CN101622298A

CN101622298A - 吸附剂及其生产方法

Info

Publication number: CN101622298A
Application number: CN200780051008A
Authority: CN
Inventors: 埃米尔·根纳季耶维奇·卡德尼查斯基; 谢尔盖·瓦伦丁诺维奇·巴达耶夫; 瓦希里·格奥尔基耶维奇·赫拉莫夫
Original assignee: OBSHCHESTVO S OGRANICHENNOY OT
Current assignee: Bioline Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2007-02-09
Publication date: 2010-01-06
Anticipated expiration: 2027-02-09
Also published as: EP2116564A1; EP2116564B1; EP2116564A4; CN101622298B; US20110003960A1; US8153749B2; PL2116564T3; WO2009022931A1

Abstract

本发明涉及有机硅吸附剂合成领域，该吸附剂可用于不同的经济领域，如化学和制药工业、卫生事业。该吸附剂是1，1，3，3－四羟基－1，3－二甲基二硅氧烷多水合物的非线型缩聚产物，其中n是88～98。通过在0℃～+5℃的温度范围内混合的19～20份密度为1.16～1.19g/cm³的二氧甲基硅醇钠(DOMS)的碱性溶液与6份密度为1.195～1.205g/cm³的硫酸的相互作用直至终产物得到熟化，随后混合并洗涤终产物，从而得到该吸附剂。

Description

吸附剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及有机硅吸附剂领域，特别是涉及1，1，3，3-四羟基-1，3-二甲基二硅氧烷多水合物(以下简称TMPH)的非线型缩聚产物，其在包括化学和制药工业以及卫生事业的不同的经济领域中作为吸附剂用于吸附不同物质，通常在各种胃肠道病理中内用或外用。

背景技术

人们熟知应用于化学、食品和制药工业(例如在医学)中的活性炭吸附剂(参考书VIDAL.Medicines in Russia 2000.-M.：OVPEE-AstraFarm Service，C.E-8)。但是，其存在着严重的缺点：例如对于通常通过***器官被排出体外的胆甾醇、胆红素、尿素、尿酸，其吸附活性弱，吸附选择性低。使用其可能伴发便秘、腹泻，并且如果长时间使用，则维生素缺乏症以及营养吸收不良也不罕见。在胃肠道溃疡性病变和胃出血中严禁使用活性炭。

技术问题以及获得结果最类似于本发明的是根据俄罗斯联邦专利2111979的硅酸水凝胶(以下简称HGSA)及它们的生产方法，它们的化学式如下：{(CH₃SiO_1.5)·nH₂O}·∞，其中n＝44～49。通过将浓度为1.75～2.30mol/L的甲基硅醇钠(或钾)溶液添加到某些强酸溶液(如HCl或H₂SO₄)中直至水凝胶形成的缩聚，接着在其熟化30～90分钟后，将其切碎，并用浓度为0.04～0.15g·eq/l的强酸稀溶液活化后，用水清洗直至该反应变成中性，从而合成了HGSA。

上述HGSA生产方法及其特性无法被采纳，原因在于其没有披露其实施所需要的甲基硅醇钠(或钾)以及强酸的特殊用量，从而使得该方法不能再现，因此根据这一点，无法确定终产物的物化特性，例如下列参数：

-外观；

-溶解度；

-pH；

-硅含量测定；

-湿度(固体残留物)。

我们还必须把以下事实看作上述HGSA生产方法的缺陷，即根据实施例1～9，该生产方法在+10～35℃的温度范围内应用反应混合物来实施。但是，如我们所能检验的，没有发生终产物反应，并且生成某些凝胶样无定形体，其无法通过滗析从水层中分离。

在所提及的专利中记载的解释声称“缩聚过程所需要的温度应当在+10℃～+35℃(当温度低于+10℃时凝胶化大大减缓，并且在这些条件中我们无法得到所生成物质活性的任何显著增加，但在高过+35℃的温度下，该过程加速得如此快以致于其结果是水凝胶的活化几乎在同一水平上)”，这与事实并不相符，因为根据我们的实验观察，可保证要求保护的吸附剂最大产率的最合适的温度条件应当在0℃～+5℃。

