CN101553480A - 兼具抑制胃酸分泌作用的幽门螺杆菌除菌剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对酸稳定、对幽门螺杆菌具有抗菌作用、单剂便显示充分的抗菌作用、不作用于肠内细菌、对抗菌剂的耐药菌也具有抗菌作用并且具有抑制胃酸分泌作用的化合物以及使用它的医药组合物。本发明涉及上述通式(I)(式中的R表示碳数为4～8、优选5～7的直链烷基)所表示的化合物或其盐以及含有它的医药组合物。

Description

兼具抑制胃酸分泌作用的幽门螺杆菌除菌剂
技术领域
本发明涉及一种兼具优良的抑制胃酸分泌作用的幽门螺杆菌除菌剂。
背景技术
胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡是由于压力(stress)、遗传因素、生活习惯等因素复杂交织在一起而发病的疾病。近年，作为发病主要原因之一的幽门螺杆菌(H.pylori)正在受到关注。自从Warren和Marshall于1983年从胃活组织检查标本中成功地分离并培养了螺旋状的细菌以来，对胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡以及胃癌与该菌的关系进行了积极的研究。其结果是，根据报道，相对于健康胃中约4％的阳性率，幽门螺杆菌的感染率在慢性胃炎中约为83％、在胃溃疡中约为69％、在十二指肠溃疡中约为92％、在非溃疡性消化不良综合征中约为51％的高的感染率(参照非专利文献1)。此外，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生率有强的关联性，WHO的国际癌研究机构于1994年把幽门螺杆菌作为因果关系强的致癌因子。
对于胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等的治疗，为了改善上腹部痛等自觉症状及促进胃溃疡愈合，使用抑制胃酸分泌的H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等胃酸分泌抑制剂及粘膜保护剂等对症疗法曾经是主流的治疗方法。但是，有报告说使用这些药物虽然可以暂时治愈病变，但如果中止治疗，在一年以内约80％会复发(参照非专利文献1)。另一方面，有报告说如果除去幽门螺杆菌，一年期间的复发率，对于十二指肠溃疡在10％以内，对于胃溃疡也具有低的复发率(参照非专利文献2)。
现在，作为将幽门螺杆菌进行除菌的方法是进行如下治疗：把质子泵抑制剂(PPI)同阿莫西林及克拉霉素等抗菌剂一起大量使用1周以上，根据情况外加甲硝唑等。但是，由于抗菌剂的大量给予，也杀掉了肠道内的益生菌。其结果担心可能造成便溏、腹泄、味觉异常、舌炎、口腔炎、肝功能障碍、肝功能异常、出血性肠炎等副作用，此外还担心可能助长耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现。
目前为止，吡啶衍生物中已申请了溃疡剂、胃酸分泌抑制剂、抗幽门螺杆菌的抗菌剂等多个专利(参照专利文献1～8)。但是，尚未发现以单剂形式可较好地平衡和兼具抗幽门螺杆菌作用及抑制胃酸分泌作用、能够去除幽门螺杆菌的化合物。
另外，体外试验也发现了具有抗幽门螺杆菌作用及抑制胃酸分泌作用的化合物(参照非专利文献3)。但是，在沙鼠反映人类幽门螺杆菌感染的幽门螺杆菌感染模型中，不能确认其有效性，因此该开发已被放弃。
如上所述，虽然做了很多努力，但是现在幽门螺杆菌的除菌也还是广泛进行三联疗法。其原因是因为奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等质子泵抑制剂以及克拉霉素均对酸极不稳定，阿莫西林在酸性条件下难以发挥抗菌活性。即，通过以肠溶制剂形式给予的质子泵抑制剂，在强烈抑制胃酸的状态下，需要大量给予对酸不稳定的上述抗生素。
专利文献1：特开昭61-50979号公报
专利文献2：特开平3-173817号公报
专利文献3：特开平5-247035号公报
专利文献4：特开昭59-181277号公报
专利文献5：特开平7-69888号公报
专利文献6：特开平3-48680号公报
专利文献7：特开平2-209809号公报
专利文献8：特开昭58-39622号公报
非专利文献1：Martin J.Blaser，Clin.Infectious Disease，15，386-393，1992
非专利文献2：Graham D.Y.等人，Ann.Intern.Med.，116，705-708，1992
非专利文献3：Thomas C.Kuehler等人，J.Med.Chem.，1998，41，1777-1788
发明内容
本发明提供一种有效预防和/或治疗幽门螺杆菌相关疾病并且特异性地作用于幽门螺杆菌而不作用于肠内细菌、对酸稳定、具有抑制胃酸分泌作用的用于预防和/或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的新型医药组合物，以及作为其有效成分使用的化合物或其盐。
本发明人等以满足下述条件的化合物为目标进行了研究：1)对酸稳定；2)对幽门螺杆菌具有充分的抗菌作用；3)特异性地作用于幽门螺杆菌、不作用于肠内细菌；4)对用于治疗幽门螺杆菌相关疾病的抗菌剂的耐药菌也显示效果；5)具有抑制胃酸分泌的作用；6)在幽门螺杆菌感染的模型动物(Hirayama等人，J.Gastroenterol.，1996，31，(Suppl.9)，24-8)中，单剂便显示除菌效果。
结果，本发明人等发现了对酸稳定、抗幽门螺杆菌活性强、最小抑制浓度(MIC)为0.1μg/ml以下、且不作用于人的正常细菌、对幽门螺杆菌显示特异性抗菌作用、对于临床上广泛用于去除幽门螺杆菌的克拉霉素等抗生素耐药菌也显示有效性、且兼具抑制胃酸分泌作用的发挥特异性作用效果的化合物群。本发明人等进一步发现，该化合物单剂对幽门螺杆菌感染模型动物便显示了除菌效果。本发明人等基于这些发现完成了本发明。
即，本发明涉及通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
Figure A20078004280400061
(上式中，R表示碳数为4～8的直链烷基。)
另外，本发明涉及含有上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的医药组合物。更详细地说，涉及含有上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的医药组合物。
进一步，本发明涉及上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的制剂中的应用。
另外，本发明涉及一种预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的方法，其中，对患有或有可能患有幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的患者给予有效量的上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步，本发明涉及上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于使下述式(II)表示的化合物与下述通式(III)表示的化合物反应。
Figure A20078004280400071
(上式中，R表示碳数为4～8的直链烷基，X表示卤原子)。
另外，本发明涉及上述通式(III)表示的化合物。
下面更详细地说明本发明。
(1)上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(2)上述(1)所述的吡啶衍生物或其盐，其中，通式(I)中的R为碳数为5～7的直链烷基。
(3)一种含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的医药组合物。
(4)上述(3)所述的医药组合物，其中，所述医药组合物用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病。
(5)上述(4)所述的医药组合物，其中，上述疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
(6)上述(3)～(5)任一项所述的医药组合物，其中，作为活性成分，还含有其他胃酸分泌抑制剂和/或抗菌剂。
(7)上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的制剂中的应用。
(8)上述(7)所述的应用，其中，上述疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病、或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
(9)上述(7)或(8)所述的应用，其中，所述的用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的制剂，作为活性成分，还含有其他胃酸分泌抑制剂和/或抗菌剂。
(10)一种预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的方法，其中，对患有或有可能患有幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的患者给予有效量的上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(11)上述(10)所述的方法，其中，上述疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
(12)上述(10)或(11)所述的方法，其中，在给予有效量的上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的同时，作为活性成分，还给予其他胃酸分泌抑制剂和/或抗菌剂。
(13)一种上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于使上述式(II)表示的化合物与上述通式(III)表示的化合物反应。
(14)含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的医药组合物。
(15)上述(14)所述的医药组合物，其中，用于将幽门螺杆菌进行除菌或抑菌且抑制胃酸分泌。
(16)上述(14)或(15)所述的医药组合物，其中，作为活性成分，只含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(17)上述(14)～(16)任一项所述的医药组合物，其中，作为活性成分，还含有其他胃酸分泌抑制剂和/或抗菌剂。
(18)一种抗幽门螺杆菌剂，其中，含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(19)一种胃酸分泌抑制剂，其中，含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(20)一种幽门螺杆菌和/或胃酸分泌相关疾病或状态的预防或治疗剂，其中，含有上述(1)或(2)所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(21)上述(20)所述的预防或治疗剂，其中，上述疾病或状态为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
