CN111253314B - 乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺类化合物。具体地，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。本发明的式I化合物具有优异的FGFR抑制活性，能用于预防或治疗FGFR激酶活性或表达量相关的疾病，例如癌症。

Description

乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺类化合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，涉及一类新的吡唑类化合物、这类化合物的制备方法、含有这类化合的药物组合物以及这类化合物作为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的不可逆抑制剂在防治癌症等疾病中的用途。
技术背景
成纤维细胞生长因子(FGF)是一类结构相关的由150-200氨基酸组成的多肽，该家族大约有二十几个成员，参与发育调控，并在多种组织中表达。成纤维细胞生长因子能刺激细胞增殖、迁移和分化，并在骨骼和肢体的发育、伤口愈合、组织修复、造血、血管生成和肿瘤的发生中起重要作用。
成纤维细胞生长因子的生物学作用是通过成纤维细胞生长因子受体(FGFR)介导的，该成纤维细胞生长因子受体是一种受体型蛋白酪氨酸激酶(RPTK)。该蛋白激酶均包括细胞外配体结合域，一个单跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域，其在与成纤维细胞生长因子结合后发生磷酸化作用并激活下游信号通路。目前已知的FGFR主要包括4种亚型：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。不同亚型的受体与不同的成纤维细胞生长因子有不同的亲和力。
临床发现多种癌症的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR异常表达和/或激活，因此，成纤维细胞生长因子受体FGFR被广泛认为是一类抗肿瘤的重要药物靶标。因此也吸引了许多药物化学家对FGFR进行了药物化学方面的研究，由此也诞生了多个临床化合物分子。强生公司的FGFR抑制剂Erdafitinib是一种可逆抑制剂，已被批准用于尿路上皮癌，但是由此产生的耐药问题仍有待解决。最近有报道公开了不可逆抑制剂TS120可以用于治疗可逆抑制剂产生的耐药性。可见开发FGFR不可逆抑制剂可以满足急切的临床需求。
发明内容
本发明的目的是在前序工作的基础上通过结构改进进一步开发出新的具有更好FGFR抑制活性的化合物。为实现该目的本发明的第一方面，提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002413035180000021
式中Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、-NR1R2或C1-C6烷基；其中，所述C1-C6烷氧基和C1-C6烷基可任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NR3R4、-CONR5R6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、卤素或C1-C6烷氧基；其中，所述C1-C6烷氧基可任选地被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、羟基、氰基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、-NR3R4、-CONR5R6；R3、R4、R5、R6各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、氟、氯或未取代的C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、氟、甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、氟或甲氧基。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、氟或甲氧基；并且Ra、Rb、Rc、Rd中的至少两个为氢。
在另一优选例中，Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地为氢、氟或甲氧基；并且Ra、Rb、Rc、Rd中的三个为氢。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组化合物：
Figure BDA0002413035180000022
Figure BDA0002413035180000031
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包括(a)作为活性成分的上述化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括(c)第二活性成分。
本发明的第三方面，提供了一种前述化合物或其药学上可接受的盐以及药物组合物在制备治疗或预防与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物组合物方面和/或制备FGFR激酶抑制剂方面的用途。
在另一优选例中，所述的FGFR激酶选自下组的一种或多种：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。
在另一优选例中，所述与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、胃癌、子***、结肠癌、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、***瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
发明人经过深入的研究，意外发现了乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺类化合物具有更加优异的FGFR激酶抑制活性，特别是对FGFR1和FGFR4的抑制活性，因此可用于治疗或预防与FGFR激酶相关的疾病，在此基础上完成了本发明。
式(I)化合物及其用途
本发明为通式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002413035180000041
其中，式(I)化合物可转化为药学上可接受的盐，例如酸加成盐：例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐；或碱金属盐：例如钠盐或钾盐。
式(I)化合物还可以以立体异构体等形式存在，如常温下的互变异构体、几何异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或其混合物。
本发明的式(I)化合物中的氢原子可以以其同位素氘的形式而存在，例如-CH3可以以-CD3形式存在，-CH2-可以以-CD2-形式存在。
我们已发现本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐为有效的抗癌药，其性质被认为由FGFR活性的调节或抑制产生。因此本发明化合物被期望用于治疗完全由或部分由FGFR诱导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要此等治疗的温血动物中产生FGFR抑制作用。优选地，所述的FGFR包括：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。
