ES2694352T3 - Uso de un antagonista del receptor opioide con actividad kappa, y vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Description

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DESCRIPCION

Uso de un antagonista del receptor opioide con actividad kappa, y vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas

Campo de la invención

La invención se refiere a la combinación de nalmefeno, un antagonista opioide con actividad k, y vortioxetina para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden nalmefeno, un antagonista opioide con actividad k, y vortioxetina

Antecedentes de la invención

Un antagonista opioide es un antagonista del receptor que actúa sobre los receptores opioides. La naloxona y la naltrexona son antagonistas opioides usados comúnmente que son antagonistas competitivos que no activan los receptores. Esto bloquea de modo eficaz el receptor, evitando que el cuerpo responda a los opiáceos y endorfinas.

Algunos antagonistas opioides no son antagonistas puros, aunque, de hecho, producen algunos efectos agonistas parciales opioides débiles, y pueden producir efectos analgésicos cuando se administran en dosis altas a individuos que no han tomado opioides. Ejemplos de tales compuestos incluyen nalorfina y levalorfano.

El débil efecto agonista parcial puede ser útil para algunos fines, y se ha usado anteriormente para fines como el mantenimiento a largo plazo de exadictos a opioides que usan nalorfina, sin embargo, también puede tener desventajas como empeorar la depresión respiratoria en pacientes que han tomado una sobredosis de sedantes no opioides como alcohol o barbitúricos. La naloxona, por otro lado, no tiene efectos agonistas parciales y, de hecho, es un agonista inverso parcial de los receptores opioides |i, y por ello es el fármaco antídoto preferido para tratar la sobredosis de opioides.

La naltrexona también es un agonista inverso parcial, y esta propiedad se explota en el tratamiento de la adición a opioides, ya que un ciclo sostenido con una dosis baja de naltrexona puede revertir la homeostasis alterada que se deriva del abuso a largo plazo de fármacos agonistas opioides.

La buprenorfina es un opioide con acciones tanto agonistas como antagonistas parciales. La nor-binaltorfimina (nor- BNI) es un antagonista selectivo del receptor opioide k.

El nalmefeno [17-(ciclopropilmetil)-4,5-alfa-epoxi-6-metilenmorfinan-3,14-diol], un ejemplo de un antagonista opioide, tiene la siguiente fórmula molecular general:

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y se puede preparar usando métodos que son bien conocidos en la técnica, p. ej., a partir de la fabricación de naltrexona a partir de noroximorfona como se describe en el documento WO 2012/059103 y posteriormente a la fabricación de nalmefeno a partir de naltrexona, p.ej., mediante la reacción de Wittig como se describe en el documento WO 2010/136039. El hidrocloruro de nalmefeno dihidrato se describe en el documento WO 2010/136039.

Nalmefeno es un modulador del sistema opioide con un perfil de receptor |i, 8 y k distinto. Los estudios in vitro han demostrado que el nalmefeno es un ligando selectivo del receptor opioide con actividad antagonista en los receptores |i y 8 y actividad parcial agonista en el receptor k.

La característica principal del nalmefeno es su actividad en los receptores opioides k con Ki/EC50 de 1,6 nM. Sobre los receptores opioides |i y los receptores opioides 8 las actividades son (Ki/EC50 de 1,8 nM) y (Ki/EC50 de 40 nM), respectivamente. La comprensión del papel del sistema opioide kappa en el modo de mediación ha aumentado sustancialmente en la última década. Los agonistas opioides selectivos kappa, que incluyen U-69593 y U-50488, producen anhedonia y un fenotipo prodepresivo en modelos de roedores, que incluye auto-estimulación intracraneal y prueba de natación forzada. En seres humanos, la administración de agonista kappa (p. ej., MR2034 o salvinorina A) produce fuertes efectos disociativos y trastornos cognitivos que se superponen parcialmente, pero no completamente, con los síntomas asociados con los alucinógenos serotoninérgicos clásicos. Además, el fenotipo

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prodepresivo producido por el estrés o la activación del receptor kappa en roedores se bloquea por antagonistas kappa o por supresión genética de dinorfina o del receptor opioide kappa.

Se han evaluado la eficacia y tolerabilidad del nalmefeno en el tratamiento de la dependencia del alcohol en tres estudios de fase III (dos estudios de eficacia confirmatorios de 6 meses y un estudio de seguridad de 1 año) realizados por Lundbeck (Mann et al. Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol. Psychiatry. (2013) 73(8): 706-713); Gual et al. A randomised, double-blind, placebo- controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur. Neuropshychopharmacol. (2013) 11: 1432-1442); y cinco estudios sobre trastornos por uso de alcohol realizados por la compañía Biotie (Karhuvaara et al. Alcohol Clin. Exp. Res. (2007) 31: 1179-1187).

En febrero de 2013, se otorgó una autorización de comercialización en la Unión Europea (UE) para el nalmefeno oral (nombre comercial Selincro®) para la reducción del consumo de alcohol en pacientes adultos con dependencia del alcohol que tienen un alto nivel de riesgo de consumo de alcohol (DRL), sin síntomas de abstinencia física, y que no requieren desintoxicación inmediata.

La vortioxetina [1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina] tiene la siguiente fórmula molecular general:

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Las solicitudes de patente internacionales que incluyen WO 03/029232 y WO 2007/144005 describen vortioxetina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La vortioxetina se denominaba anteriormente en la literatura como LU AA21004.

La vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT-id, un agonista del receptor 5-HT-ia y un agonista parcial del receptor 5-HT-m y un inhibidor del transportador de serotonina. Además, la vortioxetina ha demostrado aumentar los niveles de los neurotransmisores de serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en áreas específicas del cerebro. Todas estas actividades se consideran de relevancia clínica y están potencialmente involucradas en el mecanismo de acción del compuesto (J. Med. Chem. (2011), 54: 3206-3221); Eur. Neuropshycopharmacol. (2008), 18 (supl. 4): S321; Eur. Neuropshycopharmacol. (2011), 21 (supl. 4): S407-408; Int. J. Psychiatry Clin. Pract. (2012), 5: 47).

Se ha demostrado en ensayos clínicos que la vortioxetina es un tratamiento seguro y eficaz para la depresión. Los resultados de un estudio de prueba de concepto para evaluar la eficacia y la tolerabilidad del compuesto en pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) se describieron por Alvares et al. A double-blind, randomized, placebo- controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2012); 15(5): 589-600). Los resultados del estudio aleatorizado, controlado con placebo, de seis semanas de duración, con aproximadamente 100 pacientes en cada división muestran que la vortioxetina se separa significativamente del placebo en el tratamiento de los síntomas depresivos y de ansiedad en pacientes con MDD. También se informó que no se observaron cambios clínicamente relevantes en los resultados de laboratorio clínico, signos vitales, peso, o los parámetros de ECG. Los resultados de un estudio a largo plazo también mostraron que la vortioxetina es eficaz en la prevención de recaídas en pacientes que padecen MDD (Eur. Neuropsychopharmacol. 21 (supl. 3), S396-397, 2011). Un estudio en pacientes mayores deprimidos informado en Int. Clin. Psychopharm. (2012), 27: 215-227 muestra que la vortioxetina se puede usar para tratar las disfunciones cognitivas.

En septiembre de 2013 la FDA aprobó la vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor bajo el nombre comercial de Brintellix™.