(22)一种幽门螺杆菌相关疾病或状态的预防或治疗剂，其中，含有上述(1)或(2)所述的新型吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
(23)上述(21)或(22)所述的预防或治疗剂，其中，上述疾病或状态为幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、或幽门螺杆菌所致炎症性肠病。
本发明的吡啶衍生物及其盐，不仅具有优良的抗幽门螺杆菌作用，而且对酸极其稳定，在胃酸中也不被分解而具有有效性；并且，兼具抑制胃酸分泌作用，单剂便对幽门螺杆菌具有特异性除菌作用；可作为幽门螺杆菌相关的各种疾病或过剩的胃酸分泌相关的各种疾病的预防和/或治疗药，其中，各种疾病例如：胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、或幽门螺杆菌所致炎症性肠病等。
特别是，本发明的吡啶衍生物及其盐，其特征在于，单剂便可以作为对这些疾病有效的预防和/或治疗药使用。
附图说明
图1表示本发明的化合物及比较例的化合物在盐酸酸性溶液(pH 2)中的稳定性试验的结果图。图1的纵轴表示稳定性(残存率)(％)，横轴表示经过的时间(分钟)。
图2表示本发明的化合物及比较例的化合物的硫醚基是否被氧化及根据吡啶4位的烷氧基中的烷基碳数不同而对幽门螺杆菌的抗菌活性(MIC)进行试验的结果图。图2的纵轴表示MIC(μg/ml)，横轴表示烷基的碳数。图2的黑圆圈符号(原图为深蓝色)表示SH体的情况，灰色菱形符号(原图为红色)表示SO体的情况。
具体实施方式
本发明人等对2-(4-烷氧基-3-甲基吡啶-2-基-甲硫基)-苯并咪唑化合物及其亚磺酰基衍生物进行了详细研究，发现具有下述非常显著的作用效果：(1)对于亚磺酰基衍生物对幽门螺杆菌的活性，其MIC为3.0μg/ml，具有某种程度的活性，但对酸却非常不稳定(参照表1及图1)；(2)烷氧基的碳数为4～8时，优选5～7时，对幽门螺杆菌的活性显著优良，MIC为1/3～1/10(参照表2及图2)；(3)烷氧基的α位的碳原子形成支链时，即变成异烷氧基时，对幽门螺杆菌的活性变得非常低(参照表3及表6)；(4)本发明的化合物对克拉霉素耐药株以及阿莫西林不敏感株也显示强的抗菌活性(参照表4)；(5)本发明的化合物对各种革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌没有抗菌作用(参照表5)；(6)本发明的化合物显示抑制胃酸分泌的效果(参照表7)。
而且，该结果显示，作为幽门螺杆菌的除菌疗法的有效性，本发明的化合物等同或超过世界上广泛施行的“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”三联疗法的有效性，特别是，本发明的化合物单剂具有等同或超过这些三联疗法的有效性。而且，这些化合物对幽门螺杆菌显示特异性抗菌活性，对阿莫西林及克拉霉素不敏感菌或耐药菌也显示抗菌作用，并具有抑制胃酸分泌的作用，对酸也非常稳定、在胃酸中也不被分解，在临床上也表现出非常优良的作用效果。而且，这些特征性的作用效果，起因于甲硫基吡啶环的4位的烷氧基为特定的烷基以及硫醚的形态，而不是甲硫基部分被氧化状态的亚磺酰基。
而且，本发明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其盐，是文献上没有记载的新型化合物。
本发明的上述通式(I)中的R是碳数为4～8、优选5～7的直链烷基。本发明中的直链烷基优选正烷基，例如，-CH2-R’(式中，R’表示碳数为3～7、优选4～6的直链烷基)，烷氧基的α位上没有分支的烷基。优选的烷基，例如有正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等；更加优选的烷基，例如有正戊基、正己基、正庚基。
更具体地说，本发明的优选的化合物，例如有：
2-[(4-正丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；
2-[(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；
2-[(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；
2-[(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；
2-[(4-正辛氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑。
进一步，本发明的更加优选的化合物，例如有：
2-[(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；
2-[(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑；
2-[(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑。
本发明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物或其盐，可以通过作为原料化合物的上述式(II)表示的巯基衍生物与上述通式(III)表示的吡啶基衍生物反应来制备。上述通式(III)表示的吡啶基衍生物中的X只要是离去基团均可，并没有特别限定，而优选的离去基团例如有卤原子。作为卤原子，例如有氯、溴、碘等。
通式(III)表示的化合物为新型化合物，用作制备本发明的通式(I)时的中间体，本发明提供所涉及的通式(III)表示的化合物。
该反应优选在碱存在下进行。该反应中使用的碱，例如有：氢化钠、氢化钾这样的碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠这样的醇钠；碳酸钾、碳酸钠这样的碱金属碳酸盐；三乙胺这样的有机胺类等。另外，反应中使用的溶剂，例如有甲醇、乙醇这样的醇类及二甲亚砜等。上述反应中使用的碱的量一般比等当量稍过量，也可以使用大量过量的碱。例如约2～10当量、更加优选为约2～4当量。反应温度，例如一般为约0℃至使用的溶剂的沸点附近，更加优选为约20℃～80℃。反应时间可以适当选择，例如一般为约0.2小时～24小时、更加优选为0.5小时～2小时左右。
可以利用重结晶、色谱法等常用方法分离、提纯由上述反应生成的目的化合物(I)。
可以利用通常使用的方法使本发明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物转变为药学上可接受的盐。作为该盐，例如有盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等。
制备本发明的上述通式(I)表示的吡啶衍生物时使用的通式(III)表示的原料化合物，可以根据下述反应工艺制备。
制法1
Figure A20078004280400121
首先，使式(IV)表示的硝基化合物与浓盐酸反应，制备氯代衍生物(VI)，在碱存在下，使该氯代衍生物(VI)与醇衍生物ROH(V)反应，可以得到式(VII)表示的烷氧基衍生物。此时可以使用的碱，例如有锂、钠、钾这样的碱金属；氢化钠、氢化钾这样的碱金属氢化物；正丁醇钾、丙醇钠、乙醇钠、甲醇钠这样的醇盐；碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠这样的碱金属碳酸盐或碳酸氢盐；氢氧化钠、氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物等。反应使用的溶剂，例如除了ROH表示的低级醇本身外，还有四氢呋喃、二噁烷等醚类；丙酮、丁酮这样的酮类；乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。反应温度选择冰冷却下至溶剂的沸点附近的合适温度。反应时间为约1小时～48小时。
在醋酸酐单独存在下，或者在硫酸、高氯酸等无机酸存在下，将上述得到的烷氧基衍生物(VII)加热到约80℃～120℃，得到通式(VIII)表示的2-乙酰氧基甲基吡啶衍生物。反应时间通常为约0.1小时～10小时。
接着，将化合物(VIII)进行碱水解，可以制备通式(IX)表示的2-羟甲基吡啶衍生物。作为这时的碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。作为使用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、水等。反应时间为约0.1小时～2小时。
然后，将化合物(IX)用亚硫酰氯这样的氯化剂等卤化剂进行卤化，可以制备通式(III)表示的2-卤代甲基吡啶衍生物。使用的溶剂，例如有氯仿、二氯甲烷、四氯乙烷等。反应温度通常为约20℃～80℃、反应时间为约0.1小时～2小时。
本发明的化合物或其盐对酸稳定，在哺乳类动物(典型的是人)体内也可以将幽门螺杆菌进行除菌或抑菌。即，本发明的化合物或其盐作为抗幽门螺杆菌剂有效。
另外，本发明的化合物或其盐，除了上述作用外，在哺乳类动物(典型的是人)中还可以抑制胃酸分泌。即，本发明的化合物或其盐作为胃酸分泌抑制剂有效。
本发明还提供在哺乳动物中将幽门螺杆菌进行除菌或抑菌的方法和/或抑制胃酸分泌的方法，包括把有效量的本发明的化合物或其盐给予需要该方法的哺乳动物。
本发明还提供本发明的化合物或其盐在制备抗幽门螺杆菌剂和/或胃酸分泌抑制剂时的应用。
本发明还提供含有本发明的化合物或其盐作为活性成分的、兼具抗幽门螺杆菌作用和抑制胃酸分泌作用的医药组合物。其特征在于：本发明的化合物单剂便起到抗幽门螺杆菌作用和抑制胃酸分泌的作用。因此，上述医药组合物优选只含有本发明的化合物或其盐作为活性成分。另外，作为活性成分，上述医药组合物也可以进一步含有其他胃酸分泌抑制剂和/或抗菌剂。作为其他胃酸分泌抑制剂，例如有H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等。本发明中可以使用的H2受体拮抗剂，例如有西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等；本发明中可以使用的质子泵抑制剂，例如有兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等。但并不限于这些例子。
含有本发明的化合物或其盐的药物，对预防或治疗幽门螺杆菌和/或胃酸分泌(优选幽门螺杆菌及胃酸分泌)相关疾病有效。幽门螺杆菌相关疾病是指由于生物体内幽门螺杆菌感染、生存或增殖引起或致使恶化的疾病。胃酸分泌相关疾病是指由于胃酸的分泌引起或致使恶化的疾病。这样的疾病例如有胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病、早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌等。关于早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌，本发明的化合物或其盐可以延缓或阻止癌症的发生。
另外，含有本发明的化合物或其盐的药物，对预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病有效。这样的疾病，例如有：幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎，或幽门螺杆菌所致炎症性肠病。关于消化道癌，本发明的化合物或其盐可以延缓或阻止其发展。
本发明还提供预防或治疗幽门螺杆菌和/或胃酸分泌相关疾病的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物或其盐给予需要该方法的哺乳动物。本发明还提供本发明的化合物或其盐在制备幽门螺杆菌和/或胃酸分泌相关疾病的预防或治疗剂时的应用。