我们还可指出该吸附剂的缺陷，即具有俄罗斯联邦专利第2111979号中所指定的实验式的吸附剂HGSA无法通过本专利中所阐明的方法生成的事实。因此，根据俄罗斯联邦专利第2111979号中概述的方法进行合成，我们可以证实在甲基硅醇钠与硫酸反应过程中，产生了包含羟基的缩聚产物[(CH₃)₂Si₂O(OH)k]·nH₂O，其中k无法确定。

因此，“硅酸水凝胶作为平均分子量代谢物吸附剂以及它们的生产方法”的俄罗斯联邦专利第2111979号事实上描述了这样的合成，结果产生了一种与所宣称的式{(CH₃SiO_1.5)·nH₂O}∞，其中n＝44～49不对应的化合物。

我们还必须指出该原型方法中的缺陷，即根据我们的实验，已显示终产物的产率实际上不超过36.7％，与此同时其吸附活性只不过是2.5μmol/g，而根据要求保护的技术方法，这些指标应当分别是96±1％和4.9±0.7μmol/g。

由于这个原因，我们能预见寻找新吸附剂的必要性，其必须增加它们的吸附活性，使人工费用减到最少，增加终产物的产率并降低生产成本。

发明内容

作为本发明的技术效果，我们能声明如下：吸附剂的吸附活性增加，生产方法精确定义和简化，终产物产率增加以及人工费用最少化。

通过引出和应用1，1，3，3-四羟基-1，3-二甲基二硅氧烷多水合物(以下简称TMPH)的非线型缩聚获得了上述特征，我们可在图1中看见其结构式。其对着色剂刚果红的吸附活性为4.9±0.7μmol/g。

该生产方法的实质在于密度为1.16～1.19g/cm³的化学原料——二氧甲基硅醇钠的碱性溶液(20份)与硫酸(比重1.195～1.205g/cm³)(6份)在0～+5℃下冷却并持续搅拌90分钟的相互作用。

反应的化学路线如下：

当该反应已完成并且终产物熟化时，用20份水浸没所得到的混合物并通过具有10mm筛孔的筛子进行手动混合。在混合后，用水充满反应器至50份，搅拌所有物质并静置沉淀30分钟。在终产物沉淀到底部后，除去上清液。重复该步骤不少于2次(以除去多余的二氧甲基硅醇钠)。在滗析阶段后，在终产物的孔隙中存在一些二氧甲基硅醇钠，通过用硫酸溶液(比重1.001)在室温下洗涤，直至洗涤水的pH为4.0，然后用净化水洗涤直至洗涤水的pH达到5.0～7.0从而将其除去。

具体实施方式

以下我们列出合成终产物的实施例。

实施例1

在+5℃的反应混合物温度下，向234g密度为1.17g/cm³的二氧甲基硅醇钠的碱性溶液中添加72g密度为1.200g/cm³的硫酸，并搅拌90分钟。之后向所得到的混合物中添加200ml水并手动搅拌新沉淀的凝胶。接着用水将反应器再充满至500ml，混合所有物质并静置沉淀30分钟。我们通过滗析除去上清液。上述洗涤重复不少于2次直至洗涤水的pH为5.0～7.0。

所获得的产物具有几乎白色的凝胶状外形；其在水和有机溶剂中不溶解；其pH为5.5；通过称重法所测定的固体残留物为10.7％；其含有4.55％的硅；以及其吸附活性为5.4μmol/g。

实施例2

在+2℃的反应混合物温度下，向48g密度为1.19g/cm³的二氧甲基硅醇钠的碱性溶液中添加15g密度为1.195g/cm³的硫酸，并搅拌90分钟。之后向所得到的混合物添加30ml水并手动搅拌新沉淀的凝胶。接着用水将反应器再充满至100ml，混合所有物质并静置沉淀30分钟。我们通过滗析除去上清液。上述洗涤重复不少于2次直至洗涤水pH为5.0～7.0。

