JPH0348680A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗菌剤、とりわけキャンピロバクター属細菌に
対してより優れた抗菌作用を有する抗菌剤に関する。

（従来の技術〕 特開平１−６２７０号、同１−７９１７７号および国際
公開ＷＯ３９１００５６６号の各明細書には胃酸分泌抑
制作用を有し、抗潰瘍剤として有用な化合物が開示され
ている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ダラム陰性の微好気性細菌であるキャンピロバクター（
Ｃａｍｐｙ　Ｉｏｂａｃ　ｔｅｒ）属細菌は家畜に下痢
や流産などを起こす菌として発見された。ヒトにおいて
は細菌性腸炎を起こすものとしてＣａｍｐｔｌｏｂａｃ
ｔｅｒｊｅｊｕｎｉ、　Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　
ｃｏｌｉなどが知られている。

一方、１９８３年、ＷａｒｒｅｎとＭａｒｓｈａｌｌに
より、胃炎とＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌｏｒ
ｉ　（キャンピロバクター・ピロリ−）感染との関連が
弗告されて以来、多くの研究、報告がなされてきている
。事実、慢性胃炎、および胃・−二措腸潰瘍に合併する
前庭部胃炎組織からキャンピロバクター・ピロリ−が高
頻度に検出されている。

現在のところ、上記病変とキャンピロバクター・ピロリ
−による感染との関連が明らかにされてはいないが、本
田の排除を目的に塩酸バカンピシリン、オフロキサシン
などの抗生物質を患者に投与することが試みられている
。しかしながら、塩酸バカンビシリン投与での除菌効果
は５０％であり、また本田はオフロキサシンに対する耐
性を獲得しやすいといわれているように、未だ十分な効
果を上げるに至っていない。このような実情から、キャ
ンピロバクター・ピロリ−などによる細菌感染の治療に
用いうる有用な抗菌剤の開発が望まれている。

（Ｊ題を解決するための手段〕 上記課題を解決するために、本発明者らは種々研究を重
ねてきたところ、従来その胃酸分泌抑制作用に基づいて
抗潰瘍剤として知られている前記公報に記載の化合物群
が意外にもキャンピロノぐフタ−属細菌に対して優れた
抗菌作用を有することを見出して本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明は一般式 で表わされる基（ここで、Ｒ４，Ｒ５は同一または異な
ってそれぞれ水素、アルキル、フェニル、置換フェニル
、アラルキル、置換アラルキル、アシルを示すか、また
はＲ４とＲ５とが隣接する窒素原子とともに結合して、
縮合していてもよい複素環を形成する基を示す。）、式
： （１） 〔式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、アルコキシカルボニルまたは）飄ロアルキルを、 ＸはＳ　　ＳＯまたはＳＯｚを、 Ｒ２，Ｒ３は同一または異なって水素、／’ｔロゲンま
たはアルキルを、 ｎはＯまたは１〜８の整数を示し、 しは式； で表わされる基（ここで、Ｒ６は水素、アルキルまたは
アシルを、Ｚはメチレン、酸素または硫黄を、１．ｍは
同一または異なってＯおよび１〜３の整数を示す。）、
または式： で表わされる基（ここで、Ｒ″は水素、アルキル、了り
−ル、置換アリール、アラルキル、置換アラルキシ、ア
ルコキシアルキルを示す。）を示す。〕により表わされ
る化合物またはその製薬上許容しうる塩を含有すること
を特徴とする抗菌剤に関する。

本発明の抗菌剤は特にダラム陰性菌、とりわけ微好気性
細菌、就中キャンピロバクター・ピロリ−に代表される
キャンピロバクター属の菌に対して有効である。従って
、本発明はヒトを含む哺乳動物の感染症の予防および治
療法を提供し、その方法は有効量の一般式（［）により
表わされる化合物、またはその製薬上許容しうる塩を投
与することを特徴とする。

