CN101516872A - (2s,5r)-5-乙炔基-1-{n-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了制备(2S，5R)－5－乙炔基－1－{N－(4－甲基－1－(4－羧基－吡啶－2－基)哌啶－4－基)甘氨酰}吡咯烷－2－甲腈及其盐的方法和该方法中应用的中间体。

Description

(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的合成
技术领域
本发明涉及制备下式结构(式I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈：
Figure A20078003499800141
或其盐的方法、用于生产它的中间体以及生产中间体的方法。
背景技术
已报道(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈(式I)为DPP-IV抑制剂。因此，它在治疗DPP-IV介导的病症中是有用的，所述病症例如但不限于糖尿病、II型糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症和肥胖。
用于制备(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的三氟乙酸盐的合成途径列于以下方案1中，这如同美国专利申请公布号US2004/0121964中所公开。特别地，该合成包括将式(II)的酸与三苯基膦和叠氮化磷酸二苯酯起反应以提供式(III)的氨基甲酸酯，然后在二噁烷中用HCl处理以提供式(IV)的胺。将回流的于苯和2-甲基-丙-2-醇中的2-氟异烟酸(式(V))溶液用N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛处理，以提供式(VI)受保护的酸。用式(IV)的胺置换式(VI)的氟原子，随后在提高的温度和10％钯/碳存在下，用甲酸铵处理以提供式(VIII)的胺。在双(三甲基甲硅烷基)胺锂存在下，用氯甲酸甲酯处理(S)-(+)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯以提供相应的式(IX)氨基甲酸甲酯。用三乙基硼氢化锂将式(IX)化合物还原，随后在对甲苯磺酸水合物存在下，用甲醇处理，提供式(X)的醚。将该醚用双三甲基甲硅烷基乙炔、氯化锡(IV)和氯化铝处理，随后应用柱色谱法分离非对映体，得到所需的式(XI)的非对映体。用三甲基碘硅烷(iodotrimethylsilane)处理式(XI)的化合物得到脱保护的L-吡咯烷化物(pyrrolidnate)式(XII)。用氯乙酰氯将式(XII)化合物还原，提供式(XIII)的1-氯乙酰-L-脯氨酸酯。将式(XIII)化合物用氢氧化锂水解，提供式(XIV)的酸。在4-甲基吗啉存在下，将式(XIV)的酸用氯甲酸异丁酯处理，并将生成的中间体用二噁烷中的氨溶液处理以提供式(XV)的酰胺。在咪唑和吡啶存在下将式(XV)的酰胺用磷酰氯脱水，提供式(XVI)化合物。用式(VIII)的胺置换式(XVI)的氯化物，随后应用柱色谱法纯化，提供式(XVII)化合物。将式(XVII)化合物在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，产生式(I)化合物的三氟乙酸盐。
方案1
Figure A20078003499800151
Figure A20078003499800161
以上操作方法必然形成两种非对映体中间体(XI)和(XIa)，从而要求色谱法纯化以获得所需的非对映体(XI)。此外，用式(VIII)的胺置换式(XVI)的氯化物是在含水的二噁烷环境中室温下进行反应的。这两种操作的组合导致该方法的低总产率。因此，以上列出的合成方法不适合大规模制备式(I)化合物或其盐。
发明概述
本发明涉及制备式(I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈或其盐的新方法。该方法涉及单一非对映中间体的形成而不要求用色谱法纯化。
本发明的一个方面涉及制备式(I)化合物：
或其药学上可接受盐的方法。
该方法包括以下步骤：
(a)将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根(methanesulfonate)或对甲苯磺酸根(p-toluenesulfonate)的式(XVIII)化合物与其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、添加剂(additive)和碱在溶剂中起反应，以提供式(XX)化合物；
Figure A20078003499800171
(b)任选将式(XX)化合物用酸处理以提供式(XX)化合物的盐；
(c)将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。
应用本领域已知的任何常规技术，可将式(I)化合物转化为酸加成盐。因此，本发明的另一个方面涉及制备式(I)化合物的酸加成盐尤其为L-苹果酸盐的方法。进一步地，本发明涉及在制备式(I)化合物的方法内制备的某些中间体化合物或其盐。此外，本发明涉及其各种中间体的制备方法和替代选择的方法。
发明详述
本文没有具体定义的术语被约定为本领域技术人员根据本公开内容和上下文指定的意义。
如上并遍及说明书所用的以下术语除非另有指明，应理解为以下意义：
术语“C1-10烷基”，它本身或作为其它基团的一部分，是指含有1至10个碳原子的分支的和未分支的烃链，而术语“C1-4烷基”、“C1-5烷基”和“C1-6烷基”，它们本身或作为其它基团的一部分，分别是指含有1至4个、1至5个和1至6个碳原子的分支的和未分支的烃链。烷基非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基。
术语“C1-6醇”是指其中一个或两个氢原子被-OH根取代的C1-6烷基。相应地，术语“C1-4醇”是指其中一个或两个氢原子被-OH根取代的C1-4烷基。优选的烷基基团具有1至4个碳原子。非限制性实例包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、或己醇。除非另有指明，术语丙醇、丁醇、戊醇、和己醇包括正在谈论的这些基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙醇包括正丙醇、和异丙醇，丁醇包括异丁醇、仲丁醇和叔丁醇。