所获得的产物是白色凝胶；其在水和有机溶剂中不溶解；其pH为6.6；固体残留物为8.9％；其含有3.56％的硅；以及其吸附活性为4.9μmol/g。

实施例3

在0℃的反应混合物温度下，向72g密度为1.19g/cm³的二氧甲基硅醇钠的碱性溶液中添加23g密度为1.198g/cm³的硫酸，并搅拌90分钟。之后向所得到的混合物添加40ml水并手动搅拌新沉淀的凝胶。接着用水将反应器再充满至150ml，混合所有物质并静置沉淀30分钟。我们通过滗析除去上清液。上述洗涤重复不少于2次直至洗涤水pH为5.0～7.0。

所获得的产物具有几乎白色的凝胶状外形；其在水和有机溶剂中不溶解；其pH为6.3；固体残留物为8.9％；其含有3.90％的硅；以及其吸附活性为5.1μmol/g。

对提及的合成化合物分析所含有的水、硅、碳和氢。在分析样品于100～120℃的温度范围内真空干燥后测定水；通过由二氧化硅(SiO₂)换算其含量的称重法测定硅，在“Carlo-Erba”的CHN-分析仪(意大利)中检测碳和氢。所得到的制备物的吸附活性(A)通过它们从着色剂刚果红和甲基橙的水溶液中吸附着色剂刚果红和甲基橙的能力而得以计算。

根据所进行的实验，作为合成结果的终产物具有表1中所示的下列物化性质。

表1

指标	方法	标准
指标	方法	标准	溶解度	国家药典，第XI版(SP XI)	在水和有机溶剂中几乎不溶解
pH	电势计测量，SP版本.XI	5.0～7.0	溶解度	国家药典，第XI版(SP XI)	在水和有机溶剂中几乎不溶解
pH	电势计测量，SP版本.XI	5.0～7.0	固体残留物	称重	7.5～11.0％
硅	重量分析	2.90～4.60％	固体残留物	称重	7.5～11.0％
硅	重量分析	2.90～4.60％	吸附活性	分光光度分析法	4.9±0.7μmol/g

在10g产物(精确质量)于120～125℃恒温下脱水后测定固体残留物。

在将大约0.1g(精确质量)初步干燥至不变质量的制备物置于预热的坩锅后测定硅。我们向其添加0.5ml 95％乙醇并逐滴滴入1ml浓硫酸。在沸腾的水浴器中缓慢加热混合物，定时搅拌直至其变成深褐色。

冷却混合物并逐滴添加一些浓硝酸，直至红黑气体出现并且混合物褪色。然后在水浴器中汽蒸混合物，直至“潮湿的”残留物出现。如果在汽蒸过程中混合物再次变黑，则将其冷却，还要逐滴添加一些浓硝酸，然后在相同的条件下再次汽蒸混合物。

通过热水将所得到的白色残留物定量转移到纸滤器“蓝带(bluetape)”上。用热水洗涤带有残留物的滤器，直至其与硫酸盐的反应为阴性。将洗涤后带有残留物的滤器置于同一坩埚内，干燥并燃烧。然后在马弗炉中于1000℃的温度煅烧残留物2小时。

根据下式确定硅含量(X₁，％)：

X_{1} = \frac{0.467 \cdot a \cdot m_{1}}{m}

m-用于分析所取的样品固体残留物，g；

m₁-煅烧后的残留物质量，g；

a-在“固体残留物”部分中所测定的制备物中固体残留物的含量(％)；

0.467-换算系数，数值上等于硅的原子质量与二氧化硅的分子质量的比率。

通过所有以下方法计算吸附活性：

1.将大约1.0g(精确的样品)用杵捣碎的制备物置于100ml容量的圆锥形带玻璃塞烧瓶中，并向其中添加50.0ml刚果红溶液(溶液K.)。在振摇机中摇动混合物1小时，然后以6000转/分的转数离心30分钟。将2ml上清液置于50ml容量的量瓶中，然后用0.02M氯化钠溶液充满容量至刻度并混合。