本明細書中、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
を、アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、オクタデシル
、エイコシルなどの炭素数１〜２０個のアルキルを、ア
ルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、デ
シルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ、エ
イコシルオキシなどの炭素数１〜２０個のアルコキシを
、アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシ
カルボニル、デシルオキシカルボニル、ドデシルオキシ
カルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、エイコシ
ルオキシカルボニルなどの炭素数１〜２０個のアルコキ
シ−カルボニルを、ハロアルキルとはトリフルオロメチ
ル、２，２．２〜トリフルオロエチル、２，３．３−１
リフルオロプロピル、１．１．２．２−テトラフルオロ
エチル、２．２，３．３−テトラフルオロプロピルなど
の炭素数１〜４個のハロアルキルを、アラルキルとはベ
ンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、６−フェニ
ルヘキシル、８−フェニルオクチルなどのフェニル置換
炭素数１〜８個のアルキルを、アシルとはアセチル、プ
ロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ピバロイル
、バレリルなどの炭素数１〜５個のアルカノイルまたは
ベンゾイルを、アリールとはフェニル、ナフチルなどを
、置換フェニル、置換子り−ルまたは置換アラルキルの
置換基としては１〜３個のハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノから選ば
れる基を、隣接する窒素原子とともに形成される縮合し
ていてもよい複素環とは、■−ピロリジニル、ピペリジ
ノ、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニ
ル、４−アラルキル−１−ピペラジニル、４−置換アラ
ルキル−１−ピペラジニル、４−アルキル−１ホモピペ
ラジニル、４−アシル−１−ホモピペラジニル、モルホ
リノ、チオモルホリノ、２−オキソ−１−ピロリジニル
、２．４−ジオキソ−１ピロリジニル、２−オキソ−１
−ピペリジニル、イソインドリン−２−イル、１．２．
３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１．２．３
．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル（これらイ
ソインドリン環および１．２．３．　４−テトラヒドロ
（イソ）キノリン環上はハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ハロアルキル、水酸基、ニトロ、アミノ、オキソか
ら選ばれる１〜３個の任意の組合せの置換基によって置
換されていてもよい。）などを、アルコキシアルキルと
は、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、イソプロポ牛ジメチル、フ′トキシメチル、イソ７
′トキシメチル、第３級ブトキシメチル、ペンチルオキ
シメチル、ヘキシルオキシメチル、オクチルオキシメチ
ル、デシルオキシメチル、ドデシルオキシメチル、オク
タデシルオキシメチル、エイコシルオキシメチル、２−
メトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−プロポキ
シプロビル、４−メトキシブチル、４−イソプロポキシ
ブチルなどを、それぞれ意味する。

一以下余白一 本発明の一般式（１）の化合物には種々の異性体が存在
しうる。本発明はこれら異性体の１種またはそれら異性
体の混合物を含む。

−数式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩としては、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハ
ク酸塩、メタンスルホン酸塩などの酸付加塩および、−
ＩＣ式 （） 〔式中、ｍは１．２または４であり、Ａ”はＬｉ’Ｎａ
”　、Ｋ’　、Ｍｇ”、Ｃａｔ′″、Ｔｉ’°、Ｎ’（
Ｒ）４（ここで、Ｒは炭素数１〜４個のアルキルである
）またはＣ”　（Ｎ　Ｈｚ）＋を示し、他の各記号は前
記と同義である。〕 により表わされる塩があげられる。

