CN101584705B - 一种治疗糖尿病及其并发症的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体提供了一种治疗糖尿病及其并发症的口服药物组合物。该药物组合物包含米格列醇和肝素或低分子肝素或其可药用盐，其重量比为1∶0.1～9。本发明提供的药物组合物在降低血糖上取得了很好的协同作用，并且可以减少糖尿病的并发症，长期用药后会对糖尿病患者的预后产生积极的影响，十分有利于糖尿病的痊愈。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病及其并发症的新的药物组合物，属于医药领域。
背景技术
糖尿病是一种内分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖类代谢紊乱，引起糖、蛋白质、脂肪及继发的水、电解质代谢紊乱的病症。糖尿病在临床上分两种类型：胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，II型糖尿病率很高，约占糖尿病发病人数的90％左右。糖尿病的危害主要来自并发症，其发生率很高，导致了高致死率和高致残率。研究表明，糖尿病发病后10年有30％～40％的患者至少会发生一种并发症。常见的糖尿病并发症有糖尿病引起的肾脏病变、眼睛病变、神经***病变、心血管病变、脂肪肝等。
世界卫生组织最近公布，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年已增至1.35亿，据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，到2025年，将有3.3亿人被诊断为糖尿病，并且死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管病，是危及人类生命健康的第三大疾病。
随着人民生活水平的提高，我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。从我国各地区分布的调研结果来看，80年代我国糖尿病患者的发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来更以每年0.1％的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体。目前，我国已进入糖尿病爆发期，每天至少增加患者3000名。糖尿病及其并发症的治疗和预防迫在眉睫。
米格列醇(Miglitol)是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药，是一种新的小肠α葡萄糖苷酶抑制剂。米格列醇的发现源于对由微生物发酵产生的野尻霉素的研究，发现该原来作为抗沙门氏菌的抗生素具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制作用，成为第一个被发现的淀粉酶抑制剂。1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin)由野尻霉素还原而得，也可由多种链霉菌、芽孢杆菌和枯草杆菌产生，同样具有糖苷酶抑制作用。N-取代-1-脱氧野尻霉素具有更好的降糖效果，米格列醇就是其中之一。米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α-葡糖苷酶，减少单糖的代谢，降低在小肠的吸收。
肝素(Heparinum)为体内外均能延长凝血时间的抗凝血药。其抗凝血作用极为复杂，对凝血过程的许多环节都有影响，其作用可通过几个方面：①抑制凝血致活酶的形成及作用，从而妨碍凝血酶原变为凝血酶；②在较高浓度时尚有抗凝血酶作用，使纤维蛋白原不能变为纤维蛋白；③能阻止血小板的凝集和破坏等。目前，肝素主要用于防治各种原因引起的血栓形成与栓塞，如心肌梗塞、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓、血管手术及各种原因引起的弥散性血管内凝血症等。早期应用，以防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭；也可用于输血时代替构橼酸盐或体外循环时作为体外抗凝血药。另外，Anthology of Medicine，August2003，Vol.22，第四期《肝素钙对2型糖尿病的影响》讨论了肝素钙对II型糖尿病人的辅助降糖作用，但并没有给出肝素钙与其他降糖药联合应用的具体实施方案。
尽管市面上口服降糖药种类繁多，但迄今为止，还没有哪种药物能够凭一己之力将II型糖尿病患者的HbAlc水平长期保持在目标范围之内。由此可见，开发具有全新作用机制以及较佳风险/益比的新型降糖药已经成为医药工作者们亟待解决的一项重要任务。
总之，现有的口服抗糖尿病药物存在着许多不足，结合糖尿病及其并发症的病理生理特点，扩大思路寻找新类型的药物是糖尿病治疗的研究热点。