使用分光光度计，在具有10mm层厚的比色皿中以其489nm波长下最大吸收计算所获得溶液的光密度，使用0.02M氯化钠溶液作为对照。

同时计算刚果红储液(溶液K₁)的光密度D₀。

根据下式以μmol/g计算制备物的吸附活性(A)：

A = \frac{(D_{0} - D) \cdot m_{0} \cdot 2 \cdot 50 \cdot 50 \cdot 1000000}{D_{0} \cdot m \cdot 1000 \cdot 50 \cdot 2 \cdot M} = \frac{(D_{0} - D) \cdot m_{0} \cdot 50000}{D_{0} \cdot m \cdot M}

D₀-刚果红储液(溶液K₁)的光密度；

D-在与制备物接触后刚果红溶液的光密度；

m₀-刚果红样品的质量，g；

m-制备物样品的质量，g；

1000，50-稀释液，ml；

M-刚果红的分子量(696.7).

通过下列方法制备刚果红溶液：

将大约0.381g(精确质量)的刚果红(规格6-09-07-634-76)置于1000ml容量的量瓶中，并用500ml的0.02M氯化钠溶液稀释，然后用同一溶液将溶液的体积充满至刻度并混合。将2ml获得的溶液置于50ml容量的量瓶中，然后用0.02M氯化钠溶液将量瓶的容量充满至刻度并混合。

2.将大约1.0g(精确的样品)用杵捣碎的制备物置于100ml容量的圆锥形带玻璃塞烧瓶中，并向其中添加50.0ml甲基橙溶液(溶液M.)。在振摇机中摇动混合物1小时，然后以6000转/分的转数离心30分钟。将5ml上清液置于100ml容量的量瓶中，然后用0.02M氯化钠溶液充满容量至刻度并混合。

使用分光光度计，在具有10mm层厚的比色皿中以464nm波长下最大吸收来计算所获得溶液的光密度，使用0.02M氯化钠溶液作为对照。

同时计算甲基橙储液(溶液M₁)的光密度D₀。

根据下式以μmol/g计算制备物的吸附活性(A)：

A = \frac{(D_{0} - D) \cdot m_{0} \cdot 5 \cdot 50 \cdot 100 \cdot 1000000}{D_{0} \cdot m \cdot 1000 \cdot 100 \cdot 5 \cdot M} = \frac{(D_{0} - D) \cdot m_{0} \cdot 50000}{D_{0} \cdot m \cdot M}

D₀-甲基橙储液(溶液M₁)的光密度；

D-在与制备物接触后甲基橙溶液的光密度；

m₀-甲基橙样品的质量，g；

m-制备物样品的质量，g；

1000，50-稀释液，ml；

M-甲基橙的分子量(327.0).

通过下列方法制备甲基橙溶液：

将大约0.180g(精确质量)的甲基橙(国家标准10816-64)置于1000ml容量的量瓶中，并用500ml的0.02M氯化钠溶液在水浴器中加热稀释，然后用同一溶液将溶液的体积充满至刻度并混合。将5ml获得的溶液置于100ml容量的量瓶中，然后用0.02M氯化钠溶液将量瓶的容量充满至刻度并混合。

在这两种方法中的0.02M氯化钠溶液通过下列方法制备。将1.170g氯化钠(药典条款42-2572-95)置于1000ml容量的量瓶中并用50ml水稀释，然后用水将溶液的体积充满至刻度并混合。从该溶液中取出的水必须具有pH 6.0～6.5。通过0.1M氢氧化钠溶液或0.1M盐酸溶液修正其pH。

