CN101598731B - 一种用于肿瘤病理诊断用途的免疫组织化学诊断试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒，包括：去除人组织切片中内源性酶的阻断剂；用于封闭人组织切片中交叉蛋白反应的封闭剂；与人体肿瘤组织中HAb18G/CD147癌标志物结合的第一抗体；能与第一抗体结合的生物素标记二抗；用来结合二抗的酶标亲和素，显色试剂，及磷酸盐缓冲***等。该试剂盒具有特异性好、敏感性高、稳定、通用的特点，主要用于上皮源性恶性肿瘤(肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、***、卵巢癌等)的病理诊断，有助于肿瘤的预警筛选、早期诊断、定性诊断、治疗反应及疗效监测、肿瘤的复发转移及预后判断。
Description
技术领域
本发明属于生物工程领域，涉及一种用于临床诊断的试剂盒，特别是一种用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒。
HAb18G/CD147癌标志物是一种新型、广谱和较高特异性的癌标志物，用一种针对HAb18G/CD147癌标志物的特异性抗体，结合通用的免疫组化方法，制成HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒，应用于多种上皮源性恶性肿瘤组织病理标本，进行肿瘤病理诊断，有助于肿瘤的预警筛选、早期诊断、定性诊断、治疗反应及疗效监测、肿瘤的复发转移及预后判断。
背景技术
近年来，各种肿瘤的发病人数都在急剧上升，肿瘤的医疗费用和肿瘤患者的死亡都会给社会和家庭造成沉重的负担。人们迫切需要可用于肿瘤的诊断和治疗的技术手段或方法。当前，以预测医学、预防医学与个体化医疗为核心的3P医学已经成为保证、提高人类健康水平的重要方向，癌标志物的发现与应用是实现3P医学的重要关键。
癌标志物(tumor marker)是存在于肿瘤细胞内或由其分泌的一种物质，可分布于血液、组织液、分泌物或肿瘤细胞中。癌标志物的变化与肿瘤的发生、发展及预后有着直接关系，如提示肿瘤的性质，了解肿瘤的组织发生、细胞分化，有助于肿瘤的预警筛选、早期诊断、定性诊断、治疗反应及疗效监测、肿瘤的复发转移及预后判断，有助于肿瘤的诊断、分子分型及个体化治疗指导。
近年来，由于生物技术的快速发展，单抗技术、蛋白组学技术、生物信息学的应用，大大加快了新型肿瘤标志物的发现与应用。其技术基础大都是通过用抗体筛选肿瘤细胞芯片、cDNA表达文库，结合酵母双杂交、免疫共沉淀、质谱技术等方法，捕获该抗体所针对的抗原分子。新型肿瘤标志物的发现与应用，对建立肿瘤预警筛查、早期诊断、定性诊断、治疗反应和转移复发等预后监测等具有重要作用。
免疫组化是利用抗原与抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂(荧光素、酶、金属离子、同位素)显色来确定组织细胞内抗原(多肽和蛋白质)，对其进行定位、定性及定量的研究。目前免疫组织化学已广泛应用与临床病理学诊断，特别是用针对性地抗体进行肿瘤辅助诊断和鉴别诊断，成为临床病理学诊断不可缺少的重要手段。
HAb18G/CD147分子是一种新型癌标志物，该分子为61kDa的跨膜糖蛋白，由269个氨基酸组成的分子，是用特异性单抗在人肝癌细胞cDNA表达文库中筛选获得。其单抗为HAb18(专利号：ZL02114471.0)，是用新鲜人肝癌组织细胞悬液免疫Bab1/C小鼠，用杂交瘤技术制备而成。
HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒，用于肿瘤病理诊断，经免疫组化组织谱鉴定，该分子在多种癌组织中高表达，在正常组织和胚胎组织中极低表达，分布有较好特异性，染色表型为膜型或膜浆型。
2006例组织芯片的免疫组化结果表明，HAb18G/CD147癌标志物在以下癌症中的表达率为：乳腺癌(阳性率：71.4％)、肝癌(阳性率：80.0％)、胃癌(阳性率：68％)、肺癌(阳性率：54.3％)。而在正常肝组织、肝腺瘤病变组织中为低表达；在乳腺的正常组织、良性肿瘤和良性病变组织为阴性。应用ABC-APAAP等多种高敏感免疫组化染色法，对肝癌组织切片在光镜和电镜两个水平上观察HAb18G的分布与定位，结果显示HAb18G/CD147癌 标志物选择性地高表达于肝癌组织，其阳性率为75％(39/52)，正常肝组织低表达。免疫电镜(胶体金)定位于肝癌细胞膜、内质网及管泡状结构的单位膜上。研究结果发表于Proteomics，7(13)：2151-2161，2007；Histopathology，2008。
