CN109975549A

CN109975549A - 肿瘤来源IgG在胰腺癌诊断或预后中的用途

Info

Publication number: CN109975549A
Application number: CN201910255462.0A
Authority: CN
Inventors: 邱晓彦; 赵玉沛; 崔铭; 廖泉; 由磊; 黄晶; 刘乔飞; 黄歆梅; 张生华
Original assignee: Peking University; Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences
Current assignee: Peking University; Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences
Priority date: 2019-04-01
Filing date: 2019-04-01
Publication date: 2019-07-05
Anticipated expiration: 2039-04-01
Also published as: CN109975549B

Abstract

本申请涉及肿瘤来源IgG在胰腺癌诊断或预后中的用途。本申请公开了一种特异性识别人肿瘤来源免疫球蛋白G(CIgG)重链恒定区的单克隆抗体的应用，其特征在于：利用免疫组化或免疫荧光技术，通过抗体染色病理评分判定胰腺癌病理分化程度及患者预后以及用于制备一种检测胰腺癌分化程度及评估预后的免疫组化试剂盒。本申请的技术方案对提高临床和科研工作中对胰腺癌预后评估的准确性具有重要的应用价值，为肿瘤个体化诊治方案提供依据。

Description

肿瘤来源IgG在胰腺癌诊断或预后中的用途

技术领域

本申请涉及医学领域。具体而言，涉及临床诊断、预后领域。本申请涉及肿瘤来源IgG作为胰腺肿瘤预后标志物的用途。

背景技术

胰腺癌目前仍是致死率最高的恶性肿瘤之一。胰腺癌发病率逐年增高，但其五年生存率仍小于10％，相关文献预测胰腺癌在10年内将成为位居肿瘤相关死亡率第二位的恶性肿瘤[1-2]。已有多项临床病理指标用于评估胰腺癌病人预后，包括肿瘤病理分级、***转移情况、CA19-9水平等[3-5]；一些分子标志物，例如Ki-67、mTOR通路分子、hedgehog通路分子等，也被应用于胰腺癌病人的预后判断。然而目前针对胰腺癌准确、有效的分子预后标志物仍十分匮乏[6-8]。因此，寻找准确、有效的胰腺癌预后标志物，已成为胰腺癌诊治的当务之急。

免疫球蛋白(Ig)是一类经典的免疫分子，在体液免疫中发挥重要作用。经典免疫学理论认为Ig仅能由B淋巴细胞产生。自1996年，邱晓彦等多个课题组的一系列研究表明Ig可由非B细胞产生，尤其是在多种肿瘤细胞中存在高水平的表达。由此，将肿瘤细胞产生的Ig定义为肿瘤来源Ig(称为CIgG，Cancer IgG)[9-12]。

进一步的研究发现，通过特异性识别CIgG的抗体可以在肿瘤细胞或组织中检测到CIgG的特异性表达，应用Ig特异性的反义寡核苷酸以及抗Ig抗体都可抑制肿瘤细胞生长、诱导其凋亡，说明肿瘤来源Ig可能对恶性肿瘤的发生发展起到重要作用[13-16]。

根据WHO分类(2010版)，按照组织起源，胰腺肿瘤可分为：上皮性肿瘤、间叶性肿瘤、生殖细胞性肿瘤、继发性肿瘤；其中，上皮性肿瘤分为外分泌肿瘤和内分泌肿瘤。

外分泌肿瘤分为：

-良性肿瘤：腺泡细胞囊腺瘤、浆液性囊腺瘤；

-癌前病变：胰腺上皮内肿瘤3级(PanIN-3)、导管内***状黏液性肿瘤伴轻-中度非典型增生、导管内***状黏液性肿瘤伴重度非典型增生、导管内管状***状肿瘤、黏液性囊性肿瘤伴轻度-中度不典型增生、黏液性囊性肿瘤伴高度不典型增生、

-恶性肿瘤：导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌(黏液性非囊性癌)、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、未分化癌伴破骨样巨细胞、腺泡细胞癌、腺泡细胞囊腺癌、导管内***状黏液性肿瘤伴有间质浸润、混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-内分泌癌、混合性腺泡-内分泌-导管癌、混合性导管-内分泌癌、黏液性囊性肿瘤伴浸润性癌、胰腺母细胞瘤、浆液性囊腺癌、实性-假***状肿瘤；