本发明化合物被期望具有广谱抗癌特性，因为在众多人类癌症中己经观察到FGFR的非控表达或异常激活，包括但不限于膀胱、肝、胃、乳腺、***和多发性骨髓瘤。因此期望本发明化合物将具有对抗这些癌症的抗癌活性。此外，期望本发明化合物将具有抗白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤例如在组织：如肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤的活性。在一个实施方案中，本发明化合物被期望有利地延缓例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤的生长。更具体地，本发明化合物或其药学上可接受的盐被期望抑制与FGFR有关的肿瘤的生长，特别是生长和扩散显著依赖于FGFR的那些肿瘤，包括例如某些膀胱、肝、胃、乳腺和***肿瘤和多发性骨髓瘤。
本发明另一方面，提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤、***状甲状腺癌、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性的实体瘤。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。所述的药物组合物用于在温血动物如人中产生FGFR抑制作用或抗癌作用。
本发明提供了一种用于治疗温血动物如人中所患以下疾病的药物组合物：黑素瘤、***状甲状腺癌、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、***、乳腺和政腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺的原发性和再发性的实体瘤。所述组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
可仅使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐本身，但通常以药物组合物的形式给予，其中式(I)化合物或其药学上可接受的盐(活性成分)结合药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。药物组合物可包含总组合物重量的0.01-99wt％(重量百分比)、0.05-80wt％、0.10-70wt％，和/或甚至0.10-50wt％的活性成分，这取决于给予方式。
本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，所述药物组合物包括将如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。
药物组合物可以局部(例如，皮肤或肺和/或气道)给予，例如以乳膏剂、溶液剂、混悬剂、六氟烷气雾剂和干粉制剂的形式；或全身给予，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂形式的口服给药；或以溶液剂或混悬剂形式的胃肠道给予；或皮下给予；或以栓剂形式的直肠给药；或经皮给予。
使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规方法可得到本发明组合物。因此，意欲用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂制备的合适的药学上可接受的赋形剂，包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙脂，和抗氧剂如抗坏血酸。片剂可不包衣或使用本领域熟知的常规包衣料和方法包衣来改善其崩解和随后活性成分在胃肠道的吸收，或改善其稳定性和/或外观。
用于口服的组合物可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或可为软明胶胶囊形式，其中活性成分可与水，或油：如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
混悬水溶液通常包含细小粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂如羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸纳、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散或润湿剂如卵磷脂或1，2-环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酸肝衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Polyethylenesorbitanmonooleate))。混悬水溶液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦))。
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可加入如前所列的那些甜味剂和矫味剂来获得可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适合于通过加水来制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常通过包含活性成分和分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂已通过以上提及的那些举例说明。还可存在其他赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如***胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制，同时还可包含镇痛剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
药物组合物还可为无菌注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知方法使用一种或多种以上已提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌注射制剂还可为在毒、在胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如在1,3-丁二醇中的溶液)中的无菌注射溶液或混悬剂。
栓剂可通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。
局部用制剂如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性的溶液剂或混悬剂，通常可使用本领域熟知的常规方法通过用活性成分与常规的、局部可接受的赋形剂或稀释剂配制得到。
吹入给药的组合物可以含,例如平均粒径30μm或更小的细小分散的粉末给予，该粉末仅含活性成分本身或用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释。随后方使地将用于吹入的粉末置于含，例如1-50mg活性成分的胶囊剂中，与涡轮吸入装置(turbo-inhalerdevice)使用，例如用于吹入已知药物色甘酸纳。