单克隆抗体的问世与免疫组织化学检测***持续快速的发展，使免疫组织化学技术在现代病理诊断中的应用日益广泛，且被受病理界的关注与青迷。最早与70年代初期仅在实验室中科研尝试，历经30年时间后该项技术已经发展成为常规病理诊断中必不可少的可靠的辅助诊断手段。
在常规病理诊断中，大多数病例是可以在HE染色的切片上做出明确的形态学诊断，有疑难和问题的病例在5-10％。免疫组织化学技术主要通过特异性抗体染色，对临床病理组织切片做进一步的诊断，分析肿瘤标志物、肿瘤相关抗原与疾病的关系，以辅助诊断提高病理诊断的准确性。
目前临床使用的相关肿瘤标志物抗体有100余种，常用肿瘤诊断的抗体约有10种，多属研究用抗体，主要是从国外购进后分装出售。无正规批号，在病理诊断中应用的抗体且抗体批次间差异较大，可重复性差，结果不近人意。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒。该诊断试剂盒是利用抗原-抗体特异性结合的生物学特性，用HAb18特异性单抗对临床病理组织标本进行染色，通过SP免疫组化方法，观察HAb18G/CD147癌标志物在上皮源性恶性肿瘤中的表达情况，临床应用于上皮源性恶性肿瘤的辅助诊断或鉴别诊断。该试剂盒具有特异性好、敏感性高、稳定、通用的特点。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
一种用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化 学诊断试剂盒，其特征在于，该试剂盒的内容物包括：
1)用于去除人组织切片中内源性酶的阻断剂，该阻断剂是由浓度为3％的过氧化氢溶液和浓度为80％的甲醇溶液组成；
2)用于封闭人组织切片中交叉蛋白反应非特异性染色的非特异性蛋白封闭剂；该封闭剂是由3-5％正常动物血清与磷酸盐缓冲液配制而成；
3)与人体癌组织中HAb18G/CD147癌标志物结合的第一抗体；该第一抗体是特异性结合HAb18G/CD147癌标志物的鼠源性单克隆抗体，其使用浓度为10-100μg/mL；
4)能与第一抗体结合的第二抗体；该第二抗体是生物素标记的羊或兔抗小鼠IgG的多克隆抗体；
5)用来结合第二抗体上生物素的酶标链霉亲和素；该酶标链霉亲和素是辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素，为显色底物；
6)与显色底物作用的显色试剂，该显色试剂是联苯二胺(DAB)溶液、三羟甲基氨基甲烷(Tris·Hcl)缓冲液和去离子水配制而成，以上三种试剂的配制用量体积比为1∶1∶50。
7)试剂盒所用的缓冲体系为，磷酸盐缓冲液Na2HPO4-NaH2PO4-NaCl，浓度为0.01mol/L，pH为7.2～7.45。
上述第一抗体在10-100μg/mL浓度的抗体保存液中保存，该抗体保存液能够维持抗体在2-8℃下保存24个月。
本发明的用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒的技术特点是：
1、该试剂盒中的第一抗体是一个高特异性、广谱性的抗体。HAb18G/CD147肿瘤标志物是用第一抗体在人肝癌细胞cDNA表达文库中筛选获得，HAb18G/CD147经过对该分子结构分析，证实分子为61kDa的跨膜糖蛋白，由269个氨基酸组成；经查询Genbank，该分子与人CD147 基因编码序列相同，定位于人19号染色体，是免疫球蛋白超家族的成员。大量的基础研究与应用研究工作基础，深刻揭示了该肿瘤标志物特异性抗体的生物学功能与应用意义。
2、该HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒，适用于人组织标本，用10％中性***溶液固定，石蜡包埋的组织标本切片，和手术切除的癌组织标本，立即制成的冰冻切片。
3、该试剂盒中，申请人采用的磷酸盐缓冲液***(0.01mol/L，Na2HPO4-NaH2PO4-NaCl，pH 7.2～7.45)在整个免疫组化实验方法过程中的一致性与精确性，有效的控制了非特异性反应本底。