内分泌肿瘤分为：

-胰腺神经内分泌微腺瘤；

-非功能性神经内分泌瘤：NET，G1、NET，G2；

-神经内分泌癌NEC：小细胞NEC、大细胞NEC；

-5-羟色胺生成性神经内分泌瘤；

-胃泌素瘤；

-胰高血糖素瘤；

-胰岛素瘤；

-生长抑素瘤；

-肠道血管活性肽瘤。

发明内容

根据本申请的一些实施方案，提供了CIgG作为胰腺肿瘤诊断和/或预后标记物的用途。

根据本申请的一些实施方案，提供了CIgG的定量试剂在制备医疗器械中的用途。

在一些实施方案中，根据本申请的医疗器械用于胰腺肿瘤的诊断和/或预后。

在一个具体的实施方案中，根据本申请的医疗器械用于胰腺肿瘤的诊断。

在另一个具体的实施方案中，根据本申请的医疗器械用于胰腺肿瘤的预后。

在一些实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合人CIgG。因此，CIgG的定量试剂能够确定CIgG在样本中的含量(浓度)或表达水平。所述样本源自受试者。

在一些实施方案中，CIgG的定量试剂是CIgG重链或CIgG轻链的定量试剂。

在一些实施方案中，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链恒定区的定量试剂。

在一些实施方案中，所述CIgG的定量试剂是CIgG轻链恒定区的定量试剂。

在一些实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合选自以下表位中的一个或组合：VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3。

在具体的实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合选自以下表位中的一个或组合：CL、CH1。

在具体的实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合CL。

在具体的实施方案中，CIgG的定量试剂识别并结合CH1。

在一些实施方案中，定量试剂确定CIgG的蛋白水平。

在一些实施方案中，所述定量试剂选自：抗体或其抗原结合片段、质谱鉴定试剂。

在一些实施方案中，根据本申请的医疗器械体现为以下形式：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、微孔板(例如48、96孔)。

在一些实施方案中，根据本申请的医疗器械适用于上皮性胰腺肿瘤。

在一些实施方案中，上皮性胰腺肿瘤选自以下的一种或组合：外分泌胰腺肿瘤、内分泌胰腺肿瘤。

在一些实施方案中，根据本申请的医疗器械适用于选自以下的一种或组合：导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、未分化癌伴破骨样巨细胞、腺泡细胞癌、腺泡细胞囊腺癌、导管内***状黏液性肿瘤伴有间质浸润、混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-内分泌癌、混合性腺泡-内分泌-导管癌、混合性导管-内分泌癌、黏液性囊性肿瘤伴浸润性癌、胰腺母细胞瘤、浆液性囊腺癌、实性-假***状肿瘤。

在具体的实施方案中，提供了CIgG的定量试剂在制备导管腺癌诊断/预后试剂中的用途。

在一些实施方案中，预后是指选自以下的一种或组合：预后受试者的结局、预后受试者的治疗效果、预后受试者的生存。

在一些实施方案中，相较于对照，CIgG的表达水平高，指示受试者具有更差的预后，例如更短的生存。

在一些具体的实施方案中，生存包括但不限于总体生存、无瘤生存、一年生存、两年生存、五年生存。

在一些具体的实施方案中，CIgG的表达水平高是指：免疫组化或免疫荧光染色强度高(例如但不限于采用H评分***)、染色呈阳性的细胞比例高、或组合。

在一些具体的实施方案中，本申请的技术方案尤其适用于经治疗的胰腺肿瘤患者。在一些具体的实施方案中，本申请的技术方案适用于经外科切除术治疗的胰腺肿瘤患者。

在一些实施方案中，可以采用任何和CIgG结合的化合物作为定量试剂、或者能够确定CIgG水平的试剂(如MS质谱鉴定)。

在一些具体的实施方案中，CIgG的定量试剂是多克隆抗体或单克隆抗体。

在一些具体的实施方案中，多克隆抗体或单克隆抗体不限于特定细胞株所分泌。

在一些具体的实施方案中，抗体源自任何物种，例如鼠、兔、马、禽、羊、骆驼科、犬、牛、灵长类；或者是重组抗体、嵌合抗体。

技术人员知晓，抗体实现对抗原结合的功能，未必采用其完整形式，也可以是抗原结合片段。因而，在一些实施方案中，抗原结合片段可以是Fab、Fv、scFv、Fab’、F(ab’)2。

