CN101611005B - 用作pde4抑制剂的取代的苯乙酮类 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物：其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N；或X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自独立地代表C并且形成另一个6元芳环的一部分；R1代表氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、或烷基羰基，它们都任选地被取代；R2和R3独立地代表氢、-CH2-C(O)NR-R’、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、杂环烯基、烷基芳基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基、或烷氧基烷基，它们都任选地被取代；R11代表氢、卤素、氰基、氨基、烷氧基或烷基氨基；X1到X5代表-CH-或N，包括N-氧化物、对映异构体和非对映异构体；及其可药用盐、水合物或溶剂化物。本发明还涉及制备所述化合物的方法、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病例如皮肤病的方法，以及所述化合物在制备药物中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新的取代的苯乙酮及其衍生物、制备它们的方法、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗疾病的方法，以及所述化合物在制备药物中的用途。
发明背景
磷酸二酯酶是催化细胞中的环式AMP和/或环式GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是选择性针对cAMP的。PDE4是免疫细胞和炎症细胞如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞表达的cAMP的最重要的调节物(Z.Huang和J.A.Mancini，Current Med.Chem.13，2006，3253-3262页)。由于cAMP是调节炎症应答中的关键的第二信使，已经发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制PDE4就成为治疗炎症疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病等的有吸引力的靶点(M.D.Houslay等人，Drug Discovery Today 10(22)，2005，1503-1519页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也将成为AD的可行的治疗(Journal of Investigative Dermatology(1986)，87(3)，372-6)。PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina，Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11)，2006，1136-1141页)。这四种PDE4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性白细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster，Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1)，2007，109-124页)。推测脑中PDE4D的抑制与临床上施用PDE4抑制剂时所发现的副作用有关，主要是恶心和呕吐，然而PDE4B的抑制则与抗炎作用有关(B.Lipworth，Lancet 365，2005，167-175页)。但是，目前已开发的PDE抑制剂不能被视为对这四种PDE4亚型中的任何一种是特异性的。已经研究了许多PDE4抑制剂对炎症疾病、主要是哮喘和COPD的疗效。
其中首先要提到的茶碱，它是一种弱的、非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸***疾病如哮喘和COPD。但是，用茶碱进行治疗可能造成中度与重度的副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster，上文)。由于磷酸二酯酶是抗炎治疗的有吸引力的靶点，一些其他的更有选择性的PDE4抑制剂已经开发并在临床环境下进行了研究。很多第一代的PDE4抑制剂(例如咯利普兰)的临床开发已经由于限制剂量的副作用、主要是恶心和呕吐而中止。第二代的PDE4抑制剂具有明显较低的副作用，其正在进行临床试验(Houslay，上文)。PDE-4抑制剂例如公开于EP 0771794和EP 0943613。
WO95/20578和WO 96/31476公开了结构不同的4-取代的-3，5-二氯吡啶类，它们是环式AMP磷酸二酯酶的抑制剂。一直以来都需要开发具有更好的治疗窗(即副作用更少)而又保持其在治疗上的抗炎作用的新PDE4抑制剂。对于选择性的PDE4抑制剂的临床前和临床试验的概述，包括针对治疗银屑病的那些抑制剂，最近由Inflammation&Allergy：DrugTargets，2007，6(1)，17-26给出。
发明概述
发明人令人惊奇地发现新的本发明化合物具有选择性的PDE4抑制活性(具有对PDE 1、2、3、5、7、8、9、10或11的降低＞10倍的活性)，其可以用作下述疾病的治疗剂：炎性过敏性疾病，例如支气管哮喘、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫疾病，例如风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病和***性红斑狼疮；中枢神经***疾病，例如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的局部缺血有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；外伤；AIDS等。
本发明化合物也可以有利地用于预防、治疗或缓解多种疾病，例如皮肤疾病或病症，如增生性和炎性皮肤病，特别是银屑病、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
本发明化合物还可以具有有利的特性，例如低细胞毒性、降低的HERG抑制、低遗传毒性、降低的皮肤刺激、改善的代谢稳定性和代谢消除、皮肤递送特性、在皮肤递送后的全身给药特性，所有这些使其特别适合用作治疗皮肤病的药物制剂中的药物活性成分。
因此，本发明涉及式I的化合物，及其可药用的和生理学上可裂解的酯、可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物
其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N；
或X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自独立地代表C并且形成另一个6元芳环的一部分；
其中R1代表烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、或烷基羰基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代，或R1代表氢；
R2代表烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R5的取代基所取代；或R2代表氢或-CH2-C(O)NR9-R12；
R3代表烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷基烷氧基羰基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R6的取代基所取代；或R3代表氢、-CH2-C(O)-杂环烷基或-CH2-C(O)NR9-R12；
R4代表氢、烷基、链烯基、炔基、卤素、氧代、烷氧基、羟基或卤代烷基；
R5代表烷基芳基、羧基、烷基、链烯基、环烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、氨基甲酰基、羟基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羟基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R7的取代基所取代；或R5代表氢、氧代、卤素、氰基或硝基；
R6代表烷基芳基、羧基、烷基、链烯基、环烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、氨基甲酰基、羟基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、芳基羰基、羟基、烷基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R8的取代基所取代；或R6代表氢、氧代、卤素、氰基或硝基；
R7代表烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、杂环烯基、杂环烷基、芳基、烷基羰基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羟基烷基、氨基、羟基或羧基；它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R10的取代基所取代；或R7代表氢、卤素或氧代；
R8代表烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、杂环烯基、杂环烷基、芳基、烷基羰基、杂芳基、芳氧基、烷氧基羰基、羟基烷基、氨基、羟基或羧基；它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R10的取代基所取代；或R8代表氢、卤素或氧代；
R9代表氢、烷基、卤代烷基或羟基烷基；
R10代表氢、烷基、氧代、羟基、卤素、羧基、氨基、烷氧基、卤代烷基或羟基烷基；
R11代表一个或多个、相同或不同的选自下述的取代基：氢、卤素、氰基、氨基、烷基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、氰基或烷氧基；
R12代表烷基芳基、芳基烷基、羧基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、氨基甲酰基、羟基烷基、芳氧基、烷氧基羰基氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、杂环、氨基羰基、烷硫基、烷基羰基氨基、羟基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基氧基或氨基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R8的取代基所取代，或R12代表氢；
条件是R1、R2和R3不能都是甲基；
条件是当R2和R3都是氢时，R1不能是甲基或氢；
条件是当R1是甲基或氢、R2是甲基且R3是氢时，环B不能是苯基。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含如本文所定义的通式I的化合物和可药用的溶媒或赋形剂或可药用的载体以及任选的一种或多种其他治疗活性化合物。
在另一方面，本发明涉及如本文所定义的式I化合物及其可药用的和生理学上可裂解的酯、可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物在制备预防、治疗或缓解皮肤疾病或病症、或急性或慢性皮肤创伤病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或缓解皮肤疾病或病症、或急性或慢性皮肤创伤病症的方法，该方法包括向患有至少一种所述疾病的人施用有效量的如本文所定义的一种或多种式I化合物及其可药用的和生理学上可裂解的酯、可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物；和任选的可药用的载体或一种或多种赋形剂，以及任选的其他治疗活性化合物。
在另一方面，本发明涉及制备或制造通式I的化合物的方法，该方法包括本文任何地方所述的方法，例如方法a)、b)、c)、d)，或例如本文的实施例或制备中所述的任何一种通用方法或流程，以及任选地对所得化合物进一步加工，以得到本文任何地方所定义的通式I的化合物。
发明详述
术语“烃基团”用于表示仅包含氢和碳原子的基团，其可以包含一个或多个碳-碳双和/或三键，并且其可以包含环状基团以及支链或直链基团。所述的烃包含1-20个碳原子，优选地包含1-12个，例如1-6，例如1-4，例如1-3，例如1-2个碳原子。该术语包括如下所述的烷基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基。
术语“芳基”用于表示包含6-20个碳原子，例如6-14个碳原子、优选6-10个碳原子的芳香族碳环基团，特别是5或6元环，包括具有至少一个芳香环的稠合的碳环，例如苯基、萘基、茚基和茚满基。
术语“杂芳基”用于表示杂芳香环基团，其包含1-6个杂原子(选自O、S和N)和1-20个碳原子，例如1-5个杂原子和1-10个碳原子，例如1-5个杂原子和1-6个碳原子，例如1-5个杂原子和1-3个碳原子，特别是具有1-4个选自O、S和N的杂原子的5或6元环，包括具有1-4个杂原子的稠合二环，并且其中至少一个环是芳香性的，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
在本文中，术语“烷基”用于表示当从烃中除去一个氢原子时所得的基团。所述烷基包括1-20个、优选1-12、例如1-6、例如1-4或例如1-3个碳原子。该术语包括以下亚类：伯烷基(正烷基)、仲烷基和叔烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。
术语“环烷基”用于表示饱和环烷烃基团，其包含3-20个碳原子，优选3-10个碳原子，特别是3-8个碳原子，例如3-6个碳原子，包括稠合的二环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“杂环烷基”用于表示其中一个或多个碳原子被杂原子替换的如上所述的环烷基基团，其包含1-20个碳原子，例如2-5个或2-4个碳原子，还包含1-6个杂原子，优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、[1，3]二氧杂环戊烷基和[1，3]二氧杂环戊烯基，或者包括具有1-4个杂原子的稠合双环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以是例如碳环，例如异吲哚基。
术语“链烯基”用于表示单、二、三、四或五不饱和的烃基团，其包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、甲基丁烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。
术语“环烯基”用于表示单、二、三或四不饱和的非芳香族环状烃基团，其包含3-20个碳原子，包括稠合的二环，通常包含3-10个碳原子，例如3、4或6个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。
术语“杂环烯基”用于表示其中一个或多个碳原子被杂原子替换的如上所述的环烯基基团，其包含1-20个碳原子，例如2-4个碳原子，还包含1-6个杂原子，优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，包括具有1-4个杂原子的稠合双环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以是例如碳环，例如二氢呋喃基或2，5-二氢-1H-吡咯基。
术语“炔基”用于表示包含1-5个C-C三键和2-20个碳原子的烃基团，通常包含2-10个碳原子，特别是2-6个碳原子，例如2-4个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。
术语“卤素”用于表示来自周期表第7主族的取代基，例如氟、氯和溴。
术语“卤代烷基”用于表示被一个或多个上文所定义的卤素原子例如氟或氯所取代的如上所定义的烷基基团，例如二氟甲基或三氟甲基。
术语“烷氧基”用于表示式-OR′的基团，其中R′是如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“羟基烷基”用于表示被一个或多个羟基所取代的如上所定义的烷基基团，例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基。
术语“氨基”用于表示式-NR″2的基团，其中R″各自独立地代表氢或如上所定义的烃基团，例如-NH2、二甲基氨基、-NHMe、-NHEt、叔丁基氨基。
术语“烷硫基”用于表示式-S-R′的基团，其中R′是如上所定义的烷基，例如-SMe。
术语“烷氧基羰基”用于表示式-C(O)-O-R′的基团，其中R′是如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
术语“氨基羰基”用于表示式-C(O)-NR″2的基团，其中各R″如上文所述。
术语“烷基羰基氨基”用于表示式-NR″-C(O)-R′的基团，其中R′是如上所定义的烷基，且各R″如上文所述。
术语“烷基羰基”用于表示式-C(O)-R′的基团，其中R′是如上所定义的烷基，例如乙酰基。
术语“烷基羰基氧基”用于表示式-O-C(O)-R′的基团，其中R′是如上所定义的烷基。
术语“烷氧基羰基氧基”用于表示式-O-C(O)-O-R′的基团，其中R′是如上所定义的烷基。
术语“杂环”包括如上所定义的杂芳基、杂环烷基和杂环烯基的定义，包括彼此捏合的或与环烃捏合的环***，例如2，5-二氢苯并(b)二氧杂环辛三烯、2，3，5，8-四氢-[1，4]二氧杂环辛三烯、5，8-二氢-[1，4]二氧杂环辛三烯、2，3-二氢-1H-异吲哚。
术语“烷基芳基”用于表示被如上所定义的烷基所取代的如上所定义的芳基基团，例如甲苯基、乙基苯等。
术语“芳基烷基”用于表示被如上所定义的芳基所取代的如上所定义的烷基，例如苄基、苯基乙基、萘基甲基等。
术语“烷氧基烷基”用于表示被如上所定义的烷氧基所取代的如上所定义的烷基，即-R′-O-R′，其中每个R′是相同或不同的如上所述的烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基。
术语“芳氧基”用于表示-O-R′″，其中R′″是如上所定义的芳基，例如苯氧基。
术语“芳基羰基”用于表示-C(O)-R″″，其中R″″是如上所定义的芳基基团，例如苯甲酰基、萘基羰基。
术语“烷基烷氧基羰基”用于表示-R′-C(O)-O-R′，其中每个R′是相同或不同的如上所述的烷基，例如叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基甲基。
术语“可药用盐”用于表示通过将式I化合物与适当的无机或有机酸反应而制备的盐，所述的无机或有机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-二氯乙酸、肥酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸。式I化合物的可药用盐还可以通过与适当的碱反应而制备，所述的碱为例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等，或合适的无毒的胺，例如低级烷基胺，例如三乙胺，羟基-低级烷基胺，例如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺，环烷基胺，例如二环己基胺，或苄基胺，例如N，N′-二苄基乙二胺和二苄基胺，或L-精氨酸或L-赖氨酸。通过与适当的碱反应而获得盐包括但不限于钠盐、胆碱盐、2-(二甲基氨基)-乙醇盐、4-(2-羟基乙基)-吗啉盐、L-赖氨酸盐、N-(2-羟基乙基)-吡咯烷盐、乙醇胺盐、钾盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、十六烷基三甲基铵盐、四甲基铵盐、四丙基铵盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、银盐、苄索铵盐和三乙醇胺盐。
术语“溶剂化物”用于表示通过化合物(例如式I化合物)与溶剂(例如醇、甘油或水)之间的相互作用形成的物质类别，其中所述的类别为固体形式。当水是溶剂时，该类别称为水合物。
包含游离羟基或游离羧酸基团的本发明化合物也可以以可药用的、生理学上可裂解的酯形式存在，并且其也包括在本发明的范围之内。这类可药用的酯优选地是前药酯衍生物，其可通过溶剂解或生理条件下的裂解分别转化为包含游离羟基或游离羧酸基团的相应的本发明化合物，例如可通过体内水解转化。
本发明的实施方案
在本发明的一项或多项实施方案中，环B代表吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基或哒嗪基，其任选地被一个或多个、相同或不同的选自下述的取代基所取代：氟、氯、溴、氰基、甲氧基、-NH2或C1-4氨基。
在本发明的一项或多项实施方案中，任选地被R11所取代的环B表示2-(6-氯-吡嗪基)、2-吡嗪基、4-(3-溴-吡啶基)、4-(3，5-二溴-吡啶基)、4-(6-氯-嘧啶基)、2-(4-氯-吡啶基)、3-(2-氯-吡啶基)、4-(2-甲氧基-吡啶基)、4-(2-氰基-吡啶基)、3-哒嗪基、4-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(3，5-二氯-吡啶基)、2-(3-溴-吡嗪基)、4-吡啶基、4-喹啉基或4-(3，5-二氯-1-氧-吡啶基)。
在本发明的一项或多项实施方案中，式I代表通式Iz，
其中X3代表-CH-或N，并且其中R1、R2和R3如本文任何地方所定义。
在本发明的一项或多项优选的实施方案中，R1代表烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基或烷基羰基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代，和/或
R2代表烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、卤代烷基、羟基烷基、杂环烯基、烷基芳基、烷基烷氧基羰基、芳基烷基、烷基羰基氧基或烷氧基烷基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R5的取代基所取代；或R2代表-CH2-C(O)NR9-R12。
在本发明的一项或多项优选的实施方案中，R1代表甲基或乙基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R2代表C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6炔基、C1-C6环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C1-6烷氧基羰基或C1-C6烷基羰基氧基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R5的取代基所取代。
在本发明的一项或多项实施方案中，R2代表甲基、乙基、丙基、叔丁氧基羰基甲基、烯丙基、二氟甲基、乙基苯、甲基苯、丁烯基、羟基乙基、乙基苯基、甲苯基、戊烯基、甲氧基乙基、丁炔基、丙炔基、环戊基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R5的取代基所取代。
在本发明的一项或多项实施方案中，R2代表环丙基、甲基环丙基、环戊基、甲基、乙基、丙基或烯丙基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自羟基、氟或烷氧基的取代基所取代。
在本发明的一项或多项实施方案中，R3代表甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、羟基乙基、己基、丁烯基、戊烯基、烯丙基、丁炔基、甲基苯、乙基苯、甲苯基、甲苯酰基、丙基苯、甲基萘基、乙基萘基、甲基羰基甲氧基、甲基羰基乙氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R6的取代基所取代，所述取代基都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R8的取代基所取代，或R3代表氢、-CH2-C(O)-杂环烷基或-CH2-C(O)NR9-R12。
在本发明的一项或多项实施方案中，R3代表甲基、乙基、丙基或烯丙基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自羟基、氟或烷氧基的取代基所取代。
在本发明的一项或多项实施方案中，R5代表甲基、叔丁氧基、乙烯基、环丙基、丙烯基、苯基、丁烯基、丙炔基、乙基羟基、乙炔基、烯丙基、乙基或甲氧基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R7的取代基所取代，或R5代表氢、氧代、氯、氟或羟基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R6代表乙烯基、甲基、叔丁氧基、异噁唑基、甲氧基、丙炔基、丁烯基、苯基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、[1，3，4]噻二唑基、[1，2，4]噁二唑基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、乙氧基、噻吩基、丙基、乙基、丁基、戊基、烯丙基、异丙氧基、异丙基、萘基、环己基、羟基、环戊基、苯氧基、甲苯基、甲苯酰基、苯甲酰基、羰基萘、乙基苯、喹啉基、-NH2、乙氧基羰基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、异吲哚、甲基胺、吡咯烷基、吗啉基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、丁基胺、丙基胺、乙基胺、环庚基、羟基乙基、羟基丙基、茚满基或乙氧基乙基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R8的取代基所取代，或R6代表氢、氧代、氟、氯或氰基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R8代表甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、环丙基、乙氧基、甲氧基、烯丙基、乙烯基、乙氧基羰基、羟基、萘基、环己基、甲氧基羰基、苯氧基、异丙氧基、-NH2、甲基胺、吡咯烷基、吗啉基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、环庚基、环戊基、羟基甲基、羟基乙基、二甲基氨基、呋喃基、吡啶基、甲苯基、哌啶基、乙酰基、噻吩基、环庚基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自R10的取代基所取代，或R8代表氢、氧代、氯、溴、氟、氰基或三氟甲基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R9代表氢、甲基或乙基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R10代表氢、氧代、甲基、羟基、氟、氰基、氯或甲氧基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R2代表甲基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R1和R2都代表甲基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R1和R3代表甲基和/或二氟甲基。