发明内容
为了增强降糖作用以及克服单独给药带来毒副作用，我们采用将两种不同作用机制的药物制成复方制剂，扬长避短，发挥协同作用，同时减少负面作用。通过动物实验研究，我们发现米格列醇联合肝素或低分子肝素或可药用盐治疗糖尿病及其并发症取得了很好的治疗效果。
本发明提供了一种方便、安全、有效的治疗糖尿病及其并发症的口服药物组合物。该药物组合物包含特定比例的米格列醇和肝素或低分子肝素或可药用盐，通过大量的制剂实验和药效学试验，我们发现，米格列醇和肝素钠或低分子肝素钠的重量比为1∶0.1～9时，本发明具有较好的效果。其中，本发明的所有技术方案和实施例中涉及的肝素或其可药用盐的效价均为179U/mg，低分子肝素或其可药用盐的效价为104.4U/mg。
本发明人将本复方制成胶囊、普通片剂、泡腾片、肠溶片、缓释片、胃漂浮片等剂型。本发明所选用的辅料有：淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、糊精、微晶纤维素、维生素E、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的部分或全部。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
1、有协同作用，本发明的药物组合物有很强的降糖效果。肝素钠或低分子肝素钠与米格列醇由不同的作用机制共同发挥降血糖作用。在抑制碳水化合物分解为葡萄糖，降低对葡萄糖的摄取量，提高机体对已摄取的葡萄糖的利用，从而大大降低了血糖水平。在控制葡萄糖的摄取和提高对葡萄糖的利用的双重作用下，降血糖效果显著提高，为广大患者和医生提供了科学高效的联合用药，方便了患者。
2、在有效降糖的同时可减少糖尿病的并发症。糖尿病肾病是威胁糖尿病患者的常见并发症。我们通过动物试验证明了本发明对于降低尿微量白蛋白有很好的协同作用，肝素钠或低分子肝素钠和米格列醇的复方制剂对于防治糖尿病肾病有很好的疗效。
3.本发明的药物组合物经过药效学实验的证实，长期给药后取得了很好的降糖效果，良好的降糖效果预示着，本发明的药物组合物对于糖尿病的预后必将产生积极的影响，对于糖尿病患者的痊愈带来了希望。
肝素钠或低分子肝素钠与米格列醇复方在降低餐后血糖、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbAlc)水平、尿微量白蛋白水平方面的疗效最好。
具体实施方式
实施例1
处方
肝素钠 10g
米格列醇 100g
微晶纤维素 250g
8％羟丙基甲基纤维素溶液 适量
低取代羟丙基纤维素 120g
硬脂酸镁 5g
制备工艺：肝素钠和米格列醇过100目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80筛，称取处方量的肝素钠、米格列醇与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入8％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例2
肝素钠 450g
米格列醇 50g
微晶纤维素 600g
PEG6％溶液 适量
羧甲基纤维素钙 255g
硬脂酸镁 7.5g
制备工艺：同实施例1。
实施例3
低分子量肝素钠 20g
米格列醇 100g
预胶化淀粉 400g
羧甲基纤维素钠1％溶液 适量
肠溶包衣粉 适量
羧甲基纤维素钙 60g
硬脂酸镁 4.5g
制备工艺：按常规片剂工艺制作成所需规格的片剂(丸芯)，再用肠溶包衣粉包衣即可。
实施例4
低分子量肝素钙 50g
米格列醇 100g
预胶化淀粉 550g
PEG6％溶液 适量
羧甲基纤维素钙 75g
硬脂酸镁 5.5g
制备工艺：同实施例3。
实施例5
肝素钙 300g
米格列醇 50g
预胶化淀粉 300g
甘露醇 250g
乳糖 200g
6％PVP的95％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 17g
制备工艺：将处方中的肝素钙、米格列醇、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例6
肝素钠 200g
米格列醇 50g
微晶纤维素 250g
羧甲基纤维素钙 90g
乳糖 250g
6％PVP的95％的乙醇溶液 适量
微粉硅胶 15g
制备工艺：同实施例5。
实施例7
肝素钠 100g
米格列醇 50g
羧甲基纤维素钙 150g
交联聚乙烯吡咯烷酮 150g
微晶纤维素 320g
10％的淀粉浆 适量
硬脂酸镁 10g
碳酸氢钠 80g
枸橼酸 500g
制备工艺：按常规泡腾片的制备工艺制备成所需的泡腾片即可。
实施例8
肝素钠 5g
米格列醇 50g
交联羧甲基淀粉钠 200g
微晶纤维素 120g
乙基纤维素 4g
维生素E 10g
硬脂酸镁 3.5g
制备工艺：按缓释片的制备工艺制备成缓释片即可。
实施例9
低分子肝素钠 100g