根据本申请的一些实施方案，提供了CIgG表达水平和N分期的二者组合作为胰腺肿瘤诊断和/或预后标记物的用途。

在一些实施方案中，CIgG表达水平和N分期(N1、N0)是胰腺导管腺癌预后的独立危险因素。

在本申请的上下文中，在选自以下样本中确定CIgG的表达水平：血液(全血、血浆、血清)、唾液、脑脊液、腹水、组织活检、消化道液体、尿液、***物、肿瘤组织。

在具体的实施方案中，所述样本是肿瘤组织或血液(全血、血浆、血清)。

附图说明

图1A至图1D：CIgG水平在训练集及验证集两组胰腺导管腺癌肿瘤组织中的表达水平均显著高于癌旁组织，P<0.001。

图2A和图2B：抗体检测CIgG的高水平表达预示胰腺导管腺癌患者不良预后。

图3A和图3B：在患者和正常人血清中检测CIgG的表达谱，箭头显示CIgG的条带。

具体实施方式

术语

本申请中所述的“抗原结合片段”，指具有抗原结合活性的Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、以及Fv片段。

本申请的术语“抗原结合位点”指抗原上不连续的，由本申请抗体或抗原结合片段识别的三维空间位点。

术语“表位”是指抗原上与免疫球蛋白或抗体特异性结合的位点。表位可以由相邻的氨基酸、或通过蛋白质的三级折叠而并列的不相邻的氨基酸形成。由相邻的氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂后保持，而通过三级折叠形成的表位通常在变性溶剂处理后丧失。表位通常以独特的空间构象包括至少3-15个氨基酸。确定什么表位由给定的抗体结合的方法在本领域中是熟知的，包括免疫印迹和免疫沉淀检测分析等。确定表位的空间构象的方法包括本领域中的技术和本文所述的技术，例如X射线晶体分析法和二维核磁共振等。

实施例

以下试验通过中国医学科学院北京协和医院伦理委员会审核，并遵守赫尔辛基宣言，所有患者均被详细告知样本采集及储藏的目的并签署书面同意书。

1.病例与试验设计

纳入经根治性手术切除的326例病理学检查确诊为胰腺导管腺癌患者肿瘤及癌旁组织标本。病理学诊断及分期标准参考美国癌症协会癌症分期手册第七版。

排除标准包括：术前接受放化疗、围手术期死亡、接受了除吉西他滨及S1外未知的化疗方案、随访资料缺失。通过年龄及性别匹配，326例病例分层随机分组为训练集及验证集，均包括163例病例。训练集的中位随访时间为17个月，验证集的中位随访时间为18个月。

2.组织芯片制备

通过组织芯片手动点样机(美国Beecher仪器公司)将胰腺癌肿瘤及癌旁石蜡包埋组织样本制备为组织芯片，每点直径1.5mm。

3.免疫组化染色

抗CIgG单克隆抗体可以实验室自行制备、或商售获得，免疫组化二抗购自DAKO公司。

免疫组化染色步骤：

-石蜡切片置于二甲苯中浸泡20分钟，换新鲜二甲苯重复一次；

-将脱腊后的组织切片于100％乙醇中浸泡5分钟2次，95％乙醇、80％乙醇、蒸馏水各浸泡5分钟；

-抗原修复液为Tris-EDTA pH 9.0缓冲液，将抗原修复液用高压锅加热至沸腾，将切片放入，加热至冒气后计时2分钟，自然冷却至室温；

-新鲜配置3％过氧化氢(H₂O₂)，滴片，室温下避光孵育10分钟；

-用正常羊血清工作液室温封闭20分钟；

-抗CIgG单克隆抗体(5μg/ml)用磷酸盐缓冲液(PBS)配制，37℃与切片孵育1h；PBS洗3次，每次5分钟；

-用DAKO二抗显色试剂(EnVision Detection Kit)，室温与组织切片反应25分钟，PBS洗5分钟×3次；

-DAB显色，滴片，镜下观察反应结果；

-苏木精复染细胞核1分钟，自来水蓝化5分钟；

-乙醇上行脱水：80％乙醇5分钟，95％乙醇5分钟，100％乙醇5分钟，100％乙醇5分钟；中性树胶封片。

-将切片通过匈牙利公司Panoramic MIDI扫描仪进行数字化全景扫描。

4.免疫组化结果判读

免疫组化评分基于H评分***，即通过染色强度级别(0、1、2、3)与阳性细胞比例(0-100)相乘得出分数[17]。免疫组化评分由两名研究者分别独立判读，最终取平均值。基于训练集数据，通过X-tile 3.6.1软件[18]，得出抗体染色评分cutoff值为148分。评分小于等于148分判定为肿瘤来源IgG低表达组，高于148分判定为肿瘤来源IgG高表达组。