术语“C1-6羧酸”是指其中一个氢原子被COOH替代的如本文定义的C1-6烷基。C1-6羧酸的非限制性实例包括：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸。
术语“C1-6烷氧基”，它本身或与其它基团的一起应用，是指通过氧原子与母体分子部分连接的如本文定义的C1-6烷基。烷氧基代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。
本发明具有数目众多的实施方案。在一个实施方案中，本发明涉及制备式(I)的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈或其盐的新方法。该方法涉及单一非对映中间体的形成而不要求用色谱法纯化。
本发明的另一个实施方案涉及制备式(I)化合物：
Figure A20078003499800181
或其药学上可接受盐的方法。
该方法包括以下步骤：
(a)将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式(XVIII)化合物与其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、添加剂和碱在溶剂中起反应，以提供式(XX)化合物；
Figure A20078003499800182
(b)任选将式(XX)化合物用酸处理以提供式(XX)化合物的盐；
(c)将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。
应用本领域已知的任何常规技术，可将式(I)化合物转化为酸加成盐。因此，本发明的另一个实施方案涉及制备式(I)化合物的酸加成盐尤其为L-苹果酸盐的方法。
本发明进一步的实施方案涉及在制备式(I)化合物的方法内制备的某些中间体化合物或其盐。因此，本发明的另一个实施方案涉及制备式(XIX)化合物或其盐的新方法，其中P1为酸保护基团，或其盐。
该方法包括以下步骤：
(a)将其中P1为酸保护基团且X为F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式(XXIII)的化合物用式(XXII)的胺或其盐处理，以提供式(XXIV)化合物；和
Figure A20078003499800191
(b)将式(XXIV)化合物用卤化试剂和碱处理，以提供式(XIX)化合物。
Figure A20078003499800192
本发明进一步的实施方案涉及制备其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐的另一种方法。
该方法包括以下步骤：
(a)将其中P2为胺保护基团的式(XXI)化合物用卤化试剂和碱处理，以提供式(XXV)化合物；
Figure A20078003499800193
(b)将式(XXV)化合物或其盐脱保护以提供式(XXVI)化合物或其盐；
Figure A20078003499800201
(c)将其中P1为酸保护基团且X为F、Br、Cl、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根和Y为F、Br、Cl或I的式(XXVII)或(XXIII)的化合物用式(XXVI)化合物或其盐处理，以分别提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物；
Figure A20078003499800202
(d)将式(XXVIII)化合物脱卤化以提供式(XIX)化合物。
Figure A20078003499800203
本发明的再一个实施方案涉及制备式(XXVIIb)化合物(其中X1为F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根且Y1为H、F、Cl、Br或I)的方法，其通过在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下将式(XXVIIa)化合物用二碳酸二叔丁酯处理。
Figure A20078003499800204
本发明的另一个实施方案涉及制备其中X2为Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法。
该方法包括以下步骤：
(a)将其中P2为胺保护基团且R1为酸保护基团的式(XXIX)化合物用式(R2)3Si-CCMgX3(其中X3为Cl、Br、或I且R2为C1-6烷基)的试剂处理，以提供式(XXX)的化合物；
Figure A20078003499800211
(b)将式(XXX)的化合物用酸和还原剂处理，以提供式(XXXI)的化合物；
(c)将式(XXXI)的化合物用碱处理，随后用酸处理，以提供式(XXXII)的化合物；
Figure A20078003499800213
(d)在偶合试剂和碱存在下将式(XXXII)的化合物用氨处理，以提供式(XXXIII)的化合物；
Figure A20078003499800214
(e)将式(XXXIII)的化合物脱水以提供式(XXXIV)的化合物；
(f)将式(XXXIV)的化合物脱保护以提供式(XXXV)的化合物或其盐；和
Figure A20078003499800222
(g)将式(XXXV)的化合物或其盐用式X2CH2COY2(其中X2和Y2独立地为Cl或Br)的试剂处理，以提供式(XVIII)的化合物；
Figure A20078003499800223
本发明的再一个实施方案涉及制备其中R1为酸保护基团且R2为C1-6烷基的式(XXXVI)的化合物或其盐的方法。
Figure A20078003499800224
该方法包括以下步骤：
(a)将式(XXX)化合物(其中P2为胺保护基团、R1为酸保护基团且R2为C1-6烷基)进行不对称性还原，以提供式(XXXVII)的化合物；
Figure A20078003499800231