本发明还提供预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物或其盐给予需要该方法的哺乳动物。本发明还提供本发明的化合物或其盐在制备幽门螺杆菌相关疾病的预防或治疗剂时的应用。
本发明的化合物或其盐作为医药品使用时，根据预防或治疗目的可以采用各种给药方式，例如，作为给药剂型，可以举出口服固体制剂(例如散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂、包衣片剂及胶囊剂)、口服液体制剂(例如干糖浆剂、糖浆剂、内服液剂及酏剂)、注射剂(例如皮下、肌肉内及静脉内注射剂)等。这些医药品，除了活性成分外，还可以适当含有药学上可接受的赋形剂、载体等。
在配制口服固体制剂时，在本发明的化合物中加入赋形剂，根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味/矫臭剂等后，按照通常的方法可以制备片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。作为这样的添加剂，可以使用该领域中通常使用的添加剂。例如：作为赋形剂，可以举出玉米淀粉、乳糖、白糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等；作为粘合剂，可以使用水、乙醇、***树胶、黄蓍胶、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮等；作为崩解剂，可以使用明胶粉末、结晶纤维素、干燥淀粉、藻酸钠、果胶、琼脂粉末、羧甲基纤维素、碳酸氢钠、碳酸钙、柠檬酸钙、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、乳糖等；作为润滑剂，可以使用二氧化硅、精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等；作为着色剂，可以使用认为可以添加的氧化钛、氧化铁等；作为矫味/矫臭剂，可以使用白糖、桔皮、柠檬酸、酒石酸等。
在配制口服液体制剂时，在本发明的化合物中添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，利用通常的方法可以制造内服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。在该情况下，作为矫味/矫臭剂，可以举出上述的矫味/矫臭剂。作为缓冲剂，可以举出柠檬酸钠等，作为稳定剂，可以举出黄蓍胶、***树胶、明胶等。
在配制注射剂时，在本发明的化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，利用通常的方法，可以制备皮下、肌肉内及静脉内注射剂。在该情况下，作为pH调节剂及缓冲剂，可以举出柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠等。作为稳定剂，可以举出焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。作为局部麻醉剂，可以举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。作为等渗剂，可以例示氯化钠、葡萄糖等。
根据应当使用这些制剂的患者的症状，或根据其剂型等，应当配合于上述各种给予方式的每个单位中的本发明化合物的量是不固定的。通常，每单位给予方式中的本发明化合物的量，在口服制剂中优选为约1mg～1200mg，在注射剂中优选为约0.1mg～500mg。此外，根据患者的症状、体重、年龄、性别等，具有上述给予方式的药剂每天的给予量不同，不能一概决定，通常成人每天的给予量约为0.1mg～5000mg，优选为1mg～1200mg较好，并且优选把该药剂每天给予1次或每天分为2次～4次左右给予。
下面，分别通过合成例及实施例进一步具体说明本发明方法中使用的原料化合物及本发明的化合物的制备方法，但是本发明并不限于这些具体例子。
实施例的化合物的HPLC分析，按照以下条件进行。
柱        Inertsil ODS-3150mm×4.6mm ID
洗脱液    0.05M KH2PO4/乙腈＝50/50(v/v)
流速      1.0ml/min
柱温      40℃
进样量    2μL
检测波长  254nm
合成例1：4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物的制备
将41.6g(2.0当量)28％甲醇钠水溶液使用200ml二甲亚砜稀释，在该溶液中，滴加将17.0g 4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物溶解于二甲亚砜(70ml)后的溶液。于40℃～50℃下反应3小时后，在室温下静置一夜。反应液中加入15ml水，浓缩得到黑色浆状残渣；然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到37.2g 4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物。
合成例2：2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶的制备
在37.2g 4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物中，加入醋酸酐55.0g(5.0当量)，于90℃～100℃下反应3小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到15.8g油状物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶。
合成例3：2-羟甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，滴加2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶15.8g，室温下反应1小时后，用甲苯稀释，然后水洗甲苯相，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到5.7g油状物2-羟甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶。
合成例4：4-乙氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物的制备
将8.6g(2.0当量)60％的氢化钠使用200ml二甲亚砜稀释，在该溶液中，加入无水乙醇9.9g(2.0当量)，于60℃下反应1小时，冷却至30℃后，滴加将17.0g 4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物溶解于二甲亚砜(70ml)后的溶液。于40℃～50℃下反应2小时后，在室温下静置一夜。反应液中加入16ml水，浓缩得到黑色浆状残渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到的残渣用硅胶柱提纯，得到22.9g 4-乙氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物。
合成例5：2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶的制备
在22.9g 4-乙氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物中，加入醋酸酐55.0g(5.0当量)，于90℃～100℃下反应6小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到28.2g油状物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶。
合成例6：2-羟甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，滴加2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶28.2g，室温下反应1小时后，用甲苯稀释，然后水洗甲苯相，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到10.7g油状物2-羟甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶。
合成例7：4-丙氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物的制备
将8.6g(2.0当量)60％氢化钠使用200ml二甲亚砜稀释，在该溶液中，加入1-丙醇13.0g(2.0当量)，于60℃下反应1小时，冷却至30℃后，滴加将17.0g 4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物溶解于二甲亚砜(70ml)后的溶液。于40℃～50℃下反应3小时后，在室温下静置一夜。反应液中加入15ml水，浓缩得到黑色浆状残渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到的残渣用硅胶柱提纯，得到20.3g 4-丙氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物。
合成例8：2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶的制备
在20.3g 4-丙氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物中，加入醋酸酐44.0g(4.0当量)，于90℃下反应4小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到27.8g油状物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶。
合成例9：2-羟甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，滴加27.8g 2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶，室温下反应1小时后，用甲苯稀释，然后水洗甲苯相，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到11.0g油状物2-羟甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶。
合成例10：4-丁氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物的制备
将8.6g(2.0当量)60％氢化钠使用200ml二甲亚砜稀释，在该溶液中，加入1-丁醇16.0g(2.0当量)，于60℃下反应1小时，冷却至30℃后，滴加将17.0g 4-氯-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物溶解于二甲亚砜(70ml)后的溶液。于40℃～50℃下反应3小时后，在室温下静置一夜。反应液中加入15ml水，浓缩得到黑色浆状残渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到的残渣用硅胶柱提纯，得到20.3g 4-丁氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物。
