CN101597226B - 6-羟基-1-茚酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6-羟基-1-茚酮一种新的合成方法，主要解决现有合成方法路线长，原料不易得到等技术问题。本发明以苯酚与丙烯酰氯反应得到相应的丙烯酸苯酚酯，其在三氟磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮，反应式如下：
Description
技术领域：
本发明涉及6-羟基-1-茚酮一种新的合成方法。
背景技术：
6-羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成6-羟基-1-茚酮：
方法A是以6-氨基-1-茚酮为原料，通过Sandermyer反应将相应的氨基转化为羟基(RFerranti，A.；Garuti，L.；Giovanninetti，G.；Brigidi，P.；FRPSAX；FarmacoEd.Sci.，1983；167-172)，该方法原料通过多步合成。
文献合成方法A的路线：
方法B是以6-甲氧基-1-茚酮为原料，通过水解甲氧基成为羟基(US6166006；Ref.1 6086837；Tetrahedron Lett.1997；8749-8752.)，该方法原料6-甲氧基-1-茚酮也要通过多步合成得到。
文献合成方法B的路线：
方法C是如下(Corey，E.J.；Estreicher，Herbert；Tetrahedron Lett.1981；603-606.)。该方法原料也不易的。
文献合成方法C的路线：
文献合成方法D的路线：
综上所述，目前既知的6-羟基-1-茚酮合成方法原料不易得到或路线太长等缺点，不易实验室中快速制备。
发明内容：
本发明的目的是开发一种合成较为简便，易于实验室快速制备的6-羟基-1-茚酮新的合成工艺。主要解决现有合成方法路线长，原料不易得到等技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以苯酚与丙烯酰氯反应得到相应的丙烯酸苯酚酯，其在三氟甲基磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮，反应式如下：
上述工艺中，第一步反应条件为：苯酚溶于无水二氯甲烷，加入1当量三乙胺作碱，冷却到0℃，加入1.1当量丙烯酰氯，0℃搅拌1小时，室温搅拌1小时。第二步以三氟甲基磺酸为溶剂，三氟甲基磺酸的加入量为5-20个当量，反应温度为120-170℃。
本发明的有益效果：
本发明解决了目前既知的合成方法反应条件路线长，原料不易得到等缺点。以工业常用原料以苯酚与丙烯酰氯反应得到相应的丙烯酸苯酚酯，其在三氟甲基磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮。该工艺最后的关环反应后处理简单，收率较高，易于放大，可以实现6-羟基-1-茚酮实验室快速制备。
具体实施方式：
实施例1
1.3-氯丙酸苯酚酯的合成
苯酚(5g，53mmol)溶解于无水二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(5.35g，53mmol)，冷却到0℃。在氮气保护下，滴加丙烯酰氯(5.29g，58mmol)，0℃搅拌1小时，室温搅拌1小时。反应液先后经水洗，1M NaOH洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到丙烯酸苯酚酯(6.7g，产率85％)1H NMR(CDCl3)：.6.03(d，1H)，6.37(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.16(m，2H)，7.25(m，1H)，7.41(m，2H)。
2.6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酚酯(2g，13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(10.1g，67.6mmol)中，反应混合物在氮气保护下，放入温度已达到170℃的油浴中，搅拌1h。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(800mg，产率40％)。 1H NMR(CDCl3)：.2.71(m，2H)，3.05(t，2H)，5.99(s，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)。
实施例2
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酯(2g，13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(20.2g，135mmol)中，反应混合物在氮气保护下，放入温度已达到170℃的油浴中，搅拌1h。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(760mg，产率38％)。 1H NMR(CDCl3)：.2.71(m，2H)，3.05(t，2H)，5.99(s，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)。
实施例3
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酯(2g，13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(40.4g，270mmol)中，反应混合物在氮气保护下，放入温度已达到170℃的油浴中，搅拌1h。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(700mg，产率35％)。 1H NMR(CDCl3)：.2.71(m，2H)，3.05(t，2H)，5.99(s，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)。
实施例4
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酚酯(2g，13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(10.1g，67.6mmol)中，反应混合物在氮气保护下，放入温度已达到120℃的油浴中，搅拌1h。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(100mg，产率5％)。 1H NMR(CDCl3)：.2.71(m，2H)，3.05(t，2H)，5.99(s，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)。
实施例5
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酯(2g，13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(20.2g，135mmol)中，反应混合物在氮气保护下，放入油浴中，逐渐升温从120℃到170℃的，再搅拌1h。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩，硅胶柱层析(PE/EA＝4/1～2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(600mg，产率30％)。1H NMR(CDCl3)：.2.71(m，2H)，3.05(t，2H)，5.99(s，1H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.33(d，1H)。
Claims (3)
1.一种6-羟基-1-茚酮的合成方法，其特征是包括以下步骤：以苯酚与丙烯酰氯反应得到丙烯酸苯酚酯，丙烯酸苯酚酯在三氟甲基磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的6-羟基-1-茚酮的合成方法，其特征是第一步反应条件为：苯酚溶于无水二氯甲烷，并加入1当量三乙胺作碱，丙烯酰氯的加入量为1.1当量；第二步以三氟甲基磺酸为溶剂，三氟甲基磺酸的加入量为5-20个当量。
3.根据权利要求1所述的6-羟基-1-茚酮的合成方法，其特征是第一步反应分别在0℃和室温各搅拌1小时，第二步反应温度为120-170℃。
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