(b)将式(XXXVII)的化合物活化，没有分离以提供式(XXXVIII)的化合物(其中R4为三卤乙酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基)；和
Figure A20078003499800232
(c)将式(XXXVIII)化合物的胺保护基团脱去，随后用碱处理以提供式(XXXVI)的化合物或其盐；
Figure A20078003499800233
本发明还一个实施方案涉及制备式(XVIII)的替代选择的方法。
该方法包括以下步骤：
(a)将式(XXXVI)的化合物(其中R1为酸保护基团且R2为C1-6烷基)或其盐皂化，以提供式(XXXIX)的化合物；
(b)将式(XXXIX)的化合物或其盐用式X2CH2COY2(其中X2和Y2独立地为Cl或Br)的试剂处理，以提供式(XL)的化合物；
Figure A20078003499800241
(c)在偶合试剂和碱存在下将式(XL)的化合物用氨处理，以提供式(XLI)的化合物；和
Figure A20078003499800242
(d)将式(XLI)的化合物脱水以提供式(XVIII)的化合物。
Figure A20078003499800243
应用本领域已知的任何常规技术，可将这些方法中所用的如本文公开的式(I)最终化合物和中间体转化为其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何实施方案中，在所述方法的反应顺序的合适时刻，任何与反应条件不相容的化学官能度的保护和脱保护都包括在本发明的范围内。适当的保护基团和应用此适当保护基团对不同取代基进行保护和脱保护的方法是本领域技术人员众所周知的；其实例可参见T.Greene和P Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(第3版)，JohnWiley & Sons，NY(1999)，在此将其全部引入作为参考。
适合本发明实践的胺保护基团的实例包括烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CY3CO(其中Y为Cl、Br、I或F)、苄氧基羰基、三苯甲基、新戊酰氧基(pivaloyloxy)甲基、tetrahydranyl、苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基(diphenylphosphinyl)、苯硫基(benzenesulfenyl)、甲基氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、肉桂基氧基羰基、4，5-二苯基-3-草酰(oxaline)-2-酮、苄氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基和S-苄氧基羰基。
优选的胺保护基团包括甲基氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基、1-甲基-1-苯基乙基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、环丁基氧基羰基、1-甲基环丁基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、肉桂基氧基羰基、4，5-二苯基-3-草酰(oxaline)-2-酮、苄氧基羰基、9-蒽基甲基氧基羰基、二苯基甲基氧基羰基和S-苄氧基羰基，更优选地，叔丁氧基羰基(Boc)。
酸保护基团的实例为酯，包括C1-6烷基酯(未取代的或被例如C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代(alkylthio)、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、苄氧基、三卤代、或(C1-6烷基)3甲硅烷基)取代的)，烯丙基酯，和苄基(未取代的或被2，4，6-三甲基、对硝基、邻硝基、对溴基、对甲氧基、2，6-二甲氧基取代的)酯。优选的酸保护基团为C1-6烷基酯，特别地，叔丁基酯、甲酯和乙酯。
酸保护基团的除去可通过催化氢化、酸性或碱性水解来完成。氢化通常在无氧条件下进行，适宜在惰性气体下进行，优选在氢气氛下进行。然而，对于该反应，来自大气气体的氢化作用的氢气不是必然的。氢气也可以在溶液中由合适的氢源原位产生。这种氢源包括例如甲酸铵、甲酸和其它甲酸盐，环二烯诸如环己基二烯，和本领域已知的其它氢源。所用催化剂为金属催化剂诸如钯/碳、铂/碳或钯/铝。优选地，酸保护基团的除去通过酸性或碱性水解，尤其碱性水解来实现。
以下随同本发明的其它方面详细地描述本发明方法的各个步骤。本发明不仅包括描述多步骤的方法，而且包括多步骤方法的各个步骤和这些步骤中形成的或应用的多种新中间体。
各个步骤的最适反应条件和反应时间可以依赖所用特定反应物和所用反应物的取代基而改变。除非另有指明，溶剂、温度和其它反应条件可以由本领域普通技术人员容易地选定。具体的操作过程在合成实施例部分提供。一般地，如果需要反应进程可通过高压液相色谱法(HPLC)监测。这些反应可以以常规方式进行，例如通过将溶剂从残余物中除去，并按照本领域通常已知的方法(例如但不限于结晶、蒸馏、萃取、研磨和色谱法)进一步纯化。除非另有描述，起始材料和试剂为商业上可买到的或可通过本领域技术人员应用化学文献所述的方法由商业上可买到的材料制得。
在保护性气体气氛下优选氮气或氩气气氛或它们的混合物下，进行某些反应过程是有利的。
根据本发明的化合物可以按照下述的合成方法制得，所述方法中的变量R1、R2、R3、R4、P1和P2具有上述的意义。这些方法应理解为用于说明本发明，而不是在任何方式上限制本发明的范围。
所用缩写为：t-Bu，叔丁基；EDCI，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐；DBU，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；和HOBT，1-羟基苯并***水合物。
方案2
Figure A20078003499800261
方案2说明式(I)化合物及其盐的制备。