合成例11：2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶的制备
在24.1g 4-丁氧基-2，3-二甲基吡啶-1-氧化物中，加入醋酸酐44.0g(4.0当量)，于90℃下反应4小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到13.4g油状物2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶。
合成例12：2-羟甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，滴加2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶13.4g，室温下反应1小时后，用甲苯稀释，然后水洗甲苯相，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到8.3g油状物2-羟甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶。
合成例13：4-戊氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在68ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物17.0g(0.11mol，1.0当量)、苛性钠8.6g(0.225mol，2.0当量)和1-戊醇19.0g(0.22mol，2.0当量)，加热回流5小时后，冷却至室温。反应液中加入15ml水，浓缩得到黑色浆状残渣，然后，在500ml水中溶解后，水溶液用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到4-戊氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物28.8g。
合成例14：4-戊氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制备
在26.7g(0.11mol，1.0当量)4-戊氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐44.0g(0.43mol，4.0当量)，于90℃～100℃下反应7小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到22.0g油状物4-戊氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率79.6％)。
合成例15：4-戊氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，滴加4-戊氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶22.0g(0.088mol，1.0当量)，室温下反应1小时后，用甲苯稀释，然后水洗甲苯相，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到11.2g油状物4-戊氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶(收率60.8％)。
合成例16：4-己氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mol，1.0当量)、苛性钠8.0g(0.2mol，2.0当量)和1-己醇20.4g(0.2mol，2.0当量)，加热回流4小时后，冷却至室温。反应液中加入15ml水后，用浓盐酸(8ml)中和。然后，用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到33.1g黑褐色油状物4-己氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。
合成例17：4-己氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制备
在32.6g(0.1mol，1.0当量)4-己氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0当量)，于87℃～93℃下反应5小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到17.6g油状物4-己氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率74.3％)。
合成例18：4-己氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，于5℃～22℃滴加4-己氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶17.3g(0.065mol，1.0当量)，室温下反应1小时后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到12.7g褐色油状物4-己氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶(收率87.6％)。
合成例19：4-庚氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mol，1.0当量)、苛性钠8.0g(0.2mol，2.0当量)和1-庚醇23.2g(0.2mol，2.0当量)，加热回流3小时后，冷却至室温。反应液中加入15ml水后，用浓盐酸(8ml)中和。然后，用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到37.3g黑褐色油状物4-庚氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。
合成例20：4-庚氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制备
在36.8g(0.1mol，1.0当量)4-庚氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0当量)，于87℃～93℃下反应5小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到19.5g油状物4-庚氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率69.9％)。
合成例21：4-庚氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，于13℃～25℃下滴加4-庚氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶19.0g(0.068mol，1.0当量)，室温下反应1小时后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到15.0g褐色油状物4-庚氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶(收率92.9％)。
合成例22：4-辛氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mol，1.0当量)、苛性钠8.0g(0.2mol，2.0当量)和1-辛醇26.0g(0.2mol，2.0当量)，加热回流3小时后，冷却至室温。反应液中加入15ml水后，用浓盐酸(8ml)中和。然后，用670ml氯仿萃取3次。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到39.2g黑褐色油状物4-辛氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。
合成例23：4-辛氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制备
在38.7g(0.1mol，1.0当量)4-辛氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0当量)，于88℃～92℃反应5小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到17.6g油状物4-辛氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(收率60.0％)。
合成例24：4-辛氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
在25％氢氧化钠水溶液中，于11℃～22℃下滴加4-辛氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶17.3g(0.059mol，1.0当量)，室温下反应1小时后，用氯仿萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到12.2g淡褐色油状物4-辛氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶(收率82.3％)。
合成例25：4-壬氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mol，1.0当量)、苛性钠8.0g(0.2mol，2.0当量)和1-壬醇28.9g(0.2mol，2.0当量)，加热回流4小时后，冷却至室温。反应液中加入160ml水后，用浓盐酸(8.5g)中和。然后，用160ml乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到42.4g黑褐色油状物4-壬氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。
合成例26：4-壬氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制备
在41.4g(0.1mol，1.0当量)4-壬氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0当量)，于88℃～92℃下反应7小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到16.7g黑褐色油状物4-壬氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(两道工序总收率54.4％)。
合成例27：4-壬氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
在20％氢氧化钠水溶液(20.0g)中，于11℃～21℃下滴加4-壬氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶15.4g(0.05mol，1.0当量)，室温下反应1小时后，用水(77ml)和甲苯(128ml)萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到16.8g褐色油状物4-壬氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶。