La depresión mayor, caracterizada por estado de ánimo negativo, motivación reducida y, a veces, anhedonia y disminución de la energía, afecta a casi el 5% de las personas en todo el mundo cada año. Los antidepresivos actuales funcionan bien en algunos pacientes, pero el ~60% padece síntomas residuales no resueltos o una respuesta inadecuada al tratamiento.

En el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5a edición (DSM-V), American Psychiatric Association, 2013; el trastorno depresivo con características melancólicas se caracteriza mediante p. ej.:

A. Uno de los siguientes:

1. Pérdida de placer en todas, o casi todas las actividades;

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2. Falta de reactividad en estímulos generalmente placenteros (no se siente mejor incluso cuando sucede algo bueno);

B. Tres o más de los siguientes:

1. Profundo desaliento, desesperación

2. Depresión que es regularmente peor por la mañana

3. Despertar temprano por la mañana

4. Retraso o agitación psicomotriz marcada

5. Anorexia significativa o pérdida de peso

6. Culpa excesiva o inapropiada

La especificación “con características melancólicas” se aplica si estas características están presentes en la etapa más severa del episodio. Hay una ausencia casi completa de la capacidad de placer, no simplemente una disminución. Una guía para evaluar la falta de reactividad del estado de ánimo es que incluso los eventos altamente deseados no se asocian con un marcado levantamiento del estado de ánimo. O bien el estado de ánimo no se levanta en absoluto, o se levanta solo parcialmente (p. ej., hasta un 20%-40% de lo normal durante solo unos minutos a la vez). La “calidad distinta” del estado de ánimo que es característica de la especificación “con características melancólicas” se experimenta como cualitativamente diferente de aquel durante un episodio depresivo no melancólico. Un estado de ánimo deprimido que se describe simplemente como más grave, más duradero o presente sin una razón no se considera de calidad distinta. Los cambios psicomotores casi siempre están presentes y son observables por otros. Las características melancólicas exhiben solo una modesta tendencia a repetirse en episodios en el mismo individuo. Son más frecuentes en pacientes hospitalizados, a diferencia de los pacientes ambulatorios; tienen menos probabilidades de ocurrir en episodios depresivos mayores más leves que en más graves; y es más probable que ocurran en personas con características psicóticas (Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5a edición (DSM-V), American Psychiatric Association, 2000).

La comorbilidad de la dependencia del alcohol y los trastornos depresivos son comunes y se basan principalmente en hallazgos de estudios epidemiológicos que ilustran la complejidad de la comorbilidad entre la dependencia del alcohol por un lado y los trastornos del estado de ánimo por el otro (Grant y Hartford, Drug and Alcohol Dependence, (1995), Vol. 39: 197-206; Swendsen et al., Comprehensive Psychiatry, (1998), Vol. 38(4): 176-184; Swendsen y Merikangas, Clin. Psychol. Rev., (2000), Vol. 20(2): 173-189; Kessler et al., Arch. Gen. Psychiatry, (1997), Vol. 54: 313-321).

Estos estudios también han demostrado que existe un alto nivel de comorbilidad de por vida entre los trastornos depresivos y la dependencia del alcohol. Los pacientes con trastornos depresivos tienen un mayor riesgo de sufrir dependencia del alcohol en comparación con los pacientes sin depresión. Del mismo modo, los pacientes con dependencia del alcohol tienen un mayor riesgo de trastornos depresivos comórbidos en comparación con los pacientes sin dependencia del alcohol.

Un estudio reciente estimó que el 16% de los pacientes deprimidos también tienen un trastorno de adición diagnosticable (Sher et al., J. Clin. Psychiatry, 69 (2008), págs. 907-915). Tal comorbilidad pone a los pacientes en mayor riesgo. El uso de sustancias comórbidas en pacientes deprimidos está asociado con mayor gravedad de los síntomas, respuesta inadecuada al tratamiento, peor pronóstico (que incluye mayor riesgo de suicidio), y persistencia de los síntomas depresivos (Thase et al., J. Clin. Psychiatry, 62 (Supl. 20) (2001), págs. 32-41 y Blanco et al., J. Clin. Psychiatry, 73 (2012), págs. 865-873). Por lo tanto, existe una gran necesidad de farmacoterapias eficaces para tratar los síntomas depresivos y la dependencia del alcohol.

Los receptores opioides k y su ligando neuropéptido endógeno, dinorfina A, se localizan densamente en las áreas límbicas y corticales que comprenden los sistemas de recompensa cerebral y de estrés, y desempeñan un papel clave en la modulación de la neurotransmisión en estas áreas. En modelos preclínicos, el estrés produce un fenotipo prodepresivo que se cree que está asociado con la activación de los receptores opioides k y los sucesos de señalización corriente abajo posteriores. Los efectos estresantes (estrés) aumentan la liberación de dinorfina, un ligando endógeno del receptor opioide k (Knoll y Carlezon, Brain Res. (2010), 1314: 56-73). La activación de los receptores opioides k por dinorfina disminuirá la concentración de dopamina en el núcleo acumbens, dando como resultado síntomas anhedónicos de depresión. Una administración del antagonista del receptor opioide k aliviará este efecto.

De acuerdo con esta hipótesis, los agonistas del receptor kappa producen efectos de tipo ansiogénico y prodepresivos en animales y seres humanos (Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM (1986), Science 233: 774-776P y Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese pS, y Carlezon WA Jr (2004), Psychopharmacology 172: 463-470, pero véase también M.T. Harden, S.E. Smith, J.A. Niehoff, C.R. McCurdy, G.T. Taylor (2012), Behavioural Pharmacology, 23(7): págs. 710-715, mientras que los antagonistas del receptor kappa exhiben de manera fiable efectos similares de tipo antidepresivo en modelos animales predictivos de eficacia en los dominios del estado de ánimo y del afecto (Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewick HC, Zhang Y, Stevens WC Jr, Jones RM, Portog-hese PS, y Carlezon WA Jr (2003), J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 323-330; B.B. Land, M.R. Bruchas, S. Schattauer, W.J. Giardino, M. Aita,

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D. Messinger (2009), PNAS 106(45), págs. 19168-19173 y Carr GV, Bangasser DA, Bethea T, Young M, Valentino RJ, Lucki I (2010), Neuropsychopahrmacology 35: 752-763).

Si bien algunos antagonistas opioides son eficaces en modelos animales de alcoholismo, no producen efectos de tipo antidepresivos o ansiolíticos fiables en animales o seres humanos, probablemente debido a la oposición funcional entre los receptores mu y kappa. De manera similar, los antidepresivos son débil o inconsistentemente eficaces para reducir el consumo de alcohol en pacientes deprimidos con trastornos adictivos comórbidos. Debido a que los antagonistas kappa demuestran eficacia en el estado de ánimo y trastornos adictivos, tienen el potencial de tratar a pacientes deprimidos con dependencia comórbida del alcohol.

Existe la necesidad de nuevos tratamientos para usar en pacientes con trastorno depresivo con características melancólicas. Además, existe la necesidad de nuevos tratamientos para usar en pacientes con dependencia del alcohol que tienen trastorno depresivo con características melancólicas. En particular, existe la necesidad de nuevos tratamientos que puedan dar lugar a ventajas como, p. ej., eficacia mejorada y/o un perfil de efectos secundarios diferente en comparación con los tratamientos existentes.

Resumen de la invención

La invención se refiere al nalmefeno, un antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k, para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, en donde dicho uso comprende las siguientes etapas:

a) identificar a un paciente con trastorno depresivo con características melancólicas, y

b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k y una cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina al paciente identificado en la etapa a).