根据实验结果，所获得的化合物的吸附活性是作为最接近的类似物吸附剂HGSA的大约2倍。

除令人信服的高吸附活性证据之外，还确定了二氧甲基硅醇钠(DOMS)的碱性溶液与硫酸合成的最佳比值，以及该合成的最佳温度指标。

为证实DOMS溶液与H₂SO₄的最佳比值，以示于表2中的不同的组合在0℃～+5℃的温度范围内进行合成。

表2

取决于最初试剂比值的终产物的产率

实验编号	DOMS和硫酸溶液的比值	终产物的产率，％	备注
实验编号	DOMS和硫酸溶液的比值	终产物的产率，％	备注	1	2	3	4
1	10∶6	61±2		1	2	3	4
1	10∶6	61±2		2	10∶5	75±3
3	10∶4	82±4		2	10∶5	75±3
3	10∶4	82±4		4	10∶3	96±1
5	4∶10	80±4		4	10∶3	96±1
5	4∶10	80±4		6	5∶10	71±3
7	6∶10	65±3		6	5∶10	71±3

从表2中可得出，DOMS和H₂SO₄溶液的最佳比值是10∶3(20∶6)。在该情况下，终产物的产率为96±1％，其是最接近的类似物产率的差不多2.5倍。

此外，我们确定了在合成过程中反应混合物的基本最佳温度值，结果我们可在表3中看见。

表3

合成温度对终产物的外观及其产率的影响

实验编号	终产物合成中温度值，℃	终产物的产率，％	终产物的性质
实验编号	终产物合成中温度值，℃	终产物的产率，％	终产物的性质	1	2	3	4
1	40	-	产物不具有任何形状	1	2	3	4
1	40	-	产物不具有任何形状	2	35	-	-<<-
3	30	59±4	无定形液体物质	2	35	-	-<<-
3	30	59±4	无定形液体物质	4	25	60±3	-<<-
5	20	66±2	-<<-	4	25	60±3	-<<-
5	20	66±2	-<<-	6	15	72±3	弱凝胶状物质
7	10	85±4	稳定的凝胶状物质	6	15	72±3	弱凝胶状物质
7	10	85±4	稳定的凝胶状物质	8	5	94±3	-<<-
9	0	96±1	稳定的凝胶状外形	8	5	94±3	-<<-
9	0	96±1	稳定的凝胶状外形	10	-5	90±3	反应最后减速，最终产物的物化性质受损

通过其定性硅试验、元素分析、在400～1400cm^-1频率区中获得的红外光谱证实了所获得的化合物的化学结构，所述红外光谱示于图2和3中，其中观察到基团Si-O(Si)的价振动。

为计算模型，使用了一种现代半经验量子法AM1。在计算中，我们使用软件包CLUSTER-Z1对所有元素应用了标准参数化。

模型包括环状结构(球体)，依靠硅氧烷≡Si-O-Si≡键以及氢键≡Si-OH...O-Si≡形成。在计算中，进行每个簇的立体结构的某些优化，计算其生成热，并使用该数据计算红外光谱和中子非弹性散射谱，比较该信息与实验测量值。

为了用实验方法揭示产物基体的总体结构，通过在130℃下加热除去孔隙溶剂化水并记录下它们的红外光谱和中子非弹性散射谱。用分光光度计IKS-40(LOMO)记录400～1400^-1频率带中的红外光谱，并使用反向几何飞行时间中子谱仪KDSOG-M确定实验中子非弹性散射谱。

在图2上，显示了干燥水凝胶在400～1400^-1频率带中的计算红外光谱和实验红外光谱，其中记录了基团Si-O(Si)的价振动。在化合物仅存在≡Si-O-Si≡键的条件下，在实验光谱中，在1030cm^-1和1150cm^-1处确定了两条而非一条非常强的吸收光谱带。光谱中存在羟基的中子非弹性散射(图3)(在3500～4000cm^-1处吸收)的事实表明同≡Si-O-Si≡键一样可能形成球体内(intraglobular)键≡Si-OH...O-Si≡。通过对于包含硅氧烷键和球体内氢键≡Si-OH...O-Si≡的球状模型，计算和实验红外光谱和中子非弹性散射谱的几乎完全一致，从而证实了该假设。

应用元素分析还证实了要求保护的物质的化学结构，其结果在表4中列出。依据该表，要求保护的吸附剂中水、硅、碳和氢的实验含量与这些指标的计算值一致。因此，应用元素分析证实了要求保护的吸附剂的化学结构。

