：化合物I的氢溴酸盐半水合物的XRPD。
图6：化合物I的乙酸乙酯溶剂化物和α型氢溴酸盐的混合物的XRPD。
图7：化合物I的盐酸盐的XRPD。
图8：化合物I的盐酸盐一水合物的XRPD。
图9：化合物I的甲磺酸盐的XRPD。
图10：化合物I的富马酸盐的XRPD。
图11：化合物I的马来酸盐的XRPD。
图12：化合物I的内消旋-酒石酸盐的XRPD。
图13：化合物I的L-(+)-酒石酸盐的XRPD。
图14：化合物I的D-(-)-酒石酸盐的XRPD。
图15：化合物I的硫酸盐的XRPD。
图16：化合物I的磷酸盐的XRPD。
图17：化合物I的硝酸盐的XRPD。
图18：化合物I在真皮内***试验中的作用。X轴显示给药化合物的量；Y轴显示舔爪所花费的时间(秒)。图18a：在0-5分钟期间的响应；图18b：在20-30分钟期间的响应。
图19a：在给药1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，***大鼠的前额叶皮层中细胞外乙酰胆碱的水平。
图19b：在给药1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐时，***大鼠的腹侧海马中细胞外乙酰胆碱的水平。
图20：当在获得(acquisition)前60分钟给药时，1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在对足部电击US之前的58秒适应时间(电击前获得)对冻结行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量冻结行为(保持试验)(黑色柱)。
图21：当在保持试验前1小时给药时，1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在对足部电击US之前的58秒期间(获得)对冻结行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量冻结行为(保持试验)(黑色柱)。
图22：当在获得后立即给药时，1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐对Sprague-Dawley大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在对足部进行电击US之前的58秒期间(电击前获得)对冻结行为进行评分(白色柱)。在训练后24h测量冻结行为(保持试验)(黑色柱)。
图23：安慰剂组、5mg和10mg化合物I(HBr盐)组经过6周的HAM-D等级项目4(入睡困难(Insomnia Early))的变化。每组有约100名患者。
图24：安慰剂组、5mg和10mg化合物I(HBr盐)组经过6周的HAM-D等级项目5(睡眠不深(Insomnia Middle))的变化。每组有约100名患者。
图25：安慰剂组、5mg和10mg化合物I(HBr盐)组经过6周的HAM-D等级项目6(早醒(Insomnia Late))的变化。每组有约100名患者。
图26：化合物I对大鼠慢性压迫性损伤模型的缩足阈值(withdrawal threshold)的作用。
发明详述
本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)的用途。1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的结构为
Figure G2008800089037D00041
在一个实施方案中，所述可药用酸加成盐为无毒性酸的酸加成盐。所述盐包括由下述有机酸制成的那些：比如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、二亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤茶碱例如8-溴茶碱。所述盐也可以由下述无机盐制成：比如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。特别地提及由下述酸制成的：甲磺酸、马来酸、富马酸、内消旋酒石酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、亚磷酸和硝酸。清楚地提及氢溴酸盐。
口服剂型，特别是片剂通常是患者和医师优选的，因为其易于给药和由此形成的更好的顺应性。对于片剂而言，优选的活性成分是晶体。在一个实施方案中，化合物I是晶体。
在一个实施方案中，本发明所用的晶体是溶剂化物，即，其中溶剂分子形成了晶体结构的部分。所述溶剂化物可以由水形成，而在这样情况下，所述溶剂化物通常被称为水合物。可选地，所述溶剂化物可以由其它溶剂比如例如乙醇、丙酮或乙酸乙酯形成。溶剂化物的精确量通常取决于多种条件。例如，当温度升高或当相对湿度降低时，水合物典型地失水。
在一个实施方案中，所述化合物I是非溶剂化的晶体。
当将某些化合物暴露于潮湿环境中时，其是吸湿性的，即吸收水。吸湿性通常被认为是存在于药物制剂，特别是干制剂比如片剂中的化合物的不期望的性质。在一个实施方案中，本发明提供了具有低吸湿性的晶体的用途。对于使用晶体活性成分的口服剂型而言，如果所述晶体是定义明确的，则其是有利的。在本说明书中，术语“定义明确的(well-defined)”特别地指化学计量是定义明确的，即形成盐的离子之间的比例是小的整数之间的比例，比如1∶1、1∶2、2∶1、1∶1∶1等。在一个实施方案中，化合物I形成定义明确的晶体。
晶体化合物I可以以多于一种的形式存在，即它们可以以多晶型形式存在。如果化合物可以以多于一种的形式存在，则形成多晶型形式。本发明旨在涵盖如纯化合物或如其混合物的所有这样的多晶型形式。
在一个实施方案中，本发明的化合物是纯化形式。术语“纯化形式”是指所述化合物基本上不含其它化合物或其他形式的相同化合物，视情况而定。
在一个实施方案中，本发明提供化合物I的晶体盐的用途，所述化合物的XRDP如图1-17所示，特别是图2、3、4和5。
下表显示了化合物I的主要XRDP反射(reflections)。
选择的X-射线峰值位置(°2θ)，所有值+-0.1°
  晶体碱   11.10   16.88   17.42   22.23
  -氢溴酸盐(α)   5.85   9.30   17.49   18.58
  -氢溴酸盐(β)   6.89   9.73   13.78   14.62