4、该试剂盒中，申请人采用的第一抗体保存液，其特点为该抗体保存液含有牛血清白蛋白、胶原、磷酸盐缓冲液和NaN3，该抗体保存液可维持抗体功能，在2-8℃保存24个月。保证了该方法中关键试剂的稳定性。
以上技术特点保证了HAb18G/CD147癌标志物免疫组化试剂盒具有特异性好，敏感性强，稳定性好、简单通用的特性。通过多家医院使用，临床2000余例肿瘤组织标本的染色阅片，结果显示，HAb18G/CD147癌标志物广泛表达于上皮源性的恶性肿瘤(包括肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、***等)组织，在正常组织及良性病变组织中低表达，在癌旁一些不典型增生组织及增生活跃性细胞也呈现表达趋势，提示该标志物是一种新型、广谱、较高特异性的癌标志物，该试剂盒为肿瘤诊断及预后判断、评估开辟了新的途径和方法。
附图说明
图1是HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒的染色方法示意图；
图2是本发明在不同肿瘤组织、正常组织的显微镜下HAb18G/CD147癌标志物免疫组化试剂盒染色结果图谱，其中(A)、是实施例1的肝癌组 织和正常组织的显微镜下HAb18G/CD147癌标志物免疫组化试剂盒染色结果图谱，(B)是实施例2的肺癌组织和正常组织的显微镜下HAb18G/CD147癌标志物免疫组化试剂盒染色结果图谱，(C)是实施例3的食管癌组织和正常组织的显微镜下HAb18G/CD147癌标志物免疫组化试剂盒染色结果图谱。
以下结合附图和发明人给出的实施例对本发明作进一步详细描述。
具体实施方式
本发明的用于癌症辅助诊断或鉴别诊断的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒，主要用于上皮源性恶性肿瘤(肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、***、卵巢癌等)的病理诊断，有助于肿瘤的早期诊断、定性诊断、治疗反应及疗效监测、肿瘤的复发转移及预后判断。该试剂盒内容物中包括：
1、用于去除人组织切片中内源性酶的阻断剂，由浓度为3％的过氧化氢溶液和浓度为80％的甲醇溶液按体积比1∶10配制组成；
2、用于封闭人组织切片中交叉蛋白反应非特异性染色的非特异性蛋白封闭剂；该封闭剂是由3-5％正常动物血清与磷酸盐缓冲液配制而成；
3、第一抗体，该第一抗体是特异性结合HAb18G/CD147癌标志物的鼠源性单克隆抗体，其使用浓度为10-100μg/mL；该HAb18G/CD147癌标志物高表达于上皮源性的恶性肿瘤，它们是肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、直肠癌、乳腺癌、***、卵巢癌或已知的其它癌；
4、能与第一抗体结合的第二抗体；该第二抗体是生物素标记的羊或兔抗小鼠IgG的多克隆抗体；
5、用来结合第二抗体上生物素的酶标链霉亲和素；该酶标链霉亲和素是辣根过氧化物酶标记的联酶卵白素，为显色底物；
6、与显色底物作用的显色试剂，该显色试剂是联苯二胺(DAB)溶液、 三羟甲基氨基甲烷(Tris·Hcl)缓冲液和去离子水配制而成，以上三种试剂的配制用量体积比为1∶1∶50。
7、试剂盒所用的缓冲体系为，磷酸盐缓冲液Na2HPO4-NaH2PO4-NaCl，浓度为0.01mol/L，pH为7.2～7.45。
第一抗体在10-100μg/mL浓度的抗体保存液中保存，可维持抗体功能，在2-8℃保存24个月。抗体保存液含有1％牛血清白蛋白、0.1％胶原、0.01mol/L磷酸盐缓冲液、0.05％NaN3。
HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒的染色方法，其原理示意图如图1所示：
人组织切片用水化后，加适量的内源性酶阻断剂，反应10分钟，磷酸盐缓冲液清洗；滴加非特异性蛋白封闭剂1～2滴，反应10分钟；滴加第一抗体1～2滴，37℃反应2小时，磷酸盐缓冲液清洗；滴加第二抗体1～2滴，22-28℃反应20分钟，磷酸盐缓冲液清洗；滴加酶标链酶亲和素1～2滴，22-28℃反应15分钟，磷酸盐缓冲液清洗；滴加新鲜配制的显色试剂1～2滴，22-28℃反应1～10分钟，磷酸盐缓冲液清洗；苏木素染核，梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片、光学显微镜观察。上述磷酸盐缓冲液清洗为每次3遍，震荡清洗5分钟。