米格列醇 25g
交联羧甲基淀粉钠 350g
微晶纤维素 150g
维生素E 15g
硬脂酸镁 4.5g
制备工艺：将低分子肝素钠经过粉碎、过筛工序，与处方量的米格列醇和其他辅料混匀，然后按常规片剂的制备工艺制备成所需片剂即可。
实施例10米格列醇肝素复方对糖尿病模型大鼠的影响
1动物模型的制备
体重160～180g SD大鼠，雌雄各半，鲁南制药实验动物中心繁殖，先喂以高脂高糖饲料(蛋白选质5％、碳水化合物60％其中蔗糖为30％、脂肪32％其中炼猪油为30％)4周后，大鼠禁食18h。腹腔注射0.6％链脲霉素(STZ)30mg/kg，STZ溶于PH4.0，0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，每次药量在10min内用完。空白组大鼠腹腔注射等体积柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，正常饲养。5天后断尾取血测全血糖，以血糖值水平＞10.0mmol/L者为造模成功。
2分组与给药
将造模成功大鼠按照血糖水平随机分为如下各组：
模型组：相同体积的生理盐水
米格列醇组：5mg/(kg.d)米格列醇
肝素组：2.5mg/(kg.d)肝素钠
复方低剂量组：2.5mg/(kg.d)米格列醇+1.25mg/(kg.d)肝素钠
复方中剂量组：5mg/(kg.d)米格列醇+2.5mg/(kg.d)肝素钠
复方高剂量组：10mg/(kg.d)米格列醇+5mg/(kg.d)肝素钠
每组8只，每天灌胃两次，灌胃前8小时禁食，灌胃后即刻给予饲料，连续10周。
3检测指标
3.1血糖的测定
将造模成功大鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有大鼠分别于治疗前和治疗后4周内每周取尾静脉血检测空腹血糖(FBG)、进食后2h血糖(PBG)。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min(3000r/min)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。
实验结果：无论是空腹血糖还是餐后2h血糖，复方低组与模型组比较都有显著性差异，复方高组和复方中组与模型组比较有极显著差异。复方组与米格列醇组比较，在降低空腹血糖方面有显著性差异，在降低餐后2h血糖方面只有复方低组没有显著性差异。复方组与肝素组比较，在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面都有显著性差异或极显著性差异。由此可以说明，米格列醇肝素钠复方对于降低糖尿病大鼠的血糖有很好的协同作用。
表1米格列醇肝素钠对糖尿病大鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与米格列醇组比较，P＜0.05；
&与肝素组比较，P＜0.05；&&与肝素组比较，P＜0.01
3.2糖化血红蛋白(HbAlc)的测定
末次给药后(分组，给药同血糖测定)禁食12h，***麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说明书测定HbAlc。
实验结果：复方低组与模型组相比有显著性差异，而复方中组、复方高组与模型组相比有极显著性差异。复方中组、高组与米格列醇组比较有显著性差异。与肝素组比较，各复方剂量组均有显著性差异。说明米格列醇肝素钠复方对于降低HbAlc有很好的协同效果。
表2米格列醇肝素钠复方对糖尿病大鼠HbAlc的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与米格列醇组比较，P＜0.05；&与肝素组比较，P＜0.05。
3.3尿中微量清蛋白的测定：
试剂：1、10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。
2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。
3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。
4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。
标本的采集和检测：于第12周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。
实验结果：复方低组与模型组比较有显著性差异，复方高组和复方中组与模型组比较有极显著性差异。复方中组和复方高组分别与米格列醇组和肝素组比较有显著性差异。结果表明米格列醇肝素钠复方在影响糖尿病大鼠尿微量白蛋白方面有很好的协同作用。
表3米格列醇肝素钠复方对糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响