在本发明的一项或多项实施方案中，R3代表-CH2-C(O)NH-R12、-CH2-C(O)NH-杂环烷基、-CH2CH2-苯基-R6/或-CH2-苯基-R6。
在本发明的一项或多项实施方案中，R2和/或R3代表-CH2COOH、甲基、氢、烯丙基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、二氟甲基、3-甲基-5-甲基异噁唑、2-甲氧基-乙烷、2-丁炔、2-甲基-2-丁烯、2-苯基乙烷、苄基、2-甲基-1，3-苯并噁唑、4-甲基-2-甲基噻唑、2-甲基-5-环丙基-[1，3，4]噻二唑、3-甲基-[1，2，4]噁二唑、乙酸乙酯、4-氯苄基、5-氯-2-甲基-噻吩、苯氧基乙烷、(4-甲基苯基)乙烷、3-苯基丙烷、(3-甲氧基苯基)乙烷、(4-甲氧基苯基)乙烷、(3-溴苯基)乙烷、(2-甲氧基苯基)乙烷、(4-氟苯基)乙烷、(2-氟苯基)乙烷、(3，4-二甲氧基苯基)乙烷、乙酸苄基酯、乙酸异丙酯、3-甲基苯甲酸甲酯、3-甲基-丁烷、1-己基、丁-1-烯、戊-1-烯、1-丙基、1-丁基、2-甲基-丙烷、丁酸乙酯、4-甲基-苄基、3-氯-苄基、丙氧基苯、1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮、4-甲基-苄腈、2-甲基-萘、1-戊基、甲基-环己烷、3-甲基-苄腈、1-乙氧基-4-氯-苯、2-乙基-丁烷、2-羟基-乙烷、4-甲基苯甲酸甲酯、1-萘-2-基-乙酮、2，5-二甲氧基-苯基-乙酮、1-对-甲苯基-乙酮、4-氟-苄基、2-氟-苄基、5-三氟甲基-苄基、5-三氟甲氧基-苄基、3-氟-5-三氟甲基-苄基、1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮、1-(2，4-二甲基-苯基)-乙酮、4-氯-苄基、2-二氟甲氧基-苄基、4-异丙基-苄基、2-氟-6-三氟甲基-苄基、2，3-二氟-4-甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、戊-2-烯、6-甲基-2-甲基-喹啉、2-氯-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、(3-氯-苯基)-乙烷、5-甲基-己烷、乙基-环己烷、戊酸乙酯、(丙氧基甲基)-苯、乙酰胺、2-乙基-异吲哚-1，3-二酮、2-丙基-异吲哚-1，3-二酮、N-甲基-乙酰胺、甲基-环丙烷、丁-1-烯、4-基-丁-1-烯、2-甲基-戊-2-烯、乙醇、苄基、戊-2-烯、2-甲氧基-乙烷、丁-2-炔、丙炔、乙酸酯、1-吡咯烷-1-基-乙酮、N-苄基乙酰胺、1-吗啉-4-基-乙酮、N-苯基-乙酰胺、N-甲基-N-苯基-乙酰胺、N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-乙酰胺、N-正丙基-乙酰胺、N-乙基-乙酰胺、N-异丙基-乙酰胺、N-丁基-乙酰胺、N-环戊基-乙酰胺、N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺、N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺、N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺、N-环己基-乙酰胺、N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺、N-环庚基-乙酰胺、N-(2-甲氧基-苄基)-乙酰胺、N-环己基甲基-乙酰胺、N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺、N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺、N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺、N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺、N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺、N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺、N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺、N-(3-异丙氧基-丙基)-乙酰胺、N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺、N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺、N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺、N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺、N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺、N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺、N-(3，5-二氟-苄基)-乙酰胺、N-(2，3-二氟-苄基)-乙酰胺、N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-甲基-苄基)-乙酰胺、N-(3-氟-苄基)-乙酰胺、N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺、N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺、N-苯乙基-乙酰胺、N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺、N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺、N-(2-氯-苄基)-乙酰胺、N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺、N-(3-氯-苄基)-乙酰胺、N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺、N-(4-氯-苄基)-乙酰胺、N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺、N-(2-乙酰基氨基-乙基)-乙酰胺、(R)-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺、(S)-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺、N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺、N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺、N-(2-羟基-茚满-1-基)-乙酰胺、N-环庚基甲基-乙酰胺、N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺、N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺、环戊烷、环丙基甲基、乙基、苯基-乙烷、乙酸苄基酯、2-甲基-苄腈、(1-氧-吡啶-4-基)乙烷、(4-吡啶基)乙烷、(3-吡啶基)乙烷、(2-吡啶基)乙烷、(4-苄腈)乙烷、(4-甲基亚磺酰基-苯基)乙烷、(4-甲基磺酰基-苯基)乙烷、1-苯基-丙烷、2-苯基-丙烷或1-甲基-2-苯基-乙烷。
在本发明的一项或多项实施方案中，R12代表烷基、环烷基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、烷基羰基氨基，它们都任选地被一个或多个、相同或不同的选自下述的取代基所取代：烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基、芳氧基、氨基、羟基、卤素、氧基，所述取代基都任选地被氧代或羟基取代，或R12代表氢。
在本发明的一项或多项实施方案中，R12代表甲基、乙基、1-丙基或2-丙基，其任选地被一个或多个、相同或不同的选自氟、氯、溴或甲基的取代基所取代；或R12代表氢。
在另一项实施方案中，本发明涉及通式Iz的化合物，其中X3代表CH，R1和R2都是甲基，且R3如本文任何地方所述。
在本发明的一项或多项实施方案中，R1和R2不能都是氢。
在本发明的一项或多项实施方案中，R2和/或R3如以下具体例举的化合物中任何地方所描述。
本发明包括其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12以本文任何地方所述的任何组合形式组合的所有实施方案。
在本发明的一项或多项实施方案中，通式结构I的化合物具有低于800道尔顿的分子量，例如低于750道尔顿，例如低于700道尔顿，或低于650、600、550或500道尔顿。
特别地，式I的化合物可以选自：
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物101)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羟基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物102)，
1-(2-烯丙基氧基-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物103)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物104)，
{2-叔丁氧基羰基甲氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸叔丁酯(化合物105)，
1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物106)，
1-(2，3-二-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物107)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物108)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物109)，
1-(2-丁-2-炔基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物110)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物111)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物112)，
1-(2-苄基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物113)，
1-(2-烯丙基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物114)，
1-[2-(苯并噁唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物115)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物116)，
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物117)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物118)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(化合物119)，
1-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物120)，
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物121)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物122)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-对-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物123)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物124)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物125)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物126)，
1-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物127)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物128)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物129)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物130)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物131)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸苄基酯(化合物132)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸异丙酯(化合物133)，
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物134)，
2-(3，5-二氯-吡啶4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮(化合物135)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物136)，
1-(2-丁-3-烯基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物137)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物138)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物139)，
1-(2-丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物140)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-异丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物141)，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯(化合物142)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物143)，
1-[2-(3-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物144)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物145)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物146)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈(化合物147)，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈(化合物148)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物149)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮(化合物150)，
1-(2-环己基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物151)，
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈(化合物152)，
1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物153)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物154)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物155)，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(化合物156)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物157)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物158)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-对-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物159)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物160)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物161)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物162)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物163)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物164)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物165)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物166)，
1-[2-(4-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物167)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物168)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-异丙基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物169)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物170)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物171)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物172)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物173)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物174)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮(化合物175)，
1-[2-(2-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物176)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物177)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮(化合物178)，
1-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物179)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮(化合物180)，
1-[2-(2-环己基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物181)，
5-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯(化合物182)，
1-[2-(3-苄基氧基-丙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物183)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物184)，
2-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(化合物185)，
2-(3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(化合物186)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺(化合物187)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物188)，
1-(3-环丙基甲氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物189)，
1-(2-烯丙基氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物190)，
1-(3-丁-3-烯基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物191)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮(化合物192)，
1-(3-烯丙基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物193)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮(化合物194)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羟基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-苯基]-乙酮(化合物195)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物196)，
1-(3-苄基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物197)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮(化合物198)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物199)，
1-(3-丁-2-炔基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物200)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮(化合物201)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物202)，
N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物203)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物204)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺(化合物205)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺(化合物206)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-乙酰胺(化合物207)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物208)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-异丙基-乙酰胺(化合物209)，
N-丁基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物210)，
N-环戊基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物211)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺(化合物212)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺(化合物213)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺(化合物214)，