步骤(a)包括将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式(XVIII)化合物与其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、碱以及有或没有附加剂一起反应，以提供式(XX)化合物。
在美国专利申请公布号US2004/0121964中描述了其中X2为Cl且P1为叔丁基的类似方法步骤。
当与引用文献中应用二噁烷和水作为溶剂***且没有添加剂相比，在疏质子的有机溶剂中且在添加剂存在下进行反应，方法步骤(a)得到改善。
通过在温度约20℃至约80℃、优选约30℃至约45℃、更优选约35℃至约40℃将其中P1为酸保护基团(优选C1-6烷基且更优选叔丁基)的式(XIX)化合物或其盐和添加剂在溶剂中混合，进行步骤(a)。可应用的适合碱的非限制性实例包括有机碱和无机碱。适用有机碱为叔胺诸如三(C1-6烷基)胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、和三甲基胺等)和环叔胺(例如N-甲基吗啉、DBU、和1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯等)、吡啶、和甲基吡啶。适用无机碱为金属盐或金属氢氧化物(例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)。金属盐包括金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡和碳酸铯)、金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钡和碳酸氢铯)和金属磷酸盐(例如磷酸钠和磷酸钾)。优选地，应用金属磷酸盐。更特别优选磷酸钾。更加特别优选粉碎的磷酸钾。所用碱就式(XIX)化合物而论通常为约1至约5摩尔当量，优选为约1至约2摩尔当量，和更优选为约1至约1.5摩尔当量。在步骤(a)中可应用的溶剂的非限制性实例为极性非质子溶剂诸如乙腈、内酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)、亚砜(例如二甲基亚砜)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷、二***、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、脂肪族酮(例如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮)、等等和它们的混合物。特别优选乙腈和内酰胺如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二噁烷。
适用添加剂的实例包括但不限于碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵和碘化锂。优选的添加剂为碘化钾。优选地，添加剂与(XIX)的摩尔比为约1∶10至约1∶5，更优选地，为约1∶10。
在混合后，将温度升至约25℃～约45℃、优选约30℃～约45℃、更优选约35℃～约40℃。然后加入就式(XIX)化合物而论约1至约1.5摩尔当量的式(XVIII)化合物(其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根、或对甲苯磺酸根)，并将该混合物搅拌约4小时至约18小时，或直至反应完全。在此时期后，分离式(XX)化合物。在分离后任选地，可在合适溶剂诸如C1-6醇、优选C1-4醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、和异丙醇等)中将式(XX)化合物用酸处理，且在温度约30℃至约70℃、优选约60℃至约65℃将溶液搅拌约10分钟至约1小时，优选约15分钟至约30分钟。然后将混合物冷却至约20℃～约25℃，然后通过过滤分离式(XX)化合物的酸式盐。可应用的酸的非限制性实例包括酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、苹果酸、D-苹果酸、L-苹果酸、马来酸、草酸、S-苦杏仁酸和琥珀酸。优选的酸为D-酒石酸和L-酒石酸，更优选D-酒石酸。
如方案2所示的该方法步骤(b)包括将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。优选的脱保护方法是用酸处理的方法。
在美国专利申请公布号US2004/121964中，其中P1为叔丁基的式(XX)化合物的脱保护是在环境温度下将其在二氯甲烷中与三氟乙酸一起搅拌，在反应完全后用二***研磨以将式(I)化合物的三氟乙酸盐分离。
步骤(b)中，向于合适溶剂中的式(XX)化合物或其盐中，加入酸。可应用的酸的非限制性实例包括无机或有机酸诸如硫酸铵、硝酸铵、氯化氢(气体或于溶剂例如但不限于水、二噁烷、甲醇、和乙酸中)、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、磺酸(诸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐)、等等或它们的混合物。优选的酸包括TFA、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯化氢和磷酸，更优选苯磺酸和磷酸。在酸加入后，在温度约25℃至约85℃、优选约45℃至约70℃、更优选约60℃至约70℃将化合物搅拌约4-12小时或直至反应完全为止，以提供式(I)化合物的盐。在冷却至约室温并用适合碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钾、和磷酸钾等)调节pH至中性范围(例如约4.5～约7.5，优选约6.5～约7.5)后，过滤分离出式(I)化合物。
适用溶剂包括但不限于乙腈、四氢呋喃、二噁烷、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、甲基叔丁基***、二甲氧基乙烷、醇(例如甲醇、正丙醇、异丙醇、和乙醇或其混合物)、水、或上述一种溶剂与水的混合物。所用溶剂最优选水。