合成例28：4-癸氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在64ml甲苯中，加入4-氯-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物15.8g(0.1mol，1.0当量)、苛性钠8.0g(0.2mol，2.0当量)和1-癸醇28.5g(0.18mol，1.8当量)，加热回流4小时后，冷却至室温。反应液中加入160ml水后，用浓盐酸(7.3g)中和。然后，用100ml乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到42.2g黑褐色油状物4-癸氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物。
合成例29：4-癸氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶的制备
在41.2g(0.1mol，1.0当量)4-癸氧基-2，3-二甲基吡啶-N-氧化物中，加入醋酸酐40.8g(0.4mol，4.0当量)，于88℃～92℃下反应8.5小时。蒸去醋酸酐后得到的浓缩残渣用硅胶柱提纯，得到19.8g黑褐色油状物4-癸氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶(两道工序总收率61.7％)。
合成例30：4-癸氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶的制备
在20％氢氧化钠水溶液(23g)中，于11℃～22℃下滴加4-癸氧基-2-乙酰氧基甲基-3-甲基吡啶18.6g(0.058mol，1.0当量)，室温下反应1小时后，加入水(93ml)，然后用甲苯(130ml)萃取。水洗萃取液，用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固，得到20.6g褐色油状物4-癸氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶。
以下，通过本发明的实施例，具体说明本发明。
实施例12-[(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将11.0g(0.054mol，1.0当量)4-戊氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶在620ml氯仿中溶解，于22℃～30℃下滴加亚硫酰氯24.9g(0.281mol，4当量)。然后，加热回流1小时后，浓缩，得到褐色油状物4-戊氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。
将2-巯基苯并咪唑7.5g(0.052mol，1.0当量)和28％甲醇钠溶液61.5g(0.319mol，5.8当量)搅拌溶解于120ml甲醇中，在该溶液中，于30℃下加入将全部4-戊氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于180ml甲醇后的溶液。然后，加热回流1小时，冷却后将甲醇减压干固。将黄褐色油状残渣在250ml乙酸乙酯中溶解后，用100ml水洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固。得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯后，浓缩干固，得到无定形固体6.9g。用乙酸乙酯/1-己烷混合溶液重结晶，得到无色结晶4.3g(HPLC：98.5面积％，收率10.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.94(3H，t J＝6Hz)，1.37-1.48(4H，m)，
1.80-1.86(2H，m)，2.26(3H，s)，
4.02(2H，t J＝6Hz)，4.37(2H，s)，
6.73(1H，d J＝6Hz)，7.17-7.18(2H，m)，
7.53(2H，m)，8.33(1H，d J＝6Hz)，
13.04(1H，bs)
MS m/z：341(M+)
实施例22-[(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将12.2g(0.055mol，1.0当量)4-己氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶在620ml氯仿中溶解，于23～29℃下滴加亚硫酰氯33.4g(0.281mol，5.1当量)。然后，加热回流1小时后，浓缩，得到24.7g褐色油状物4-己氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。
将2-巯基苯并咪唑7.8g(0.052mol，0.95当量)和28％甲醇钠溶液61.5g(0.319mol，5.8当量)搅拌溶解于360ml甲醇中，在该溶液中，于30℃下加入将全部4-己氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于180ml甲醇后的溶液。然后，加热回流30分钟，冷却后将甲醇减压干固。将黄褐色油状残渣在200ml乙酸乙酯中溶解后，用80ml水洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固。得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯后，浓缩干固，得到橙色油状物质15.2g。用乙酸乙酯(5倍体积)重结晶，得到无色结晶5.0g(HPLC：99.1面积％，收率25.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.91(3H，t J＝7Hz)，1.34-1.37(4H，m)，
1.44-1.50(2H，m)，1.79-1.86(2H，m)，
2.26(3H，s)，4.02(2H，t J＝6Hz)，
4.37(2H，s)，6.73(1H，d J＝6Hz)，
7.15-7.20(2H，m)，7.45-7.62(2H，m)，
8.34(1H，d J＝6Hz)，13.04(1H，bs)
MS m/z：355(M+)
实施例32-[(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将14.5g(0.061mol，1.0当量)4-庚氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶在700ml氯仿中溶解，于22℃～30℃下滴加亚硫酰氯37.0g(0.311mol，5.1当量)。然后，加热回流30分钟后，浓缩，得到28.2g黑色油状物4-庚氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。
将2-巯基苯并咪唑8.7g(0.058mol，0.95当量)和28％甲醇钠溶液68.2g(0.354mol，5.8当量)搅拌溶解于400ml甲醇中，在该溶液中，于28℃加入将全部4-庚氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于210ml甲醇后的溶液。然后，加热回流1小时，冷却后将甲醇减压干固。将黄褐色油状残渣在250ml乙酸乙酯中溶解后，用100ml水洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥后，浓缩干固。得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯后，浓缩干固，得到橙色油状物质17.8g。将橙色油状物质用乙酸乙酯(7倍体积)重结晶，得到无色结晶8.7g(HPLC：99.0面积％，收率38.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.90(3H，t J＝6Hz)，1.29-1.40(6H，m)，
1.44-1.51(2H，m)，1.80-1.86(2H，m)，
2.26(3H，s)，4.02(2H，t J＝6Hz)，
4.37(2H，s)，6.73(1H，d J＝6Hz)，
7.15-7.20(2H，m)，7.45-7.62(2H，m)，
8.34(1H，d J＝6Hz)，13.04(1H，bs)
MS m/z：369(M+)
实施例42-[(4-正丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将8.3g 2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丁氧基-吡啶在氯仿中溶解，加入21.6g(4当量)亚硫酰氯，加热回流1小时后，浓缩，残留物在甲醇中溶解，预先加到2-巯基苯并咪唑6.1g(1当量)、28％甲醇钠溶液230ml、甲醇120ml中，加热回流1小时。蒸去甲醇，残渣中加入冰，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层。然后，将乙酸乙酯溶液浓缩干固，得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯后，浓缩干固，得到黄色结晶12.2g。将12.2g结晶用乙酸乙酯/1-己烷重结晶，得到无色结晶4.2g。总收率10.8％(HPLC测定纯度：97.0％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.99(3H，t J＝7Hz)，1.51-1.56(2H，m)，
1.78-1.85(2H，m)，2.26(3H，s)，
4.03(2H，t J＝7Hz)，4.37(2H，s)，
6.74(1H，d J＝6Hz)，7.17-7.19(2H，m)，
7.54(2H，m)，8.34(1H，d J＝6Hz)，
13.04(1H，bs)
MS m/z：327(M+)
实施例52-[(4-正辛氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将11.8g(0.047mol，1.0当量)4-辛氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶在600ml氯仿中溶解，于19℃～27℃下滴加亚硫酰氯28.6g(0.240mol，5.1当量)。然后，加热回流1小时后，浓缩，得到23.8g黑色油状物4-辛氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。
将2-巯基苯并咪唑6.7g(0.045mol，0.95当量)和28％甲醇钠溶液52.5g(0.273mol，5.8当量)搅拌溶解于350ml甲醇中，在该溶液中，于27℃下加入将全部4-辛氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于180ml甲醇后的溶液。然后，加热回流1小时，冷却后将甲醇减压干固。将褐色油状残渣在250ml乙酸乙酯中溶解后，用100ml水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层后，浓缩干固。得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯后，浓缩干固，得到橙色油状物质14.9g。将橙色油状物质用乙酸乙酯(5倍体积)重结晶，得到无色结晶5.8g(HPLC：98.8面积％，收率32.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.89(3H，t J＝6Hz)，1.29-1.35(8H，m)，