对一例诊断为未分化癌的患者样本进行免疫组化染色，显示染色强度级别为0(图像未显示)。

5.统计学分析

采用统计学软件SPSS 24.0，GraphPad Prism 6，统计学显著性差异定义为P<0.05。总生存期定义为手术结束至患者死亡或随访截止。计数资料应用卡方检验、计量资料应用t检验，以评价肿瘤来源IgG表达水平与胰腺癌病例临床病理各变量是否存在相关性。应用Wilcoxon符号秩检验比较肿瘤来源IgG在胰腺癌肿瘤组织与癌旁组织中表达水平的差异。应用Kaplan-Meier曲线进行生存时间分析并通过log-rank检验进行比较。应用Cox比例风险回归模型进行单因素及多因素生存分析。

6.用抗CIgG抗体检测胰腺导管腺癌患者和健康对照血清中的CIgG。患者样本中的CIgG表达谱区别于健康对照(图3A和图3B)。

7.实验结果

7.1通过抗CIgG抗体检测CIgG在胰腺导管腺癌肿瘤和癌旁组织中的表达

根据评分标准，CIgG在训练集及验证集两组胰腺导管腺癌肿瘤组织中的表达水平均显著高于癌旁组织，P<0.001(图1A、图1C和图1B、图1D)。提示CIgG表达水平对胰腺导管腺癌具有很好的辅助诊断价值。

7.2抗CIgG抗体检测CIgG表达水平与胰腺导管腺癌患者临床病理特征的关系

研究结果表明，CIgG表达水平与胰腺导管腺癌肿瘤分化程度显著相关，与胰腺导管腺癌患者年龄、性别、吸烟饮酒史、肿瘤部位、T分期、N分期、术后辅助治疗情况不相关(表1)。

表1.CIgG表达水平与临床病理特征的相关性

7.3抗CIgG抗体检测CIgG表达水平用于评估胰腺导管腺癌患者预后

根据评分标准，我们通过Kaplan-Meier生存分析分别在训练集及验证集胰腺导管腺癌患者中对CIgG评分高水平组与低水平组的预后情况进行比较。

结果显示，CIgG评分高水平组的胰腺导管腺癌患者的生存率显著低于CIgG评分低水平组(训练集：P<0.001，验证集：P＝0.001)，说明CIgG的高水平表达预示胰腺导管腺癌患者不良预后(图2A和图2B)。

7.4各指标对胰腺导管腺癌患者总生存期影响的回归分析

应用Cox回归分析对训练集及验证集胰腺导管腺癌患者进行总体生存相关性分析。单因素回归分析发现：训练集中，肿瘤分化程度(P<0.001)、N分期(P＝0.004)及CIgG评分(P<0.001)与胰腺导管腺癌患者总生存期相关；验证集中，N分期(P＝0.023)及CIgG评分(P＝0.002)与胰腺导管腺癌患者总生存期相关。多因素回归分析发现：CIgG评分(训练集：P<0.001，验证集：P＝0.004)与N分期(训练集：P＝0.017，验证集：P＝0.077)是影响胰腺导管腺癌患者预后的独立危险因素(表2)。

表2.Cox回归分析结果

综上所述，CIgG显著高表达于胰腺导管腺癌肿瘤组织，CIgG评分高水平预示胰腺导管腺癌患者不良预后，CIgG评分是胰腺导管腺癌患者预后的独立危险因素。CIgG单抗可作为胰腺癌预后判断的参考指标以协助指导临床诊治。