−ｉ式（１）の化合物は公知の方法、たとえば特開平１
−６２７０号公報、国際公開ＷＯ３９１００５６６号公
報に記載の方法によって製造することができる。

本発明の化合物としては以下の化合物が例示されるが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

（１）　　　２−（３−メチル−４−（１−メチル−２
−ピペリジル）メトキシ−２−ピリジル）メチルチオ−
ＩＨ−ベンズイミダゾール （２）　　　２−（３−メチル−４−（３−モルホリノ
プロポキシ）−２−ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ヘン
ズイミダゾール （３）　　　２−（３−メチル−４−（２−ピペリジノ
エトキシ）−２−ピリジルコメチルチオ−Ｉ　Ｈ−ベン
ズイミダゾール （４）　　　２−（３−メチル−４−（２−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）エトキシ）−２−ピリジル〕メ
チルチオーＩＨ−ベンズイミダゾール（５）　　　２−
（３−メチル−４−（２−モルホリノエトキシ）−２−
ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ペンズイミダゾール （６）　　　２−（３−メチル−４−（３−ピペリジノ
プロポキシ）−２−ピリジルコメチルチオ−１ｌ＋−ベ
ンズイミダゾール （７）　　５−メトキシ−２−〔３−メチル−４＝（２
−モルホリノエトキシ）−２−ピリジル〕メチルチオー
ＩＨ−ベンズイミダゾール （８）　　５−メトキシ−２−〔３−メチル−４−（２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−２
−ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ベンズイミダゾール （９）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ）エトキシ）−
２−ピリジル〕メチルチオ−ＩＨ−ペンズイミダゾール （１０）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）アミノ）エトキシ
−２−ピリジル）メチルチオ−ＩＨ−ベンズイミダゾー
ル （１１）　　　２−　（３−メチル−４−（２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ）−２−ビリシ
ル〕メチルチオ−ＩＨ−ベンズイミダゾール （１２）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−プロピルアミノ）エトキシ）−２ピリジル
〕メチルチオ−ＩＨ−ベンズイミダゾール （１３）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎメチ
ル−Ｎ−（４−メチルベンジル）アミノ）エトキシ）−
２−ピリジル〕メチルチオ−Ｉ　Ｈ−ベンズイミダゾー
ル （１４）　　　２−１３−メチル−４−（２−（Ｎ（４
−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−
２−ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ベンズイミダゾール （１５）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−（
４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）
−２−ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ベンズイミダゾー
ル （１６）　　　２−（３−メチル−４−（２−（１゜２
．３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エト
キシ）−２−ピリジル〕メチルチオーＩＨ−ベンズイミ
ダゾール （１７）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−２−ピリジル
〕メチルスルフイニル−ＩＨ−ベンズイミダゾール・２
マグネシウム塩 （１８）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−（４−メチルベンジル）アミノ）エトキシ）
−２−ピリジルコメチルスルフィニル−ＩＨ−ベンズイ
ミダゾール・Ａマグネシウム塩（１９）　　　２−（３
−メチル−４−（２−（Ｎ−（４−ブロモベンジル）−
Ｎ−メチルアミノエトキシ）−２−ピリジル〕メチルス
ルフィニルーＩＨ＝ベンズイミダゾール・各マグネシウ
ム塩（２０）　　　２−（３−メチル−４−（２−（１
゜２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）
エトキシ）−２−ピリジルコメチルスルフィニル−ＩＨ
−ベンズイミダゾール・２マグネシウム塩 （２１）　　　２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）−２−ピリジル
〕メチルスルホニル− ダゾール （２２）　　　２−（３−メチル−４〜（２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−　（４−メチルヘンシル）アミノ）エトキシ
）−２−ピリジルコメチルスルホニル＝Ｉ１１−ベンズ
イミダゾール 〔作用および効果〕 本発明の抗菌剤は、特にダラム陰性菌、とりわけ微好気
性細菌、就中キャンピロバククー・ピロリ−に代表され
るキャンピロバクター属の菌に対して有効である。従っ
て、本発明はヒトを含む補乳動物の感染症の予防および
治療に使用される。