N-环己基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物215)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺(化合物216)，
N-环庚基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物217)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-乙酰胺(化合物218)，
N-环己基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物219)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺(化合物220)，
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物221)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺(化合物222)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺(化合物223)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物224)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺(化合物225)，
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物226)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-乙酰胺(化合物227)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺(化合物228)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺(化合物229)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺(化合物230)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺(化合物231)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺(化合物232)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺(化合物233)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3，5-二氟-苄基)-乙酰胺(化合物234)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，3-二氟-苄基)-乙酰胺(化合物235)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺(化合物236)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-苄基)-乙酰胺(化合物237)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-苄基)-乙酰胺(化合物238)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺(化合物239)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺(化合物240)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙酰胺(化合物241)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物242)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺(化合物243)，
N-(2-氯-苄基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物244)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物245)，
N-(3-氯-苄基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物246)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物247)，
N-(4-氯-苄基)-2-(6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物248)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺(化合物249)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺(化合物250)，
N-(2-乙酰基氨基-乙基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物251)，
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物252)，
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺(化合物253)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺(化合物254)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺(化合物255)，
(2R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-茚满-1-基)-乙酰胺(化合物256)，
N-环庚基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物257)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺(化合物258)，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺(化合物259)，
1-(3-环戊基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物260)，
1-(3-环丙基甲氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物261)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物262)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物263)，
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物264)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸苄基酯(化合物265)，
1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物266)，
2-{2-烯丙基氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-3-甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈(化合物267)，
1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物268)，
1-{3-烯丙基氧基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(化合物269)，
N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物270)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物271)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物272)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮(化合物274)，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(化合物275)，
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苄腈(化合物276)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物277)，
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苄腈(化合物278)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物279)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物280)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物281)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物282)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物283)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮(化合物284)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮(化合物285)，
2-{6-[2-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物286)，
2-{6-[2-(3-溴-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物287)，
2-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物288)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物289)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物290)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡嗪-2-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物291)，
2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物292)，
2-{6-[2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物293)，
2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物294)，
2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物295)，
2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物296)，
2-{2，3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酰基]-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物297)，
2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺(化合物298)，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-哒嗪-3-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺(化合物299)，
2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物300)，
2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(化合物301)，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(化合物302)，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸(化合物504)，
2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)，
2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)，
3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲酰基甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506c)，
或2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙酰胺(化合物305)，
及其可药用的和生理学上可裂解的酯、可药用盐、水合物、N-氧化物或溶剂化物。
在一个本发明优选的实施方案中，X3代表N，且X1、X2、X4和X5代表-CH-。在另一个实施方案中，X1代表N，且X2、X3、X4和X5代表-CH-。在另一个实施方案中，X2代表N，且X1、X3、X4和X5代表-CH-。在另一个实施方案中，X4代表N，且X1、X2、X3和X5代表-CH-，或X5代表N且X1、X2、X3和X4代表-CH-。在另一个优选的实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5代表-CH-。在另一个实施方案中，X1和X4代表N且X2、X3和X5代表-CH-，或X2和X5代表N且X1、X3和X4代表-CH-，或X3和X5代表N且X1、X2和X4代表-CH-。在另一个实施方案中，X1和X2代表N且X3、X4和X5代表-CH-，或X4和X5代表N且X1、X2和X3代表-CH-。
环B的合适的取代基R11包括卤素如氯、溴或氟、氰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或烷基胺，如叔丁基胺。
环B的取代基R11可以优选地连接在相对于环B连接苯乙酮的位置为邻位(2位和6位)和/或间位(3位和5位)的位置上。
在另一个实施方案中，当R3是氢时，X1、X2、X3、X4或X5中的一个是氮。
在本发明的一项或多项实施方案中，如上所定义的式I化合物用于治疗，特别是用于治疗皮肤疾病。
在本发明的一项或多项实施方案中，所述皮肤疾病或病症选自增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
式I化合物可以以结晶形式获得，其是通过直接从有机溶剂中浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶获得，所述的共溶剂可以是有机或无机的，例如水。晶体可以以基本不含溶剂的形式或溶剂化物如水合物的形式分离。本发明涵盖所有的结晶形式，例如多晶型物和假多晶型物，以及其混合物。
式I化合物可能包含或可能不包含不对称取代的(手性)碳原子，其造成异构形式的存在，例如对映异构体和可能的非对映异构体。本发明涉及所有这些以纯的形式或其混合物形式(例如外消旋物)的异构体。纯的立体异构体形式的本发明化合物和中间体可以采用本领域已知的方法获得。不同的异构形式可以通过物理分离方法，例如选择性的结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱进行分离。对映异构体可以通过其与光学活性的胺(例如L-麻黄碱)形成的非对映异构盐的选择性结晶而分离。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术进行分离。所述的纯立体异构体形式也可从对应的纯立体异构形式的适宜原料衍生得到，条件是反应的发生是立体选择性或立体特异性的。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物可通过立体选择性或立体特异性的制备方法进行合成。这些方法有利地使用手性纯的原料。
本发明的化合物任选地与其它活性化合物组合，可用于治疗皮肤疾病或病症，或者急性或慢性皮肤创伤病症，特别是治疗增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
除了用于人类治疗，本发明化合物也可用于动物的兽医治疗，包括哺乳动物，如马、牛、绵羊、猪、狗和猫。
对于治疗用途而言，本发明的化合物通常是药物组合物的形式。因此本发明涉及包含式I化合物和任选的一种或多种其他治疗活性化合物，以及可药用的赋形剂、溶媒或载体的药物组合物。赋形剂必须是“可药用的”，其含义是与组合物的其它成分相容并且对其受者无毒。
方便地，活性成分占制剂重量的0.05-99.9％。
化合物可以以剂量单位形式，每天以适当的间隔施用一次或多次，但是其通常依赖于患者的情况并且按照医师给出的处方。方便地，制剂的剂量单位包含0.1mg到1000mg、优选1mg到100mg、例如5-50mg的式I化合物。
本发明化合物的适宜剂量特别是依赖于患者的年龄和状况、所治疗疾病的严重性以及主治医师所熟知的其它因素。化合物可以根据不同的给药方案经口、胃肠外或局部给药，例如每日给药或按星期间隔给药。一般而言，单次剂量的范围为0.01-400mg/kg体重。化合物可以以推注给药(即，一次施用全部的日剂量)，或者以分份剂量每日两次或多次给药。
在局部治疗的情况下，更适宜的是指“使用单位”，其表示一种单次剂量，它能够对患者施用，并且可以容易地进行加工和包装并保持为物理和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含所述活性物质或其与固体或液体的药用稀释剂或载体的混合物。
与局部应用有关的术语“使用单位”是指一种单元(即单次剂量)，其能够以每平方厘米的受感染区域应用0.1mg-10mg、并且优选0.2mg-1mg的所述活性成分的量对患者局部给药。
也可推断，在某些治疗方案中，具有较长间隔的给药可能是有益的，例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔。
如果治疗涉及施用另一种治疗活性化合物，那么对于所述化合物的有效剂量，推荐查阅Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(主编)，McGraw-Hill 1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物的给药可以是同时或先后给药。
制剂包括例如适合于口服(包括持续释放或延时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼部、局部、经鼻或含服给药的制剂。
制剂可以以剂量单位形式方便地呈递，并且可以通过药学领域众所周知的任何方法制备，例如在Remington，The Science and Practice ofPharmacy，21版，2005中所公开的方法。所有方法都包括将活性成分与载体混合的步骤，所述载体包括一种或多种助剂。一般而言，制剂通过将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者均匀而且紧密地混合，随后如果需要的话将产物成型为所需制剂来制备。
适合于口服给药的本发明的制剂可以是离散的单元形式，例如胶囊剂、小药囊、片剂或锭剂，其各自包含预定量的活性成分；可以是粉剂或颗粒剂的形式；可以是在水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或混悬液的形式；或者是水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式。所述的油可以是食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。对于水性混悬液而言，适合的分散剂或助悬剂包括合成或天然的树胶，例如黄蓍胶、海藻酸盐、***胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分也可以以大丸剂、糖饵剂或糊剂的形式给药。
片剂可以通过压制或模制活性成分以及任选的一种或多种助剂而制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒进行压制来制备，其任选地与下述成分混合：粘合剂，例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、***胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等；润滑剂，例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化纳等；崩解剂，例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂粘土、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮等；或者分散剂，例如聚山梨酯80。模印片可以通过在合适的机器中将粉末状的活性成分与适宜载体(其已用惰性的液体稀释剂润湿)的混合物模制而制备。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中本发明化合物与低熔点的水溶性或水不溶性的固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用肉豆蔻基棕榈酸酯制备。
适合于胃肠外给药的制剂方便地包括活性成分的无菌的油性或水性制剂，其优选地与受者的血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲溶液。该制剂可以方便地通过例如拦截细菌的滤器过滤、向制剂中加入灭菌剂、照射制剂或加热制剂来灭菌。在例如Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中公开的脂质体制剂也适合于胃肠外给药。
或者，式I化合物可以以无菌的固体制剂形式呈递，例如冻干粉，其在临用之前容易地溶于无菌溶剂中。
经皮制剂可以是硬膏剂或贴剂的形式。
适合于眼部给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂形式，其可以是微晶形式，例如水性的微晶混悬液形式。
脂质体制剂或可生物降解的聚合物***，例如Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第2卷，1989中所公开的，也可用来呈递用于眼部给药的活性成分。
适合于局部或眼部给药的制剂包括液体或半液体的制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、敷剂、水包油型或油包水型乳剂，如霜剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。用于眼部治疗的组合物可以优选地还包含环糊精。
对于局部给药，式I化合物通常可以以占组合物重量0.01-20％，例如0.1％-约10％的量存在，但也可以以占组合物最多约50％的量存在。
适合于鼻内或含服给药的制剂包括粉剂、自身抛射和喷雾制剂，例如气雾剂和喷雾剂。这些制剂详细地公开于例如Modern Pharmaceutics，第二版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编)，427-432页，Marcel Dekker，纽约；Modern Pharmaceutics，第三版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(主编)，618-619和718-721页，Marcel Dekker，纽约；和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick和J.C Boylan(主编)，191-221页，Marcel Dekker，纽约。
除了上述成分外，式I化合物的制剂还可以包括一种或多种其他成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当活性成分以可药用的无毒酸或碱的盐形式给药时，优选的盐是例如易溶于水或微溶于水的盐，以获得特定的和适宜的吸收速率。
药物组合物还可以包含一种或多种常用于治疗皮肤疾病或病症的其他活性成分，所述皮肤疾病或病症例如选自增生性和炎性皮肤病、银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
例如，这些其他活性成分的例子可以选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺能药物、COX-2抑制剂、水杨酸盐、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、维甲酸类、锌盐和柳氮磺吡啶。
制备方法
本发明化合物可以通过合成领域技术人员所熟知的多种方法进行制备。式I化合物可以例如使用下文概述的反应和技术以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所能理解的其变通方法进行制备。优选的方法包括但不限于下文所述的方法。反应在适合于所用试剂和原料并且适合于所进行的转化的溶剂中实现。而且，在下文所述的合成方法中，应当理解，所有建议的实验条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理的方法)都选择为该反应的标准条件，对此，本领域技术人员应当能容易地理解。并不是所有落入所述类型的化合物都可以与某些所述方法中所需要的某些实验条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域技术人员而言是很清楚的，并且可以使用备选的方法。如果需要的话，本发明化合物或任何中间体可以使用合成有机化学家所熟知的标准方法纯化，例如“Purification of Laboratory Chemicals”，第5版，2003中所述的方法。原料是已知化合物、市售化合物或者它们可以通过本领域技术人员熟知的常规合成方法制备。
通用方法、制备和实施例
