CN101597226B - 6-羟基-1-茚酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及6-羟基-1-茚酮一种新的合成方法,主要解决现有合成方法路线长,原料不易得到等技术问题。本发明以苯酚与丙烯酰氯反应得到相应的丙烯酸苯酚酯,其在三氟磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮,反应式如下:
Description
技术领域:
本发明涉及6-羟基-1-茚酮一种新的合成方法。
背景技术:
6-羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成6-羟基-1-茚酮:
方法A是以6-氨基-1-茚酮为原料,通过Sandermyer反应将相应的氨基转化为羟基(RFerranti,A.;Garuti,L.;Giovanninetti,G.;Brigidi,P.;FRPSAX;FarmacoEd.Sci.,1983;167-172),该方法原料通过多步合成。
文献合成方法A的路线:
方法B是以6-甲氧基-1-茚酮为原料,通过水解甲氧基成为羟基(US6166006;Ref.1 6086837;Tetrahedron Lett.1997;8749-8752.),该方法原料6-甲氧基-1-茚酮也要通过多步合成得到。
文献合成方法B的路线:
方法C是如下(Corey,E.J.;Estreicher,Herbert;Tetrahedron Lett.1981;603-606.)。该方法原料也不易的。
文献合成方法C的路线:
文献合成方法D的路线:
综上所述,目前既知的6-羟基-1-茚酮合成方法原料不易得到或路线太长等缺点,不易实验室中快速制备。
发明内容:
本发明的目的是开发一种合成较为简便,易于实验室快速制备的6-羟基-1-茚酮新的合成工艺。主要解决现有合成方法路线长,原料不易得到等技术问题。
本发明的技术方案:
本发明以苯酚与丙烯酰氯反应得到相应的丙烯酸苯酚酯,其在三氟甲基磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮,反应式如下:
上述工艺中,第一步反应条件为:苯酚溶于无水二氯甲烷,加入1当量三乙胺作碱,冷却到0℃,加入1.1当量丙烯酰氯,0℃搅拌1小时,室温搅拌1小时。第二步以三氟甲基磺酸为溶剂,三氟甲基磺酸的加入量为5-20个当量,反应温度为120-170℃。
本发明的有益效果:
本发明解决了目前既知的合成方法反应条件路线长,原料不易得到等缺点。以工业常用原料以苯酚与丙烯酰氯反应得到相应的丙烯酸苯酚酯,其在三氟甲基磺酸的作用下关环得到6-羟基-1-茚酮。该工艺最后的关环反应后处理简单,收率较高,易于放大,可以实现6-羟基-1-茚酮实验室快速制备。
具体实施方式:
实施例1
1.3-氯丙酸苯酚酯的合成
苯酚(5g,53mmol)溶解于无水二氯甲烷(50mL),加入三乙胺(5.35g,53mmol),冷却到0℃。在氮气保护下,滴加丙烯酰氯(5.29g,58mmol),0℃搅拌1小时,室温搅拌1小时。反应液先后经水洗,1M NaOH洗,水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压浓缩得到丙烯酸苯酚酯(6.7g,产率85%)1H NMR(CDCl3):.6.03(d,1H),6.37(dd,1H),6.62(d,1H),7.16(m,2H),7.25(m,1H),7.41(m,2H)。
2.6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酚酯(2g,13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(10.1g,67.6mmol)中,反应混合物在氮气保护下,放入温度已达到170℃的油浴中,搅拌1h。反应物冷却到室温,倒入20mL冰水中,用二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,用饱和碳酸氢钠,水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压浓缩,硅胶柱层析(PE/EA=4/1~2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(800mg,产率40%)。 1H NMR(CDCl3):.2.71(m,2H),3.05(t,2H),5.99(s,1H),7.14(d,1H),7.21(s,1H),7.33(d,1H)。
实施例2
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酯(2g,13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(20.2g,135mmol)中,反应混合物在氮气保护下,放入温度已达到170℃的油浴中,搅拌1h。反应物冷却到室温,倒入20mL冰水中,用二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和碳酸氢钠,水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压浓缩,硅胶柱层析(PE/EA=4/1~2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(760mg,产率38%)。 1H NMR(CDCl3):.2.71(m,2H),3.05(t,2H),5.99(s,1H),7.14(d,1H),7.21(s,1H),7.33(d,1H)。
实施例3
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酯(2g,13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(40.4g,270mmol)中,反应混合物在氮气保护下,放入温度已达到170℃的油浴中,搅拌1h。反应物冷却到室温,倒入20mL冰水中,用二氯甲烷萃取(40mL×3),合并有机相,用饱和碳酸氢钠,水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压浓缩,硅胶柱层析(PE/EA=4/1~2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(700mg,产率35%)。 1H NMR(CDCl3):.2.71(m,2H),3.05(t,2H),5.99(s,1H),7.14(d,1H),7.21(s,1H),7.33(d,1H)。
实施例4
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酚酯(2g,13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(10.1g,67.6mmol)中,反应混合物在氮气保护下,放入温度已达到120℃的油浴中,搅拌1h。反应物冷却到室温,倒入20mL冰水中,用二氯甲烷萃取(20mL×3),合并有机相,用饱和碳酸氢钠,水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压浓缩,硅胶柱层析(PE/EA=4/1~2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(100mg,产率5%)。 1H NMR(CDCl3):.2.71(m,2H),3.05(t,2H),5.99(s,1H),7.14(d,1H),7.21(s,1H),7.33(d,1H)。
实施例5
6-羟基-1-茚酮的合成
丙烯酸苯酯(2g,13.5mmol)溶解在三氟甲磺酸(20.2g,135mmol)中,反应混合物在氮气保护下,放入油浴中,逐渐升温从120℃到170℃的,再搅拌1h。反应物冷却到室温,倒入20mL冰水中,用二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和碳酸氢钠,水和饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压浓缩,硅胶柱层析(PE/EA=4/1~2/1)分离得到6-羟基-1-茚酮(600mg,产率30%)。1H NMR(CDCl3):.2.71(m,2H),3.05(t,2H),5.99(s,1H),7.14(d,1H),7.21(s,1H),7.33(d,1H)。
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