然后将式(I)化合物在合适溶剂中用酸处理以提供式(I)化合物的酸加成盐。可应用酸的非限制性实例包括柠檬酸、苹果酸、L-苹果酸、D-苹果酸、马来酸、酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、草酸、S-苦杏仁酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸、等等或其混合物。优选的酸包括马来酸、D-酒石酸、L-酒石酸、琥珀酸、草酸、S-苦杏仁酸、和L-苹果酸，优选L-苹果酸。式(I)化合物的L-苹果酸盐是结晶的，在大规模合成中有益于易于纯化和分离。通过将式(I)化合物的水溶液与合适酸的C1-6醇溶液(优选C1-4醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和丁醇更优选甲醇、乙醇、和异丙醇)，并将混合物优选在温度约30℃至约80℃、优选约50℃至约70℃、更优选约65℃至约70℃加热约1小时～约2小时或直至固体溶解，进行该反应。将混合物浓缩以除去水，通过过滤分离固体。
方案3
Figure A20078003499800291
方案3说明其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐的制备。
步骤(a)中，将其中X为Cl、Br、F、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根且P1为酸保护基团的式(XXIII)化合物，在合适溶剂中用式(XXII)化合物或其盐处理，以提供式(XXIV)化合物。优选的实施方案涉及其中X为Cl且P1为C1-6烷基的式(XXIII)化合物与式(XXII)化合物或其盐的提供式(XXIV)化合物反应。更优选地，P1为叔丁基。
当反应进行时，将适用的碱任选用于反应中，以吸收形成的酸，并因此促进反应进行。在应用式(XXII)化合物盐的情况下，碱的存在也有利于将盐在原位转换为游离碱的反应，因此改善氮对其它反应物的可用性。
因此，将式(XXIII)化合物、碱(就(XXIII)的量而论约1～约5摩尔当量，优选为约2至约4摩尔当量，和更优选为约3.5至约4摩尔当量)、和相对化合物(XXIII)约1.5当量的式(XXII)化合物或式(XXII)化合物的盐在合适溶剂中的混合物，加热至温度约50℃至约150℃、优选约80℃至约120℃、和更优选约95℃至约105℃，以提供式(XXIV)的化合物。碱的非限制性实例为无机碱和有机碱。无机碱包括但不限于金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂等)、金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、金属磷酸盐(例如磷酸钠和磷酸钾等)、金属叔丁醇盐(例如叔丁醇钠和叔丁醇钾)和金属磷酸氢盐(例如磷酸氢钠和磷酸氢钾等)。有机碱包括但不限于叔胺(例如N-甲基吗啉、DBU、分支或未分支C1-6烷基的三烷基胺如二异丙基乙基胺和三乙基胺等)、吡啶、和甲基吡啶等。优选的碱为金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属磷酸盐、金属叔丁醇盐、金属磷酸氢盐、三烷基胺、吡啶和N-甲基吗啉，优选的金属碳酸盐诸如碳酸钾。适用溶剂的非限制性实例包括芳香族溶剂诸如苯、甲苯、和二甲苯等，醚(例如四氢呋喃、二***、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、和二噁烷、等)，内酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)，甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜)，脂肪族酮例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，等等，和它们的混合物。优选的溶剂为醚(优选二噁烷)、芳香族溶剂(优选甲苯)、二甲基亚砜、内酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、醚或其混合物，优选甲苯、二噁烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮以及二甲基亚砜和甲苯的混合物。
步骤(b)中，将其中P1为酸保护基团(优选C1-6烷基、更优选叔丁基)的式(XXIV)化合物和至少等摩尔量的碱在合适溶剂中的混合物，维持在温度-10℃至约10℃、优选约-5℃至约5℃、更优选-5℃至约0℃，随后加入合适的卤化试剂。将混合物在温度-10℃至约10℃、优选约-5℃至约5℃、更优选-5℃至约0℃搅拌约5分钟至约60分钟，或直至反应完全为止，以产生式(XIX)化合物。在步骤(b)中可应用的适合碱包括但不限于金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)、和金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾)。优选的碱为金属氢氧化物。碱可以以固体形式或以水溶液加入。可应用合适溶剂的非限制性实例包括极性非质子溶剂诸如醚(例如四氢呋喃、二噁烷、二***、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、乙腈、脂肪族酮(例如丙酮、甲乙酮、和甲基异丁基酮等)、和它们的混合物。特别优选乙腈和醚溶剂诸如四氢呋喃、二噁烷、二***、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等。更优选醚溶剂，优选四氢呋喃。在加入碱之前，可任选将水加入至所有溶剂中，或以该碱的水溶液引入。取决于有机溶剂和水的可混和性，在步骤(b)中可应用相转移催化剂。相转移催化剂的非限制性实例包括四丁基卤化铵(tetrabutyl ammonium halides)(即四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵和四丁基氯化铵)、甲基三辛基氯化铵、氯化铵、三乙基苄基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、甲基三丁基氯化铵、四苯基溴化磷、四甲基溴化磷、PEG-500二甲醚、二甘醇二丁醚(butyldiglyme)、和二苯并-18-冠-6。优选的相转移催化剂为四丁基溴化铵。卤化试剂的非限制性实例包括N-氯代琥珀酰亚胺、漂白剂、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、溴、次溴酸钠和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，优选1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