  -氢溴酸盐(γ)   11.82   16.01   17.22   18.84
  -氢溴酸盐(水合物)   10.69   11.66   15.40   17.86
  -氢溴酸盐(乙酸乙酯溶剂化物)   8.29   13.01   13.39   16.62
  -盐酸盐   9.41   12.37   19.66   22.55
  -盐酸盐(一水合物)   7.72   13.45   15.39   17.10
  -甲磺酸盐   8.93   13.39   15.22   17.09
  -富马酸氢盐   5.08   11.32   17.12   18.04
  -马来酸氢盐   9.72   13.19   14.72   17.88
  -内消旋酒石酸氢盐   9.51   10.17   16.10   25.58
  -L-(+)-酒石酸氢盐   13.32   13.65   14.41   15.80
  -D-(-)-酒石酸氢盐   13.32   13.65   14.41   15.80
  -硫酸氢盐   11.82   17.22   17.72   20.13
  -磷酸二氢盐   7.91   11.83   15.69   17.24
  -硝酸盐   12.50   17.41   18.12   18.47
例如，如图2-5所证实的，本发明的化合物(在此情况下是氢溴酸盐)，可以以多种形式存在，即多晶型。所述多晶型形式具有不同性质，如实施例所示。如由较高DSC熔点和较低的溶解性证实的，β型氢溴酸盐是更稳定的。而且，β型具有吸引人的低吸湿性和溶解度的组合，这使得该化合物特别适于制备片剂。因此，在一个实施方案中，本发明提供1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基哌嗪，其具有在约6.89、9.73、13，78和14.62(°2θ)的XRDP反射，具体的XRPD如图3所示。
活性成分的溶解度对于剂型的选择也是有重要意义的，因为其对于生物利用度具有直接影响。对于口服剂型，较高溶解度的活性成分通常被认为是有利的，因为它增加了生物利用度。
化合物I的药理学特征提供在实施例中，但是可以概括如下。化合物I是5-羟色胺运载体的抑制剂，其拮抗5-羟色胺受体3(5-HT3)，并且其是5-羟色胺受体1A(5-HT1A)的部分激动剂。
实施例14和17中报道的数据表明化合物I在治疗疼痛中有用，并且它们甚至可以具有镇痛作用。
在一个实施方案中，所述疼痛是慢性疼痛，包括幻肢痛、神经性疼痛、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛(PHN)、腕管综合征(CTS)、HIV神经病变、复杂性区域疼痛综合征(CPRS)、三叉神经痛、三叉神经性疼痛、外科手术(例如术后镇痛)、糖尿病血管并发症、毛细血管抵抗、与胰岛炎相关的糖尿病症状、与月经有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、紧张性头痛、三叉神经痛、颞颌关节综合征、肌筋膜疼痛、肌肉损伤、纤维肌痛综合征、骨和关节痛(骨关节炎)、类风湿性关节炎、与烧伤有关的创伤引起的类风湿性关节炎和水肿、由于骨关节炎导致的扭伤或骨折疼痛、骨质疏松症、骨转移或未知的原因、痛风、纤维组织炎、肌筋膜疼痛、胸部出口综合征、上背疼痛或下背疼痛(其中背部疼痛由***性、局部或原发性脊柱疾病(神经根病)引起)、骨盆痛、心脏性胸痛、非心脏性胸痛、脊髓损伤(SCI)相关的疼痛、中枢性中风后疼痛、癌症神经病变、AIDS疼痛、镰状细胞疼痛或老年疼痛。在一个实施方案中，疼痛是肠应激综合征(IBS)。
一部分患有严重抑郁性障碍的患者在一定意义上响应用例如SSRI治疗，它们改善了临床相应的等级，比如HAMD或MADRS，但是其中其它症状，比如认知和/或睡眠症状仍保持。在本说明书中，这些患者被认为是患有具有残留症状的抑郁。
认知症状包括认知功能或认知领域的衰退，所述认知功能或认知领域例如工作记忆、注意力和警觉性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和问题解决例如执行功能、处理速度和/或社会认知。特别地，认知症状可以表现为缺乏注意力、思维瓦解(disorganized thinking)、思维缓慢、理解困难、注意力集中困难、解决问题的能力损伤、记忆力差、思想表达困难和/或难以使思想、感情和行为一体化、或难以消除无关的思想。
如实施例15所示，化合物I导致大鼠的前额叶皮层和腹侧海马中的乙酰胆碱的胞外水平增加。期望这些临床前发现转化为治疗认知缺损的临床效果，参见，在治疗认知缺损例如阿尔茨海默病中使用乙酰化胆碱脂酶抑制剂。对这一立场的进一步支持可以在实施例16中找到，其中所得数据表明化合物I增强了大鼠的关联性记忆(contextualmemory)。总之，对大鼠的乙酰胆碱水平和记忆力的作用强烈地表明化合物I对认知缺损具有有利的作用。因此，认为化合物I可特别地用于治疗具有残留症状，特别是具有与认知相关的残留症状的抑郁。
在患者的临床试验中，已经使用作为临床终点的HAM-D(用于抑郁的汉密顿抑郁症等级量表(Hamilton Rating Scale))测试了化合物I。所述HAM-D量表可以利用24个项目调查表来用于评价患者抑郁的严重性。所述量表的项目4、5和6涉及患者怎样睡觉，即是否易于入睡(入睡困难)、患者是否在夜间醒来(睡眠不深)和患者是否在清早醒来(早醒)。将所述化合物以每日5和10mg相对于安慰剂进行测试，每组(arm)大约100名患者。图23-25中的数据清楚地显示出化合物I引起睡眠模式大的剂量依赖性改善，其优于安慰剂所提供的。因此，化合物I被认为在治疗具有残留症状，特别是涉及睡眠的残留症状的抑郁中特别有用。
众所周知睡眠障碍是大多数抗抑郁药的一般副作用。特别地，据报道SSRI和抑制去甲肾上腺素运载体的化合物引起关于睡眠引发和维持的问题，也经常报道其引起关于失眠的问题[Int.Clin.Psychpharm.，21(suppl 1)，S25-S29，2006]。其它报道了这样的化合物引起REM睡眠抑制、睡眠等待时间增加、睡眠效率降低、夜间唤醒增多和睡眠破碎(fragmentation)[Hum.Psychopharm.Clin.Exp.，20，533-559，2005]。因此，令人惊奇的结果是给药化合物I没有不利的睡眠作用，但事实上提供了睡眠模式的改善。