表4

实施例1～3中获得的要求保护的吸附剂的特性

另外，利用红外傅里叶光谱仪(Bucker，型号IFS-113V)使用红外光谱学证实了与硅原子结合的羟基含量。对其我们使用了溶于液体凡士林的要求保护的产物的脱水样品。根据研究结果，在全部样品所获得的光谱中，存在着一条约3700cm^-1波长的带，区别于与硅原子结合的羟基的价振动。由在3450～3600cm^-1区域中具有其最大值的宽带可观察到氢键结合的HO-基团的振动，这正是结合水分子的特征。

因此，再次证实了要求保护的产物包含与硅原子结合的羟基。

关于要求保护的吸附剂与最接近的类似物的性质的比较实验数据在表5中列出。

表5

关于原型的性质与要求保护的创新技术的比较实验数据

编号	比较指标的标题	原型指标	要求保护的创新技术指标
编号	比较指标的标题	原型指标	要求保护的创新技术指标	1	制造终产物的温度，℃	+10～+35	0+5
2	吸附活性	不大于2.5	4.9±0.7	1	制造终产物的温度，℃	+10～+35	0+5
2	吸附活性	不大于2.5	4.9±0.7	3	终产物的产率，％	不大于36.7	96±1
4	终产物的毒性，g/kg	大于10	大于10	3	终产物的产率，％	不大于36.7	96±1
4	终产物的毒性，g/kg	大于10	大于10	5	pH	6.0	5.0-7.0
6	DOMS碱性溶液和H₂SO₄的比值	-	20∶6	5	pH	6.0	5.0-7.0

从所获得的数据中我们可以看到要求保护的产物及其生产方法与其最接近的类似物明显不同，较之更好。因此，终产物的产率是其产率的差不多2.5倍。终产物产率的增加是要求保护的发明的技术效果。

在确定合成中20∶6的二氧甲基硅醇钠与强酸的最佳数量比值和0℃～+5℃的凝胶化(凝胶熟化)有效温度以及检测终产物的新化学结构方面，我们要求保护的技术方案是新颖的。

虽然存在着已知的具体方法实现有限进步，例如在与强酸的反应中使用作为原料的甲基硅醇钠，但只有所有列出特性的总体结合，如使用二氧甲基硅醇钠、以比值20∶6用强酸处理二氧甲基硅醇钠以及在凝胶熟化阶段提供0℃～+5℃的温度条件，即只有这种特性的综合才能让我们获得一种具有更高吸附活性以及产率增加的新化合物。在凝胶熟化阶段温度降低和二氧甲基硅醇钠与强酸最佳比值(20∶6)的确定归结于要求保护的技术方案具有创造性水平。

在目前使用的科学和技术专利文献中，所提供的是效率低的吸附剂制造方法。我们第一次详细说明了合成条件以及加入的化学成分的最佳比值。此外，使用公认的理化数据描述了我们提供的吸附剂，得以确保其更有效的标准化。

要求保护的产物的公益特性在于其选择性吸附活性。

因此，所提供的物质将能非常充分地满足高性能吸附剂的要求。

Claims

1.一种吸附剂，是1，1，3，3-四羟基-1，3-二甲基二硅氧烷多水合物的非线型缩聚产物

其中n是88～98。

2.一种生产权利要求1的吸附剂的方法，包括在0℃～+5℃的温度范围内混合19～20份密度为1.16～1.19g/cm³的二氧甲基硅醇钠(DOMS)的碱性溶液与6份密度为1.195～1.205g/cm³的硫酸，使它们相互作用，直至终产物得到熟化，然后向获得的混合物中添加一些水，将其混合并切碎产物，还要向悬浮液中添加一些水并静置直至终产物沉淀到底部，通过滗析除去上清液，然后再添加一些水，沉淀混合物并重复滗析直至将DOMS完全除去，于是用硫酸溶液洗涤终产物直至洗涤水的pH为4.0，然后用净化水洗涤直至洗涤水的pH达到5.0～7.0，之后进行干燥。