1.44-1.49(2H，m)，1.79-1.85(2H，m)，
2.26(3H，s)，4.02(2H，t J＝6Hz)，
4.37(2H，s)，6.73(1H，d J＝6Hz)，
7.16-7.20(2H，m)，7.45-7.62(2H，m)，
8.34(1H，d J＝6Hz)，13.04(1H，bs)
MS m/z：383(M+)
下面，将比较例的化合物的制备示例作为参考例表示。
参考例1：2-[(4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将5.7g 2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-甲氧基-吡啶在氯仿中溶解，加入18g(4当量)亚硫酰氯，加热回流1小时后，浓缩，残留物在甲醇中溶解，预先加到2-巯基苯并咪唑5.3g(1当量)、28％甲醇钠溶液45ml、甲醇100ml中，加热回流1小时。蒸去甲醇，残渣中加入冰和乙酸乙酯，悬浮洗涤。滤取生成的结晶后，用水悬浮洗涤，得到无色结晶7.1g。总收率20.9％(HPLC测定纯度：98.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
2.27(3H，s)，3.89(3H，s)，
4.40(2H，s)，6.76(1H，d J＝6Hz)，
7.16-7.20(2H，m)，7.44-7.63(2H，m)，
8.36(1H，d J＝6Hz)，12.96(1H，bs)
MS m/z：285(M+)
参考例2：2-[(4-乙氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将10.7g 2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-乙氧基-吡啶在氯仿中溶解，加入28.2g(4当量)亚硫酰氯，加热回流1小时后，浓缩，残留物在甲醇中溶解，预先加到2-巯基苯并咪唑8.4g(1当量)、28％甲醇钠溶液71ml、甲醇150ml中，加热回流1小时。蒸去甲醇，残渣中加入冰和乙酸乙酯，悬浮洗涤。滤取生成的结晶后，在甲醇中溶解，用无水硫酸镁干燥。然后，将甲醇溶液浓缩干固，在氯仿中溶解。用硫酸镁干燥氯仿层后，浓缩干固，用乙酸乙酯悬浮洗涤得到的无定形固体，得到无色结晶2.8g。总收率7.9％(HPLC测定纯度：98.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.43(3H，t J＝7Hz)，2.28(3H，s)，
4.11(2H，q J＝7Hz)，4.37(2H，s)，
6.73(1H，d J＝6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，
7.44-7.63(2H，m)，8.33(1H，d J＝6Hz)，
13.01(1H，bs)
MS m/z：299(M+)
参考例3：2-[(4-正丙氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将11.0g 2-乙酰氧基甲基-3-甲基-4-丙氧基-吡啶在氯仿中溶解，加入亚硫酰氯30g(4当量)，加热回流1小时后，浓缩，残留物在甲醇中溶解，预先加到2-巯基苯并咪唑8.7g(1当量)、28％甲醇钠溶液73ml、甲醇300ml中，加热回流1小时。蒸去甲醇，残渣中加入冰，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层。然后，将乙酸乙酯溶液浓缩干固，得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯后，浓缩干固，得到黄色结晶15.5g。将黄色结晶用乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶6.3g。总收率17％(HPLC测定纯度：98.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
1.07(3H，t J＝7Hz)，1.83-1.89(2H，m)，
2.27(3H，s)，3.99(2H，t J＝7Hz)，
4.37(2H，s)，6.73(1H，d J＝6Hz)，
7.17-7.20(2H，m)，7.44-7.62(2H，m)，
8.35(1H，d J＝6Hz)，
13.02(1H，bs)
MS m/z：313(M+)
参考例4：2-[(4-正壬氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将16.0g(0.05mol，1.0当量)4-壬氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶在320ml乙酸乙酯中溶解，于8℃～12℃下滴加亚硫酰氯6.5g(0.055mol，1.1当量)。然后，室温下反应0.5小时后，加入7％碳酸氢钠水溶液(200g)，调整pH至7.5。用5％碳酸氢钠水溶液(160g)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到12.8g黑色油状物4-壬氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。
将2-巯基苯并咪唑5.7g(0.038mol，0.9当量)和28％甲醇钠溶液9.7g(0.0504mol，1.2当量)搅拌溶解于120ml甲醇中，在该溶液中，于29℃加入将12.0g 4-壬氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于60ml甲醇后的溶液。然后，加热回流0.5小时，冷却后将甲醇减压干固。将褐色油状残渣在240ml乙酸乙酯中溶解后，用120ml水洗涤有机层。有机层中添加36g硅胶，搅拌，然后滤去硅胶后，将滤液减压浓缩干固，得到淡绿褐色结晶16.4g。将淡绿褐色结晶用乙酸乙酯(10倍体积)重结晶，得到淡褐色结晶5.5g(HPLC：98.8面积％，收率32.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.89(3H，t J＝6Hz)，1.29-1.35(8H，m)，
1.44-1.49(2H，m)，1.79-1.85(2H，m)，
2.26(3H，s)，4.02(2H，t J＝6Hz)，
4.37(2H，s)，6.73(1H，d J＝6Hz)，
7.16-7.20(2H，m)，7.45-7.62(2H，m)，
8.34(1H，d J＝6Hz)，13.04(1H，bs)
MS m/z：397(M+)
参考例5：2-[(4-正癸氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备
将19.8g(0.058mol，1.0当量)4-癸氧基-2-羟甲基-3-甲基吡啶在300ml乙酸乙酯中溶解，于12℃～18℃下滴加亚硫酰氯7.6g(0.064mol，1.1当量)。然后，室温下反应0.5小时后，加入7％碳酸氢钠水溶液(220g)，调整pH至7.5。用5％碳酸氢钠水溶液(160g)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩干固，得到15.8g黑色油状物4-癸氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶。
将2-巯基苯并咪唑6.8g(0.045mol，0.9当量)和28％甲醇钠溶液11.6g(0.06mol，1.2当量)搅拌溶解于150ml甲醇中，在该溶液中，于30℃下加入将15.0g 4-癸氧基-2-氯甲基-3-甲基吡啶溶解于75ml甲醇后的溶液。然后，加热回流0.5小时，冷却后将甲醇减压干固。将橙色油状残渣在300ml乙酸乙酯中溶解后，用150ml水洗涤有机层。有机层中添加45g硅胶，搅拌，然后滤去硅胶后，将滤液减压浓缩干固，得到淡橙色结晶18.5g。将所述淡橙色结晶用乙酸乙酯(10倍体积)重结晶，得到淡橙色结晶9.7g(HPLC：99.6面积％，收率47.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.89(3H，t J＝6Hz)，1.29-1.35(8H，m)，
1.44-1.49(2H，m)，1.79-1.85(2H，m)，
2.26(3H，s)，4.02(2H，t J＝6Hz)，
4.37(2H，s)，6.73(1H，d J＝6Hz)，
7.16-7.20(2H，m)，7.45-7.62(2H，m)，
8.34(1H，d J＝6Hz)，13.04(1H，bs)
MS m/z：411(M+)
参考例6：(±)-2-[(4-正戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并 咪唑的制备
将3.00g(8.8mmol，1.0当量)2-[(4-戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑在24.5ml二氯甲烷中溶解，在氮气气氛下冷却至-10℃以下。然后，于-10℃以下使用1小时滴加将2.01g(9.9mmol，1.1当量)间氯过氧苯甲酸(85％纯度)溶解于19.4ml二氯甲烷得到的溶液。保持-10℃以下搅拌2.5小时。由于反应没有结束，于-10℃以下追加将0.45g(2.2mmol，0.3当量)间氯过氧苯甲酸(85％纯度)溶解于5.0ml二氯甲烷得到的溶液，再于-10℃以下搅拌1小时。溶液温度达到20℃后，加入10％氢氧化钠水溶液9.41g和水36ml，将水层的pH调整至13.04。在除去了二氯甲烷层的水层中，加入10％乙酸铵水溶液11.21g，调整pH至10.49后，用50ml二氯甲烷萃取。将有机层于40℃以下减压浓缩后，加入1.35g丙酮与27.0g正己烷的混合溶液，滤取析出的固体，得到1.86g灰绿色无定形粉末(±)-2-[(4-戊氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC：97.7面积％，收率59.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.94(3H，t J＝7Hz)，1.35-1.45(4H，m)，
1.76-1.81(2H，m)，2.13(3H，s)，
3.97(2H，t J＝6Hz)，4.71(1H，d J＝14Hz)，
4.82(1H，d J＝14Hz)，6.69(1H，d J＝6Hz)，
7.33-7.28(2H，m)，7.63(2H，m)，
8.30(1H，d J＝6Hz)
MS m/z：357(M+)
参考例7：(±)-2-[(4-正己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并 咪唑的制备