众所周知，用一般的抗抑制剂特别是SSRI进行治疗可能与性功能障碍有关，而这经常会导致治疗停止。多达30-70％的使用SSRI的患者报道了性功能缺陷[J.Clin.Psych.，66，844-848，2005]，所述缺陷包括***降低，性高潮延迟、降低或缺乏，性唤起减少和***功能障碍。
在临床试验中，总共114名健康受试者暴露于化合物I；在这114名受试者中，只有1名受试者报道了性功能障碍。这些数据表明使用化合物I的临床介入令人吃惊地几乎与性功能缺陷无关。
这一概念进一步得到了在患者中进行的临床试验的支持。上述在患者中进行的临床试验也获得了患者报道的性方面的副作用。下表显示了报道指定类型的性相关副作用的患者数量。
  报道的副作用   安慰剂   5mg   10mg
  性快感缺失   0   0   0
  ***延缓   0   0   0
  ***功能障碍   0   0   0
  ***降低   0   1   1
  性高潮异常   2   0   0
  ***丧失   0   1   0
  性高潮的感觉降低   0   0   0
上述结果表明化合物I的性副作用与安慰剂类似，因此，其比抗抑郁药特别是SSRI通常可预期的要好的多。因此，包括给药化合物I的临床介入被认为对于患者特别有益，因为与包括给药SSRI的临床介入相比，性相关不良事件得以减少(或者，甚至不存在)。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗疼痛或抑郁的残留症状的方法，该方法包括给药需要其的患者治疗有效量的2-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其可药用酸加成盐(化合物I)。在一个实施方案中，所述患者被诊断患有上述疾病。
如本文使用的化合物的“治疗有效量”指在包括给药所述化合物的治疗介入中，足以治愈、减缓或部分抑制所给疾病及其并发症的临床表现的量。将足够达到上述目的的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性，以及受试者的重量和总体状况。应当理解，可以采用常规的试验，通过构建值的矩阵并测试矩阵中不同的点确定合适的剂量，这些技术全都在经过训练的医师的普通技术之内。
如本文使用的术语“治疗”和“处理”指对患者进行管理和护理以达到抗击病症比如疾病或紊乱的目的。该术语指包括对于患者遭受的给定病症的广谱的治疗，比如给药所述活性化合物以减轻所述症状或并发症，延迟疾病、紊乱或病症的发展，减轻或缓解所述症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或病症以及预防所述病症，其中预防应当理解为对患者进行管理和护理以达到抵抗疾病、病症或紊乱的目的，其包括给药所述活性化合物以预防所述症状或并发症的发病。然而，预防性(预防的)和治疗性(治愈的)治疗是本发明的两个独立的方面。待治疗的患者优选哺乳动物，特别是人类。
典型地，本发明的治疗将涉及每日给药化合物I。这可以包括每日一次给药、每日两次给药或甚至更频繁地给药。
在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其可药用酸加成盐(化合物I)在制备用于治疗疼痛或抑郁的残留症状的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其可药用酸加成盐(化合物I)，用于治疗疼痛或抑郁的残留症状。
本发明的药物制剂可以通过本领域常规方法制备。特别提及的是片剂，其可以通过如下方法制备：将活性成分与普通助剂和/或稀释剂混合，接着在常规压片机中压制该混合物。助剂或稀释剂的实例包括：无水磷酸氢钙、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、甘露醇、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用通常用于这样的目的的任何其它助剂或添加剂，比如着色剂、调味剂、防腐剂等，前提是它们与所述活性成分相容。
可以通过以下方法来制备用于注射的溶液：将活性成分和可行的添加剂溶解在用于注射的部分溶剂中，所述溶剂优选无菌水，将该溶液调节至期望的体积，将该溶液灭菌，并填充在合适的安瓿或小瓶中。可以加入本领域通常所用的任何合适的添加剂，比如张力调节剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明的药物组合物或根据本发明制备的那些物质可以通过任何合适的途径给药，例如以片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂等形式口服给药，或者以注射用溶液形式肠胃外给药。为了制备这样的组合物，可以使用本领域众所周知的方法，并且可以使用本领域通常使用的任何可药用载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
方便地，化合物I以单位剂型给药，所述单位剂型包含约1至50mg量的所述化合物。据信，根据5-HT3活性的浓度依赖情况来设定上限。总日剂量通常为约1-20mg，比如约1至10mg，约5-10mg，约10-20mg或约10-15mg的本发明的化合物。特别提及的是日剂量1、2.5、5、10、15或20mg。
包括化合物I的片剂可以方便地通过湿法制粒来制备。使用该方法，共混干固体(活性成分、填充剂、粘合剂等)，用水或另外的润湿剂(例如乙醇)润湿，并将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂。继续润湿制丸块，直到获得期望的均匀的粒径，此时干燥该制粒产物。典型地，在高剪切混合机中将化合物I、乳糖一水合物、玉米淀粉和共聚维酮(copovidone)与水混合。在颗粒形成之后，可以在具有合适的筛目的筛网中过筛这些颗粒，并干燥。接着，将得到的干燥颗粒与微晶纤维素、交联羧甲纤维素(croscarmellose)钠和硬脂酸镁混合，之后压制成片。可选地，可以使用甘露醇、玉米淀粉和共聚维酮实现化合物I的湿法制粒，将该颗粒与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，之后压制成片剂。可选地，可以通过使用无水磷酸氢钙、玉米淀粉和共聚维酮实现本发明的化合物的湿法制粒，将该颗粒与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠(A型)、滑石和硬脂酸镁混合，之后压制成片剂。共聚维酮是PVP-VA共聚物。