La invención también se refiere además al nalmefeno, un antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k, y vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende nalmefeno, un antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k, y vortioxetina junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1 y 2 ilustran el efecto del vehículo y los compuestos de prueba en el estrés crónico leve en ratas macho Wistar (ratas control y ratas expuestas a estrés crónico leve).

Eje X: semanas de tratamiento; eje Y: ingesta de sacarosa (g). Los valores son medias +/- SEM.

Figura 1

Efectos del tratamiento crónico con vehículo e imipramina (10 mg/kg, IP, una vez al día).

0= control/vehículo; o= control/imipramina; •= estresado/vehículo; ♦= estresado/imipramina.

*- p<0,05, ** - p<0,01, ***-p<0,001; en relación con los grupos de control tratados con vehículo o con fármaco.

# - p<0,05, ## - p<0,01, ### - p<0,001; en relación con animales estresados tratados con fármaco en la Semana 0. Figura 2

Efectos del tratamiento crónico con vehículo, vortioxetina (10 mg/kg, IP, una vez al día), nalmefeno (1 mg/kg, IP, una vez al día) y administración conjunta de ambos fármacos.

o= control/vehículo; A= control/vortioxetina; <>= control/nalmefeno; V = control/vortioxetina+nalmefeno; • = estresado/vehículo; * = estresado/vortioxetina; ♦= estresado/nalmefeno; ▼ = estresado/vortioxetina+nalmefeno.

** - p<0,01, *** - p<0,001; en relación con los grupos de control tratados con vehículo o con fármaco.

# - p<0,05, ## - p<0,01, ### - p<0,001; en relación con animales estresados tratados con fármacos en la Semana 0. Definiciones

A lo largo de la memoria descriptiva “antagonistas del receptor opioide con actividad sobre el receptor opioide k”, “antagonistas opioides con actividad con actividad sobre el receptor opioide k”, “antagonistas del receptor opioide con actividad k” y “antagonistas opioides con actividad k” se usan de manera intercambiable. Se pretende que todos incluyan antagonistas opiáceos con actividad k seleccionados de, pero no se limitan a: nalmefeno, naltrexona, naloxona, nor-BNI (nor-binaltorfimina), buprenorfina, naltriben, nalorfina, levalorfano, LY2456302 ((S)-3-fluoro-4-(4- ((2-(3,5-dimetilfenil)pirrolidin-1-il)metil)fenoxi)benzamida), dinorfina, JDTic ((3R)-7-Hidroxi-N-^(1S)-1-^ [(3R,4R)-4-(3-

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antagonistas opioides con actividad k. En una realización, los antagonistas opioides con actividad k de la presente invención se seleccionan de nalmefeno, naltrexona, naloxona, nor-BNI (nor-binaltorfimina), buprenorfina, nalorfina, y levalorfano. Se hace mención especial del nalmefeno.

A lo largo de la especificación, el término “nalmefeno” pretende incluir cualquier forma del compuesto, como la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables. La base libre y las sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas anhidras y formas solvatadas como hidratos. Las formas anhidras incluyen formas amorfas y cristalinas, y los solvatos incluyen formas cristalinas. En una realización particular, el nalmefeno está en forma de una sal de hidrocloruro. En una realización más particular, el nalmefeno está en forma del hidrocloruro dihidrato. A lo largo de la descripción, cuando se especifica una dosis de nalmefeno, dicha dosis se calcula como la base libre, es decir, cuando la dosis de nalmefeno es 18 mg esto corresponde a 18 mg de base libre de nalmefeno.

A lo largo de la especificación, el término “vortioxetina” pretende incluir cualquier forma del compuesto, como la base libre y las sales farmacéuticamente aceptables. Se hace mención particular de la sal de HBr y de la sal de lactato- (DL). A lo largo de la descripción, cuando se especifica una dosis de vortioxetina, dicha dosis se calcula como la base libre, es decir, cuando la dosis de vortioxetina es 10 mg esto corresponde a 10 mg de base libre de vortioxetina.

En el presente contexto, los vehículos farmacéuticos y los excipientes farmacéuticos incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquil éteres menores de celulosa. Ejemplos de vehículos líquidos incluyen, pero no se limitan a, sirope, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De manera similar, el vehículo puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, como monoestearato de glicerol o diestearto de glicerol, solo o mezclado con una cera.

En el presente contexto, “composición farmacéutica” se refiere a una forma de dosis, por ejemplo, una forma de dosis oral, como una forma de dosis oral sólida, típicamente comprimidos o cápsulas. “Composiciones farmacéuticas de la presente invención” se refiere a todas las composiciones farmacéuticas asumidas por las reivindicaciones y la descripción.

En el presente contexto, una “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad de formulación de una composición farmacéutica p. ej. una tableta o una cápsula.

En el presente contexto, cuando un compuesto (p. ej. un antagonista opioide con actividad k, como el nalmefeno) se usa en combinación con otro compuesto (p. ej., vortioxetina), en una realización esto indica que dichos dos compuestos pueden administrarse simultáneamente por ejemplo en una composición farmacéutica que comprende ambos compuestos. En otra realización, cuando un compuesto (p. ej., un antagonista opioide con actividad k, como nalmefeno) se usa en combinación con otro compuesto (p. ej., vortioxetina), esto indica que dichos dos compuestos se administran por separado en composiciones farmacéuticas individuales adecuadas. Estas composiciones individuales pueden administrarse de manera simultánea p. ej., con intervalos regulares una vez al día ya sea por la mañana o por la noche, o se pueden administrar de manera independiente, p. ej., un compuesto con intervalos regulares una vez al día por la mañana y el otro compuesto con intervalos regulares una vez al día por la noche.

En el presente contexto, cuando se usa un antagonista opioide con actividad k (p. ej., nalmefeno) como “tratamiento independiente”, esto indica que dicho antagonista opioide con actividad k no se usa en combinación con vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, es decir, dicho antagonista opioide con actividad k se usa en un paciente que no está en tratamiento con vortioxetina.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de compuestos como se usa en esta memoria significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprende la administración de dichos compuestos. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como “una cantidad terapéuticamente eficaz”. La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará dependiendo, entre otras cosas, de la enfermedad y su gravedad, y de la edad, el peso, la condición física y la capacidad de respuesta del paciente a tratar. La “cantidad terapéuticamente eficaz” también variará dependiendo de la elección del antagonista opioide con actividad k, tanto cuando el antagonista opioide con actividad k se usa como tratamiento independiente como cuando el antagonista opioide con actividad k se usa en combinación con vortioxetina. La “cantidad terapéuticamente eficaz” de un antagonista opioide con actividad k puede variar aún más dependiendo de si el antagonista opioide con actividad k se usa en combinación con vortioxetina o como tratamiento independiente. Además, la “cantidad terapéuticamente eficaz” puede variar si el antagonista opioide con actividad k, o el antagonista opioide con actividad k y vortioxetina, se combinan con uno o más compuestos.

En el presente contexto, “tratamiento” y “tratar” se refieren al manejo y atención de un paciente con el fin de combatir una afección, como una enfermedad o un trastorno. El término pretende incluir el espectro completo de tratamientos para una afección dada que el paciente está sufriendo, como la administración del compuesto activo para aliviar los síntomas o complicaciones, para retrasar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, para aliviar o atenuar

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los síntomas y las complicaciones, y/o para curar o eliminar la enfermedad, trastorno o afección, así como para prevenir la afección, en donde la prevención se debe entender como el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. En un aspecto de la presente invención, “tratamiento” y “tratar” se refiere al tratamiento profiláctico (preventivo). En otro aspecto, “tratamiento” y “tratar” se refieren al tratamiento (curativo). El paciente a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

El término “trastorno depresivo con características melancólicas” se describe p. ej. en la 5a edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition (DSM-V), American Psychiatric Association, 2013).