经吸入给予的组合物可为常规加压气雾剂的形式，该加压气雾剂将活性成分配制成含细小分散固体或液滴的气雾剂。可使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃类或烃类并且该气雾剂装置能方便地测定活性成分的量。
根据众所周知的医学原则，用于治疗目的的本发明化合物的剂量大小将自然地根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径而变化。
一般而言，给予的本发明化合物以便获得例如0.1mg至1000mg范围的活性成分/kg体重的日剂量，如果需要也可以用分剂量形式给予。但是，日剂量必须根据所治疗的宿主、具体的给药途径、所治疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。一般而言，当使用非胃肠道途径时给予剂量较低。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用在例如0.1mg至30mg活性成分/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给予，通常将使用在例如0.1mg至25mg活性成分/kg体重的剂量。但是优选口服给药。例如意欲人口服给药的制剂通常将包含0.1mg至2g活性成分。
对于其他制剂、给药途径和剂量方案的信息，可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)的公开。
组合疗法
前文定义的抗癌治疗可用作单一疗法，也可用作组合疗法，即采用本发明化合物进行治疗外，还同时采用常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂(可作为第二活性成分一起包含在药物组合物中，也可以作为第二活性成分与其他成分独立包装)：
(1)用于肿瘤内科的其他抗增殖/抗肿瘤药及其组合：例如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)，抗代谢药(如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶吟、阿糖胞苷和羟基脲)，抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)，抗有丝***剂(长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇和polokinase抑制剂)，和拓扑异构酶抑制剂(鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安丫啶、托泊替康和喜树碱)；
(2)细胞生长抑制剂：抗***药(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑和依西美坦)和5*-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(3)抑制癌细胞入侵的药物：例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01194341)和N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2-甲基咪啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825，J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或Heparanase的抗体；
(4)生长因子功能抑制剂：包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])和由Stem等在Critical reviews in oncology/hematology，2005，第54卷，第11-29页中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)，这些抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗琳代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼gefitinib，AZD1839)、N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺(AZD9291)、N-(3-乙块基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-酰基酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗琳代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂，aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4和/或CDK6抑制剂；
(5)抗血管生成剂：例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐羊抗[AvastinTM]和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(AZD6474；WO 01132651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01160814)，如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354的化合物和通过其它机制作用的化合物(如利诺胶、整合素αvb3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(6)血管损伤剂：例如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01192224、WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；
(7)反义疗法：如针对上述目标的疗法，如ISIS 2503(抗ras反义)；
(8)基因疗法：包括例如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法例如用胞咪啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法例如多药耐药基因疗法；和
(9)免疫疗法：包括如免疫检查点封锁方法例如PD-1抗体如Opdivo和Keytruda和PD-L1抗体如Tecentriq,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy)，增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法。
本发明的主要优点包括：
提供了一种结构新颖的式I化合物或其药学上可接受的盐。这类化合物具有更加优异的FGFR激酶抑制活性以及肝癌细胞Hep3B抑制活性，可作为FGFR激酶抑制剂。该抑制剂在极低浓度下即可抑制多种FGFR激酶的活性，特别是FGFR1和FGFR4激酶。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另有说明，否则起始原料均为市售商品。
其中除非另有说明，否则：
(1)操作在室温或环境温度，即指在18-25℃范围的温度下进行；
(2)用无水硫酸钠干燥有机溶液后，在至高60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)进行溶剂的蒸发；
(3)柱层析是在硅胶柱上进行层析；薄层层析(TLC)是在硅胶板上进行层析；