1H核磁共振(NMR)谱一般在300MHz下记录。所例举的化学位移值(δ，单位为ppm)是在指定溶剂中相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)标准品而得到的。除非例举了范围，否则都给出在大约中点处的多重峰的值，无论其是被限定的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))还是未限定的(m)。(bs)表示宽单峰。所用有机溶剂通常是无水的。在Merck硅胶60(0.040-0-063mm)上进行色谱。除非另有说明，否则所述溶剂比例是指v∶v。
在全文中使用以下缩写：
ADDP 1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶
AIBN 偶氮二异丁腈
Ar-Me 芳基-甲基
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMF N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Et 乙基
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HetAr-Me 杂芳基-甲基
L 升
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅烷基氨基锂
m 毫
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
Me 甲基
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
rt 室温
RT 保留时间
TBAD 偶氮二甲酸二叔丁基酯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIS 三乙基硅烷
V 体积
制备型HPLC/MS
制备型HPLC/MS在带有两个Shimadzu PP150制备泵和一个ThermoMSQ Plus质谱仪的Dionex APS-***上进行。柱子：Waters XTerra C-18，150mm×19mm，5μm；溶剂***：A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝18mL/min；方法(10分钟)：线性梯度洗脱方法在6分钟内从10％的B到100％的B，并在100％B时另外持续洗脱2分钟。根据相关离子的离子痕迹和PDA信号(240-400nm)收集流份。
分析型HPLC/MS
方法A：
分析型HPLC/MS在带有一个P680A分析泵和一个Thermo MSQ Plus质谱仪的Dionex APS-***上进行。柱子：Waters XTerra C-18，150mm×4.6mm，5μm；溶剂***：A＝水(0.1％甲酸)和B＝乙腈(0.1％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(10分钟)：线性梯度洗脱方法在6.6分钟内从10％的B到100％的B，并在100％B时另外持续洗脱1.5分钟。
方法B：
分析型HPLC/MS在包括一个Waters 2795 HPLC、Micromass ZQ质谱仪、Waters 996 PDA的***上进行。柱子：Waters XTerra C-18，50mm×3.0mm，5μm；溶剂***：A＝水∶乙腈95∶5(0.05％甲酸)和B＝乙腈(0.05％甲酸)；流速＝1.0mL/min；方法(8分钟)：线性梯度洗脱方法在6.0分钟内从10％的B到100％的B，并在100％B时持续洗脱1分钟。
通用方法和实施例：
例如，本发明化合物可按照以下非限制性的通用方法和实施例制备：
方法a)
式Ia化合物的单或二烷基化
其中R1如本文所述，式Ia化合物与适宜的烷基或链烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱性条件下反应(ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley&sons，主编：T.Greene和P.G.Wuts，第三版(1999)，249-72页)，或在适当的溶剂如THF、苯或DMF中采用Mitsunobu反应条件与适宜的醇，如烷基醇反应(参见Synthesis(1981)，1；Tet.Lett.(1993)，34，1639-42和Eur.J.Org.Chem.(2004)，2763-72)。该反应可以以一锅法或以两个连续的步骤进行。
方法b)
式Ic化合物的烷基化
其中R1和R3(R3≠H)如本文所述，式Ic化合物与烷基、链烯基或炔基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱性条件下反应，或采用Mitsunobu反应条件在适当的溶剂如THF、丙酮、苯、甲苯或DMF中与烷基醇反应。
方法c)
式Id化合物(式I，其中R3＝氢)的烷基化
其中R1和R2(R2≠H)如本文所述，式Id化合物与烷基、链烯基或炔基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在碱性条件下反应，或采用Mitsunobu反应条件在适当的溶剂如THF、丙酮、苯、甲苯或DMF中与烷基醇反应。
方法d)
式Ie化合物的酰胺形成
其中R1和R2如本文所述，式Ie化合物与伯胺或仲胺，使用偶联剂例如HATU(Carpino，L.A.J.Am.Chem.Soc.(1993)，115，4397)，或任何其它标准的肽偶合试剂(Larry Yet，Albany Molecular Research，TechnicalReports卷4，第1号，1-7页)。
式Ia-Ie的起始原料可以按照本领域技术人员所熟知的标准方法进行制备。例如，将市售的2，3，4-甲氧基苯甲酸(Aldrich)与MeI在合适的碱(例如K2CO3或Et3N)存在下、在合适的溶剂(例如DMF、THF或DCM)中、在室温至100℃的温度下进行酯化反应。然后将所得的酯与3，5-二氯-4-甲基吡啶(例如按照J.Org.Chem.(1961)，26，789-92、Heterocycles(2001)，55，2075-84或PCT9414742的方法制备)在合适的碱(例如LDA或LiHMDS)存在下、在合适的溶剂(例如THF)中、在-78℃至室温的温度下缩合。所得的酮通过以下反应脱保护：
A)在合适的酸(例如HI或HBr)存在下、在合适的溶剂(例如AcOH)中、在50℃-120℃的温度下进行反应，得到式Ia化合物。
B)在合适的路易斯酸(例如BCl3、BBr3或AlCl3)的存在下、在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中、在0℃至室温的温度下反应，得到式Id化合物。
式Ia化合物与链烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在合适的碱(例如K2CO3或Et3N)存在下、在合适的溶剂(例如DMF、NMP、THF或DCM)中、在室温至100℃的温度下进行二烷基化反应，得到式Ib化合物。随后式Ib化合物在合适的路易斯酸(例如BCl3、BBr3或AlCl3)存在下、在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中、在0℃至室温的温度下进行脱保护反应，然后与链烯基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯在合适的碱(例如K2CO3或Et3N)存在下、在合适的溶剂(例如DMF、NMP、THF或DCM)中、在室温至100℃的温度下再次烷基化，得到不对称的式Ib化合物。
式Ia化合物与烷基、链烯基或炔基溴化物或碘化物在合适的碱(例如K2CO3)存在下、在合适的溶剂(例如DMF或NMP)中、在室温至100℃的温度下进行选择性单烷基化反应，得到式Ic或Id化合物。
式Id化合物与氯代或溴代乙酸烷基酯在合适的碱(例如K2CO3)存在下、在合适的溶剂(例如DMF或NMP)中、在室温至100℃的温度下进行烷基化反应，然后在标准条件(Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&sons，主编：T.Greene和P.G.Wuts，第3版(1999)，384-86页)下进行羧酸酯的水解，得到式Ie化合物。
制备1(化合物501)：
2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯
将2，3，4-三甲氧基苯甲酸(Aldrich)(20g，94mmol)溶于无水DMF(250mL)中。加入K2CO3(13g，94mmol)和MeI(6.5mL，103.4mmol)，并将该反应混合物加热至50℃持续5小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(250mL)。加入EtOAc(1L)，用水(3×500mL)洗涤有机相，最后用NaCl(饱和)溶液洗涤。经洗涤的有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。再次溶于甲苯中并蒸发。得到2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ＝7.60(1H，d)，6.70(1H，d)，3.99(3H，s)，3.91(3H，s)，3.89(3H，s)，3.88(3H，s)。产率21g(99％)。
制备2(化合物502)：
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮
将从制备1中得到的2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯(2.7g，10mmol)和3，5-二氯-4-甲基吡啶(按照文献方法制备)溶于无水THF(40mL)中。将反应物在冰上冷却，逐滴(历经5分钟)加入1M的二(三甲基硅烷基)氨基锂(12mL，12mmol)进行处理。在0℃下1.5小时后，用NH4Cl(饱和，100mL)猝灭反应。用EtOAc(2×100mL)萃取有机产物，并用NaCl(饱和，100mL)洗涤合并的有机相。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发并经快速色谱法用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱纯化。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝8.43(2H，s)，7.55(1H，d)，6.69(1H，d)，4.61(2H，s)，4.02(3H，s)，3.87(3H，s)，3.84(3H，s)。产率2.3g(65％)。
实施例1(化合物101)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
在氩气中将从制备2中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮(20g，56mmol)溶于DCM(75mL)中。在室温下持续2小时缓慢加入BCl3(95mL 1M的DCM溶液)。缓慢加入水(50mL)，然后加入EtOH(200mL)。过滤白色沉淀并在EtOH中重结晶。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝11.92(1H，s)，8.54(2H，s)，7.68(1H，d)，6.60(1H，d)，4.67(2H，s)，3.98(3H，s)，3.90(3H，s)。产率14.2g(74％)
制备3(化合物503)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
在氩气中将从制备2中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-乙酮(1.25g，3.5mmol)溶于AcOH(100％，9.25mL)中。加入HI(55-58％，4.55mL)，并将该反应混合物在80℃下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温并真空蒸发。缓慢加入NaHCO3(饱和，150mL)，然后加入NaCl(饱和，50mL)。用EtOAc(4×100mL)萃取有机产物。合并的有机相用NaCl(饱和，100mL)、Na2S2O3(10％，100mL)洗涤两次。用Na2SO4干燥并真空蒸发。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝11.88(1H，s)，8.54(2H，s)，7.51(1H，d)，6.60(1H，d)，5.62(1H，bs)，4.67(2H，s)，4.00(3H，s)。产率0.935g(81％)
制备式If化合物的通用方法。其中R3如本文所定义(R3不是氢)：
将从制备3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.1mmol)溶于无水DMF(0.75mL)中。加入K2CO3(0.1mmol)，然后加入0.1mmol烷基溴化物或碘化物。将该反应混合物加热至70℃持续18小时。冷却至室温后，加入水(1mL)，并用EtOAc(3×1mL)萃取有机产物。用NaCl(饱和，1mL)洗涤合并的有机相，然后用Na2SO4干燥。通过将反应混合物重新溶于DMSO中，然后经标准的制备型HPLC纯化来获得纯的化合物。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例2(化合物102)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羟基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)342.1(MH+)；RT＝3.34分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：碘甲烷
实施例3(化合物103)
1-(2-烯丙基氧基-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)368.2(MH+)；RT＝3.81分钟；纯度(UV)＝100％
烷基卤化物：烯丙基溴
制备式Ig化合物的通用方法，其中R2＝R3并且如本文所定义(R3不是氢)：
将从制备3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.1mmol)溶于无水DMF(0.75mL)中。加入K2CO3(0.2mmol)，然后加入0.2mmol的烷基氯化物、溴化物或碘化物。在烷基氯化物的情况时，再额外加入KI(0.05mmol)。将该反应混合物加热至70℃持续18小时。冷却至室温后，加入水(1mL)，并用EtOAc(3×1mL)萃取有机产物。用NaCl(饱和，1mL)洗涤合并的有机相，然后用Na2SO4干燥。将反应混合物重新溶于DMSO中，然后经标准的制备型HPLC纯化来获得纯的化合物。
使用该方法得到以下的化合物：
实施例4(化合物104)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮 LC/MS(方法B)：(m/z)384.1(MH+)；RT＝4.69分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：碘乙烷
实施例5(化合物105)
{2-叔丁氧基羰基甲氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸叔丁酯
LC/MS(方法B)：(m/z)554.3(MH-)；RT＝5.39分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：溴乙酸叔丁基酯
实施例6(化合物106)
1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)408.2(MH+)；RT＝4.94分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：烯丙基溴
实施例107(化合物107)
1-(2，3-二-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)428.1(MH+)；RT＝4.23分钟；纯度(UV)＝100％
烷基卤化物：氯代二氟乙酸钠。加热至100℃持续30分钟。
制备式Ih化合物的通用方法，其中R3(R3不是氢)如本文所定义：
将从实施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.035mmol)溶于无水DMSO(0.25mL)中。加入K2CO3(0.025mL，2M)水溶液，然后加入溶于0.025mL DMSO中的0.053mmol烷基氯化物、溴化物或碘化物。将该反应混合物在室温下放置48小时。经标准的制备型HPLC纯化来获得纯的化合物。
使用该方法获得了以下的化合物：
实施例108(化合物108)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)437.1(MH+)；RT＝4.01分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：3-氯甲基-5-甲基异噁唑
实施例109(化合物109)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)400.1(MH+)；RT＝3.90分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-甲氧基-乙烷
实施例110(化合物110)
1-(2-丁-2-炔基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)394.1(MH+)；RT＝4.30分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-丁炔
实施例111(化合物111)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)410.1(MH+)；RT＝4.83分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-甲基-2-丁烯
实施例112(化合物112)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.61(1H，d)，7.31-7.08(5H，m)，6.75(1H，d)，4.50-4.46(4H，m)，3.92(3H，s)，3.77(3H，s)，3.18(2H，t)。烷基卤化物：1-溴-2-苯基-乙烷
实施例113(化合物113)
1-(2-苄基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)432.1(MH+)；RT＝4.70分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：苄基溴
实施例114(化合物114)
1-(2-烯丙基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)382(MH+)；RT＝4.34分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：烯丙基溴
实施例115(化合物115)
1-[2-(苯并噁唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)473(MH+)；RT＝4.36分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：2-(氯甲基)-1，3-苯并噁唑
实施例116(化合物116)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)453(MH+)；RT＝4.02分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：4-(氯甲基)-2-甲基噻唑
实施例117(化合物117)
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)480.1(MH+)；RT＝3.86分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：2-(氯甲基)-5-环丙基-[1，3，4]噻二唑
实施例118(化合物118)
2-(3，5-二氯-吡啶4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-([1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)424(MH+)；RT＝3.65分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：3-(氯甲基)-[1，2，4]噁二唑
实施例119(化合物119)
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.61(1H，d)，6.76(1H，d)，4.92(1H，s)，4.79(2H，s)，4.25(2H，q)，3.93(3H，s)，3.88(3H，s)，1.27(3H，t)。
烷基卤化物：溴乙酸乙酯
实施例120(化合物120)
1-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.49(2H，s)，7.61(1H，d)，7.23-7.18(4H，m)，6.75(1H，d)，4.45(2H，t)，4.37(2H，s)，3.93(3H，s)，3.77(3H，s)，3.14(2H，t)。
烷基卤化物：4-氯苄基氯
实施例121(化合物121)
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)474(MH+)；RT＝5.01分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：5-氯-2-(氯甲基)-噻吩
实施例122(化合物122)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.65(1H，d)，7.23(2H，t)，6.92(1H，t)，6.85(2H，d)，6.76(1H，d)，4.78(2H，s)，4.69-4.63(2H，m)，4.39-4.33(2H，m)，3.94(3H，s)，3.92(3H，s)。
烷基卤化物：1-溴-2-苯氧基-乙烷
实施例123(化合物123)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-对-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)460(MH+)；RT＝5.29分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(4-甲基苯基)-乙烷
实施例124(化合物124)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮1H NMR(CDCl3)δ＝8.49(2H，s)，7.59(1H，d)，7.22(5H，m)，6.75(1H，d)，4.69(2H，s)，4.28(2H，t)，3.93(3H，s)，3.88(3H，s)，2.85(2H，t)，2.21(2H，m)。烷基卤化物：1-溴-3-苯基-丙烷
实施例125(化合物125)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)476.2(MH+)；RT＝4.86分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(3-甲氧基苯基)-乙烷
实施例126(化合物126)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)476.2(MH+)；RT＝4.84分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(4-甲氧基苯基)-乙烷
实施例127(化合物127)
1-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，7.54(2H，m)，7.26(3H，m)，6.97(1H，d)，4.43(2H，t)，4.36(2H，s)，3.88(3H，s)，3.70(3H，s)，3.14(2H，t)。
烷基卤化物：1-溴-2-(3-溴苯基)-乙烷
实施例128(化合物128)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)476.2(MH+)；RT＝5.08分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(2-甲氧基苯基)-乙烷
实施例129(化合物129)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)464.3(MH+)；RT＝4.83分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(4-氟苯基)-乙烷
实施例130(化合物130)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)464.2(MH+)；RT＝4.99分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(2-氟苯基)-乙烷
实施例131(化合物131)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.60(2H，s)，7.52(1H，d)，6.95(1H，d)，6.89(1H，d)，6.81(1H，d)，6.73(1H，d)，4.43(2H，t)，4.26(2H，s)，3.88(3H，s)，3.76(3H，s)，3.68(3H，s)，3.55(3H，s)，3.06(2H，t)。
烷基卤化物：1-溴-2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙烷
实施例132(化合物132)
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸苄基酯
LC/MS(方法B)：(m/z)490.2(MH+)；RT＝4.66分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：溴乙酸苄基酯
实施例133(化合物133)
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸异丙酯LC/MS(方法B)：(m/z)442.2(MH+)；RT＝4.44分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：溴乙酸异丙酯