El término “trastorno depresivo con características melancólicas” se caracteriza en esta memoria mediante p. ej.:

A. Una de los siguientes:

1. Pérdida de placer en todas, o casi todas las actividades;

2. Falta de reactividad en estímulos generalmente placenteros (no se siente mejor incluso cuando sucede algo bueno);

B. Tres o más de los siguientes:

1. Profundo desaliento, desesperación

2. Depresión que es regularmente peor por la mañana

3. Despertar temprano en la mañana

4. Retraso o agitación psicomotriz marcado

5. Anorexia significativa o pérdida de peso

6. Culpa excesiva o inapropiada

El especificador “con características melancólicas” se aplica si estas características están presentes en la etapa más grave del episodio.

Los términos “anhedonia” y “síntoma anhedónico” se usan indistintamente y se definen como la incapacidad de experimentar placer por las actividades que generalmente se consideran agradables, p. ej. ejercicio, aficiones, música, actividades sexuales o interacciones sociales. Los términos “anhedonia” y “síntoma anhedónico” están estrechamente relacionados con el criterio A.1 en la definición anterior de “trastorno depresivo con características melancólicas” y se encuentran en toda la descripción usados en relación con la descripción de los experimentos preclínicos.

El término “tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas” comprende el tratamiento tanto del trastorno depresivo como de las características melancólicas asociadas en esta memoria.

El término “dependencia del alcohol” es un término comúnmente conocido para una persona experta descrito p. ej. en la 4a edición revisada del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-lV-TR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisión del texto de la 4a edición, American Psychiatric Publishing, 2000). Como se usa en esta memoria, el término “dependencia del alcohol” se define como la presencia de tres o más de las siete áreas del deterioro vital relacionado con el alcohol en el mismo periodo de 12 meses. Estas deficiencias incluyen 1) tolerancia, 2) abstinencia, 3) el alcohol se toma a menudo en cantidades mayores o durante más tiempo del que se pretendía, 4) deseo persistente o esfuerzos infructuosos para reducir o controlar el consumo de alcohol, 5) se gasta una gran cantidad de tiempo en actividades necesarias para obtener alcohol, ingerir alcohol o recuperarse de sus efectos, 6) actividades sociales, ocupacionales o recreativas importantes se abandonan o reducen debido al consumo de alcohol, 7) el consumo de alcohol continua a pesar del conocimiento de tener un problema físico o psicológico persistente o recurrente que probablemente haya sido causado o exacerbado por el consumo de alcohol.

Descripción detallada de la invención

Los inventores de la presente invención han identificado que un antagonista opioide con actividad k (nalmefeno) es eficaz en un modelo de estrés crónico leve (CMS) que indica que se puede usar un antagonista opioide con actividad k para el tratamiento de un trastorno depresivo con características melancólicas. Los inventores identificaron además que cuando se combina dicho antagonista opioide con actividad k (nalmefeno) con vortioxetina en dicho modelo de CMS se logró un inicio de acción más rápido (ejemplo 1).

La invención se refiere al nalmefeno, un antagonista opioide con actividad del receptor opioide k, para usar en combinación con vortioxetina para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

La invención se refiere además al nalmefeno, un antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k, para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, en donde dicho uso comprende las siguientes etapas:

a) identificar a un paciente con trastorno depresivo con características melancólicas, y

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b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k y una cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina al paciente identificado en la etapa a).

La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende nalmefeno, un antagonista opioide con actividad sobre el receptor opioide k, y vortioxetina junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se ha realizado la evaluación del efecto de un antagonista opioide con actividad k como tratamiento independiente y en combinación con vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, particularmente el efecto sobre la anhedonia, mediante la prueba de nalmefeno y una combinación de nalmefeno y vortioxetina en la prueba de preferencia de sacarosa (estrés crónico leve) como se describe en el Ejemplo 1. El Nalmefeno fue eficaz en el modelo de CMS, mientras que la Vortioxetina no fue eficaz en el modelo de CSM cuando se administró sola. La inyección tanto de vortioxetina como de nalmefeno dieron un inicio más rápido en el modelo que el nalmefeno administrado solo.

Otros modelos no clínicos para la evaluación del efecto en el tratamiento del trastorno de la depresión con características melancólicas son la Relación Progresiva que responde a un potenciador natural, y/o la prueba de auto- estimulación Intracraneal (ICSS) en roedores como se describe en los Ejemplos 2-3.

De acuerdo con la presente invención, el antagonista opioide con actividad k nalmefeno y vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos dos compuestos se puede administrar de cualquier manera adecuada, p. ej., por vía oral, transmucosal o parenteral, y el antagonista opioide con actividad k y vortioxetina pueden presentarse en cualquier forma adecuada para tal administración. En una realización, y de acuerdo con el propósito de la presente invención, el antagonista opioide con actividad k y vortioxetina se administran ambos en forma de entidades farmacéuticas sólidas, de manera adecuada como tabletas o cápsulas o en forma de suspensiones, soluciones o dispersiones para inyección.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edición, Hauber, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006. Así, las tabletas pueden prepararse mezclando los ingredientes activos con un producto habitual, como un adyuvante y/o diluyente, y luego comprimir la mezcla en una máquina de fabricación de tabletas.

Los vehículos y excipientes farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Ejemplos no limitantes de vehículos sólidos son almidón de maíz, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y alquil éteres inferiores de celulosa. Ejemplos no limitantes de vehículos líquidos son sirope, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua.

También se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo como colorantes, aromas y conservantes siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden así normalmente una cantidad eficaz del antagonista opioide con actividad k nalmefeno y vortioxetina y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas formadas combinando un compuesto usado en la invención y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran fácilmente entonces en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías administración descritas.

Los ingredientes farmacéuticos activos usados en la presente invención, es decir, nalmefeno, un antagonista opioide con actividad k, y vortioxetina, pueden administrarse solos como compuestos puros o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis únicas o en múltiples.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para la administración por cualquier vía adecuada como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual), transdérmica y parenteral (que incluye, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e intradérmica), siendo preferida la vía oral. Se apreciará que la vía preferida puede depender de la afección general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo elegido.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosificación sólidas como cápsulas, tabletas, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. En su caso se pueden preparar con recubrimientos.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, gotas y elixires.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables antes de su uso.

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Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.

Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de los compuestos en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o de cacahuete. Tales soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el primer diluyente líquido debe hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas como cápsulas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad de ingrediente activo predeterminada, y que puede incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles por vía oral pueden estar en forma de un polvo o gránulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en una emulsión líquida aceite-en-agua o agua-en-aceite.

Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación puede estar en forma de tableta o colocarse en una cápsula de gelatina dura, en polvo o en forma de bolitas o en forma de un depósito o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g.

Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.

Las tabletas se pueden preparar mezclando un ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales seguido por la compresión de la mezcla en una máquina de fabricación de tabletas convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo usado normalmente para tales propósitos como colorantes, saborizantes, conservantes, etc. pueden usarse siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.