(4)通常，反应过程用TLC监测，给出的反应时间只用于举例说明；
(5)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(6)给出的收率只用于举例说明，不一定是经不断的方法改进完善而得到的收率；如果需要更多原料则可重复制备；
(7)除非另外标明，否则给出的NMR数据采用主要标记质子的δ值形式，单位为相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)，在相应标明的氘代溶剂中于400MHz测定；
(8)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(9)给出的溶剂比是体积：体积比(v/v)；和
(10)使用以下缩写：
THF 四氢呋喃
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EtOAc 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亚砜
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
PBS 磷酸盐缓冲液
ADP 二磷酸腺苷
ATP 三磷酸腺苷
BSA 牛血清蛋白
(11)使用适当的命名软件ChemBioOffice 2014给化合物命名，使用IUPAC命名规则。
中间体A：3-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑基-5-胺
Figure BDA0002413035180000111
步骤一：在圆底烧瓶中放入2000mg(9.5mmol)3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸，加入15ml乙醇溶解之后滴加3ml浓硫酸，置于90℃油浴中回流反应6h之后，将反应液在减压下旋干，加入乙酸乙酯溶解之后用饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚：乙酸乙酯＝30:1至5:1)得到黄色透明液体3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(1621mg，73％)。
步骤二：在圆底烧瓶中放入搅拌子，N2保护下加入8.6ml THF，将圆底烧瓶置于-78℃搅拌10min后加入5.8ml的n-BuLi(2.5M,15.4mmol)，将690mg(16.8mmol)乙腈溶于16mlTHF后滴加到反应液中，搅拌1h之后再把1621mg化合物3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(7mmol)溶于2ml THF中然后滴入反应液中。于-78℃搅拌3h之后缓慢升至室温，加醋酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，所得溶液用饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至5:1)得到黄色粉末5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊腈(910mg,53％)。
步骤三：在圆底烧瓶中放入820mg(3.5mmol)5-(3,5-二甲氧基苯基)-3-氧代戊腈，N2保护下加入35ml乙醇溶解，然后滴加1095mg(17.5mmol)水合肼，升温至80℃反应。24h后将反应液在减压下旋干，加入乙酸乙酯萃取，所得溶液用H2O洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，二氯甲烷:甲醇＝200:1至50:1)得到黄色粉末的中间体A(760mg,88％)。
中间体B1：2-(乙烯基磺酰胺基)苯甲酸乙酯合成
Figure BDA0002413035180000112
在圆底烧瓶中加入搅拌子，N2保护下将2g(12.1mmol)邻氨基苯甲酸乙酯加入反应瓶中，然后加入12ml无水二氯甲烷溶解，将反应液放于冰水浴中搅拌10min之后加入1.8g(18.15mmol)三乙胺，然后加入1.98g(15.7mmol)乙烯磺酰氯，冰水浴中继续搅拌5h，然后升至室温，加入H2O淬灭反应，用10％HCl中和，乙酸乙酯萃取，所得到的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至8:1)得到白色固体的标题中间体B1(1.94g,收率63％)。LCMS:m/z＝256.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(br.s,1H),7.36(m,1H),7.01(m,1H),6.94(m,1H),6.58(m,1H),6.44(m,1H),6.18(m,1H),5.61(m,1H),4.35(q,J＝6.4,2H),1.29(t,J＝6.4,3H).
中间体B2-B10分别以不同取代的邻氨基苯甲酸乙酯为原料参照如上方法得到。
Figure BDA0002413035180000121
Figure BDA0002413035180000131
实施例1：N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(乙烯基磺酰胺基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0002413035180000132
在圆底烧瓶中放入152mg(0.62mmol)中间体A，N2保护下加入4ml干燥的甲苯溶解，在冰浴下搅拌10min后滴加0.58ml的三甲基铝溶液(1.6M,0.92mmol)，反应1h之后加入235mg(0.92mmol)中间体B1，搅拌20min后移去冰浴，65℃反应24h之后，降温，滴加H2O将反应淬灭，乙酸乙酯萃取，所得溶液用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析分离纯化(梯度洗脱，二氯甲烷:甲醇＝250:1至100:1)得到淡黄色粉末状固体N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(乙烯基磺酰胺基)苯甲酰胺(化合物1,116mg,41％)。LCMS:m/z＝457.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(br.s,2H),10.56(s,1H),7.36(m,1H),7.01(m,1H),6.94(m,1H),6.75(m,1H),6.58(m,1H),6.43(m,1H),6.25(m,2H),6.18(m,1H),6.08(m,1H),5.62(m,1H),3.68(s,6H),2.97(m,2H),2.84(m,2H)。
按照如上操作步骤，中间体B2-B10分别与中间体A反应得到化合物2-10：
Figure BDA0002413035180000133
Figure BDA0002413035180000141
Figure BDA0002413035180000151
对照物D1-D4可参照CN110317173中的合成方法制备得到
Figure BDA0002413035180000152
FGFR抑制剂的酶学活性测试
化合物对FGFR酶活的抑制是通过Caliper技术来检测的。模型中所采用试剂如下：FGFR4(凯杰,Cat.No PR4380A,Lot.No.1856505A)；FGFR1(Carna,Cat.No 08-133,Lot.No.12CBS-0123K)；P22多肽(GL Biochem,Cat.No.112393,Lot.No.