可以如在WO 2003/029232中公开的方法制备化合物I的游离碱。本发明的盐可以通过如下方法制备：将游离碱溶解在合适的溶剂中，加入相应的酸，之后沉淀。沉淀可以通过加入第二溶剂和/或蒸发和/或冷却实现。可选地，本发明的游离碱和本发明最终的化合物可以以如在WO 2007/144005中描述的钯催化反应合成。
无论本文的其它地方是否任意分别地提供了并入具体的文献，但是在此将本文引用的包括出版物、专利申请和专利的所有参考文献的全部内容都以引用的方式引入本文，其引入程度如同将每篇文件单独明确地指出以引用的方式引入和全文在此列出(法律所允许的最大程度)一样。
除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，在描述本发明的内容中所使用的术语“a”、“an”和“所述(the)”及类似的指示词应解释为同时涵盖了单数和复数。例如，除非另有说明，词语“化合物”应理解为是指本发明的各种化合物或特别描述的方面。
除非另有说明，本文提供的所有精确值均表示相应近似值(例如，相对于具体因素而提供的所有精确的示例值或测量值可以被认为也提供了相应的近似测量结果，在合适的情况下，该值以“约”来修饰)。
除非另有说明或与上下文明显矛盾，关于各个要素在本文中使用术语比如“包括”、“具有”、“包含”或“含有”对本发明的任一方面或方面的说明是指对本发明的类似方面或方面的“由...组成”、“基本上由...组成”或“基本上包括”一个或多个具体要素的描述提供了支持(例如，如包括具体要素的本文描述的组合物应当理解为还可以描述为由那些要素组成的组合物，除非另有说明或与上下文明显矛盾)。
实施例
分析方法
1 H NMR光谱：是在Bruker Avance DRX500装置中，在500.13MHz下记录的。使用二甲亚砜(99.8％D)作为溶剂，并使用四甲基硅烷(TMS)作为内部参照标准。
熔点：是使用差示扫描量热法(DSC)来测量的。使用的设备为TA-Instruments DSC-Q1000，在5°/分钟下校准，得到作为起始值的熔点。在氮气流下，在非严格密封的盘中以5°/分钟加热约2mg的样品。
热重分析(TGA)：使用TA-instruments TGA-Q500进行用于测定干物质中溶剂/水含量的热重分析。在氮气流下，在开口锅中以10°/分钟加热1-10mg的样品。
X射线粉末衍射图：在PANalytical X′Pert PRO X射线衍射仪上，使用CuKα1辐射进行X射线粉末衍射图。使用X′celerator检测器，在2θ范围5-40°下以反射模式测定样品。
实施例1体外受体药理学
大鼠5-羟色胺运载体：IC50 5.3nM(阻断5-HT的吸收)
人5-羟色胺运载体：IC50 40nM(阻断5-HT的吸收)
人5-HTIA受体：使用部分激动剂的Ki 40nM(功效为85％)
大鼠5-HT3受体：IC50 0.2nM(在功能测定中有拮抗作用)
人5-HT3A受体：IC50约20nM(在功能测定中有拮抗作用)。在较高的浓度下，所述化合物显示出激动剂活性，ED50为2.1μM。在体外结合测定中，本发明的化合物还表现出与人5HT3受体具有高亲和性(Ki4.5nM)。
实施例2a化合物I的游离碱的制备
用100ml 3M NaOH和100ml乙酸乙酯的搅拌混合物处理10克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪氢溴化物10分钟。分离有机相，用100ml 15％-wt NaCl(水溶液)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到7.7克(98％)呈澄清无色油状物的化合物I的碱。
NMR与结构符合。
实施例2b化合物I的晶体碱的制备
用70ml的乙腈处理3.0克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪无色油状物，并加热至回流。过滤几乎澄清的溶液，将该澄清的滤液自然地冷却，通过该操作，在过滤后不久开始沉淀。在室温(22℃)，搅拌该混合物2小时，过滤分离产物，并在真空中干燥(40℃)过夜。分离呈白色固体的晶体碱2.7克(90％)。NMR与结构符合。元素分析：72.40％C，9.28％N，7.58％H(理论值：72.26％C，9.36％N，7.42％H)
实施例2c化合物I的晶体碱的表征
如在实施例2b中制备的碱为晶体(XRPD)-参见图1。其熔点为～117℃。其为非吸湿性的，并且具有的水溶解度为0.1mg/ml。
实施例3a化合物I的α型氢溴酸盐的制备
将2.0克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪溶于30ml热的乙酸乙酯中，并加入0.73ml的48％-wt HBr(水溶液)。该加入操作引起形成浓(thick)浆液，且为了适于搅拌，加入另外10ml的乙酸乙酯。在室温下搅拌该浆液1小时。过滤，并在真空中干燥(20℃)过夜，得到2.0克呈白色固体的产物(80％)。NMR与结构符合。元素分析：57.05％C，7.18％N，6.16％H(1∶1盐的理论值：56.99％C，7.39％N，6.11％H)
实施例3b化合物I的α型氢溴化物的表征
如在实施例3a中制备的α型氢溴化物为晶体(XRPD)-参见图2。其具有的熔点为～226℃。当将该物质暴露于相对湿度高的环境中时，其吸收约0.3％的水，并且其具有的水溶解度为2mg/ml。
实施例3c化合物I的β型氢溴酸盐的制备
将49.5克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪无色油状物溶500ml的乙酸乙酯中，并加入18.5ml的48％-wt HBr(水溶液)。该加入操作引起形成浓的浆液，将其在室温下搅拌过夜。过滤并在真空中干燥(50℃)过夜，得到29.6克呈白色固体的产物(47％)。
NMR与结构符合。元素分析：56.86％C，7.35％N，6.24％H(1∶1盐的理论值：56.99％C，7.39％N，6.11％H)。
实施例3d化合物I的β型氢溴化物的表征
如在实施例3c中制备的β型氢溴化物为晶体(XRPD)，参见图3。其具有的熔点为～231℃。当将该物质暴露于高相对湿度下时，其吸收约0.6％的水，并且其具有的水溶解度为1.2mg/ml。
实施例3e化合物I的γ型氢溴酸盐的制备
将1g的如实施例4a制备的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪氢溴化物加入20ml的水中，并加热至85℃。所述溶液几乎是澄清的。加入1滴HBr使其澄清。加入HBr，直到观察到浊点。将该溶液冷却至室温并干燥。NMR与结构符合。元素分析：56.63％C，7.18％N，6.21％H(1∶1盐的理论值：56.99％C，7.39％N，6.11％H)。