Una formulación oral adecuada de nalmefeno se describe en el documento WO 2012/059103. Una formulación oral adecuada de vortioxetina se describe en el documento WO 2011/136376.

Cuando se contempla la administración simultánea de nalmefeno, un antagonista opioide con actividad k, y vortioxetina puede ser particularmente conveniente una composición que contiene tanto el antagonista opioide con actividad k como la vortioxetina. Alternativamente, el antagonista opioide con actividad k y vortioxetina pueden administrarse por separado en forma de composiciones adecuadas. Las composiciones se pueden preparar como se describe anteriormente en esta memoria. En una realización de la invención, se administran simultáneamente formas unitarias separadas del antagonista opioide con actividad k y vortioxetina p. ej., se administran ambos compuestos con intervalos regulares una vez al día, ya sea por la mañana o por la noche. En otra realización, las formas unitarias separadas del antagonista opioide con actividad k y vortioxetina se administran independientemente, p. ej. la vortioxetina se administra con intervalos regulares una vez al día por la mañana y el nalmefeno, el antagonista opioide con actividad k, con intervalos regulares una vez al día por la noche, o viceversa.

La presente invención también comprende un kit que comprende formas de dosificación unitarias discretas que contienen nalmefeno, un antagonista opioide con actividad k, y formas de dosificación unitarias discretas que contienen vortioxetina, todas contenidas en el mismo envase o paquete, p. ej., un envase blíster.

Las composiciones farmacéuticas y los kits de acuerdo con la invención comprenden preferiblemente nalmefeno, un antagonista opioide con actividad k, y vortioxetina en cantidades terapéuticamente eficaces. Una dosis diaria de nalmefeno está preferiblemente entre 1 y 30 mg, más preferiblemente entre 5 y 20 mg, como 18 mg. Una dosis diaria de vortioxetina está preferiblemente entre 1 y 30 mg, más preferiblemente entre 5 y 20 mg, como 5, 10, 15 o 20 mg.

El uso de los términos “un” y “una” y “el/la” y referentes similares en el contexto que describe la invención se deben interpretar de modo que incluya tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en esta memoria o se contradiga claramente por el contexto. Por ejemplo, debe entenderse que la frase “el compuesto” se refiere a varios “compuestos” de la invención o aspecto particular descrito, a menos que se indique lo contrario.

La descripción en esta memoria de cualquier aspecto o aspecto de la invención que usa términos como “que comprende”, “que tiene”, “que incluye”, o “que contiene” con referencia a un elemento o elementos está destinada a proporcionar soporte para un aspecto o aspecto similar de la invención que “consiste en”, “consiste esencialmente en”, o “sustancialmente comprende” ese elemento o elementos particulares, a menos que se establezca lo contrario o sea claramente contradicho por el contexto (p. ej., una composición descrita en esta memoria que comprende un elemento particular debe entenderse como que también describe una composición que consiste en ese elemento, a menos que se establezca lo contrario o esté claramente contradicho por el contexto).

Debe entenderse que los diversos aspectos, realizaciones, implementaciones y características de la invención mencionada en esta memoria se pueden reclamar por separado, o en cualquier combinación.

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Realizaciones de acuerdo con ejemplos de referencia que se relacionan con la invención

A continuación, se describen realizaciones o ejemplos de referencia de la invención. La primera realización o ejemplo de referencia se indica como E1, la segunda realización o ejemplo de referencia se indica como E2 y así sucesivamente.

E1. Un antagonista opioide con actividad k y vortioxetina para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

E2. Un antagonista opioide con actividad k y vortioxetina para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, en donde dicho uso comprende las siguientes etapas;

a) identificar a un paciente con trastorno depresivo con características melancólicas, y

b) administrar cantidades terapéuticamente eficaces de dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina al paciente identificado en la etapa a).

E3. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-2, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se selecciona de nalmefeno, naloxona, naltrexona, nor-BNI, buprenorfina, nalorfina y levalorfano.

E4. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con la realización 3, en donde dicho antagonista opioide con actividad k es nalmefeno.

E5. Nalmefeno y vortioxetina de acuerdo con la realización 4, en donde la dosis de nalmefeno está entre 1 y 30 mg.

E6. Nalmefeno y vortioxetina de acuerdo con la realización 5, en donde la dosis de nalmefeno está entre 5 y 20 mg.

E7. Nalmefeno y vortioxetina de acuerdo con la realización 6, en donde la dosis de nalmefeno es 18 mg.

E8. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-7, en donde

la dosis de vortioxetina está entre 1 y 30 mg.

E9. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con la realización 8, en donde la dosis de vortioxetina está entre 5 y 20 mg.

E10. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con la realización 9, en donde la dosis de vortioxetina es 5, 10, 15 o 20 mg.

E11. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-10, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina se administran simultáneamente.

E12. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-10, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina se administran independientemente.

E13. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-12, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina están contenidos en formas de dosificación unitarias separadas.

E14. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-11, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina están contenidos en la misma forma de dosificación unitaria.

E15. El antagonista opioide con actividad k y vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1-14, en donde dicho tratamiento comprende el tratamiento de tanto el trastorno depresivo con características melancólicas como el tratamiento de la dependencia del alcohol.

E16. El antagonista opioide con actividad k para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

E17. Un antagonista opioide con actividad k y vortioxetina para usar en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, en donde dicho uso comprende las siguientes etapas;

a) identificar a un paciente con trastorno depresivo con características melancólicas, y

b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho antagonista opioide con actividad k al paciente identificado en la etapa a).

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E18. El antagonista opioide con actividad k de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 16-17, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se usa como tratamiento independiente en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

E19. El antagonista opioide con actividad k de acuerdo con la realización 16, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se usa en combinación con vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

E20. El antagonista opioide con actividad k de acuerdo con la realización 17, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se usa en combinación con vortioxetina en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas; en donde la etapa b) comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina al paciente identificado en la etapa a).

E21. El antagonista opioide con actividad k de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 16-20, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se selecciona de nalmefeno, naloxona, naltrexona, nor-BNI, buprenorfina, nalorfina y levalorfano.

E22. El antagonista opioide con actividad k de acuerdo con la realización 21, en donde dicho antagonista opioide con actividad k es nalmefeno.

E23. Nalmefeno de acuerdo con la realización 22, en donde la dosis de nalmefeno está entre 1 y 30 mg.

E24. Nalmefeno de acuerdo con la realización 23, en donde la dosis de nalmefeno está entre 5 y 20 mg.

E25. Nalmefeno de acuerdo con la realización 24, en donde la dosis de nalmefeno es 18 mg.

E26. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las

realizaciones 19-25, en donde la dosis de vortioxetina está entre 1 y 30 mg.

E27. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con la realización 26, en donde la dosis de vortioxetina está entre 5 y 20 mg.

E28. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con la realización 27, en donde la dosis de vortioxetina es 5, 10, 15 o 20 mg.

E29. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19-28, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina se administran simultáneamente.

E30. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19-28, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina se administran independientemente.

E31. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19-30, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina están contenidos en formas de dosificación unitarias separadas.

E32. El antagonista opioide con actividad k usado en combinación con vortioxetina de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 19-29, en donde dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina están contenidos en la misma forma de dosificación unitaria.

E33. El antagonista opioide con actividad k de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 16-32, en donde dicho tratamiento comprende el tratamiento tanto del trastorno depresivo con características melancólicas como el tratamiento de la dependencia del alcohol.

E34. Un método para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide con actividad k a un paciente que lo necesita.