方案4
Figure A20078003499800311
方案4说明式(XIX)化合物或其盐的替代性制备。
步骤(a)中，将其中P2为胺保护基团的式(XXI)化合物，在合适溶剂中应用如方案3步骤(b)中所述的反应条件用卤化试剂和碱处理。用于反应的碱、卤化试剂和溶剂的合适实例描述在前述段落中。优选的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，且可以以固体形式或以水溶液应用。当以固体加入时，将水单独加入反应器中，优选与所选溶剂预混合。优选的溶剂是与水易混合的溶剂，例如乙腈或四氢呋喃，特别为乙腈。优选的卤化试剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。将反应混合物在温度约-10℃至约10℃、优选约-5℃至约5℃搅拌。
步骤(b)中，将其中P2为胺保护基团的式(XXV)化合物或其盐脱保护以产生式(XXVI)化合物或其盐。优选地，在温度约25℃至约100℃、优选约40℃至约80℃、更优选约60℃至约70℃将其中P2为C1-6烷氧基羰基尤其为叔丁氧基羰基的式(XXV)化合物，在合适溶剂中用酸处理约1小时或直至反应完全，以生产式(XXVI)化合物或其盐。可应用酸的非限制性实例包括氯化氢(气体或于溶剂例如但不限于水、二噁烷、甲醇中)、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、烷基磺酸如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、等等或它们的混合物。优选的酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氢、甲磺酸、和苯磺酸，优选对甲苯磺酸。在步骤(a)中可应用溶剂的非限制性实例为质子溶剂诸如C1-6醇、水及其混合物。优选地，作为质子溶剂应用水或分支或未分支C1-4醇(例如甲醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、丁醇及其混合物)。所用溶剂最优选为甲醇、乙醇、异丙醇、及其混合物。可分离得到式(XXVI)化合物的盐，或如果需要可在过程中或在分离后应用本领域技术人员已知的技术用适当的碱(例如金属氢氧化物、金属碳酸盐或金属碳酸氢盐)处理，将其转化为中性物质。
步骤(c)中，应用如方案3步骤(a)中所述的反应条件将其中X为F、I、Cl、Br、甲磺酸根或对甲苯磺酸根和Y为F、I、Cl或Br且P1为酸保护基团(优选C1-6烷基、更优选叔丁基)的式(XXVII)或(XXIII)化合物，在溶剂中用式(XXVI)化合物或其盐处理，以分别提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物。可用于步骤(c)中的碱和溶剂的非限制性和优选实例如同方案3步骤(a)中所述。
步骤(d)包括将其中Y为Cl、Br、I或F且P1为酸保护基团(优选C1-6烷基和更优选叔丁基)的式(XXVIII)化合物脱卤化，以产生式(XIX)的化合物。这可通过将式(XXVIII)化合物与氢，用或不用碱，和催化剂在溶剂中起反应来实现。碱的存在通过其吸收反应过程中产生的酸而有利于反应。因此，本发明的一个实施方案涉及式(XXVIII)化合物与氢、碱和催化剂在溶剂中提供式(XIX)化合物的反应。将混合物在温度约25℃至约75℃、优选约40℃至约50℃搅拌约4小时或直至反应完全。该步骤适用的催化剂包括但不限于钯/氧化铝和钯/碳。碱适用的实例包括但不限于金属磷酸盐(例如磷酸钾和磷酸钠等)、金属磷酸氢盐(例如磷酸氢钠和磷酸氢钾等)、三烷基胺(例如三乙基胺和二异丙基乙基胺等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸或钾碳酸钠)和金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钾或碳酸氢钠)。优选的碱为金属磷酸盐。溶剂适用的实例为四氢呋喃、二噁烷、和N-甲基吡咯烷酮，优选N-甲基吡咯烷酮。优选地，步骤(d)是在氢、钯/氧化铝和磷酸钾存在下在N-甲基吡咯烷酮中进行。
方案5
Figure A20078003499800321
方案5说明由(XXVIIa)合成式(XXVIIb)化合物，其中X1为F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根和Y1为H、F、Cl、Br或I。
通过在温度约20℃至约35℃、优选在约室温下，将式(XXVIIa)的化合物在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用或不用碱，在溶剂中用二碳酸二叔丁酯处理约10小时至约48小时或直至反应完全，来提供式(XXVIIb)的化合物，以实现该转化。DMAP与式(XXVIIa)化合物的摩尔比为约0.1摩尔当量至约0.4摩尔当量，优选0.2摩尔当量至约0.25摩尔当量。碱的适合实例包括但不限于有机碱诸如叔胺(例如N-甲基吗啉、DBU、分支或未分支C1-6烷基的三烷基胺如二异丙基乙基胺和三乙基胺等)和甲基吡啶，无机碱诸如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾)、和金属磷酸盐(例如磷酸钠和磷酸钾等)，优选三烷基胺。适用溶剂的非限制性实例包括乙腈，芳香族溶剂诸如苯、甲苯、和二甲苯等，醚(例如四氢呋喃、二***、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、和二噁烷等)，内酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)，甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)，亚砜(例如二甲基亚砜)，脂肪族酮例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮，等等，和它们的混合物。