实施例3f化合物I的γ型氢溴化物的表征
如在实施例3e中制备的氢溴化物为晶体(XRPD)-参见图4。DSC曲线显示在约100℃发生了一些热事件；晶型可能发生了改变。然后，其在约220℃熔融。当将其暴露于高相对湿度下时，其吸收约4.5％的水，而在30％RH和室温下，其吸收约2％的水。
实施例3g化合物I的氢溴化物水合物的制备
将1.4克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油状物加入20ml的水中，并加热至60℃。使用48％的HBr调节pH至1。将该溶液冷却至室温并干燥。NMR与结构符合。元素分析：55.21％C，7.16％N，6.34％H(1∶1盐半水合物的理论值：55.68％C，7.21％N，6.23％H)。
实施例3h化合物I的氢溴化物半水合物的表征
如在实施例3g中制备的水合物为晶体(XRPD)-参见图5。水的含量主要依赖于相对湿度。在室温和95％RH下，水的含量为约3.7％。通过加热至约100℃进行脱水。
实施例3i化合物I的氢溴酸盐的乙酸乙酯溶剂化物的制备
将0.9克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油状物溶于35ml的乙酸乙酯中，并加入0.5ml的48％-wt HBr(水溶液)。该加入操作引起形成了浓浆液，将其在室温下搅拌过夜。过滤，并先用30ml的***洗涤，接着在真空中干燥(50℃)过夜，得到1.0克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪HBr EtOAc溶剂化物(65％)。NMR与结构符合。元素分析：56.19％C，6.60％N，6.56％H(如通过TGA和KF测定，在对于8％的乙酸乙酯和0.5％的水校正时的1∶1盐的理论值：56.51％C，6.76％N，6.38％H)。
实施例3j化合物I的氢溴化物的乙酸乙酯溶剂化物的表征
如在实施例3i中制备的乙酸乙酯溶剂化物为晶体(XRPD)-参见图6。该批料包含所述溶剂化物和α型化合物1的混合物，可能是由于干燥导致部分去溶剂化。当以10°/分钟加热时，去溶剂化在～75℃时开始。在去溶剂化之后，形成了α型。
如果暴露于高相对湿度下，则乙酸乙酯被水代替，当随后湿度降低时，水释放出来。所得的固体是吸湿性的，并且在高相对湿度，其吸收3.2％的水。
实施例4a化合物I的盐酸盐的制备
使用温和加热(30℃)，将1.0克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油溶于20ml的乙酸乙酯中。当获得澄清溶液时，慢慢地加入2M HCl在***中的溶液，直到pH为约1-2。在加入操作期间，观察到自发沉淀。在最后加入后，搅拌该悬浮液1小时，之后通过过滤分离白色沉淀，并在真空中干燥(40℃)过夜。分离出1.1克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪盐酸盐(99％)。NMR与结构符合。元素分析：64.18％C，8.25％N，6.96％H(当校正通过TGA测定的0.66％的水时，1∶1盐的理论值：64.13％C，8.31％N，6.95％H)。
实施例4b化合物I的盐酸盐的表征
如在实施例4a中制备的盐酸盐为晶体(XRPD)-参见图7。其具有的熔点为～236℃。当将其暴露于高相对湿度下时，其吸收约1.5％的水。并且其具有的水溶解度为3mg/ml。
实施例4c化合物I的盐酸盐一水合物的制备
使用加热，将11.9克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油溶于100ml的乙醇中。当得到均匀的溶液时，加入3.5ml的浓HCl(水溶液)，使得立即沉淀出白色固体。将悬浮液首先搅拌5分钟，然后在水浴中再搅拌1小时，之后进行过滤。使用100ml刚刚冷却的乙醇(放置在-18℃的冰箱中2小时)、50ml的丙酮以及最终50ml的***洗涤该白色固体，之后在真空中干燥(50℃)过夜。分离出5.1克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基哌嗪HCl(38％)。
NMR与结构符合。元素分析：61.23％C，7.91％N，7.16％H(1∶1盐一水合物的理论值：61.26％C，7.94％N，7.14％H)。
实施例4d化合物I的盐酸盐一水合物的表征
如在实施例4c中制备的盐酸盐一水合物为晶体(XRPD)-参见图8。在约50℃，其开始脱水。通过进一步加热而出现某些热事件，可能是重排，并且其在约230℃熔融，然后重结晶，并在约236℃熔融。当将其暴露于高相对湿度下时，其不会吸收进一步量的水，并且直到在室温下相对湿度降低到低于10％RH时，结合在水合物中的水才会释放。其具有的水溶解度为约2mg/ml。
实施例5a化合物I的甲磺酸盐的制备
通过加热(70℃)，将1.0克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油溶于20ml的乙酸乙酯中。当获得澄清溶液时，慢慢地加入0.35克的甲烷磺酸(1.1当量)。在最终加入后，将该溶液在冰上冷却，慢慢地加入***，使得产物沉淀。在冰上搅拌该悬浮液2小时，之后通过过滤分离白色沉淀，并在真空中干燥(40℃)过夜。分离出1.1克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪甲磺酸盐(85％)。NMR与结构符合。元素分析：57.81％C，6.81％N，6.68％H(1∶1盐的理论值：57.81％C，7.10％N，6.64％H)。
实施例5b化合物I的甲磺酸盐的表征
如在实施例5a中制备的甲磺酸盐为晶体(XRPD)-参见图9。其具有的熔点为～163℃。其是吸湿性的(当将其暴露于80％相对湿度下时，其吸收约8％的水，并由此转化成水合形式。直到相对湿度低于10％RH，其所吸收的最后6％的水才会被释放。其具有非常高的水溶解度(＞45mg/ml)。
实施例6a化合物I的富马酸盐的制备
在50ml的甲醇和50ml的乙酸乙酯的混和物中，加热回流5.5克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油状物。将该溶液静置稍微冷却，之后加入2.1克的富马酸，使得发生放热反应，并沉淀出白色固体。搅拌该悬浮液，同时使其冷却至室温，接着在-18℃的冰箱中冷却2小时。通过过滤收集白色固体，并用20ml冷的乙酸乙酯洗涤，之后在真空中干燥(50℃)过夜。分离出3.1克的产物(44％)。