E35. Un método para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas, en donde dicho uso comprende las siguientes etapas;

a) identificar a un paciente con trastorno depresivo con características melancólicas, y

b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista opioide con actividad k al paciente identificado en la etapa a).

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E36. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 34-35, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se usa como tratamiento independiente en el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

E37. El método de acuerdo con la realización 34, en donde dicho método comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina.

E38. El método de acuerdo con la realización 35, en donde la etapa b) comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina al paciente identificado en la etapa a).

E39. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 34-38, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se selecciona de nalmefeno, naloxona, naltrexona, nor-BNI, buprenorfina, nalorfina y levalorfano.

E40. El método de acuerdo con la realización 39, en donde dicho antagonista opioide con actividad k es nalmefeno.

E41. El método de acuerdo con la realización 40, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de nalmefeno está entre 1 y 30 mg.

E42. El método de acuerdo con la realización 41, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de nalmefeno está entre 5 y 20 mg.

E43. El método de acuerdo con la realización 42, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de nalmefeno es 18 mg.

E44. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 37-43, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina está entre 1 y 30 mg.

E45. El método de acuerdo con la realización 44, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina está entre 5 y 20 mg.

E46. El método de acuerdo con la realización 45, en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina es 5, 10, 15 o 20 mg.

E47. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 37-46, en donde dicho actividad k y vortioxetina se administran simultáneamente.

E48. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 37-46, en donde dicho actividad k y vortioxetina se administran independientemente.

E49. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 37-48, en donde dicho actividad k y vortioxetina están contenidos en formas de dosificación unitarias separadas.

E50. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 37-47, en donde dicho actividad k y vortioxetina están contenidos en la misma forma de dosificación unitarias.

E51. El método de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 34-50, en donde dicho tratamiento comprende el tratamiento tanto del trastorno depresivo con características melancólicas como el tratamiento de la dependencia del alcohol.

antagonista opioide con

antagonista opioide con

antagonista opioide con

antagonista opioide con

E52. El uso de un antagonista opioide con actividad k para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

E53. El uso de un antagonista opioide con actividad k para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas en un paciente, en donde dicho paciente ha sido diagnosticado con trastorno depresivo con características melancólicas.

E54. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52-53, en donde dicho medicamento comprende además vortioxetina.

E55. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52-54, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se selecciona de nalmefeno, naloxona, naltrexona, nor-BNI, buprenorfina, nalorfina y levalorfano.

E56. El uso de acuerdo con la reivindicación 55, en donde dicho antagonista opioide con actividad k es nalmefeno.

E57. El uso de acuerdo con la reivindicación 56, en donde dicho medicamento comprende 1-30 mg de nalmefeno.

E58. El uso de acuerdo con la reivindicación 57, en donde dicho medicamento comprende 5-20 mg de nalmefeno.

E59. El uso de acuerdo con la reivindicación 58, en donde dicho medicamento comprende 18 mg de nalmefeno.

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E60. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 54-59, en donde dicho medicamento comprende 1-30 mg de vortioxetina.

E61. El uso de acuerdo con la reivindicación 60, en donde dicho medicamento comprende 5-20 mg de vortioxetina.

E62. El uso de acuerdo con la reivindicación 61, en donde dicho medicamento comprende 5, 10, 15 o 20 mg de vortioxetina.

E63. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 52-62, en donde dicho tratamiento comprende el tratamiento tanto del trastorno depresivo con características melancólicas como el tratamiento de la dependencia del alcohol.

E64. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista opioide con actividad k y vortioxetina, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

E65. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 64, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se selecciona de nalmefeno, naloxona, naltrexona, nor-BNI, buprenorfina, nalorfina y levalorfano.

E66. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 65, en donde dicho antagonista opioide con actividad k es nalmefeno.

E67. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 66,

E68. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 67,

E69. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 68,

E70. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las de vortioxetina.

E71. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización 70,

E72. La composición farmacéutica de acuerdo con la realización vortioxetina.

E73. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las nalmefeno y 5-20 mg de vortioxetina.

E74. Un kit que comprende un antagonista opioide con actividad k junto con vortioxetina.

E75. El kit de acuerdo con la realización 74, en donde dicho antagonista opioide con actividad k se selecciona de nalmefeno, naloxona, naltrexona, nor-BNI, buprenorfina, nalorfina y levalorfano.

E76. El kit de acuerdo con la realización 75, en donde dicho antagonista opioide con actividad k es nalmefeno.

E77. El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74-76, que está adaptado para la administración simultánea de dicho antagonista opioide con actividad k y vortioxetina.

E78. El kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 74-76, que está adaptado para la administración independiente de dicho antagonista opioide con actividad k y dicha vortioxetina.

Ejemplos

Se realizó la evaluación de un antagonista opioide con actividad k (nalmefeno) y vortioxetina para el efecto del tratamiento sobre la anhedonia en el modelo de estrés crónico leve (CMS) como se describe en el Ejemplo 1.

Ejemplo 1: Prueba de preferencia de sacarosa (Modelo de estrés crónico leve (CMS)).

Los roedores tienen un interés inherente por los alimentos o líquidos dulces. La exposición a condiciones estresantes reduce el interés por los alimentos o soluciones dulces, lo que indica una reducida sensibilidad a las recompensas. Esto se puede evaluar, por ejemplo, en una prueba de preferencia de sacarosa, en donde se usa la reducción de la ingesta de una solución de sacarosa inducida por el estrés como una medida de anhedonia (reduce la sensibilidad a las recompensas). Esta reducción de la ingesta de sacarosa inducida por el estrés en la rata es un modelo animal bien establecido de anhedonia (Nielsen, Arnt y Sánchez. Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences. Behav. Brain Res. (2000), 107(1-2): 21-33).

Materiales y métodos

que comprende de 1-30 mg de nalmefeno. que comprende de 5-20 mg de nalmefeno. que comprende 18 mg de nalmefeno. realizaciones 64-69, que comprende de 1-30 mg

que comprende de 5-20 mg de vortioxetina.

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realizaciones 64-72, que comprende 5-20 mg de

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Animales

Se llevaron ratas Wistar macho (Charles River, Alemania) al laboratorio un mes antes del inicio del experimento. Excepto como se describe a continuación, los animales se alojaron individualmente con alimentos y agua libremente disponibles, y se mantuvieron en condiciones de un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (luces encendidas a las 08:00) y en una temperatura constante (22 ± 2°C) y humedad (50 ± 5%). Todos los procedimientos usados en este estudio se ajustan a las normas y principios de la 86/609/ Directiva de CEE, y fueron aprobados por el Comité de Bioética Local en el Instituto de Farmacología, Academia de Ciencias de Polonia, Cracovia, Polonia.

Procedimiento de estrés.

Después de un periodo de 3 semanas de adaptación a las condiciones de laboratorio y de alojamiento, los animales fueron entrenados para consumir una solución de sacarosa al 1%; el entrenamiento consistió en nueve pruebas de referencia de 1 h en las cuales se presentó sacarosa, en la jaula hogar, seguido de 14 h de privación de alimentos y agua. La ingesta de sacarosa se midió pesando botellas previamente pesadas que contienen la solución de sacarosa, al final de la prueba. Posteriormente, se monitorizó el consumo de sacarosa en condiciones similares, a intervalos semanales a lo largo de todo el experimento.