实施例134(化合物134)
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯
LC/MS(方法A)：(m/z)489.9(MH+)；RT＝8.14分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：3-氯甲基苯甲酸甲酯
实施例135(化合物135)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)412(MH+)；RT＝8.99分钟；纯度(UV)＝100％
烷基卤化物：1-溴-3-甲基-丁烷
实施例136(化合物136)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)395.9(MH+)；RT＝9.42分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-己烷
实施例137(化合物137)
1-(2-丁-3-烯基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)395.9(MH+)；RT＝8.27分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：4-溴-丁-1-烯
实施例138(化合物138)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)410(MH+)；RT＝8.62分钟；纯度(UV)＝100％
烷基卤化物：5-溴-戊-1-烯
实施例139(化合物139)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)383.9(MH+)；RT＝8.34分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-碘-丙烷
实施例140(化合物140)
1-(2-丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)397.9(MH+)；RT＝8.72分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-碘-丁烷
实施例141(化合物141)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-异丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)397.9(MH+)；RT＝8.72分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-碘-2-甲基-丙烷
实施例142(化合物142)
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯
LC/MS(方法A)：(m/z)456(MH+)；RT＝7.89分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：4-溴-丁酸乙酯
实施例143(化合物143)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)445.9(MH+)；RT＝8.69分钟；纯度(UV)＝97.1％；烷基卤化物：4-甲基-苄基氯
实施例144(化合物144)
1-[2-(3-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)465.9(MH+)；RT＝8.69分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：3-氯-苄基氯
实施例145(化合物145)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)476(MH+)；RT＝8.59分钟；纯度(UV)＝98.2％；烷基卤化物：(3-溴-丙氧基)-苯
实施例146(化合物146)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)490(MH+)；RT＝7.74分钟；纯度(UV)＝97.1％；烷基卤化物：2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮
实施例147(化合物147)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈
LC/MS(方法A)：(m/z)456.9(MH+)；RT＝7.81分钟；纯度(UV)＝97.1％。1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.60(2H，s)，7.91(1H，d)，7.81(1H，d)，7.78(1H，t)，7.59(1H，t)，7.55(1H，d)，7.02(1H，d)，5.43(2H，s)，4.50(2H，s)，3.92(3H，s)，3.81(3H，s)。
烷基卤化物：2-氯甲基-苄腈
实施例148(化合物148)
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈
LC/MS(方法A)：(m/z)456.9(MH+)；RT＝7.82分钟；纯度(UV)＝98.5％；烷基卤化物：4-氯甲基-苄腈
实施例149(化合物149)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)481.9(MH+)；RT＝8.86分钟；纯度(UV)＝77.3％；烷基卤化物：2-溴甲基-萘
实施例150(化合物150)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)411.9(MH+)；RT＝9.06分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-碘-戊烷
实施例151(化合物151)
1-(2-环己基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)438(MH+)；RT＝9.59分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：溴甲基-环己烷
实施例152(化合物152)
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈
LC/MS(方法A)：(m/z)456.9(MH+)；RT＝7.81分钟；纯度(UV)＝96.5％；烷基卤化物：3-氯甲基-苄腈
实施例153(化合物153)
1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)495.9(MH+)；RT＝8.56分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-(2-溴-乙氧基)-4-氯-苯
实施例154(化合物154)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)426(MH+)；RT＝9.39分钟；纯度(UV)＝92.5％
烷基卤化物：1-碘-2-乙基-丁烷
实施例155(化合物155)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)385.9(MH+)；RT＝6.22分钟；纯度(UV)＝88.0％
烷基卤化物：1-碘-2-羟基-乙烷
实施例156(化合物156)
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯
LC/MS(方法A)：(m/z)489.9(MH+)；RT＝8.17分钟；纯度(UV)＝89.6％；烷基卤化物：4-氯甲基苯甲酸甲酯
实施例157(化合物157)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)509.9(MH+)；RT＝8.41分钟；纯度(UV)＝89.9％；烷基卤化物：2-溴-1-萘-2-基-乙酮
实施例158(化合物158)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)519.9(MH+)；RT＝7.99分钟；纯度(UV)＝95.7％；烷基卤化物：2-溴-2，5-二甲氧基-苯基-乙酮
实施例159(化合物159)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-对-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)473.9(MH+)；RT＝8.11分钟；纯度(UV)＝88.1％；烷基卤化物：2-溴-1-对-甲苯基-乙酮
实施例160(化合物160)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)449.9(MH+)；RT＝8.32分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：4-氟-苄基氯
实施例161(化合物161)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)449.9(MH+)；RT＝8.34分钟；纯度(UV)＝95.7％；烷基卤化物：2-氟-苄基氯
实施例162(化合物162)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)499.9(MH+)；RT＝8.61分钟；纯度(UV)＝98.9％；烷基卤化物：5-三氟甲基-苄基氯
实施例163(化合物163)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)515.9(MH+)；RT＝8.72分钟；纯度(UV)＝98.9％；烷基卤化物：5-三氟甲氧基-苄基氯
实施例164(化合物164)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)558.9(MH+)；RT＝8.71分钟；纯度(UV)＝98.9％；烷基卤化物：3-氟-5-三氟甲基-苄基氯
实施例165(化合物165)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)490(MH+)；RT＝7.96分钟；纯度(UV)＝95.8％；烷基卤化物：2-溴-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮
实施例166(化合物166)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)487.9(MH+)；RT＝8.49分钟；纯度(UV)＝99.1％；烷基卤化物：2-溴-1-(2，4-二甲基-苯基)-乙酮
实施例167(化合物167)
1-[2-(4-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)465.9(MH+)；RT＝8.72分钟；纯度(UV)＝98.5％；烷基卤化物：4-氯-苄基氯
实施例168(化合物168)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)497.8(MH+)；RT＝8.19分钟；纯度(UV)＝98.5％；烷基卤化物：2-二氟甲氧基-苄基氯
实施例169(化合物169)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-异丙基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)474(MH+)；RT＝9.21分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：4-异丙基-苄基氯
实施例170(化合物170)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)517.9(MH+)；RT＝8.52分钟；纯度(UV)＝98.9％；烷基卤化物：2-氟-6-三氟甲基-苄基氯
实施例171(化合物171)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)481.9(MH+)；RT＝8.71分钟；纯度(UV)＝98.6％；烷基卤化物：2，3-二氟-4-甲基-苄基氯
实施例172(化合物172)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)445.9(MH+)；RT＝8.67分钟；纯度(UV)＝98.5％；烷基卤化物：2-甲基-苄基氯
实施例173(化合物173)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)446(MH+)；RT＝8.69分钟；纯度(UV)＝98.4％；烷基卤化物：3-甲基-苄基氯
实施例174(化合物174)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)409.9(MH+)；RT＝8.67分钟；纯度(UV)＝98.3％；烷基卤化物：1-溴-戊-2-烯
实施例175(化合物175)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)497(MH+)；RT＝5.27分钟；纯度(UV)＝98.1％
烷基卤化物：6-溴甲基-2-甲基-喹啉
实施例176(化合物176)
1-[2-(2-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)465.9(MH+)；RT＝8.71分钟；纯度(UV)＝96.3％；烷基卤化物：2-氯-苄基氯
实施例177(化合物177)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)461.9(MH+)；RT＝8.26分钟；纯度(UV)＝96.3％；烷基卤化物：3-甲氧基-苄基氯
实施例178(化合物178)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)461.9(MH+)；RT＝8.22分钟；纯度(UV)＝77.9％；烷基卤化物：4-甲氧基-苄基氯
实施例179(化合物179)
1-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)479.9(MH+)；RT＝8.81分钟；纯度(UV)＝98.6％；烷基卤化物：1-溴-2-(3-氯-苯基)-乙烷
实施例180(化合物180)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)440(MH+)；RT＝9.69分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-5-甲基-己烷
实施例181(化合物181)
1-[2-(2-环己基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)452(MH+)；RT＝9.92分钟；纯度(UV)＝97.7％；烷基卤化物：(2-溴-乙基)-环己烷
实施例182(化合物182)
5-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯
LC/MS(方法A)：(m/z)470(MH+)；RT＝8.11分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：4-溴-戊酸乙酯
实施例183(化合物183)
1-[2-(3-苄基氧基-丙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)490(MH+)；RT＝8.64分钟；纯度(UV)＝97.5％；烷基卤化物：(3-溴-丙氧基甲基)-苯
实施例184(化合物184)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，7.67-7.58(2H，m)，7.37(1H，bs)，6.98(1H，d)，4.79(2H，s)，4.62(2H，s)，3.90(3H，s)，3.80(3H，s)。
烷基卤化物：2-氯-乙酰胺
实施例185(化合物185)
2-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.36(2H，s)，7.74(2H，m)，7.60(3H，m)，6.75(1H，d)，4.52(2H，t)，4.48(2H，s)，4.21(2H，t)，3.91(3H，s)，3.83(3H，s)。
烷基卤化物：2-(2-溴-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
实施例186(化合物186)
2-(3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.81(2H，m)，7.70(2H，m)，7.59(1H，d)，6.75(1H，d)，4.67(2H，s)，4.31(2H，t)，3.96(2H，t)，3.93(3H，s)，3.89(3H，s)，2.30(2H，m)。烷基卤化物：2-(3-溴-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
实施例187(化合物187)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ＝8.52(2H，s)，7.75-7.64(2H，m)，6.79(1H，d)，4.67(2H，s)，4.60(2H，s)，3.96(3H，s)，3.87(3H，s)，2.86(3H，d)。
烷基卤化物：2-氯-N-甲基-乙酰胺
实施例305(化合物305)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-乙基-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.18(1H，bs)，7.61(1H，d)，6.99(1H，d)，4.77(2H7s)，4.62(2H，s)，3.91(3H，s)，3.79(3H，s)，3.15(2H，m)，1.01(3H，t)。烷基卤化物：2-氯-N-乙基-乙酰胺
制备式Ii或Ij化合物的通用方法，其中R2如上文所定义：
将从实施例2(Ii)中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羟基-2，4-甲氧基-苯基)-乙酮(0.035mmol)或从实施例3(Ij)中得到的1-(2-烯丙基氧基-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(0.035mmol)溶于无水3-戊酮(0.4mL)中。加入固体K2CO3(0.052mmol)，然后加入0.052mmol溶于3-戊酮(0.1mL)中的烷基溴化物或碘化物。在烷基溴化物的情况时，额外加入KI(0.5当量)。将该反应混合物加热至70℃持续18小时。将样品过滤并真空除去溶剂。将反应混合物重新溶于DMSO中，然后经标准的制备型HPLC纯化来获得纯的化合物。
使用该方法得到以下的化合物：
实施例188(化合物188)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)370(MH+)；RT＝4.45分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：碘乙烷
实施例189(化合物189)
1-(3-环丙基甲氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)396.1(MH+)；RT＝4.78分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：溴甲基-环丙烷
实施例190(化合物190)
1-(2-烯丙基氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B：(m/z)422.1(MH+)；RT＝5.27分钟；纯度(UV)＝100％
烷基卤化物：4-溴-丁-1-烯
实施例191(化合物191)
1-(3-丁-3-烯基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)396.3(MH+)；RT＝8.39分钟；纯度(UV)＝94.0％；烷基卤化物：4-溴-丁-1-烯
实施例192(化合物192)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)384.3(MH+)；RT＝8.42分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-碘乙烷
实施例193(化合物193)
1-(3-烯丙基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)382.3(MH+)；RT＝8.01分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：烯丙基溴
实施例194(化合物194)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)424.3(MH+)；RT＝8.99分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：5-溴-2-甲基-戊-2-烯
实施例195(化合物195)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羟基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-苯基]-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)386.3(MH+)；RT＝6.21分钟；纯度(UV)＝70.5％；烷基卤化物：2-碘-乙醇
实施例196(化合物196)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)446.2(MH+)；RT＝8.71分钟；纯度(UV)＝82.0％；烷基卤化物：2-苯基-1-溴-乙烷
实施例197(化合物197)
1-(3-苄基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法A)：(m/z)432.2(MH+)；RT＝8.49分钟；纯度(UV)＝96.3％；烷基卤化物：苄基溴
实施例198(化合物198)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)410.3(MH+)；RT＝8.67分钟；纯度(UV)＝91.9％；烷基卤化物：1-溴-戊-2-烯
实施例199(化合物199)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)400.3(MH+)；RT＝7.34分钟；纯度(UV)＝91.6％；烷基卤化物：1-溴-2-甲氧基-乙烷
实施例200(化合物200)
1-(3-丁-2-炔基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)394.3(MH+)；RT＝7.81分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-丁-2-炔
实施例201(化合物201)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮LC/MS(方法A)：(m/z)380.2(MH+)；RT＝7.44分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：3-溴-丙炔
制备4/实施例273(化合物504)
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸
将从实施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-甲氧基-苯基)-乙酮(1.37g，4.1mmol)溶于无水NMP(50mL)中。加入溴乙酸乙酯(660μL，6.1mmol)，然后加入K2CO3(830mg，6.1mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(500mL)，并用EtOAc(2×250mL)萃取产物。用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤合并的有机相，并用MgSO4干燥。真空除去溶剂，并经标准硅胶色谱得到纯的产物，{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯，为白色固体。产率990mg(78％)。将该化合物通过加热再次溶于MeOH-水(1∶1，200mL)中。加入LiOH(490mg，12mmol，5当量)，并在室温下搅拌该反应混合物1小时。通过加入1N的HCl(15mL)将该反应混合物酸化至pH＝1，并用EtOAc(2×250mL)萃取。用盐水(250mL)洗涤合并的有机相并用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝8.52(2H，s)，7.76(1H，d)，6.81(1H，d)，4.85(2H，s)，4.66(2H，s)，3.99(3H，s)，3.88(3H，s)。产率0.85g(92％)。
制备式Ik化合物的通用方法，其中R9和R12如本文所定义：
将从制备4中得到的{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸(0.037mmol)溶于无水DMF(0.25mL)中。加入溶于DMF(0.05mL)中的伯胺或仲胺(0.045mmol)，然后加入溶于DMF(0.050mL)中的HATU(0.045mmol)。将该反应混合物在室温下放置48小时。通过标准的制备型HPLC纯化得到纯的化合物。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例202(化合物202)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(2H，s)，7.64(1H，d)，6.76(1H，d)，4.92(2H，s)，4.88(2H，s)，3.94(3H，s)，3.89(3H，s)，3.53(2H，t)，3.39(2H，t)，1.98(2H，m)，1.86(2H，m)。
胺：吡咯烷。
实施例203(化合物203)
N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ＝8.49(2H，s)，8.12(1H，bs)，7.66(1H，d)，7.29-7.20(5H，m)，6.77(1H，d)，4.72(2H，s)，4.55(2H，s)，4.50(2H，d)，3.95(3H，s)，3.81(3H，s)。