NMR与结构符合。元素分析：63.42％C，6.64％N，6.42％H(1∶1盐的理论值：63.74％C，6.76％N，6.32％H)。
实施例6b化合物I的富马酸盐的表征
如在实施例6a中制备的富马酸盐为晶体(XRPD)-参见图10。其具有的熔点为～194℃。其水溶解度为0.4mg/ml。
实施例7a化合物I的马来酸盐的制备
将2.5克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪油状物溶于50ml的乙酸乙酯中，并加热至60℃，之后加入1.1克的马来酸。再次加热回流该混合物5分钟，并静置冷却至室温，同时搅拌。在冷却期间，开始沉淀，并通过在冰箱(-18℃)中放置4小时完成沉淀。通过过滤收集白色固体，并用50ml的***洗涤，之后在真空中干燥(50℃)过夜。该过程生成了1.3克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪马来酸盐(38％)，通过使用40ml的乙酸乙酯和5ml的甲醇在回流下处理使其重结晶。将澄清的溶液冷却至室温，接着在冰箱(-18℃)中冷却2小时，接着过滤，并用10ml冷的乙酸乙酯洗涤两次，之后在真空中干燥(50℃)两天。分离出0.9克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪马来酸盐(69％)。NMR与结构符合。元素分析：63.57％C，6.79％N，6.39％H(1∶1盐的理论值：63.74％C，6.76％N，6.32％H)。
实施例7b化合物I的马来酸盐的表征
如在实施例7a中制备的马来酸盐为晶体(XRPD)-参见图11。其熔点为～152℃。其水溶解度为～1mg/ml。
实施例8a化合物I的内消旋酒石酸盐的制备
用溶于5ml丙酮中的0.5克内消旋酒石酸处理11.1ml在丙酮中的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，在此期间，形成沉淀。过滤，并首先用5ml的丙酮洗涤，接着用3ml的***洗涤，得到呈白色固体的产物，将其在真空中干燥(50℃)过夜。分离出1.4克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪内消旋酒石酸(93％)。NMR与结构符合。元素分析：58.58％C，6.29％N，6.40％H(1∶1盐的理论值：58.91％C，6.25％N，6.29％H)。
实施例8b化合物I的内消旋酒石酸盐的表征
如在实施例8a中制备的内消旋酒石酸盐为晶体(XRPD)-参见图12。其具有的熔点为～164℃。其水溶解度为～0.7mg/ml。
实施例9a化合物I的L-(+)-酒石酸盐的制备
用溶于5ml丙酮中的0.5克L-(+)-酒石酸处理11.1ml在丙酮中的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，在此期间，形成沉淀。过滤，并首先用5ml的丙酮洗涤，接着用3ml的***洗涤，得到呈白色固体的产物，将其在真空中干燥(50℃)过夜。分离出1.2克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪(+)-酒石酸(81％)。NMR与结构符合。元素分析：58.86％C，6.30％N，6.38％H(1∶1盐的理论值：58.91％C，6.25％N，6.29％H)。
实施例9b化合物I的L-(+)-酒石酸盐的表征
如在实施例9a中制备的L-(+)-酒石酸盐为晶体(XRPD)-参见图13。其具有的熔点为～171℃。其水溶解度为～0.4mg/ml。
实施例10a化合物I的D-(-)-酒石酸盐的制备
用溶于5m丙酮中的0.5克D-(-)-酒石酸处理11.1ml在丙酮中的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，在此期间，形成沉淀。过滤，并首先用5ml的丙酮洗涤，接着用3ml的***洗涤，得到呈白色固体的产物，将其在真空中干燥(50℃)过夜。分离出1.0克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪D-(-)-酒石酸(68％)。NMR与结构符合。元素分析：58.90％C，6.26％N，6.35％H(1∶1盐的理论值：58.91％C，6.25％N，6.29％H)。
实施例10b化合物I的D-(-)-酒石酸盐的表征
如在实施例10a中制备的D-(+)-酒石酸盐为晶体(XRPD)-参见图14。其具有的熔点为～175℃。其水溶解度为～0.4mg/ml。
实施例11a化合物I的硫酸盐的制备
用2.2ml的3M H2SO4溶液(水溶液)处理11.1ml在丙酮中的1-[2-(2，4二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室温下，搅拌该混合物30分钟，然后在冰浴上再搅拌4小时，之后进行沉淀，并使沉淀完全。过滤，并首先用5ml的丙酮洗涤，接着用3ml的***洗涤，得到呈白色固体的产物，将其在真空中干燥(50℃)过夜。分离出0.51克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基哌嗪硫酸盐(39％)。NMR与结构符合。元素分析：54.53％C，7.22％N，6.28％H(1∶1盐的理论值：54.52％C，7.07％N，6.10％H)。
实施例11b化合物I的硫酸盐的表征
如在实施例11a中制备的硫酸盐为晶体(XRPD)-参见图15。其具有的熔点为～166℃。其水溶解度为～0.1mg/ml。
实施例12a化合物I的磷酸盐的制备
用0.2ml的65％H3PO4(水溶液)处理11.1ml在丙酮中的1-[2-(2，4二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，在此期间，形成沉淀。过滤，并首先用5ml的丙酮洗涤，接着用3ml的***洗涤，得到呈白色固体的产物，将其在真空中干燥(50℃)过夜。分离出1.23克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪磷酸盐(94％)。NMR与结构符合。元素分析：54.21％C，7.15％N，6.43％H(1∶1盐的理论值：54.53％C，7.07％N，6.36％H)。