Sobre la base de sus ingestas de sacarosa en la prueba de referencia final, los animales se dividieron en dos grupos pareados. Un grupo de animales se sometió al procedimiento de estrés crónico leve durante un periodo de 8 semanas consecutivas. Cada semana de régimen de estrés consistió en: dos periodos de privación de alimentos o agua, dos periodos de inclinación de la jaula a 45 grados, dos periodos de iluminación intermitente (luces encendidas y apagadas cada 2h), dos periodos de jaula sucia (250 ml de agua en el lecho de serrín), un periodo de alojamiento emparejado, dos periodos de iluminación estroboscópica de baja intensidad (150 destellos/min), y tres periodos sin estrés. Todos los estresores fueron de 1 a 14 h de duración y se aplicaron de forma individual y continua, día y noche. Los animales de control se alojaron en habitaciones separadas y no tenían contacto con los animales estresados. Se les privó de alimentos y agua durante 14 h antes de cada prueba de sacarosa, pero, por otro lado, los alimentos y el agua estaban libremente disponibles en la jaula hogar.

Administración del fármaco.

Sobre la base de sus ingestas de sacarosa después de 2 semanas de estrés inicial, tanto los grupos estresados como los de control se dividieron además en subgrupos pareados (n=8), y durante las cinco semanas siguientes recibieron la administración IP diaria de vehículo (solución salina al 0,9%, 1 ml/kg), Vortioxetina (10 mg/kg), Nalmefeno (1 mg/kg), inyecciones conjuntas de Vortioxetina (10 mg/kg) y Nalmefeno (1 mg/kg) o imipramina HCl (10 mg/kg) como tratamiento de referencia. El volumen de todas las inyecciones fue de 1 ml/kg. Los fármacos se administraron aprox. a las 10:00 y las pruebas semanales de sacarosa se llevaron a cabo 24 h después de las últimas inyecciones de fármaco. Después de cinco semanas, se terminaron todos los tratamientos y se realizó una prueba de sacarosa adicional después de una semana de privación. El estrés se continuó durante todo el periodo de tratamiento y privación.

Estadísticas.

Todos los resultados obtenidos en este estudio se analizaron (Estadística para Windows v. 6.0) mediante análisis múltiple de varianza con tres factores entre sujetos (estrés/control, tratamientos farmacológicos y pruebas de sacarosa sucesivas). La prueba de LSD de Fisher se usó para comparaciones post-hoc de medias.

Resultados

El estrés crónico leve causó una disminución gradual en el consumo de solución de sacarosa al 1%. En la prueba de referencia final, todos los animales tomaron aproximadamente 13 g de solución de sacarosa. Después de dos semanas iniciales de estrés, las ingestas se mantuvieron en un nivel similar en los controles, pero se redujeron a aproximadamente 7 g en animales estresados, lo que da lugar a un efecto de Grupo significativo [F (1,76) = 113,835; p<0,001]. Dicha diferencia entre el control y los animales tratados con vehículo estresados persistió en un nivel similar durante el resto del experimento (véase figuras 1 y 2).

Imipramina en CMS (Figura 1)

Se usó imipramina como control positivo. Efectos del tratamiento crónico con vehículo e imipramina (10 mg/kg, IP, una vez al día) sobre el consumo de solución de sacarosa al 1% en controles (símbolos abiertos) y en animales expuestos a estrés crónico leve (símbolos cerrados). El tratamiento comenzó después de 2 semanas de estrés inicial. Los valores son medias +/- SEM.

En comparación con la administración del vehículo, la imipramina no tuvo un efecto significativo sobre la ingesta de sacarosa en los animales de control [F (1,84) =0,219; NS] y aumentó gradualmente el consumo de sacarosa en animales estresados, dando como resultado un efecto de Tratamiento significativo [F (1,84) =51,676; p<0,001] e interacción Tratamiento x Semanas [F (5,84) =4.286; p<0,01].

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En comparación con las puntuaciones de la Semana 0, el aumento en la ingesta de sacarosa en animales estresados con imipramina administrada alcanzó significación estadística después de tres semanas de tratamiento (p=0,013) y este efecto se incrementó en las siguientes semanas y después de una semana de privación del tratamiento con imipramina.

*-p<0,05, **-p<0,01, ***-p<0,001; en relación con grupos control tratados con vehículo o con fármaco.

#-p<0,05, ##-p<0,01, ###-p<0,001; en relación con animales estresados tratados con fármaco en la Semana 0. Vortioxetina y Nalmefeno en CMS (figura 2)

Efectos del tratamiento crónico con vehículo, Vortioxetina (10 mg/kg, IP), Nalmefeno (1 mg/kg, IP) e inyecciones conjuntas de ambos fármacos sobre el consumo de solución de sacarosa al 1% en controles (símbolos abiertos) y en animales expuestos al estrés crónico leve (símbolos cerrados). El tratamiento comenzó después de 2 semanas de estrés inicial. Los valores son medias +/- SEM.

En comparación con la administración del vehículo, la Vortioxetina no tuvo un efecto significativo sobre la ingesta de sacarosa ya sea en los animales control [F (1,84) =0,069; NS] o en los estresados [F (1,84) =2,979; NS].

El Nalmefeno no tuvo efecto en la ingesta de sacarosa en animales control [Efecto del tratamiento: F (1,84) =1,169; NS] y el consumo de sacarosa aumentó gradualmente en animales estresados, lo que dio como resultado un efecto de Tratamiento significativo [F (1,84) =19,986; p<0,001] pero no la interacción Tratamiento x Semanas [F (5,84) =1,760; NS]. Esto fue causado probablemente por el hecho de que dos animales estresados que recibieron Nalmefeno no respondieron al fármaco, lo que aumentó los SEMs.

La administración conjunta de Vortioxetina y Nalmefeno no aumentó significativamente las ingestas en animales control [efecto del Tratamiento: F (1,84) =2,453; NS] y causó un efecto de Tratamiento altamente significativo [F (1,84) =78,050; p<0,001] e interacción Tratamiento x Semanas [F (5,84) =4,886; p<0,001] en animales estresados.

En comparación con las puntuaciones de la Semana 0, el aumento de la ingesta de sacarosa en animales estresados a los que se administró Nalmefeno alcanzó una significación estadística después de cuatro semanas de tratamiento (p=0,043) y este efecto se mantuvo la semana siguiente. El aumento de las ingestas causadas por el Nalmefeno administrado junto con Vortioxetina fue evidente después de la primera semana de tratamiento, alcanzó significación después de tres semanas (p<0,001) y se mantuvo a partir de ahí. En todos los grupos las ingestas se mantuvieron en un nivel similar una semana después del cese del tratamiento.

**-p<0,01, ***-p<0,001; en relación con grupos control tratados con vehículo o con fármaco.

#-p<0,05, ##-p<0,01, ###-p<0,001; en relación con animales estresados tratados con fármaco en la Semana 0.

Antes de que se iniciara el procedimiento de estrés (Referencia), el control y los animales que iban a ser estresados tenían pesos corporales similares (326 y 321 g, respectivamente) y después de las dos semanas iniciales de estrés (Semana 0) este patrón no cambió (347 frente a 341 g, respectivamente). En comparación con el grupo tratado con vehículo, la imipramina y la vortioxetina disminuyeron el peso corporal de los animales control [IMI: F (1,14) =9,040; p<0,05, Vortioxetina: F (1,14) =7,473; p<0,05] y estresados [IMI: F (1,14) =4,049; NS, Vortioxetina: F (1,14) =3,310; NS]. El Nalmefeno solo no afectó a los pesos corporales [Ctr: F (1,14) =0,226; NS, Str: F (1,14) =0,001; NS]. La Vortioxetina administrada junto con Nalmefeno disminuyó los pesos corporales de los animales control [F (1,14) =7,862; p<0,05] y estresados [F (1,14) =1,107; NS].