胺：苄基胺
实施例204(化合物204)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.63(1H，d)，6.78(1H，d)，4.96(2H，s)，4.80(2H，s)，3.94(3H，s)，3.89(3H，s)，3.72-3.61(6H，m)，3.54-3.45(2H，m)。
胺：吗啉
实施例205(化合物205)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ＝9.97(1H，bs)，8.50(2H，s)，7.75(1H，d)，7.59(2H，d)，7.25(2H，t)，7.07(1H，t)，6.81(1H，d)，4.80(2H，s)，4.65(2H，s)，3.99(3H，s)，3.89(3H，s)。
胺：苯胺
实施例206(化合物206)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H，s)，7.59(1H，d)，7.45-7.32(3H，m)，7.25-7.19(2H，m)，6.70(1H，d)，4.83(2H，s)，4.68(2H，s)，3.90(3H，s)，3.77(3H，s)，3.32(3H，s)。
胺：N-甲基苯胺
实施例207(化合物207)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)485(MH+)；RT＝5.89分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-羟基-3-甲基-丁基胺
实施例208(化合物208)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)441(MH+)；RT＝6.71分钟；纯度(UV)＝89.3％1H NMR(CDCl3)δ＝8.51(2H，s)，7.79(1H，bs)，7.67(1H，d)，6.78(1H，d)，4.67(2H，s)，4.60(2H，s)，3.97(3H，s)，3.87(3H，s)，3.27(2H，q)，1.50(2H，m)，0.87(3H，t)。
胺：正-丙基胺
实施例209(化合物209)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-异丙基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)441(MH+)；RT＝6.72分钟；纯度(UV)＝87.7％
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.01(1H，d)，7.65(1H，d)，6.99(1H，d)，4.77(2H，s)，4.61(2H，s)，3.91(4H，m)，3.80(3H，s)，1.04(6H，d)
胺：异丙基胺
实施例210(化合物210)
N-丁基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)455(MH+)；RT＝7.09分钟；纯度(UV)＝100％；胺：丁基胺
实施例211(化合物211)
N-环戊基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)466.9(MH+)；RT＝7.19分钟；纯度(UV)＝100％；胺：环戊基胺
实施例212(化合物212)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)469(MH+)；RT＝7.42分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-甲基-丁基胺
实施例213(化合物213)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.67(1H，t)，8.64(2H，s)，7.61(1H，d)，7.15(2H，d)，6.99(1H，d)，6.75(2H，d)，4.75(2H，s)，4.70(2H，s)，4.26(2H，d)，3.90(3H，s)，3.76(3H，s)，3.70(3H，s)
胺：4-甲氧基-苄基胺
实施例214(化合物214)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)469(MH+)；RT＝7.44分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2，2-二甲基-丙基胺
实施例215(化合物215)
N-环己基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)481(MH+)；RT＝7.52分钟；纯度(UV)＝100％；胺：环己基胺
实施例216(化合物216)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.72(1H，t)，8.63(2H，s)，7.60(1H，d)，7.12(1H，t)，6.99(1H，d)，6.83-6.74(3H，m)，4.75(2H，s)，4.73(2H，s)，4.30(2H，d)，3.90(3H，s)，3.78(3H，s)，3.69(3H，s)。
胺：3-甲氧基-苄基胺
实施例217(化合物217)
N-环庚基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)495(MH+)；RT＝7.84分钟；纯度(UV)＝92.2％；胺：环庚基胺
实施例218(化合物218)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.50(1H，t)，7.62(1H，d)，7.19(1H，t)，7.12(1H，d)，6.99(1H，d)，6.93(1H，d)，6.76(1H，t)，4.78(2H，s)，4.74(2H，s)，4.31(2H，d)，3.91(3H，s)，3.79(3H，s)，3.76(3H，s)。
胺：2-甲氧基-苄基胺
实施例219(化合物219)
N-环己基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)495(MH+)；RT＝7.86分钟；纯度(UV)＝100％
胺：环己基甲基胺
实施例220(化合物220)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)442.9(MH+)；RT＝5.41分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-羟基-乙基胺
实施例221(化合物221)
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)502.9(MH+)；RT＝7.37分钟；纯度(UV)＝100％；胺：(R)-1-苯基-乙基胺
实施例222(化合物222)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)457(MH+)；RT＝5.51分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-羟基-丙基胺
实施例223(化合物223)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)457(MH+)；RT＝6.12分钟；纯度(UV)＝100％
胺：2-甲氧基-乙基胺
实施例224(化合物224)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)470(MH+)；RT＝4.26分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-二甲基氨基-乙基胺
实施例225(化合物225)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)484(MH+)；RT＝4.29分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-二甲基氨基-丙基胺
实施例226(化合物226)
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503(MH+)；RT＝7.39分钟；纯度(UV)＝100％；胺：(S)-1-苯基-乙基胺
实施例227(化合物227)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-异丙氧基-丙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)498.9(MH+)；RT＝6.89分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-异丙氧基-丙基胺
实施例228(化合物228)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-呋喃-2-基甲基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)478.9(MH+)；RT＝6.74分钟；纯度(UV)＝100％；胺：呋喃-2-基-甲基胺
实施例229(化合物229)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-2-基甲基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)490(MH+)；RT＝5.17分钟；纯度(UV)＝100％；胺：吡啶-2-基-甲基胺
实施例230(化合物230)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-3-基甲基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)490(MH+)；RT＝4.62分钟；纯度(UV)＝100％；胺：吡啶-3-基-甲基胺
实施例231(化合物231)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-苯氧基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)518.9(MH+)；RT＝7.19分钟；纯度(UV)＝98.3％；胺：2-苯氧基-乙基胺
实施例232(化合物232)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-吡啶-4-基甲基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)490(MH+)；RT＝4.46分钟；纯度(UV)＝100％
胺：吡啶-4-基-甲基胺
实施例233(化合物233)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-乙基-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)517(MH+)；RT＝7.71分钟；纯度(UV)＝96.8％；胺：4-乙基-苄基胺
实施例234(化合物234)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3，5-二氟-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)524.9(MH+)；RT＝7.27分钟；纯度(UV)＝95.3％；胺：3，5-二氟-苄基胺
实施例235(化合物235)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，3-二氟-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)524.9(MH+)；RT＝7.22分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2，3-二氟-苄基胺
实施例236(化合物236)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-2-基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503.9(MH+)；RT＝4.54分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-吡啶-2-基-乙基胺
实施例237(化合物237)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲基-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503(MH+)；RT＝7.37分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-甲基-苄基胺
实施例238(化合物238)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-氟-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)506.9(MH+)；RT＝7.14分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-氟-苄基胺
实施例239(化合物239)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503(MH+)；RT＝7.39分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-甲基-苄基胺
实施例240(化合物240)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲基-苄基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)502.9(MH+)；RT＝7.39分钟；纯度(UV)＝100％
胺：4-甲基-苄基胺
实施例241(化合物241)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯乙基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)503(MH+)；RT＝7.29分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-苯基-乙基胺
实施例242(化合物242)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-4-基-乙基)-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.65(2H，s)，8.44(2H，d)，8.33(1H，t)，7.60(1H，d)，7.30(2H，d)，6.99(1H，d)，4.74(2H，s)，4.62(2H，s)，3.90(3H，s)，3.75(3H，s)，3.44(2H，q)，2.81(2H，t)。胺：2-吡啶-4-基-乙基胺
实施例243(化合物243)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)517(MH+)；RT＝7.56分钟；纯度(UV)＝100％
胺：3-苯基-丙基胺
实施例244(化合物244)
N-(2-氯-苄基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)522.9(MH+)；RT＝7.46分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-氯-苄基胺
实施例245(化合物245)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)510(MH+)；RT＝4.46分钟；纯度(UV)＝92.5％；胺：2-哌啶-1-基-乙基胺
实施例246(化合物246)
N-(3-氯-苄基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)522.8(MH+)；RT＝7.46分钟；纯度(UV)＝100％；胺：3-氯-苄基胺
实施例247(化合物247)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)512(MH+)；RT＝4.31分钟；纯度(UV)＝98.1％
胺：2-吗啉-4-基-乙基胺
实施例248(化合物248)
N-(4-氯-苄基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)522.9(MH+)；RT＝7.49分钟；纯度(UV)＝98.7％；胺：4-氯-苄基胺
实施例249(化合物249)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)504(MH+)；RT＝4.47分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-吡啶-3-基-乙基胺
实施例250(化合物250)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)496(MH+)；RT＝4.37分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-吡咯烷-1-基-乙基胺
实施例251(化合物251)
N-(2-乙酰基氨基-乙基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)484(MH+)；RT＝5.31分钟；纯度(UV)＝100％
胺：2-乙酰基氨基-乙基胺
实施例252(化合物252)
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)518.9(MH+)；RT＝6.47分钟；纯度(UV)＝73.4％；胺：(R)-2-羟基-2-苯基-乙基胺
实施例253(化合物253)
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)519(MH+)；RT＝6.47分钟；纯度(UV)＝73.8％；胺：(S)-2-羟基-2-苯基-乙基胺
实施例254(化合物254)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)494.9(MH+)；RT＝6.97分钟；纯度(UV)＝100％；胺：噻吩-2-基-甲基胺
实施例255(化合物255)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)524(MH+)；RT＝5.66分钟；纯度(UV)＝95.7％；胺：3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基胺
实施例256(化合物256)
(2R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-茚满-1-基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)530.8(MH+)；RT＝6.62分钟；纯度(UV)＝90.4％；胺：(2R)-2-羟基-茚满-1-基-胺
实施例257(化合物257)
N-环庚基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)509(MH+)；RT＝8.19分钟；纯度(UV)＝100％；胺：环庚基甲基胺
实施例258(化合物258)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)487(MH+)；RT＝5.41分钟；纯度(UV)＝100％；胺：2-(2-羟基-乙氧基)-乙基胺
实施例259(化合物259)
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺
LC/MS(方法A)：(m/z)497.9(MH+)；RT＝4.36分钟；纯度(UV)＝100％；胺：4-二甲基氨基-丁基胺
制备5(化合物505)
树脂结合的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
将从制备3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(530mg，1.6mmol)溶于无水NMP(5mL)中，加入K2CO3(210mg，1.5mmol)，然后加入溴甲基-王氏树脂(560mg，L＝1.45mmol/g，0.81mmol)。将反应混合物在室温下涡旋过夜。过滤树脂并用MeOH∶水(4∶1，3×10mL)、NMP(3×25mL)、MeOH(3×25mL)、无水THF(5×25mL)洗涤，真空干燥得到760mg树脂结合的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮。
制备式Im化合物的通用方法，其中R2如上文所定义：
用1mL冷却至0℃的R2-OH(0.5mmol)和PBu3(0.5mmol)的储备液处理从制备5中得到的树脂结合的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(90mg，L＝1.07mmol/g，0.1mmol)，然后用0.5mL的TBAD(0.5mmol)储备液处理。在室温下3小时后过滤该反应混合物，并加入1mL的R2-OH(0.5mmol)和PBu3(0.5mmol)储备液。冷却至0℃后加入0.5mL的TBAD(0.5mmol)储备液。将该反应混合物在室温下涡旋过夜。用THF(5×3mL)和DCE(5×3mL)洗涤该树脂。通过加入DCE-TFA-TIS(90∶10∶1，1mL)储备液来裂解产物。30分钟后，用1mL新鲜裂解溶液代替原裂解溶液。再过30分钟后，真空蒸发合并的裂解溶液。将反应混合物重新溶于DMSO中，然后经标准的制备型HPLC纯化来获得纯的化合物。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例260(化合物260)
1-(3-环戊基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮LC/MS(方法B)：(m/z)396(MH+)；RT＝4.84分钟；纯度(UV)＝100％醇：环戊醇
实施例261(化合物261)
1-(3-环丙基甲氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)382.1(MH+)；RT＝4.36分钟；纯度(UV)＝100％
醇：环丙基甲醇
实施例262(化合物262)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮
将从制备3中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(450mg，1.4mmol)溶于无水DMF(10mL)中。加入K2CO3(566mg，4.1mmol)，然后加入碘乙烷(442μL，5.5mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入水(10mL)，用EtOAc(2×25mL)萃取该有机产物。用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机相，然后用MgSO4干燥。真空除去溶剂，通过标准硅胶色谱纯化得到纯的产物，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，为白色固体。产率220mg(42％)。在氩气中将该化合物溶于DCM(1mL)中。在室温下缓慢加入BCl3(0.97mL，1M的DCM溶液)。2小时后缓慢加入EtOH(2mL)。真空除去溶剂，通过标准硅胶色谱纯化得到纯的产物，2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羟基-4-甲氧基苯基)-乙酮，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.36(1H，s)，8.67(2H，s)，7.88(1H，d)，6.77(1H，d)，4.80(2H，s)，3.96(2H，q)，3.91(3H，s)，1.26(3H，t)。产率100mg(49％)
制备式In化合物的通用方法，其中R3(R3不是氢)如上文所定义：
将从实施例263中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(12mg，0.034mmol)溶于无水DMSO(0.25mL)中。加入K2CO3(0.025mL，2M浓度)水溶液，然后加入1.5当量的溶于0.025mLDMSO中的烷基溴化物或烷基碘化物。将该反应混合物在室温下放置48小时。通过标准的制备型HPLC纯化得到纯的化合物。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例263(化合物263)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(2H，s)，7.61(1H，d)，7.26(4H，m)，7.10(1H，t)，6.75(1H，d)，4.49(2H，t)，4.43(2H，s)，4.01(2H，q)，3.91(3H，s)，3.17(2H，t)，1.35(3H，t)。
烷基卤化物：2-溴-1-苯基-乙烷
实施例264(化合物264)
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(2H，s)，7.61(1H，d)，6.81(1H，d)，5.64(2H，s)，4.56(2H，s)，4.15(2H，q)，3.95(3H，s)，2.39(1H，m)，1.41(3H，t)，1.56-1.11(4H，m)。
烷基卤化物：2-氯甲基-5-环丙基-[1，3，4]噻二唑
实施例265(化合物265)
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸苄基酯
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，7.51(1H，d)，7.32(5H，m)，6.96(1H，d)，5.19(2H，s)，4.74(2H，s)，3.98(2H，q)，3.88(3H，s)，1.27(3H，t)。
烷基卤化物：2-溴-乙酸苄基酯
实施例266(化合物266)
1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