实施例12b化合物I的磷酸盐的表征
如在实施例12a中制备的磷酸盐为晶体(XRPD)-参见图16。其具有的熔点为～224℃。其水溶解度为～1mg/ml。
实施例13a化合物I的硝酸盐的制备
用0.2ml的16.5M HNO3(水溶液)处理11.1ml在丙酮中的1-[2-(2，4二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪的0.30M溶液。在室温下搅拌该混合物30分钟，在此期间，形成沉淀。过滤，并首先用5ml的丙酮洗涤，接着用3ml的***洗涤，得到呈白色固体的产物，将其在真空中干燥(50℃)过夜。分离出0.87克的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪硝酸盐(73％)。NMR与结构符合。元素分析：59.80％C，11.67％N，6.51％H(1∶1盐的理论值：59.81％C，11.63％N，6.41％H)。
实施例13b化合物I的硝酸盐的表征
如在实施例13a中制备的硝酸盐为晶体(XRPD)-参见图17。其不会熔融，但是在约160℃的放热反应下会降解。其水溶解度为～0.8mg/ml。
实施例14对小鼠皮内***测试引起的疼痛的作用
在该模型中，小鼠的左后爪接受***(4.5％，20μl)的注射。由***注射引起的刺激引出了特征性的二阶段行为反应，如通过舔受损伤的爪所花费的时间量来定量。第一阶段(～0-10分钟)代表了直接化学性刺激和伤害感受，而第二阶段(～20-30分钟)被认为代表了神经性起源的疼痛。这两个阶段由其中行为恢复正常的静止期分开。通过计算在两个阶段中舔受损伤的爪所花费的时间量来评价测试化合物减小疼痛刺激的功效。
化合物I显示出明显降低了第二阶段的疼痛得分(图18b)，表明该化合物抗神经性起源的疼痛的功效。此外，本发明的化合物显示出明显降低了第一阶段的得分(图18a)，表明该化合物在最高剂量具有更高的镇痛作用。总之，这些结果表明本发明的化合物很可能在治疗疼痛病症中具有功效。
实施例15对***大鼠的脑中的细胞外乙酰胆碱水平的影响
方法
向动物给药1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，HBr盐。动物
使用初始重量为275-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在控制条件下，在12小时光/暗循环下饲养所述动物，所述控制条件为常规室内温度(21±2℃)和湿度(55±5％)，食物和自来水可随意获得。
外科手术和微透析试验
将大鼠用hypnorm/速眠安(dormicum)(2ml/kg)麻醉，并将脑内导管(guide cannulas)(CMA/12)以立体移动的方式植入脑中，旨在将透析探针针尖定位在腹侧海马(坐标：前囟后方5,6mm，侧方-5,0mm，硬膜腹侧7,0mm)或前额叶皮层(坐标：前囟前方3,2mm；侧方，0,8mm；硬膜腹侧4,0mm)。使用锚固螺丝和丙烯酸水泥固定所述导管。用直肠探针监测动物的体温，并保持在37℃。使接受外科手术的大鼠恢复2天，将其单独饲养在笼中。在进行微透析试验的当天，将探针(CMA/12，直径0,5mm，长度3mm)***所述导管。
经由双通道转环连接探针和显微注射泵。在将探针***脑中之前不久，开始使用装有经过滤的Ringer溶液(145mm NaCl，3mM KCl，1mM MgCl2，包含0.5μM新斯的明的1,2mM CaCl2)灌注微透析探针，并以1μl/min的恒定速率持续整个实验期间。在稳定180分钟之后，开始试验。每20分钟收集透析液。在该试验结束后，处死动物，取出它们的脑，冷冻并切片，以用于探针固定检验(placement verification)。
将所述化合物溶于10％的HPβCD中，并皮下注射(2.5-10mg/kg)。剂量以mg盐/kg体重表示。所述化合物以2.5ml/kg的量给药。
透析液中乙酰胆碱的分析
利用带有电化学检测的HPLC分析透析液中乙酰胆碱(ACh)的浓度，使用的流动相由100mM的磷酸氢二钠、2.0mM的辛磺酸、0.5mM的四甲基氯化铵和0.005％的MB(ESA)组成，pH 8.0。在分析柱(ESAACH-250)上分离ACh之前，包含固定的胆碱氧化酶的预分离柱酶反应器(ESA)已经从注入的样品(10μl)中除去了胆碱；流速0.35ml/min，温度：35℃。在分析柱之后，使样品通过包含固定的乙酰胆碱酯酶和胆碱氧化酶的柱后固相反应器(ESA)。该后者反应器将ACh转化成胆碱，接着，将胆碱转化成甜菜碱和H2O2。对后者通过使用铂电极(分析池：ESA，型号5040)进行电化学检测。
数据表达
在单一注射试验中，将在紧邻给药化合物之前的3个连续ACh样品的平均值作为各试验的基础水平，并将数据转变成基础水平的百分数(将预注入平均基准值归一化为100％)。
结果
所述化合物显著地增加了大鼠前额叶皮层和腹侧海马中的细胞外ACh的水平-参见图19a和19b。
实施例16大鼠的关联性条件化恐惧
在本试验中，给药的化合物是1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪HBr盐。
我们研究了所述化合物对大鼠关联性条件化恐惧的获得(acquisition)、加强和消退的影响。在条件化恐惧中，使范例动物学习将中性环境(关联性，训练室，CS)与令人厌恶的经历(对足进行电击，US)相结合。在再次暴露于训练室中期间，动物表现出冻结行为，这将作为与恐惧的记忆的直接量度[Pavlov J.Biol.Sci.，15，177-182，1980]。已经彻底地研究了关联性条件化恐惧的神经解剖学，并且多个研究已经证实海马和扁桃体对于形成这种记忆是必需的[Hippocampus，11，8-17，2001；J Neurosci.，19，1106-1114，1999；Behav.Neurosci.，106，274-285，1992]。
动物和药物
使用得自Charles River Laboratories的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(训练时的重量为250-300g)，其以每笼两只饲养在12h光/暗循环下。食物和水可随意地获得。在大鼠到达后1周使用。将所述化合物溶于10％的HPβCD中，并皮下注射。以2.5ml/kg的量给药所述药物。装置