Tabla 1: Pesos corporales (g) después de cinco semanas de tratamiento (medias ± SEM)

Grupos

Controles Estresados

Vehículo

376 ± 4 356 ± 12

Imipramina

350 ± 7 326 ± 7

Vortioxetina

348 ± 9 328 ± 9

Nalmefeno

371 ± 9 355 ± 11

Vortioxetina + Nalmefeno

348 ± 8 339 ± 10

Conclusiones

Los resultados de este estudio son consistentes con nuestros datos anteriores que muestran que el procedimiento de CMS causa una disminución sustancial en el consumo de solución de sacarosa al 1%, y que este déficit puede

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revertirse por completo en cinco semanas de tratamiento con imipramina. El inicio de la acción de la imipramina fue comparable al observado en nuestros otros estudios de CMS con este fármaco.

El nalmefeno fue eficaz en el modelo de CMS; el compuesto aumentó el consumo de sacarosa en animales estresados y no afectó al comportamiento de los animales control. El inicio de la acción del Nalmefeno fue comparable al de la imipramina.

La vortioxetina no fue eficaz en el modelo de CMS cuando se administró sola, pero cuando se inyectó junto con Nalmefeno, el compuesto aumentó el consumo de sacarosa en animales estresados ya después de la primera semana de administración.

La trayectoria temporal del aumento del consumo de sacarosa observado en los animales control que recibieron Vortioxetina y Nalmefeno no fue paralelo al efecto de estos fármacos en animales estresados. Esto sugiere que los posibles cambios en la motivación de la sed no eran responsables de la reversión de la anhedonia inducida por el estrés causada por estos fármacos.

Ejemplos 2 y 3:

Otros modelos no clínicos para la caracterización de un antagonista opioide con actividad k y vortioxetina para el efecto del tratamiento sobre la anhedonia son p. ej., la Relación Progresiva que responde a un potenciador natural, y/o la prueba de auto-estimulación Intracraneal (ICSS) como se describe en los Ejemplos 2-3. En cada uno de estos modelos, el antagonista opioide con actividad k se puede administrar disuelto en una cantidad apropiada de un vehículo apropiado y dosificado a los animales p. ej. mediante administración oral, subcutánea o intraperitoneal de una dosis apropiada. El nalmefeno se puede administrar p. ej., en forma de hidrocloruro de nalmefeno disuelto en una cantidad apropiada de un vehículo apropiado (p. ej. suero salino o agua) y dosificado a los animales p. ej. mediante administración oral, subcutánea o intraperitoneal de una dosis apropiada. La vortioxetina se puede administrar p. ej. en forma de hidrobromuro de vortioxetina, lactato de vortioxetina u otras sales disueltas en una cantidad apropiada de un vehículo apropiado (p. ej., suero salino, agua o 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina al 10%) y dosificado a los animales p. ej., mediante administración oral, subcutánea o intraperitoneal de una dosis apropiada. Además, los compuestos se pueden dar con la comida de los animales en una formulación especial.

Ejemplo 2: Relación progresiva de respuesta a un potenciador natural

El cronograma de relación progresiva de potenciación proporciona una medida de la motivación a consumir una recompensa (Hodos W, Progressive ratio as a measure of reward strength, Science (1961); 134(3483): 943-4; Markou et al. Animal models of craving. Psychopharmacology (1993) 112: 163-182). Este procedimiento evalúa la cantidad de esfuerzo que el animal está dispuesto a hacer para obtener una recompensa (p. ej. sacarosa, comida o fármaco). Las disminuciones en la cantidad de esfuerzo que el animal realiza en un cronograma de relación progresiva proporciona una medida de la evolución, es decir, carencia de una motivación, además de un incentivo. Este método se usa para acceder a los síntomas anhedónicos, ya que los animales sometidos al efecto de estresantes o animales indefensos no trabajan para la recompensa. Los animales se entrenan inicialmente en un cronograma de relación fija 1 durante 10 días. Después de que se completa el entrenamiento de relación fija, los animales se colocan en un cronograma de relación progresiva para obtener el refuerzo, en el que el requisito de respuesta necesario para obtener un refuerzo único aumenta de acuerdo con la siguiente progresión: 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 192, 256, 384, 512, 768, 1024, 1280 para recibir una recompensa. El número de presiones de palanca para cada recompensa continúa aumentando hasta que el animal no logra obtener la siguiente recompensa dentro del tiempo permitido, 60 min. La relación completada final se define como punto de ruptura. La disminución en el punto de ruptura probablemente refleja una menor motivación para obtener una recompensa.

La motivación reducida es un síntoma importante de la depresión tipo melancólica. Por lo tanto, después de la prueba de recolección de referencia, los animales se someten a manipulación experimental ya sea en forma de tratamiento de estrés (p. ej., estrés crónico leve, indefensión aprendida) o farmacológico. El efecto del tratamiento en el punto de ruptura será una medida de efecto farmacológico de los compuestos.

Ejemplo 3: Auto-estimulación intracraneal (ICSS) en roedores.

La ICSS es un paradigma de comportamiento operante en el que los animales aprenden a emitir breves pulsos eléctricos en partes específicas de su propio cerebro que se hipotetiza que son parte de las rutas de recompensa que median tanto la recompensa natural como la ICSS (Carlezon y Chartoff. Intracranial self-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation. Nat. Protoc. (2007); 2(11): 2987-95). La estimulación eléctrica normalmente consiste en un tren de 100 a 500 ms de pulsos repetidos de formas de onda sinusoidales o rectangulares generalmente de una duración de 0,1 ms. La reducción del umbral de ICSS indica un aumento en el valor de recompensa de la estimulación porque se requiere menos estimulación eléctrica para que el sujeto perciba la estimulación como gratificante. A la inversa, las elevaciones en los umbrales indican una disminución en el valor de recompensa de la auto estimulación debido a que se requieren frecuencias o intensidades de corriente más altas antes de que el sujeto perciba la estimulación como gratificante. El procedimiento de ICSS tiene varias fortalezas y características que lo distinguen de otros procedimientos usados para estudiar la motivación, la recompensa o el refuerzo.

Después de la medición inicial, los animales se someten a manipulación experimental, ya sea en forma de estrés o tratamiento farmacológico (Nielsen, Arnt y Sánchez. Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences. Behav. Brain. Res. (2000), 107(1-2): 21-33).

Claims (13)

1. 5

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   REIVINDICACIONES

   1. Una composición farmacéutica que comprende nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 1-30 mg de nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende 5-20 mg de nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende 18 mg de nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende 1-30 mg de vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende 5-20 mg de vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
7. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende 5, 10, 15 o 20 mg de vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
8. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 1-30 mg de nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 1-30 mg de vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende 5-20 mg de nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 5-20 mg de vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. 10. Un kit que comprende nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. 11. El kit de acuerdo con la reivindicación 10, que está adaptado para administración simultanea de dicho nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. 12. El kit de acuerdo con la reivindicación 10, que está adaptado para administración independiente de dicho nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. 13. Nalmefeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vortioxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en un método para el tratamiento del trastorno depresivo con características melancólicas.

    imagen1

    m-

    Figura 1

    imagen2

    0 1 2 3 i 1

    Figura 2