在氩气中将从实施例6中得到的1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(3.9g，9.55mmol)溶于MeOH(96mL)中，并冷却至0℃。加入Pd(PPh3)4(110mg，0.0955mmol)，然后加入K2CO3(1.3g，9.55mmol)。移去冷却浴并搅拌该反应混合物3小时，然后真空蒸发。将粗产物溶于EtOAc(100mL)中，并用NH4Cl(饱和，50mL)洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥并真空蒸发，经快速色谱法用甲苯和2％EtOAc的梯度作为洗脱剂进行纯化。得到1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝11.90(1H，s)，8.53(2H，s)，7.68(1H，d)，6.58(1H，d)，6.10(1H，m)，5.26(2H，m)，4.66(2H，s)，4.59(2H，d)，3.96(3H，s)。产率2.2g(64％)。
制备式Io化合物的通用方法，其中R3(R3不是氢)如上文所定义：
将从实施例263中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮(12mg，0.034mmol)溶于无水DMSO(0.25mL)中。加入K2CO3(0.025mL，2M浓度)水溶液，然后加入1.5当量的溶于0.025mLDMSO中的烷基溴化物或烷基碘化物。将该反应混合物在室温放置48小时。通过标准的制备型HPLC纯化得到纯的化合物。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例267(化合物267)
2-{2-烯丙基氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-3-甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈
LC/MS(方法B)：(m/z)383.2(MH+)；RT＝4.72分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：2-氯甲基-苄腈
实施例268(化合物268)
1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)472.3(MH+)；RT＝5.32分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-苯基-乙烷
实施例269(化合物269)
1-{3-烯丙基氧基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮
LC/MS(方法B)：(m/z)490.2(MH+)；RT＝5.26分钟；纯度(UV)＝100％；烷基卤化物：1-溴-2-(4-氟-苯基)-乙烷
制备式Ip化合物的通用方法，其中R3如上文所定义：
将从上文实施例中得到的1-(2-烷氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮(0.021mmol)溶于无水DCM(0.25mL)中。加入甲基三氧化铼(0.105mmol)，然后加入过氧化氢(0.042mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入MnO2(0.063mmol)。2分钟后，过滤该反应混合物，并将反应混合物真空蒸发。将粗产物再次溶于DMSO(0.4mL)中。通过标准的制备型HPLC纯化得到纯的化合物。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例270(化合物270)
N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ＝8.15(2H，s)，8.10(1H，bs)，7.62(1H，d)，7.30(5H，m)，6.76(1H，d)，4.72(2H，s)，4.50(2H，d)，4.46(2H，s)，3.95(3H，s)，3.80(3H，s)。使用从实施例203中得到的N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺作为原料。
实施例271(化合物271)
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.13(2H，s)，7.61(1H，d)，7.26(5H，m)，6.75(1H，d)，4.40(2H，t)，4.30(2H，s)，3.93(3H，s)，3.79(3H，s)，3.17(2H，t)。
使用从实施例112中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮作为原料。
实施例272(化合物272)
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.19(2H，s)，7.61(1H，d)，7.26(2H，t)，6.95(2H，t)，6.75(1H，d)，4.44(2H，t)，4.34(2H，s)，3.93(3H，s)，3.77(3H，s)，3.14(2H，t)。
使用从实施例129中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮作为原料。
实施例274(化合物274)
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，8.11(2H，d)，7.54(1H，d)，7.39(2H，d)，6.97(1H，d)，4.41(4H，m)，3.88(3H，s)，3.67(3H，s)，3.11(2H，t)。
使用实施例100作为原料。
实施例275(化合物275)
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝11.20(IH7bs)，8.64(2H，s)，7.84(1H，d)，6.77(1H，d)，4.70(2H，bs)，3.91(3H，s)，3.72(3H，s)。
使用从实施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮作为原料。
实施例276(化合物276)
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苄腈
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.61(2H，s)，7.73(2H，d)，7.55(3H，m)，6.96(1H，d)，4.45(2H，t)，4.20(2H，s)，3.88(3H，s)，3.66(3H，s)，3.22(2H，t)。
使用实施例100作为原料。
制备式Iq化合物的通用方法，其中R3(R3不是氢)如上文所定义：
在氩气中将从实施例1中得到的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(1.5mmol)或从实施例274中得到的2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮(1.5mmol)、PBu3(1.5mmol)和R3-OH(1.0mmol)溶于无水的苯(10mL)中。将该反应混合物冷却至0℃，然后用ADDP(1.5mmol)处理。0.5小时后，将反应混合物加温至室温并搅拌过夜。加入Decalite，并将该反应混合物真空蒸发，经快速色谱法用石油醚和EtOAc作为洗脱剂梯度洗脱进行纯化。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例277(化合物277)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.63(2H，s)，8.44(2H，d)，7.53(1H，d)，7.37(2H，d)，6.97(1H，d)，4.46(4H，m)，3.88(3H，s)，3.66(3H，s)，3.15(2H，t)。
R3-OH：2-吡啶-4-基-乙醇
实施例278(化合物278)
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苄腈
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.63(2H，s)，7.70(2H，d)，7.55(3H，m)，6.97(1H，d)，4.47(2H，t)，4.30(2H，s)，3.89(3H，s)，3.68(3H，s)，3.23(2H，t)。
R3-OH：从2-(4-溴-苯基)-乙醇制备4-(2-羟基-乙基)-苄腈
实施例279(化合物279)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，8.41(1H，t)，7.65(1H，t)，7.50(1H，d)，7.38(1H，d)，7.10(1H，m)，6.95(1H，d)，4.61(2H，t)，4.38(2H，s)，3.88(3H，s)，3.72(3H，s)，3.28(2H，t)。R3-OH：2-吡啶-2-基-乙醇
实施例280(化合物280)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.64(2H，s)，8.55(1H，s)，8.34(1H，d)，7.77(1H，d)，7.53(1H，d)，7.28(1H，m)，6.97(1H，d)，4.47(2H，s)，4.43(2H，t)，3.88(3H，s)，3.64(3H，s)，3.15(2H，t)。R3-OH：2-吡啶-3-基-乙醇
实施例281(化合物281)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
(CDCl3)δ＝8.50(2H，s)，7.59(3H，m)，7.49(2H，d)，6.78(1H，d)，4.48(4H，m)，3.93(3H，s)，3.74(3H，s)，3.24(2H，t)，2.63(3H，s)。
R3-OH：2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-乙醇，通过用1.5当量MCPBA的DCM溶液在室温下氧化2-(4-甲硫基-苯基)-乙醇过夜来制备。1H NMR(CDCl3)δ＝7.88(2H，d)，7.45(2H，d)，3.92(2H，t)，3.04(3H，s)，2.97(2H7t)，1.70(1H，bs)。LC/MS(方法B)：(m/z)185(MH+)；RT＝1.27分钟
实施例282(化合物282)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
1H NMR(CDCl3)δ＝8.50(2H，s)，7.88(2H，d)，7.59(1H，d)，7.53(2H，d)，6.77(1H，d)，4.51(2H，s)，4.49(2H，t)，3.93(3H，s)，3.72(3H，s)，3.27(2H，t)，2.98(3H，s)。
R3-OH：2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙醇，通过用1.5当量MCPBA的DCM溶液在室温下氧化2-(4-甲硫基-苯基)-乙醇来制备。1H NMR(CDCl3)δ＝7.59(2H，d)，7.40(2H，d)，3.90(2H，t)，2.94(2H，t)，2.72(3H，s)，1.85(1H，bs)。LC/MS(方法B)：(m/z)201(MH+)；RT＝1.48分钟
实施例283(化合物283)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.65(2H，s)，7.34(6H，m)，6.85(1H，d)，5.48(1H，t)，4.63(2H，s)，3.85(3H，s)，3.72(3H，s)，2.14(1H，m)，1.95(1H，m)，0.88(3H，t)。
R3-OH：1-苯基-丙烷-1-醇
实施例284(化合物284)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.62(2H，s)，7.51(1H，d)，7.35(2H，d)，7.23(2H，t)，7.06(IH7t)，6.95(1H，d)，4.33(4H，m)，3.88(3H，s)，3.69(3H，s)，3.33(1H，m)，1.37(3H，d)。
R3-OH：2-苯基-丙烷-1-醇
实施例285(化合物285)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.66(2H，s)，7.46(1H，d)，7.28(4H，d)，7.17(1H，m)，6.93(1H，d)，4.94(1H，m)，4.60(2H，m)，3.88(3H，s)，3.58(3H，s)，3.02(2H，m)，1.18(3H，d)。
R3-OH：1-苯基-丙烷-2-醇
制备6(化合物506)：
在氩气中将2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯(25.7g，114mmol)溶于DCM(25mL)中。逐滴加入BCl3(133mL，1M的DCM溶液，133mmol)，并将反应混合物在室温下放置2小时。加入EtOH(200mL)，并搅拌该反应混合物2小时。过滤沉淀并在EtOAc-石油醚中重结晶，得到6g(25％)的2-羟基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝10.90(1H，s)，7.59(1H，d)，6.48(1H，d)，3.93(3H，s)，3.92(3H，s)，3.89(3H，s)。将2-羟基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(6g，28.2mmol)再次溶于NMP(35mL)中，并用溴乙酸叔丁基酯(42.4mmol)和K2CO3(42.4mmol)处理。将该反应混合物加热至50℃过夜。将反应混合物倒入水(300mL)中。用EtOAc(2×100mL)萃取有机产物，并用NaCl(饱和，100mL)洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥有机相，真空蒸发，经快速色谱法用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱进行纯化，得到2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506a)，为无色油状。1H NMR(CDCl3)δ＝7.58(1H，d)，6.71(1H，d)，4.56(2H，s)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)，3.86(3H，s)，1.50(9H，s)。产率8.19g(89％)。将2-叔丁氧基羰基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(8.19g，25.1mmol)溶于DCM(50mL)中，并用三乙基硅烷(4mL，25.1mmol)和TFA(9.66mL，125.5mmol)处理。将反应混合物放置过夜。真空蒸发该反应混合物，再次溶于甲苯(200mL)中并蒸发至干。重复该方法三次，得到2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506b)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝12.6(1H，bs)，7.75(1H，d)，6.73(1H，d)，4.84(2H，s)，3.95(3H，s)，3.92(3H，s)，3.85(3H，s)。产率6.71g(99％)。在氩气中将2-羧基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯(6.71g，24.8mmol)溶于无水DMF(130mL)。加入丙基胺(4.1mL，49.8mmol)，然后加入HATU(11.32g，29.8mmol)，并将该反应混合物放置过夜。真空蒸发溶剂并将粗的混合物再次溶于EtOAc(150mL)中。用CaCl2水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发并经快速色谱法用EtOAc的庚烷溶液作为洗脱剂梯度洗脱进行纯化。得到3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲酰基甲氧基-苯甲酸甲酯(化合物506c)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(1H，bs)，7.71(1H，d)，6.70(1H，d)，4.69(2H，s)，3.93(3H，s)，3.87(3H，s)，3.83(3H，s)，3.33(2H，q)，1.64(2H，m)，0.99(3H，t)。产率6.67g(86％)。
制备式Ir化合物的通用方法，其中Ar和HetAr如上文所定义：
在氩气中将从制备6中得到的3，4-二甲氧基-2-丙基氨基甲酰基甲氧基-苯甲酸甲酯(28mg，0.09mmol)和Ar-Me或HetAr-Me化合物(1.2当量，见下文)溶于无水THF(1mL)中。将该混合物冷却至0℃并逐滴加入LiHMDS(0.273mL的1M溶液)处理。将反应混合物升至室温，放置过夜。反应用NH4Cl(饱和，2mL)猝灭，用EtOAc(2×2mL)萃取有机产物。将合并的有机相用NaCl(饱和，2mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发，并重新溶于MeOH(0.350mL)，随后进行标准的HPLC纯化。
使用该方法获得以下的化合物：
实施例286(化合物286)
2-{6-[2-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)408.4(MH+)；RT＝3.33分钟；纯度(UV)＝91％
HetAr-Me：2-氯-6-甲基-吡嗪
实施例287(化合物287)
2-{6-[2-(3-溴-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)454.3(MH+)；RT＝3.26分钟；纯度(UV)＝86％HetAr-Me：2-溴-3-甲基-吡嗪
实施例288(化合物288)
2-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
1H NMR(CDCl3)δ＝7.84(1H，bs)，7.68(1H，d)，7.34(2H，d)，7.19(1H，t)，6.77(1H，d)，4.66(2H，s)，4.60(2H，s)，3.95(3H，s)，3.86(3H，s)，3.25(2H，q)，1.48(2H，m)，0.86(3H，t)。Ar-Me：1，3-二氯-2-甲基-苯
实施例289(化合物289)
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺
1H NMR(DMSO-d6)δ＝8.49(2H，bs)，8.15(1H，t)，7.55(1H，d)，7.24(2H，d)，6.95(1H，d)，4.56(2H，s)，4.44(2H，s)，3.88(3H，s)，3.77(3H，s)，3.09(2H，q)，1.42(2H，m)，0.81(3H，t)。HetAr-Me：4-甲基-吡啶
实施例290(化合物290)
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)423.4(MH+)；RT＝2.45分钟；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：4-甲基-喹啉
实施例291(化合物291)
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡嗪-2-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)374.1(MH+)；RT＝2.58分钟；纯度(UV)＝81％HetAr-Me：2-甲基-吡嗪
实施例292(化合物292)
2-{6-[2-(3-溴-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)453.07(MH+)；RT＝3.13分钟；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：3-溴-4-甲基-吡啶
实施例293(化合物293)
2-{6-[2-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)531.0(MH+)；RT＝3.68分钟；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：3，5-二溴-4-甲基-吡啶
实施例294(化合物294)
2-{6-[2-(6-氯-嘧啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)408.3(MH+)；RT＝3.19和3.79分钟(可能是酮和烯醇异构体)；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：4-氯-6-甲基-嘧啶
实施例295(化合物295)
2-{6-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)407.4(MH+)；RT＝3.50分钟；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：4-氯-2-甲基-吡啶
实施例296(化合物296)
2-{6-[2-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)407.4(MH+)；RT＝3.26分钟；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：2-氯-3-甲基-吡啶
实施例297(化合物297)
2-{2，3-二甲氧基-6-[2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-乙酰基]-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)403.3(MH+)；RT＝3.24分钟；纯度(UV)＝100％；HetAr-Me：2-甲氧基-4-甲基-吡啶
实施例298(化合物298)
2-{6-[2-(2-氰基-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)398.4(MH+)；RT＝3.23分钟；纯度(UV)＝94％
HetAr-Me：4-甲基-吡啶-2-甲腈
实施例299(化合物299)
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-哒嗪-3-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺
LC/MS(方法B)：(m/z)374.2(MH+)；RT＝2.39分钟；纯度(UV)＝90％
HetAr-Me：3-甲基-哒嗪
实施例300(化合物300)
2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
按照J.Org.Chem.(2007)，72，4554-57所述的方法，将得自实施例272的2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮转化为2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮。通过标准的HPLC纯化方法获得纯的2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮。
LC/MS(方法B)：(m/z)535.2(MH+)；RT＝6.21分钟；纯度(UV)＝100％
实施例301(化合物301)
2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮
将得自实施例300的2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮(16.5mg，0.0308mmol)、三乙基硅烷(2当量)和TFA(0.1mL)在二氯乙烷(0.2mL)中加热到50℃持续24小时。粗的混合物真空蒸发，重新溶于二氯乙烷(1mL)，用NaHCO3(饱和，2×0.5mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。经快速色谱用MeOH在二氯甲烷中的梯度作为洗脱剂，得到纯的2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮。
LC/MS(方法B)：(m/z)479.3(MH+)；RT＝4.53分钟；纯度(UV)＝100％
实施例302(化合物302)
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮
将得自实施例112的2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(89.3mg，0.1mmol)用哌啶(0.8mL)和水(0.32mL)处理。将黄色混悬液加热到90℃持续54小时。真空蒸发溶剂。粗的混合物用NH4Cl(饱和，1mL)处理，用EtOAc(3×2mL)萃取有机产物。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。通过快速色谱法使用EtOAc在甲苯中的梯度作为洗脱剂进行纯化，得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-羟基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，为白色固体。产率8.6mg(20％)。将2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-羟基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮(5.5mg，0.013mmol)溶于DMSO(0.45mL)中，先后用K2CO3(0.019mL的1M水溶液)和碘乙烷(0.019mL的1M在DMSO中的溶液)处理。反应混合物在室温下放置48小时，通过标准的HPLC纯化方法进行纯化。得到2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，为无色固体。产率3.2mg(36％)。
1H NMR(CDCl3)δ＝8.48(2H7s)，7.59(1H，d)，7.27(4H，m)，7.11(1H，t)，6.73(1H，d)，4.48(4H，m)，4.14(2H，q)，3.78(3H，s)，3.18(2H，t)，1.49(3H，t)。
实施例303
PDE4试验