在位于隔离房间中并与通风***连接的隔音室(30×20×40cm)中进行训练和测试。由白光(60瓦)提供照明。所述隔音室的地面由附着于电休克发生器的金属网格组成。在训练和测试之前，用70％的乙醇溶液清洗所述室。允许摄像机进行行为观察，并记录训练时期以用于离线分析。
获得和保持的测试
在获得期间，允许动物自由地探索新环境1分钟的适应期，其随着通过带电的网格地面对足部的一次不可避免的电击(无条件刺激，US)而终止(co-terminated)。所述足部电击的持续时间为2s，强度为0.75mA。在US之后，将大鼠保持在调理室中另外60秒。在第一个58秒，对冻结行为进行评分(电击前获得；实验者对各组是盲态的)，以确定对环境的基线-冻结反应。在获得结束时，将动物轻轻地取出，并放置在它们的饲养笼中。在24h之后，将相同的动物再引入训练环境中(恐惧调理室)，进行2分钟的保持测试。在这个期间，不施加足部电击。在整个测试期间，由对各组是盲态的实验者对冻结行为进行评分，并以总测试期间的百分数表示。
结果和讨论
所述化合物对大鼠关联性条件化恐惧的影响
通过(i)获得(获得之前施用药物，图20)，(ii)记忆回复(测试前施用药物，图21)和(iii)加强(在获得后立即施用药物，图22)研究所述化合物对大鼠的关联性条件化恐惧的影响。在第一组试验中，在获得时期之前1h，给药所述化合物(1、5和10mg/kg)。图20描述了在训练期间(在足部电击之前的58秒)冻结行为的获得，以及此后24小时进行的保持测试。观察到下述发现：
-在进行足部电击之前，测试的任何剂量的所述化合物都不会影响基线冻结行为。
-在获得之后24h的保持测试期间，5mg/kg的所述化合物倾向于增加冻结所花费的时间(39.24±13.76％，n＝6，与之相对，在赋形剂处理的动物中，24.30±4.40％，n＝16)。
-在获得之后24h的保持测试期间，10mg/kg的所述化合物显著地增加冻结所花费的时间(52.15±5.68％，n＝10，与之相对，在赋形剂处理的动物中，24.30±4.40％，n＝16，p＜0.01)。
如在图20中描述的条件化恐惧模型是文献中描述的用于研究学习和记忆的标准方法。为了进一步阐明该药物对恢复记忆的急性效应，在保持测试前1h施用所述化合物(5、10和20mg/kg)。在记忆测试期间，观察到5mg/kg的所述化合物抑制冻结行为的表现(12.86±3.57％，n＝9，与之相对，在赋形剂处理的动物中，33.61±4.29％，n＝13，p＜0.05)(图21)。
如上所述，在US开始之前，所述化合物本身不会影响基线冻结行为(图20)，因此，似乎最合理的假设是在图21中观察到的那些效果是由于抗焦虑作用。经由冻结行为评价条件化记忆，所述冻结行为是被具有潜在抗焦虑作用的化合物降低的反应。该试验证实，在恢复记忆之前急性给予所述化合物具有抗焦虑作用，因此，不太可能的是在图20中显示的冻结增加是由于所述化合物的抗焦虑(anxiogenic)作用。
为了强化所述化合物并非抗焦虑药物，而是具有预认知潜力，在获得时期之后，分别给药5、10和20mg/kg的所述化合物。随之，在该组试验中，所述化合物在获得期间和整个保持测试过程中都不存在(onboard)。在此，可以看出5mg/kg的所述化合物显著地增加获得时期后24h，在保持测试期间冻结所花费的时间(45.58±4.50％，n＝8，与之相对，在赋形剂处理的动物中，25.26±3.570％，n＝19，p＜0.05)。在关联性再暴露期间冻结所花费的时间的百分数已经描述为恐惧相关记忆的量度[Pavlov J.Biol.Sci，15，177-182，1980]，当与赋形剂处理的动物相比时，在化合物处理的大鼠中，上述记忆增强了(图20和21)。综上，数据显示出所述化合物增强了关联性记忆。
实施例17化合物I对慢性压迫性神经损伤模型的作用
在慢性压迫性损伤模型中评价化合物I[Pain，33，87-107，1988]。该神经性疼痛的模型包括在同时研究痛觉过敏和异常性疼痛期间，在大鼠的一个坐骨神经周围应用四个松弛的结扎。以在热刺激时爪撤回的时间来测量该测试中测试化合物的作用。在热刺激后，7.9mg/kg s.c.60分钟)的化合物I(HBr盐)产生了显著的剂量依赖性缩足等待时间。这些数据(参见图26)证实化合物I具有镇痛样作用。

Claims (15)

1.治疗抑郁的残留症状或疼痛的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)。
2.根据权利要求1的方法，其中化合物I是HBr酸加成盐。
3.根据权利要求2的方法，其中所述HBr酸加成盐是具有在6.89、9.73、13.78和14.64(°2θ)的XRPD反射的晶体。
4.根据权利要求3的方法，其中所述HBr酸加成盐具有如在图3中描述的XRPD。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中化合物I以约1-20mg的每日剂量给药。
6.1-[2-(2，4--二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪及其可药用酸加成盐(化合物I)在制备用于治疗抑郁的残留症状或疼痛的药物中的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中化合物I是HBr酸加成盐。
8.根据权利要求7的用途，其中所述HBr酸加成盐是具有在6.89、9.73、13.78和14.64(°2θ)的XRPD反射的晶体。
9.根据权利要求8的用途，其中所述HBr酸加成盐具有如在图3中描述的XRPD。
10.根据权利要求6-9中任一项的用途，其中所述药物趋向于以约1-20mg的每日剂量给药。
11.1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)，用于治疗抑郁的残留症状或疼痛。
12.根据权利要求11的化合物，其中化合物I是HBr酸加成盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述HBr酸加成盐是具有在6.89、9.73、13.78和14.64(°2θ)的XRPD反射的晶体。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述HBr酸加成盐具有如在图3中描述的XRPD。
15.根据权利要求11-14中任一项的化合物，其中所述化合物以约1-20mg的每日剂量给药。
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