方案6
Figure A20078003499800331
方案6说明其中X3为Cl或Br的式(XVIII)化合物的合成。
步骤(a)中，在温度约-20℃至约25℃、优选约-10℃至约10℃、和更优选约-10℃至约0℃，向在第二种溶剂中的其中X3为Cl、Br或I且R2为C1-6烷基的式(R2)3Si-CCMgX3反应物中，加入在第一种溶剂中的其中R1为酸保护基团(优选C1-6烷基且更优选甲基或乙基)和P2为胺保护基团的式(XXIX)化合物。将反应混合物搅拌约1小时至约3小时或直至反应完全，以提供式(XXX)的化合物。用于步骤(a)中的式(R2)3Si-CCMgX3试剂是通过在温度约-20℃至约30℃、优选-15℃至约15℃、更优选-10℃至约0℃下，在第二种溶剂中将通式(R2)3SiCC(H)的乙炔与其中R3为C1-10烷基、苯基或苄基的式R3MgX3的格利雅试剂混合而在原位产生的。第一种和第二种溶剂的非限制性实例为疏质子溶剂诸如内酰胺(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)、甲酸和脂肪族C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺、和N，N-二甲基乙酰胺等)、亚砜(例如二甲基亚砜)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷、二***、叔丁基甲基醚、和二甲氧基乙烷等)、和它们的混合物。特别优选醚溶剂，优选四氢呋喃。第一种和第二种溶剂可以相同和不同，优选相同。式(R2)3SiCC(H)的乙炔的非限制性实例为乙炔基三甲基硅烷(ethylnyltrimethylsilane)、乙炔基三乙基硅烷和乙炔基三异丙基硅烷，优选乙炔基三甲基硅烷。所用格利雅试剂的非限制性实例为式R3MgX3之一，其中R3为乙基、异丙基、己基、辛基、苯基、环己基和苄基且X3为Cl、Br或I。优选R3为乙基、异丙基、己基或辛基。更优选的是乙炔基三甲基硅烷和辛基氯化镁在四氢呋喃中反应产生的。
步骤(b)包括在温度约-10℃至约40℃、优选约0℃至约25℃、更优选约0℃至约10℃，在溶剂中在酸和还原剂存在下将式(XXX)化合物环化，以提供式(XXXI)的化合物。还原剂的非限制性实例包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、新戊酰氧基硼氢化钠、三乙基硅烷和三苯基硅烷，优选三乙酰氧基硼氢化钠。在步骤(b)中应用的适用酸为三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸和磷酸。特别优选三氟乙酸。可应用溶剂的合适实例为C1-6羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙基酯、乙酸正丁基酯等等、或其混合物，优选乙酸异丙酯。更优选地，将式(XXX)化合物和三乙酰氧基硼氢化钠于乙酸异丙酯中的混合物在温度约-10℃至约40℃用三氟乙酸处理，并将混合物在温度约-10℃至约25℃、优选约10℃至约15℃搅拌。
步骤(c)中，将式(XXXI)的化合物在溶剂中皂化，优选在温度约0℃至约50℃、优选约10℃至约30℃、和更优选约20℃至约25℃用碱(以固体或水溶液加入)处理约15小时或直至反应完全，随后加入酸以提供式(XXXII)的化合物。用于步骤(c)的合适碱的非限制性实例为金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、和氢氧化钡等)和金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、和碳酸铯)。特别优选的碱包括金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。可应用溶剂的实例为C1-6醇，优选低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、和正丁醇等，或其混合物。特别优选乙醇。可任选将水加至醇中，或以碱的水溶液引入。将式(XXXII)化合物的盐用酸处理，提供式(XXXII)的化合物。可应用的合适酸包括但不限于盐酸、磷酸、甲苯磺酸、甲磺酸和苯磺酸，优选盐酸。
步骤(d)包括在溶剂中将式(XXXII)的化合物在偶合试剂和碱存在下用氨处理，以提供式(XXXIII)的化合物。然而优选含水的氨，预期应用气体或液体氨或于四氢呋喃、甲苯、二噁烷或于C1-6醇溶剂诸如异丙醇中的氨溶液可以以别的方式实现反应。适用于步骤(d)的偶合试剂实例包括但不限于氯甲酸酯、亚硫酰氯、草酰氯和其它通常应用的本领域技术人员已知的用于酰胺键形成的偶合试剂，例如EDCl/HOBT。特别优选氯甲酸苯酯和式ClCOO(C1-6烷基)的氯甲酸酯例如氯甲酸异丁酯和氯甲酸乙酯。氯甲酸异丁酯是特别优选的。通过应用合适的碱使反应易于进行。合适的碱包括氨，有机碱诸如吡啶、甲基吡啶和叔胺(包括三(C1-6烷基)胺如二异丙基乙基胺和三乙基胺等以及环叔胺如N-甲基吗啉和DBU等)，和无机碱诸如金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)、金属磷酸盐(例如磷酸钠或磷酸钾)和金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、或碳酸铯)。特别优选金属碳酸氢盐、金属磷酸盐、金属碳酸盐和有机碱，优选碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、脂肪族叔胺诸如三(C1-6烷基)胺(例如三乙基胺和二异丙基乙基胺等)和环叔胺(如N-甲基吗啉和DBU等)。可用于该方法的溶剂的非限制性实例包括疏质子溶剂诸如酮、醚、C1-6羧酸酯、内酰胺、和亚砜，优选酯和醚溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、和四氢呋喃等。进行该反应的方法为在温度约-20℃至约50℃、优选约-10℃至约10℃，在约1.2至约1.4摩尔当量的叔胺(优选N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙基胺或其混合物)存在下，将式(XXXII)化合物在溶剂中(优选乙酸异丙酯、四氢呋喃、二***、二噁烷、或甲基叔丁基醚)用约1至约2摩尔当量、优选约1.1至约1.3摩尔当量的氯甲酸酯(例如氯甲酸异丁酯)处理约30分钟至约90分钟或直至中间体形成完全。然后在温度约-10℃至约30℃、优选约0℃至约25℃、更优选约0℃至约15℃将反应混合物用氨(优选含水的氨或氨气体)处理约30分钟至约3小时或直至反应完全。