将人重组PDE4(Gene bank登录号NM 006203)与最高为10uM的浓度的待测化合物、cAMP(1×10-5M)和低含量(0.021 MBq)的放射性标记的cAMP分别孵育1小时。孵育结束时，通过AMP产物与SPA小珠的结合来评价底物的裂解，当所述小珠与放射性示踪剂结合时产生化学发光。AMP产物抑制放射性示踪剂与小珠的结合，并竞争发光信号。
结果计算为与对照样品相比导致底物裂解的50％抑制的摩尔浓度，并以-log IC50(M)表示。
化合物101、103、104、106-148、150-155、157-206、208-234、236-241、243、244、246、248、249、251-258、260-272、274-5、277-285、287-290、292-293、296、301和302显示为有效的抑制剂，其-log IC50(M)高于6。
实施例304
TNFα的释放
从血沉棕黄层分离人外周血单核细胞(PBMC)。将血液与盐水以1∶1的比例混合，使用Lymphoprep tubesTM(Nycomed，挪威)分离PBMC。将PBMC以5×105c/ml的浓度悬浮于含有2％胎牛血清(FCS)、青霉素/链霉素和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640中。将细胞与待测化合物在96孔组织培养板中预孵育30分钟，用脂多糖1mg/ml(Sigma)刺激18小时。使用来自R&D systems的生物素化的一抗和二抗，通过酶免疫试验测定培养物上清中的TNF-α水平。结果表示为从抑制曲线计算得到的pIC50值，该曲线使用LPS刺激的孔的分泌量作为阳性对照，并且使用未刺激的细胞的分泌量作为阴性对照。
化合物101、104、106-138、140-148、150-153、155、157、161-164、168、170、171、176、177、182-186、188-190、193、202-206、208-241、243、244、246、248、249、251-258、260-275、277-282、284、285、288-290、292和293显示为有效的抑制剂，其-log IC50(M)高于6。
Claims (16)
1.式I的化合物，及其可药用盐或N-氧化物
其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N；
或X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自独立地代表C并且形成另一个6元芳环的一部分；其中
环B代表吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基或哒嗪基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基或-NR″2的取代基取代，其中R″各自独立地代表氢或C1-4烷基；
其中R1代表甲基、乙基或氢；
R2和/或R3代表-CH2COOH、甲基、氢、烯丙基、乙基、叔丁氧基羰基甲基、二氟甲基、苄基、1-己基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、4-氟-苄基、2-氟-苄基、3-三氟甲基-苄基、3-三氟甲氧基-苄基、3-氟-5-三氟甲基-苄基、4-氯-苄基、2-二氟甲氧基-苄基、4-异丙基-苄基、2-氟-6-三氟甲基-苄基、2，3-二氟-4-甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、2-氯-苄基、3-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、环丙基甲基；
R11代表一个或多个、相同或不同的选自下述的取代基：氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
条件是R1、R2和R3不能都是甲基；
条件是当R2和R3都是氢时，R1不能是甲基或氢。
2.式I的化合物，及其可药用盐或N-氧化物
其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N；
或X3、X4和X5各自独立地代表-CH-或N，并且X1和X2各自独立地代表C并且形成另一个6元芳环的一部分；其中
环B代表吡啶基、吡嗪基、喹啉基、嘧啶基或哒嗪基，其任选地被一个或多个相同或不同的选自氟、氯、溴、氰基、甲氧基或-NR″2的取代基取代，其中R″各自独立地代表氢或C1-4烷基；
其中R1代表甲基、乙基或氢；
R2和/或R3具有以下定义：
(1)R2和/或R3代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，其各自任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C3-8环烷基或苯氧基取代，其中所述苯氧基任选地被一个或多个卤素取代，并且所述C1-6烷氧基任选地被一个苯基取代；或
(2)R2和/或R3代表芳基C1-6烷基，其中所述芳基是苯基或萘基，并且所述苯基任选地被一个或多个C1-6烷氧基羰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或氰基取代；或
(3)R2和/或R3代表C1-6烷基，其被一个杂环所取代，其中所述杂环选自异
唑基、苯并
唑基、噻唑基、噻二唑基、
二唑基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、异吲哚基、吡咯烷基或吗啉基，并且所述杂环任选地被一个或多个C1-6烷基、卤素、氧代或C3-8环烷基取代；或
(4)R2和/或R3代表C1-6烷基，其被一个C1-6烷氧基羰基或芳基羰基取代，其中所述C1-6烷氧基羰基任选地被一个苯基取代，且所述芳基羰基的芳基选自苯基或萘基并且任选地被一个或多个C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或
(5)R2和/或R3代表-CH2-C(O)NR9-R12，其中
R9代表氢或C1-6烷基，
R12代表氢、C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、或C3-8环烷基，它们各自任选地被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、羟基、二甲基氨基、苯氧基、卤素、被羟基取代的C1-6烷氧基、杂芳基或杂环烷基取代，
其中所述杂芳基或杂环烷基选自：呋喃基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、噻吩基或茚满基，其中所述茚满基任选地被一个或多个羟基取代，所述吡咯烷基任选地被一个或多个氧代取代；或
(6)R2和/或R3代表C3-8环烷基、或苯基C1-6烷基，其中所述苯基任选地被一个或多个C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基取代；
R11代表一个或多个、相同或不同的选自下述的取代基：氢、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
条件是R1、R2和R3不能都是甲基；
条件是当R2和R3都是氢时，R1不能是甲基或氢。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中任选地被R11取代的环B表示2-(6-氯-吡嗪基)、2-吡嗪基、4-(3-溴-吡啶基)、4-(3，5-二溴-吡啶基)、4-(6-氯-嘧啶基)、2-(4-氯-吡啶基)、3-(2-氯-吡啶基)、4-(2-甲氧基-吡啶基)、4-(2-氰基-吡啶基)、3-哒嗪基、4-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶基)、4-(3，5-二氯-吡啶基)、2-(3-溴-吡嗪基)、4-吡啶基、4-喹啉基或4-(3，5-二氯-1-氧-吡啶基)。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中式I代表通式Iz，
其中X3代表-CH-或N。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中R3代表-CH2-C(O)NH-正丙基。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中R2代表甲基。
7.化合物，其选自：
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-羟基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，
1-(2-烯丙基氧基-3-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，3-二乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，
{2-叔丁氧基羰基甲氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸叔丁酯，
1-(2，3-二-烯丙基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-(2，3-二-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-异
唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
1-(2-丁-2-炔基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁-2-烯基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，
1-(2-苄基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-(2-烯丙基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-[2-(苯并
唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-乙酮，
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-([1，2，4]二唑-3-基甲氧基)-苯基]-乙酮，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯，
1-{2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-对-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，
1-{2-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸苄基酯，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸异丙酯，
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-己氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，
1-(2-丁-3-烯基氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-4-烯基氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-丙氧基-苯基)-乙酮，
1-(2-丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2-异丁氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丁酸乙酯，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
1-[2-(3-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基-苯基)-乙酮，
1-(2-环己基甲氧基-3，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈，
1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-乙基-丁氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
4-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-萘-2-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-对-甲苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-氟-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5二氯-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(2-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(2，4-二甲基-苯基)-2-氧代-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
1-[2-(4-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(4-异丙基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-甲基-喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-乙酮，
1-[2-(2-氯-苄基氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(3-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-乙酮，
1-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(5-甲基-己氧基)-苯基]-乙酮，
1-[2-(2-环己基-乙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
5-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-戊酸乙酯，
1-[2-(3-苄基氧基-丙氧基)-3，4-二甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
2-(3-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-丙基)-异吲哚-1，3-二酮，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-乙酰胺，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，
1-(3-环丙基甲氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-(2-烯丙基氧基-3-丁-3-烯基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-(3-丁-3-烯基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基-苯基)-乙酮，
1-(3-烯丙基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(4-甲基-戊-3-烯基氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3-(2-羟基-乙氧基)-2，4-二甲氧基-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，
1-(3-苄基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-戊-2-烯基氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[2，4-二甲氧基-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
1-(3-丁-2-炔基氧基-2，4-二甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(2，4-二甲氧基-3-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-苯基-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-甲基-N-苯基-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-异丙基-乙酰胺，
N-丁基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
N-环戊基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲基-丁基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-甲氧基-苄基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2，2-二甲基-丙基)-乙酰胺，
N-环己基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-甲氧基-苄基)-乙酰胺，
N-环庚基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-苄基)-乙酰胺，
N-环己基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺，
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(3-羟基-丙基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺，
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(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺，
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N-(3-氯-苄基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
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N-(4-氯-苄基)-2-(6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
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2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺，
N-(2-乙酰基氨基-乙基)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
(R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺，
(S)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-2-苯基-乙基)-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-噻吩-2-基甲基-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-乙酰胺，
(2R)-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(2-羟基-茚满-1-基)-乙酰胺，
N-环庚基甲基-2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-乙酰胺，
2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-(4-二甲基氨基-丁基)-乙酰胺，
1-(3-环戊基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-(3-环丙基甲氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，
1-[2-(5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基甲氧基)-3-乙氧基-4-甲氧基-苯基]-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2-乙氧基-3-甲氧基-苯氧基}-乙酸苄基酯，
1-(3-烯丙基氧基-2-羟基-4-甲氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
2-{2-烯丙基氧基-6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-3-甲氧基-苯氧基甲基}-苄腈，
1-(3-烯丙基氧基-4-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
1-{3-烯丙基氧基-2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酮，
N-苄基-2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酰胺，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(3，4-二甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-{3，4-二甲氧基-2-[2-(1-氧-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-1-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-乙酮，
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苄腈，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
4-(2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙基)-苄腈，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-甲磺酰基-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(2-苯基-丙氧基)-苯基]-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-[3，4-二甲氧基-2-(1-甲基-2-苯基-乙氧基)-苯基]-乙酮，
2-{6-[2-(6-氯-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺，
2-{6-[2-(3-溴-吡嗪-2-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺，
2-{6-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-吡啶-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺，
2-[2，3-二甲氧基-6-(2-喹啉-4-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺，
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2-[2，3-二甲氧基-6-(2-哒嗪-3-基-乙酰基)-苯氧基]-N-丙基-乙酰胺，
2-(2-叔丁基氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(2-氨基-3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-{2-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-3，4-二甲氧基-苯基}-乙酮，
2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-1-(4-乙氧基-3-甲氧基-2-苯乙基氧基-苯基)-乙酮，
{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-乙酸，
及其可药用盐。
8.化合物，其为2-{6-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-乙酰基]-2，3-二甲氧基-苯氧基}-N-丙基-乙酰胺或其可药用盐。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物以及可药用的溶媒或赋形剂或可药用的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其还含有一种或多种其他治疗活性化合物。
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物及其可药用盐或N-氧化物在制备预防、治疗或缓解皮肤疾病或病症、或急性或慢性皮肤创伤病症的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症选自增生性和炎性皮肤病。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述皮肤疾病或病症选自银屑病、癌症、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、皮肤老化、痤疮、皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述皮肤萎缩是类固醇诱导的皮肤萎缩。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述皮肤老化是皮肤光老化。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述皮炎是变应性皮炎、脂溢性皮炎或接触性皮炎。
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