将1.00g(2.8mmol，1.0当量)2-[(4-己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑在7.8ml二氯甲烷中溶解，在氮气气氛下冷却至-18℃以下。然后，于-18℃以下使用0.5小时滴加将0.63g(3.1mmol，1.1当量)间氯过氧苯甲酸(85％纯度)溶解于6.2ml二氯甲烷得到的溶液。保持-18℃以下搅拌1小时。溶液温度达到20℃后，加入10％氢氧化钠水溶液4.77g和水22ml，将水层的pH调整至13.11。在除去了二氯甲烷层的水层中，加入10％乙酸铵水溶液16.56g，调整pH至10.47后，用30ml二氯甲烷萃取。将有机层于40℃以下减压浓缩，得到的浓缩物中加入20ml正己烷，固化后，滤取，得到0.538g灰绿色无定形粉末(±)-2-[(4-己氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC：97.3面积％，收率51.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.91(3H，t J＝7Hz)，1.32-1.47(6H，m)，
1.75-1.82(2H，m)，2.16(3H，s)，
3.97(2H，t J＝6Hz)，4.70(1H，d J＝14Hz)，
4.82(1H，d J＝14Hz)，6.70(1H，d J＝6Hz)，
7.29-7.33(2H，m)，7.63(2H，m)，
8.30(1H，d J＝6Hz)
MS m/z：371(M+)
参考例8：(±)-2-[(4-正庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并 咪唑的制备
将1.00g(2.7mmol，1.0当量)2-[(4-庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲硫基]-1H-苯并咪唑在7.6ml二氯甲烷中溶解，在氮气气氛下冷却至-20℃以下。然后，于-20℃以下使用0.5小时滴加将0.61g(5.8mmol，2.1当量)间氯过氧苯甲酸溶解于6.0ml二氯甲烷得到的溶液。保持-20℃以下搅拌40分钟。溶液温度达到20℃后，加入10％氢氧化钠水溶液6.0g和水30ml，将水层的pH调整至13.16。除去了二氯甲烷层的水层再用12ml二氯甲烷洗涤。然后，新加入30ml二氯甲烷后，加入10％乙酸铵水溶液9.42g，水层的pH调整pH至10.44。用12ml水洗涤有机层后，于40℃以下减压浓缩，得到的浓缩物中加入20ml正己烷，固化后，滤取，得到0.729g灰绿色无定形粉末(±)-2-[(4-庚氧基-3-甲基吡啶-2-基)-甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(HPLC：97.4面积％，收率69.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：
0.94(3H，t J＝6Hz)，1,35-1.45(4H，m)，
1.76-1.81(2H，m)，2.13(3H，s)，
3.97(2H，t J＝6Hz)，4.70(1H，d J＝14Hz)，
4.82(1H，d J＝14Hz)，6.69(1H，d J＝6Hz)，
7.28-7.33(2H，m)，7.63(2H，m)，
8.30(1H，d J＝6Hz)
MS m/z：385(M+)
稳定性试验
进行了硫醚化合物(以下称为“SH体”)及亚砜化合物(以下称为“SO体”)在pH 2.0时的稳定性试验。
(方法)将实施例1～3和参考例6～8(实施例1～3的亚磺酰体)制备的各样品，在使以0.5mmol/l或1.0mmol/l的HCl调整为pH 2的溶液中(37℃)经过规定的时间后，用三乙胺调整pH至8后，进行HPLC分析，算出残存率。
作为在盐酸酸性溶液(pH 2)中的稳定性，结果如表1和图1所示。
表1对酸的稳定性
Figure A20078004280400321
OMZ：奥美拉唑；LAZ：兰索拉唑；RAZ：雷贝拉唑
表中的OMZ表示奥美拉唑、LAZ表示兰索拉唑、RAZ表示雷贝拉唑。“实施例1的氧化物”为参考例6所示的化合物、“实施例2的氧化物”为参考例7所示的化合物、“实施例3的氧化物”为参考例8所示的化合物。
图1的纵轴表示稳定性(残存率)(％)，横轴表示经过的时间(分钟)。图1中的黑色菱形符号(原图为深蓝色)表示实施例1的化合物的情况，黑方形符号(原图为红色)表示实施例2的化合物的情况，白三角符号(原图为黄色)表示实施例3的化合物的情况，灰色叉符号(原图为蓝色)表示参考例6的化合物的情况，黑叉符号(原图为红色)表示参考例7的化合物的情况，黑圆圈符号(原图为红色)表示参考例8的化合物的情况，灰色竖线符号(原图为蓝色)表示奥美拉唑(OMZ)的情况，黑色上粗线符号(原图为深蓝色)表示兰索拉唑(LAZ)的情况，灰色上粗线符号(原图为蓝色)表示雷贝拉唑(RAZ)的情况。
本试验的结果表明，作为SH化合物的实施例1、实施例2以及实施例3的化合物均对酸稳定，30分钟、2小时后的残存率均为100％。而相对于此，实施例1、实施例2以及实施例3的SH部位被氧化的SO体化合物，即参考例6、参考例7以及参考例8的任一化合物，对酸极不稳定，30分钟、2小时后的残存率均为0％。另外，现在世界上广泛使用的质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑均为SO体化合物，对酸不稳定，30分钟、2小时后的残存率均为0％。据此，意外地发现本发明的SH体化合物对酸稳定。
药理试验例1
抗菌力试验
关于吡啶环4位的取代基的直链烷基的碳数对抗幽门螺杆菌活性有无差别进行了试验。
(方法)
幽门螺杆菌使用标准株ATCC 43504，用哥伦比亚琼脂培养基进行体外(in vitro)试验。各试样溶解于1％DMSO溶液，于37℃、pH 7.0培养3天。第4天求出最小抑制浓度(MIC，μg/ml)。
结果如表2和图2所示。
表2碳数与抗幽门螺杆菌活性
  R的碳数   MIC(μg/ml)
  1(参考例1)   3.0
  2(参考例2)   1.0
  3(参考例3)   1.0
  4(实施例4)   0.3
  5(实施例1)   0.1
  6(实施例2)   0.1
  7(实施例3)   0.1
  8(实施例5)   0.3
  9(参考例4)   1.0
  10(参考例5)   3.0
  5(参考例6)   3.0
  6(参考例7)   3.0
  7(参考例8)   3.0
图2的纵轴表示MIC(μg/ml)、横轴表示烷基的碳数。图2的黑圆圈符号(原图为深蓝色)表示SH体的情况，灰色菱形符号(原图为红色)表示SO体的情况。
本试验的结果如表2和图2所示，可知SH体化合物中，在特定的直链碳数为2～9的范围、特别是4～8的范围，特异性抗HP活性增强。而且，其活性在直链碳数为5、6、7时最大，显示为0.1μg/ml。进一步，如果直链碳数变大，为8、9时，抗幽门螺杆菌作用减弱，即使在这种情况下MIC也分别为0.3μg/ml、1.0μg/ml，与碳数为1的情况相比，分别为1/10、1/3。另一方面，与显示该最大抗幽门螺杆菌活性的实施例1、实施例2以及实施例3相对应的SO体化合物，其抗HP活性与碳数无关，均弱，为3.0μg/ml。
由此，本发明首次发现，根据吡啶环4位的取代基的直链烷基的碳数，抗幽门螺杆菌活性有很大变化；而且发现，其变化在直链碳数为5、6、7时最大，并不是单纯依赖碳数。并且，其最大值与碳数为1或10的情况相比，高达约30倍。另外，可以确认，出乎意料的结果是与对应的SO体化合物相比也强达约30倍。
药理试验例2
(方法)
幽门螺杆菌使用标准株ATCC 43504、ATCC 43629、ATCC 43570，用哥伦比亚琼脂培养基进行体外试验。于37℃、pH7.0培养3天。第4天求出最小抑制浓度(MIC，μg/ml)。各试样溶解于1％DMSO溶液。进一步，作为抗生素的对照药，使用阿莫西林和克拉霉素。另外，对Thomas C.Kuehler(J.Med.Chem.1998，41，1777-1788)的文献中记载的化合物(比较例1)及专利文献2中记载的化合物(比较例2)，进行了合成、比较。
结果如表3(硫醚衍生物的抗幽门螺杆菌活性(MIC：μg/ml))所示。
表3硫醚衍生物的抗幽门螺杆菌活性(MIC：μg/ml)
Figure A20078004280400341
Figure A20078004280400351
表3中，AMPC表示阿莫西林，CAM表示克拉霉素。另外，比较例1的化合物为2-[(4-异丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，比较例2的化合物为2-[(4-异丁氧基-吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。
本试验的结果表明，实施例1、实施例2以及实施例3的化合物对幽门螺杆菌标准株、临床分离株均显示强的抗菌活性。另外，表明与比较例相比，抗幽门螺杆菌活性明显强，显示与抗菌剂阿莫西林和克拉霉素相同的抗幽门螺杆菌活性。
药理试验例3
进行了本发明的化合物对幽门螺杆菌的克拉霉素耐药株及阿莫西林不敏感株的抗菌力试验。
(方法)
使用临床分离的幽门螺杆菌的克拉霉素耐药株及阿莫西林不敏感株，进行了本发明的化合物的抗菌力试验。关于各菌株，用哥伦比亚琼脂培养基进行了体外试验。各试样溶解于1％DMSO溶液。于37℃、pH7.0培养3天，第4天求出最小抑制浓度(MIC，μg/ml)。
结果如下述表4(硫醚衍生物对幽门螺杆菌耐药菌的效果(MIC：μg/ml))所示。
表4硫醚衍生物对幽门螺杆菌耐药菌的效果(MIC：μg/ml)
Figure A20078004280400352
CAM：克拉霉素；AMPC：阿莫西林
表4中，CAM表示克拉霉素，AMPC表示阿莫西林。根据上述结果，实施例1、实施例2以及实施例3的化合物对克拉霉素耐药株及阿莫西林不敏感株显示强抗菌活性。现在，幽门螺杆菌除菌疗法广泛使用阿莫西林及克拉霉素，特别是由于克拉霉素耐药株在增加，本发明对耐药菌也有效，可知其临床应用性非常高。
药理试验例4
进行了本发明的化合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌的抗菌试验。
(方法)
作为革兰阴性菌，使用了大肠杆菌(E.coli)(ATCC 10536，ATCC25922)、肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumonia)(ATCC 10031)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)(ATCC 13315)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)(ATCC 9027)以及鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)(ATCC 13311)；作为革兰阳性菌，使用了金黄色葡萄球菌(MRSA)(ATCC 33591)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)(ATCC12228)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)(ATCC 6301)、蛙分枝杆菌(Mycobacterium ranae)(ATCC 110)以及粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)(VRE，ATCC 51575)。把各种细菌用通常的方法，在37℃培养20～48小时，求出了最小抑制浓度(MIC，μg/ml)。各试样溶解在1％DMSO溶液中。此外，作为抗生素的对照药，使用阿莫西林、克拉霉素及庆大霉素。
结果如表5(硫醚衍生物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌的效果(MIC：μg/ml))所示。