磷酸盐缓冲液为Na2HPO4-KH2PO4-NaCl，浓度为0.01mol/L，pH为7.2～7.45。该磷酸盐缓冲液可平衡反应***pH值、减少非特异反应的染色背景。
免疫组织化学技术是一门实验性很强的技术，其成功的关键要素主要有一个特异性好、广谱性好的抗体，可靠的试剂与实验方法，严格的质量控制要求。
以下是发明人给出的具体实施例：
HAb18G/CD147癌标志物免疫组化诊断试剂盒实验方法如下，以下实施 例均参照该方法，简称“实验方法”：
1、临床组织病例石蜡标本切片，二甲苯脱蜡20min，3次；
2、100％酒精脱去二甲苯，5min，2次；95％～75％酒精，2min/次；
3、3％H2O2封闭内源性过氧化物酶，22-28℃，10分钟；
4、PBS缓冲液浸洗3分钟，3次；
5、5％正常羊血清封闭组织中非特异性位点，22-28℃，20分钟；
6、HAb18单克隆抗体(30ug/mL)，37℃，120分钟；
7、PBS缓冲液浸洗5分钟，3次；
8、卵白素标记抗特异性抗抗体，22-28℃，15分钟；
9、PBS缓冲液浸洗5分钟，3次；
10、辣根过氧化物酶标记生物素，22-28℃，20分钟；
11、PBS缓冲液浸洗5分钟，3次；
12、DAB显色，22-28℃，2-10分钟；
13、苏木精衬染细胞核，22-28℃，5分钟；
14、5％～95％酒精，2min/次；100％酒精脱水，5min，2次；
15、二甲苯透明，5min，2次；显微镜观察。
研究对象的选择：用金标准HE染色法，作为确定病例组和对照组样本的基本条件，根据组织病理学形态特征，确定选择研究对象。
实施例1：
用于癌症辅助诊断或鉴别诊断的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒在肝组织中表达具体试验过程如下：
1.样本选择：(肝癌，根据金标准HE染色确定病例)
表1肝癌及肝组织病例选择
2.试验操作：详见“实验方法”。
3.试验结果：(见附图2A)
表2HAb18G/CD147癌标志物诊断试剂盒在肝癌及肝组织中的染色结果
实施例2：
用于癌症辅助诊断或鉴别诊断的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒在肺组织中表达具体试验过程如下：
1.样本选择：肺癌，根据金标准HE染色法结果确定病例
表3：肺癌及肺组织病例选择
2.试验操作：详见“实验方法”。
3.试验结果：(见附图2B)
表4：HAb18G/CD147癌标志物诊断试剂盒在肺癌及肺组织中的染色结果
实施例3：
用于癌症辅助诊断或鉴别诊断的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒在食管组织中表达具体试验过程如下：
1.样本选择：食管癌，根据金标准HE染色法结果确定病例
表5食管癌及食管组织病例选择
2.试验操作：详见“实验方法”。
3.试验结果：(见附图2C)
表6：HAb18G/CD147癌标志物诊断试剂盒在食管癌及食管组织中的染色结果
本发明的用于癌症辅助诊断或鉴别诊断的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒还可用于其他各种癌组织HAb18G/CD147组织的表达情况的检测。方法详见“实验方法”。
以下是采用本发明的用于癌症辅助诊断或鉴别诊断的HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒在多种肿瘤组织及良性疾病中的染色实验结果。
结论：使用本发明的用于肿瘤病理诊断的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒，进行免疫组织化学染色可以得到良好染色结果，其细胞膜阳性染色明确、清晰，几乎无非特异性染色，可以获得准确的判断结果。
本发明的用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒，采用免疫学抗原与抗体“一对一”的特异结合的基本原理，用特异性HAb18抗体对组织进行染色，通过HAb18G/CD147癌标志物在组织中的分布与表达水平，进一步明确HAb18G/CD147癌标志物与癌症的关系；应用SP免疫组化法，使抗原抗体反应信号多级放大，以提高 HAb18G/CD147癌标志物检出的敏感性。因此，HAb18G/CD147癌标志物免疫组化诊断试剂盒是通过病理形态学观察与HAb18G/CD147癌标志物的特异性反应，以提高病理学诊断的准确性，研究判断肿瘤的性质，分析肿瘤起源的可能性，及对预后和治疗的评估均具有重要的意义。