*与模型组比较P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与米格列醇组比较，P＜0.05；&与肝素组比较，P＜0.05。
实施例11米格列醇低分子肝素钠对自发性糖尿病小鼠的影响
1动物模型的制备
自发性糖尿病动物模型：肥胖高血糖小鼠(C57BL/6 ob/ob小鼠)的遗传方式为常染色体隐性基因遗传。体型极胖。早期即发生高血糖、糖尿，但未见酮症和昏迷。血清胰岛素水平增高，有明显的胰岛素抵抗性，即使高达400IU的胰岛素在此鼠仅产生微弱的降血糖作用。病理组织学检查可见胰岛肥大，增生，胰岛素含量增加，但肝糖原贮存减少。
2分组与给药
将肥胖高血糖小鼠按照血糖水平随机分为如下6组：
模型组：相同体积的生理盐水
米格列醇组：7.5mg/(kg.d)米格列醇
低分子肝素组：1.2mg/(kg.d)低分子肝素钠
复方低组：3.75mg/(kg.d)米格列醇+0.6mg/(kg.d)低分子肝素钠
复方中组：7.5mg/(kg.d)米格列醇+1.2mg/(kg.d)低分子肝素钠
复方高组：15mg/(kg.d)米格列醇+2.4mg/(kg.d)低分子肝素钠
每组10只，每天灌胃两次，灌胃前8小时禁食，灌胃后即刻给予饲料，连续10周。采血测定空腹血糖，餐后2h血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)。
3检测指标
3.1血糖的测定
将肥胖高血糖小鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有小鼠分别于治疗前和治疗后10周内每2周抽取尾静脉血检测空腹血糖(FBG)，进食后2h血糖(PBG)。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min，3000r/min。取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。
实验结果：无论是空腹血糖还是进食后2h血糖，复方组与模型组都有显著性差异或极显著性差异；复方组与米格列醇组比较，在降低空腹血糖方面有显著性差异或极显著性差异，在降低餐后2h血糖方面只有复方低组没有显著性差异。复方组与低分子肝素组组比较，在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面都有显著性差异或极显著性差异。这说明米格列醇低分子肝素钠复方对于降低糖尿病小鼠的血糖有很好的协同作用。
表4米格列醇低分子肝素钠对糖尿病小鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响
*与模型组比较P＜0.05，**与模型组比较P＜0.01，#与米格列醇比较P＜0.05，##与米格列醇比较P＜0.01，&与低分子肝素组比较P＜0.05，&&与低分子肝素组比较P＜0.01。
3.2糖化血红蛋白(HbAlc)的测定
末次给药后(分组，给药同血糖测定)禁食12h，***麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说明书测定HbAlc。
实验结果：复方组与模型组比较有显著性差异或极显著性差异。复方组与米格列醇、低分子肝素组比较有显著性差异。说明米格列醇低分子肝素钠复方对于降低HbAlc有很好的协同效果。
表5米格列醇低分子肝素钠复方对糖尿病小鼠HbAlc的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与米格列醇组比较，P＜0.05；&与低分子肝素组比较，P＜0.05。
3.3尿中微量清蛋白的测定
实验步骤同实施例10。
实验结果：复方组与模型组比较有显著性差异或极显著性差异；复方中组和复方高组与米格列醇组比较有显著性差异；复方各组与组相比有显著性差异，且复方高组有极显著性差异。由此可以说明米格列醇和低分子肝素钠复方对于降低尿白蛋白有很好的协同效果。
表6米格列醇低分子肝素钠复方对糖尿病小鼠尿白蛋白的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与米格列醇组比较，P＜0.05；
&与低分子肝素组比较，P＜0.05；&&与低分子肝素组比较，P＜0.01。
Claims (3)
1.一种治疗糖尿病及其并发症的新的药物组合物，其特征在于，它含有米格列醇和肝素或低分子肝素或其可药用盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，米格列醇和肝素或其可药用盐或低分子肝素或其可药用盐的重量比为1∶0.1～9，其中肝素或其可药用盐的效价为179U/mg，低分子肝素或其可药用盐的效价为104.4U/mg。
3.如权利要求1-2任一所述的药物组合物，其特征在于它是胶囊、普通片剂、泡腾片、肠溶片、缓释片或胃漂浮片。
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