表5硫醚衍生物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌的效果(MIC：μg/ml)
Figure A20078004280400371
AMPC：阿莫西林；CAM：克拉霉素；GEM：庆大霉素
表5中，AMPC表示阿莫西林，CAM表示克拉霉素，GEM表示庆大霉素。
该试验的结果表明，本发明的化合物对各种革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌均没有抗菌作用。另一方面，阿莫西林、克拉霉素、庆大霉素对各种革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌显示强抗菌作用。由此表明，本发明的化合物对肠内细菌没有影响。
药理试验例5
使沙鼠实验性感染幽门螺杆菌，对本发明的化合物的抗溃疡作用及幽门螺杆菌的除菌作用进行了试验。
(方法)
各组5只雄性沙鼠(30g～40g)经口接种幽门螺杆菌(ATCC 43504)1.6×107CFU/0.5ml/小鼠，饲养1周后，给药2周，1日2次。然后，饲养3周后，断食18小时，开腹后剖检，测定胃溃疡的程度及胃粘膜的幽门螺杆菌的细菌数目及抗体效价。
结果如表6所示。
表6对幽门螺杆菌感染小鼠的抗溃疡作用及除菌作用
  发现溃疡数   除菌率(％)   细菌数目(平均)(log CFU)   抗体效价(平均)
  对照组(0.5％CMC)   5/5   0   5.6   0.43
  实施例1 30mg/kg   0/5   100   ＜3   0.05
  实施例1 10mg/kg   0/5   100   ＜3   0.07
  实施例2 30mg/kg   0/5   100   ＜3   0.17
  实施例3 30mg/kg   0/5   100   ＜3   0.22
  比较例1 30mg/kg   5/5   0   6.3   0.49
  比较例2 30mg/kg   5/5   0   5.9   0.55
  奥美拉唑(OMZ)10mg/kg   5/5   0   6.0   0.52
  克拉霉素(CAM)30mg/kg   4/5   20   5.2   0.35
  阿莫西林(AMPC)10mg/kg   4/5   20   5.0   0.40
  OMZ+CAM+AMPC   0/5   100   ＜3   0.08
比较例1：2-[(4-异丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
比较例2：2-[(4-异丁氧基-吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
表6中，比较例1的化合物为2-[(4-异丁氧基-3-甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，比较例2的化合物为2-[(4-异丁氧基-吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。另外，OMZ表示奥美拉唑，CAM表示克拉霉素，AMPC表示阿莫西林。
由上述结果表明，将胃酸分泌抑制剂奥美拉唑、抗菌剂克拉霉素和阿莫西林以及比较例的化合物单独使用时，对幽门螺杆菌感染模型没有抗溃疡作用及除菌作用。另一方面，作为活性对照组的三联疗法(奥美拉唑、克拉霉素、阿莫西林)，则显示明显的抗溃疡作用及幽门螺杆菌除菌作用。由此可知，本发明的化合物，在单独使用时，与当前临床上作为幽门螺杆菌除菌疗法广泛施行的三联疗法相比，具有相匹敌的有效性。
本实验的结果表明，本发明的化合物单独使用时显示与活性对照组相同的抗溃疡作用及幽门螺杆菌除菌作用。特别是实施例1的化合物在10mg/kg的低用量时也抑制溃疡的发生，并且显示出较强的幽门螺杆菌除菌作用。由此强烈显示，本品在临床上作为幽门螺杆菌的除菌剂非常有用。
药理试验例6
对本发明的化合物的抑制胃酸分泌作用进行了试验。
(方法)
使用SD系雄性大鼠(约200g)，每组5只，将各药物在0.5％CMC中溶解，十二指肠给予各药物，均为30mg/kg。给予受试物质前一天起至给药时断食一夜，进行幽门结扎。4小时后，***麻醉下摘除胃，按照通常的方法测定胃液量、总酸度。
结果如表7(新型吡啶衍生物的抑制胃酸分泌作用(平均％))所示。
表7新型吡啶衍生物的抑制胃酸分泌作用(平均％)
 实施例1  实施例2  实施例3   对照药
  胃酸量  57  44  44   54
  总酸度  60  34  44   41
  胃酸分泌量  82  65  70   74
对照药：西咪替丁
表7中的对照药为西咪替丁。上述结果表明，本发明的化合物均显示抑制胃酸分泌的效果，其强度与西咪替丁大致相同。
总结上述稳定性试验和药理试验例的结果，如下述表8(总结)所示。
表8总结
Figure A20078004280400401
OMZ：奥美拉唑；LAZ：兰索拉唑；RAZ：雷贝拉唑
AMPC：阿莫西林；CAM：克拉霉素
表8中，OMZ表示奥美拉唑，LAZ表示兰索拉唑，RAZ表示雷贝拉唑，AMPC表示阿莫西林，CAM表示克拉霉素。
由上述表明，SO体(亚砜体化合物)对酸非常不稳定，而SH体(硫醚体化合物)对酸稳定；其次，R的直链碳数为5、6、7时显示非常强的特异性抗幽门螺杆菌活性。进一步地，使用沙鼠的体内感染模型中，这3种化合物单剂便显示幽门螺杆菌的除菌作用。其作用的强度等同或超过世界上广泛施行的作为幽门螺杆菌除菌疗法的“奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素”三联疗法。进一步确认，本发明的化合物对幽门螺杆菌显示特异性抗菌活性，对阿莫西林和克拉霉素的不敏感菌或耐药菌也显示抗菌作用，且具有抑制胃酸分泌的作用。
下面，表示使用本发明的化合物的制剂例。
制剂例1：片剂
化合物1(实施例1制备的化合物)    50.0mg
甘露糖醇                        20.3mg
羟丙基纤维素                    2.5mg
结晶纤维素              10.0mg
玉米淀粉                10.0mg
羧甲基纤维素钙          5.0mg
滑石                    2.0mg
硬脂酸镁                0.2mg
根据上述的配合比例，按照通常的方法，制备每片100mg的片剂。
制剂例2：颗粒剂
化合物2(实施例2制备的化合物)    300mg
乳糖                            540mg
玉米淀粉                        100mg
羟丙基纤维素                    50mg
滑石                            10mg
根据上述的配合比例，按照通常的方法，制备每包1000mg的颗粒剂。
制剂例3：胶囊剂
化合物1                  50mg
乳糖                     15mg
玉米淀粉                 25mg
微晶纤维素               5mg
硬脂酸镁                 1.5mg
根据上述的配合比例，按照通常的方法，制备每粒胶囊96.5mg的胶囊剂。
制剂例4：注射剂
化合物1                 100mg
氯化钠                  3.5mg
注射用蒸馏水            适量
(每安瓿2ml)
根据上述的配合比例，按照通常的方法，制备注射剂。
制剂例5：糖浆剂
化合物1                 200mg
精制白糖                6.0g
对羟基苯甲酸乙酯        5mg
对羟基苯甲酸丁酯        5mg
香料                    适量
着色剂                  适量
净化水                  适量
根据上述的配合比例，按照通常的方法，制备糖浆剂。
制剂例6：片剂
化合物1                 50mg
法莫替丁                20mg
环糊精                  26mg
微晶纤维素              5mg
羟丙基纤维素            5mg
滑石                    2mg
硬脂酸镁                2mg
根据上述的配合比例，按照通常的方法，制备每片120mg的片剂。
工业实用性
本发明提供一种对酸稳定、对幽门螺杆菌具有抗菌作用、单剂便显示充分的抗菌作用、不作用于肠内细菌、对抗菌剂的耐药菌也具有抗菌作用并且具有抑制胃酸分泌作用的化合物以及使用它的医药组合物，在制药产业等方面中有用，具有工业实用性。

Claims (11)

1、通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure A2007800428040002C1
式中，R表示碳数为4～8的直链烷基。
2、如权利要求1所述的吡啶衍生物或其盐，其中，通式(I)中的R是碳数为5～7的直链烷基。
3、一种含有权利要求1或2所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的医药组合物。
4、如权利要求3所述的医药组合物，其中，所述医药组合物用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病。
5、如权利要求4所述的医药组合物，其中，上述疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病、或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
6、如权利要求3～5任一项所述的医药组合物，其中，作为活性成分，还含有其他胃酸分泌抑制剂和/或抗菌剂。
7、如权利要求1或2所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的制剂中的应用。
8、如权利要求7所述的应用，其中，上述疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病、或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
9、一种预防或治疗幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的方法，其中，对患有或有可能患有幽门螺杆菌相关疾病和/或胃酸分泌相关疾病的患者给予有效量的权利要求1或2所述的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐。
10、如权利要求9所述的方法，其中，上述疾病为胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、非溃疡性消化不良综合征、胃MALT淋巴瘤、胃增生性息肉、幽门螺杆菌引起的高胃泌素血症所致消化道癌或胰腺炎、幽门螺杆菌所致炎症性肠病、或者早期胃癌的内窥镜切除后的胃癌。
11、通式(I)表示的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，使式(II)表示的化合物与通式(III)表示的化合物进行反应，
Figure A2007800428040003C1
通式(I)中，R表示碳数为4～8的直链烷基；式(III)中，R表示碳数为4～8的直链烷基，X表示卤原子。
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