HAb18G/CD147癌标志物免疫组化诊断试剂盒在多家临床病理科试用，通过2000余例临床肿瘤组织标本的染色阅片，结果显示，HAb18G/CD147分子广泛表达于上皮源性的恶性肿瘤(包括肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、***等)组织，在正常组织及良性病变组织低表达，在一些癌旁不典型增生、增生活跃细胞也呈现表达趋势。如，肺癌特异度90％，灵敏度89.8％；食管癌特异度93.6％，灵敏度90.2％；胃癌特异度76％，灵敏度68％；乳腺癌特异度83.5％，灵敏度71.4％；肝癌特异度68％，灵敏度80.0％；大肠癌特异度96％，灵敏度57.9％。临床研究数据表明HAb18G/CD147分子是一种新型的、具有广谱性和较高特异性的肿瘤标志物。HAb18G/CD147癌标志物免疫组织化学诊断试剂盒，可帮助病理医生诊断肿瘤的组织类型、肿瘤定位、反映肿瘤的动态变化，以及判断预后，鉴别诊断肿瘤/非肿瘤的组织类型与特点。使肿瘤患者能得到及时的、早期的、正确诊断，及时有效的治疗，并有助于患者对预后疗效的判断。
HAb18G/CD147癌标志物免疫组化诊断试剂盒与目前临床应用的多种肿瘤标志物相关抗体及试剂盒(如AFP、CEA、CA15-3、CA199、CA125、Her-2、ER、PR等)比较，体现出肿瘤表达广谱，灵敏度、特异度高，具有极高的临床应用价值和广阔的市场应用前景，可为肿瘤病理诊断及预后判断提供一种广谱、较为准确的新产品。
Claims (2)
1.一种用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒，临床应用于上皮源性恶性肿瘤的辅助诊断或鉴别诊断，其特征在于，该试剂盒的内容物包括：
1）用于去除人组织切片中内源性酶的阻断剂，该阻断剂是由浓度为3%的过氧化氢溶液和浓度为80%的甲醇溶液组成；
2）用于封闭人组织切片中交叉蛋白反应非特异性染色的非特异性蛋白封闭剂；该封闭剂是由3-5%正常动物血清与磷酸盐缓冲液配制而成；
所述的人组织切片为石蜡切片和冰冻切片；
3）与人体癌组织中HAb18G/CD147癌标志物结合的第一抗体；该第一抗体是特异性结合HAb18G/CD147癌标志物的鼠源性单克隆抗体，其使用浓度为10-100μg/mL；
所述的第一抗体在10-100μg/mL浓度的抗体保存液中保存，该抗体保存液包括有1%牛血清白蛋白、0.1%胶原、0.01mol/L磷酸盐缓冲液、0.05% NaN3，该抗体保存液能够维持第一抗体在2-8℃下保存24个月；
4）能与第一抗体结合的第二抗体；该第二抗体是生物素标记的羊或兔抗小鼠IgG的多克隆抗体；
5）用来结合第二抗体上生物素的酶标链霉亲和素；该酶标链霉亲和素是辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素，为显色底物；
6）与显色底物作用的显色试剂，该显色试剂是联苯二胺（DAB）溶液、三羟甲基氨基甲烷（Tris·Hcl）缓冲液和去离子水配制而成，以上三种试剂的配制用量体积比为1:1:50；
7）试剂盒所用的缓冲体系为，磷酸盐缓冲液Na2HPO4-NaH2PO4-NaCl，浓度为0.01mol/L，pH为7.2~7.45。
2.权利要求1所述的用于肿瘤病理诊断用途的HAb18G/CD147癌标志物的免疫组织化学诊断试剂盒在多种癌组织的染色方法，其特征在于，包括：
人组织切片用水化后，加适量的内源性酶阻断剂，反应10分钟，磷酸盐缓冲液清洗；滴加非特异性蛋白封闭剂1~2滴，反应10分钟；滴加第一抗体1~2滴，37℃反应2小时，磷酸盐缓冲液清洗；滴加第二抗体1~2滴，22-28℃反应20分钟，磷酸盐缓冲液清洗；滴加酶标链酶亲和素1~2滴，22-28℃反应15分钟，磷酸盐缓冲液清洗；滴加新鲜配制的显色试剂1~2滴，22-28℃反应1~10分钟，磷酸盐缓冲液清洗；苏木素染核，梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片、光学显微镜观察；上述磷酸盐缓冲液清洗为每次3遍，震荡清洗5分钟。
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