本発明の抗菌剤を、たとえば細菌感染症治療・予防剤と
して使用する場合には、通常薬学的に許容されうる担体
とともに化合物（Ｎ　自体（すなわち、遊離塩基）、ま
たはその塩を活性成分として含有する薬学的製剤の形態
で、賦形剤、担体、希釈剤、溶解補助剤などの添加剤と
混合してカプセル剤、錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠
も含む）、顆粒剤、注射剤、点滴用剤などの剤型として
投与することができる。投与量は経口投与の場合、成人
１日当たり約０．０１　〜３０ｎｒ／ｋｒ、好ましくは
０、１〜４曙／ｋｇであるが、患者の症状、年齢、耐薬
性などによって変わりうるもであることは言うまでもな
い。

実験例１ 本発明の有効成分のキャンピロバクター・ピロリ−に対
する試験管内抗菌活性を下記の寒天平板希釈法によって
求めた。

５％馬血清を用い、３７℃徽好気性条件下で７２時間培
養した試験菌をプルセラ・プロスで希釈し、菌数約１０
ｂ個／ｍｌの菌液を作製した。２倍希釈濃度系列の被検
化合物を含有した寒天平板上に、ミクロプランタ−を使
用して希釈菌液をスポット接種し、１０％二酸二酸化炭
素下℃で２日間培養した後、最小発育阻止濃度（Ｍ　Ｉ
　Ｃ）を測定した。

その結果を第１表に示す。

一以下余白一 試験化合物 第 表 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 以上の薬理データから、本発明化合物は優れた抗菌作用
を有し、抗菌剤などの医薬として有用である。

〔実施 例〕

以下、本発明を製造例、製剤処方例により具体的に説明
するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない
。

化合物（２２）の製造例 ２−（３−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−メチルベンジル）アミノ）エトキシ）−２−ピリジル
〕メチルチオーＩＨ−ペンズイミダソ゛−ル９．２２　
ｇをエタノール１３０ｎ＋１に？容解し、水酸化ナトリ
ウム４．２ｇ、水６５ｍ１の溶液を加え、５分間攪拌し
た後、氷冷しながら５℃以下で８０％メタクロロ過安息
香酸９．２ｇを加え、同温度で４時間攪拌する。反応終
了後、炭酸カリウム水溶液で水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮する。残金をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（４９：１）で
溶出すると、融点１３７〜１３９℃（分解）の２−（３
−メチル−４−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル
ベンジル）アミノ）エトキシ）−２−ピリジルコメチル
スルホニル−ＩＨ−ヘンズイミダゾールが得られる。

製剤処方例 ■　　有効成分５■含有錠剤は以下のＳ且成により調製
される。

化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　５■コーン
スターチ　　　　　　　　　　　１５ｎｖ乳１１！　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５７ｍｇ微結晶セル
ロース　　　　　　　　　　４０■ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　３■１２０■ 左工立土剋　　　有効成分３■含有カプセル剤は以下の
組成により調製される。

化合物（１）　　　　　　　　　　　　　　３■コーン
スターチ　　　　　　　　　　　３０■乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　６１ｍｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　６■１００ｍ＋ｒ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキ
   シ、アルコキシカルボニルまたはハロアルキルを、 ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ＿２を、 Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または異なって水素、ハロゲンま
   たはアルキルを、 ｎは０または１〜８個の整数を示し、 Ｌは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基（ここで、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または
   異なってそれぞれ水素、アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、アラルキル、置換アラルキル、アシルを示すか、
   またはＲ＾４とＲ＾５とが隣接する窒素原子とともに結
   合して、縮合していてもよい複素環を形成する基を示す
   。）、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる基（ここで、Ｒ＾６は水素、アルキルまた
   はアシルを、Ｚはメチレン、酸素または硫黄を、ｌ、ｍ
   は同一または異なって０および１〜３の整数を示す。）
   、または式： −ＯＲ＾７ で表わされる基（ここで、Ｒ＾７は水素、アルキル、ア
   リール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、
   アルコキシアルキルを示す。）を示す。〕により表わさ
   れる化合物またはその製薬上許容しうる塩を含有するこ
   とを特徴とする抗菌剤。