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Claims

1.CIgG的定量试剂在制备医疗器械中的用途，其中：

所述医疗器械用于胰腺肿瘤的诊断和/或预后，优选预后；

所述CIgG的定量试剂能够确定CIgG的含量或表达水平；

优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链或CIgG轻链的定量试剂；

优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链恒定区或CIgG轻链恒定区的定量试剂；

优选，所述CIgG的定量试剂是选自以下表位的的定量试剂：VL、CL、VH、CH1、CH2、CH3、或其组合；更优选，CL、CH1、或其组合；

所述定量试剂是指在蛋白水平的定量；

优选，所述定量试剂选自：抗体或其抗原结合片段、质谱鉴定试剂；

优选，所述医疗器械选自以下的一种或组合：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、孔板；

所述蛋白水平是CIgG在选自以下样本中的蛋白水平：血液、全血、血浆、血清、唾液、脑脊液、腹水、组织活检、消化道液体、尿液、***物、肿瘤组织。

2.根据权利要求1所述的用途，所述胰腺肿瘤是上皮性胰腺肿瘤；

优选，上皮性胰腺肿瘤选自以下的一种或组合：外分泌胰腺肿瘤、内分泌胰腺肿瘤；

更优选，外分泌胰腺肿瘤选自以下的一种或组合：导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、印戒细胞癌、未分化癌、未分化癌伴破骨样巨细胞、腺泡细胞癌、腺泡细胞囊腺癌、导管内***状黏液性肿瘤伴有间质浸润、混合性腺泡-导管癌、混合性腺泡-内分泌癌、混合性腺泡-内分泌-导管癌、混合性导管-内分泌癌、黏液性囊性肿瘤伴浸润性癌、胰腺母细胞瘤、浆液性囊腺癌、实性-假***状肿瘤；

最优选，所述胰腺肿瘤是胰腺导管腺癌。

3.根据权利要求1所述的用途，所述预后是指选自以下的一种或组合：预后受试者的结局、预后受试者的治疗效果、预后受试者的生存；

优选，CIgG的表达水平高，指示受试者具有更差的预后。

4.根据权利要求3所述的用途，其中：

所述受试者是胰腺肿瘤患者；

优选，所述受试者是经治疗的胰腺肿瘤患者；

所述治疗是外科切除术。

5.根据权利要求3所述的用途，其中所述生存选自：总体生存、无瘤生存、一年生存、两年生存、五年生存。

6.根据权利要求1所述的用途，其中：

所述抗体是多克隆抗体或单克隆抗体；

所述抗体源自：鼠、兔、马、禽、羊、骆驼科、犬、牛、灵长类、重组抗体；

所述抗原结合片段选自：Fab、Fv、scFv、Fab’、F(ab’)2。

7.CIgG的定量试剂和N分期的组合在制备医疗器械中的用途，其中：

所述医疗器械用于胰腺肿瘤的预后；

所述CIgG的定量试剂能够确定CIgG的含量或表达水平；

优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链或CIgG轻链的定量试剂；

所述定量试剂是指在蛋白水平的定量；

所述医疗器械选自以下的一种或组合：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、孔板；

8.根据权利要求7所述的用途，所述胰腺肿瘤是导管腺癌；

所述预后是指选自以下的一种或组合：预后受试者的结局、预后受试者的治疗效果、预后受试者的生存；

优选，所述生存选自：总体生存、无瘤生存、一年生存、两年生存、五年生存；

所述受试者是胰腺肿瘤患者，优选经治疗的胰腺肿瘤患者，更优选经外科切除术的胰腺肿瘤患者。

9.根据权利要求7所述的用途，其中：

所述抗体是多克隆抗体或单克隆抗体；

所述抗原结合片段选自：Fab、Fv、scFv、Fab’、F(ab’)2。

10.CIgG的定量试剂在制备诊断胰腺导管腺癌的医疗器械中的用途，其中：

所述CIgG的定量试剂能够确定CIgG在血液中的含量或表达水平；所述定量试剂是指在蛋白水平的定量；

优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链或CIgG轻链的定量试剂；优选，所述CIgG的定量试剂是CIgG重链恒定区或CIgG轻链恒定区的定量试剂；

所述抗体是多克隆抗体或单克隆抗体；所述抗体源自：鼠、兔、马、禽、羊、骆驼科、犬、牛、灵长类、重组抗体；

所述抗原结合片段选自：Fab、Fv、scFv、Fab’、F(ab’)2；

优选，所述医疗器械选自以下的一种或组合：诊断剂、试剂盒、芯片、试纸、孔板。