P170622-SL112393)；ATP(Sigma,Cat.No.A7699-1G,CAS No.987-65-5)；96-孔板(康宁,Cat.No.3365,Lot.No.22008026)；384-孔板(康宁,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)。
具体操作如下：
1.准备1X激酶缓冲液(20mM HEPES,pH 7.5,0.0015％Brij-35)和反应终止缓冲液(100mM HEPES，pH 7.5,0.015％Brij-35,0.2％包被试剂(Coating Reagent)#3,50mMEDTA)
2.化合物首先被系列稀释在5％的DMSO溶液中，在384孔板中加入5μL化合物溶液，化合物最高终浓度为1μM，三倍稀释，10个浓度。
3.在384孔板中加入10μL激酶溶液，室温孵育10分钟。
4.在384孔板中加入10μL P22多肽和ATP溶液，在28℃反应特定时间后，加入25μL反应终止缓冲液。
5.用Caliper读值采集数据，并计算抑制率：
抑制率＝(max-conversion)/(max-min)*100。
其中max是DMSO参照，conversion是化合物处理读值，min是最大抑制参照。
采用XLfit excel add-in version 5.4.0.8软件计算化合物IC50值。
实施例化合物和对照化合物对FGFR1和FGFR4的体外抑制试验结果如表1所示：
表1对FGFR1和FGFR4的抑制活性
化合物编号 FGFR1(nM) FGFR4(nM)
1 1.4 1.9
2 1.1 1.6
3 0.63 0.74
4 1.5 1.8
5 0.81 0.93
6 5.3 6.1
7 0.84 0.92
8 4.5 3.8
9 3.6 4.1
10 3.0 4.2
D1 52 ＞1000
D2 3.4 3.5
D3 19 11
D4 2.2 2.3
从表1结果可以看到当连接酰胺的苯基上有乙烯基磺酰胺基取代时，化合物对FGFR1和FGFR4的抑制活性有显著的提高，相比于丙烯酰胺取代基，乙烯基磺酰胺基的引入整体上提高了化合物对FGFR1和FGFR4的抑制活性。研究还发现取代基的种类和取代位置对化合物的活性也有明显的影响，特别当取代基在乙烯基磺酰胺基的间位时，活性提高显著。此外当取代基为氟时的活性要比为甲氧基时提高明显。
人肝癌细胞Hep3B存活试验
人肝癌Hep3B细胞株来源于ATCC。细胞用DMEM液体培养基培养，另外加入胎牛血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)。细胞在培养基中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。实验时将Hep3B细胞以每孔3000个细胞的密度铺种于96孔板中，细胞悬液体积为每孔100μL，并培养细胞过夜，使细胞附着。次日，将各化合物以三倍梯度用DMSO稀释，将1μL化合物DMSO溶液加入细胞培养基中，同时以1μL DMSO作为对照，每个化合物的各浓度均设三个平行副孔。之后将细胞置于37℃培养箱，经连续72小时化合物处理后，向细胞培养基中添加50μL CellTiter-Glo(Promega,Madison WI)，并确定各孔的相对发光单位(RLU)并计算细胞存活率和化合物活性(IC50)。实施例化合物对Hep3B细胞抑制活性结果如下表2所示：
表2对Hep3B细胞的抑制活性
化合物编号 IC50(nM)
1 2.1
2 3.0
3 0.8
4 1.5
5 0.5
6 2.0
7 0.6
8 4.2
9 1.3
10 8.0
D3 21.3
从表2结果可以看到乙烯基磺酰胺基取代的化合物对Hep3B细胞也具有较强的抑制活性，与丙烯酰胺取代基的化合物相比，其抑制活性也均有明显的提高。
在本发明体积的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004066805120000011
所述化合物选自下组：
Figure FDA0004066805120000012
2.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(a)作为活性成分的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还包括(c)第二活性成分。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求2所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于：(1)制备治疗或预防与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病的药物组合物；(2)制备FGFR激酶抑制剂。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述与FGFR激酶活性或表达量相关的疾病选自下组：膀胱癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、胃癌、子***、甲状腺癌、皮肤癌、胆管癌、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、Burketts淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、早幼粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌瘤、黑色素瘤、***瘤、畸胎瘤、成神经细胞瘤、神经胶状瘤。
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CN101611014A (zh) * 2006-12-21 2009-12-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物
CN110317173A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 中国科学院上海有机化学研究所 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物

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李仁利.3、羰基类电子等排.《药物构效关系》.2004,第191-193页. *

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