步骤(e)包括将式(XXXIII)的化合物脱水以提供式(XXXIV)的化合物。在温度约-10℃至约25℃、优选约0℃至约15℃，在溶剂中用脱水剂诸如五氧化磷、磷酰氯/吡啶或亚硫酰氯/DMF，优选亚硫酰氯/DMF以产生式(XXXIV)的化合物，可以实现该步骤。适用溶剂为极性非质子溶剂，优选吡啶、醚溶剂(四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、和甲基叔丁基醚等)、酯溶剂、或其混合物。特别优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、吡啶、或其混合物。
在步骤(f)中，将其中P2为胺保护基团(优选C1-6烷氧基羰基、更优选叔丁氧基羧基(tert-butoxycarboxyl))的式(XXXIV)化合物脱保护以产生式(XXXV)的化合物或其盐。这可以在温度约10℃至约50℃、优选约20℃至约25℃下在溶剂中通过用酸处理来实现。可用酸的非限制性实例包括氯化氢(气体或于溶剂例如但不限于水、二噁烷、甲醇中)、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸。优选的酸为对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氢、甲磺酸、和磷酸。该步骤适用的溶剂包括质子极性溶剂和极性非质子溶剂，优选乙腈，醚诸如四氢呋喃，C1-6醇诸如异丙醇、甲醇、和乙醇，或其混合物。在反应完成后，在温度约0℃至约25℃、优选约10℃至约20℃用约1摩尔当量的适当碱(例如三烷基胺、金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属磷酸盐、和金属碳酸氢盐，其中金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属磷酸盐的金属部分)将反应混合物在原位碱化，供给式(XXXV)的化合物。可或不用分离出式(XXXV)的化合物或其盐。
步骤(g)涉及在温度约-10℃至约25℃、优选约0℃至约10℃下在溶剂中将步骤(f)的式(XXXV)的化合物或其盐用式X2CH2COY2(其中X2和Y2独立地为Cl或Br、优选X2和Y2为Cl)的试剂和碱处理，以产生式(XVIII)化合物。步骤(g)的适用碱包括有机碱诸如吡啶或叔胺诸如三烷基胺(如三乙基胺和二异丙基乙基胺等)和环叔胺(例如N-甲基吗啉、和DBU等)，金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、或碳酸铯)，金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)，金属磷酸盐(例如磷酸钠或磷酸钾)或金属磷酸氢盐(例如磷酸氢钠或磷酸氢钾等)，优选金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)和三烷基胺诸如二异丙基乙基胺和三乙基胺。适用的溶剂包括例如极性非质子溶剂诸如醚溶剂(例如四氢呋喃、二***、叔丁基甲基醚)、酮(例如丙酮)、乙腈、C1-6羧酸酯、内酰胺、亚砜、和甲酸和C1-6羧酸的N，N-二甲基酰胺、或其混合物。可任选将水加至有机溶剂诸如四氢呋喃、叔丁基甲基醚和甲苯中。优选的溶剂为醚溶剂和乙腈。应用就式(XXXV)化合物而论约1至约1.5摩尔当量的碱。在应用式(XXXV)化合物盐的情况时，加入约2至约2.5摩尔当量的碱。
方案7
Figure A20078003499800371
方案7概述用于制备式(XVIII)化合物的另一种合成途径。
步骤(a)中，其中R1为酸保护基团(优选C1-6烷基例如甲基、乙基、异丙基、和叔丁基等)、R2为C1-6烷基(例如甲基、乙基、和异丙基等)且P2为胺保护基团(优选烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基等)的式(XXX)化合物受到不对称还原以提供式(XXXVII)的化合物。不对称性还原可通过在催化剂存在下的不对称性氢化或手性氢化物转化来实现。氢化通常在无氧条件下进行，适宜在惰性气体(例如氩气)或氢气氛下进行。然而，对于该反应，遍及反应混合物的来自大气气体的氢化作用的氢气不是必然的。氢气也可以在溶液中由合适的氢源原位产生。这种氢源包括例如甲酸铵、甲酸和其它甲酸盐，在金属离子诸如Fe2+/Fe3+存在下的肼，和C1-6仲醇诸如异丙醇、2-丁醇和3-戊醇，优选C1-6仲醇且更优选异丙醇。用作氢源的仲醇也可用作反应的溶剂***。任选地，可在共溶剂存在下进行该反应。适用共溶剂的非限制性实例包括芳烃诸如甲苯、苯、和二甲苯，卤代烃诸如氯仿、四氯化碳和二氯甲烷，或其混合物。用于不对称性氢化中的催化剂为商业上可买到的[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](对伞花烃)钌(I)(CAS # 188444-42-0，Kanto Chemical Co，Inc.，catalog # 41067-65)。该催化剂也可以按照Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1997，36，No3，p.287中所述制得。应用相对(XXX)约0.001至约0.02摩尔当量的催化剂，优选约0.001至约0.01和更优选0.001至约0.005。反应时间通常在2～12小时一直到其完全，优选2～4小时。其中不对称性氢化在温度约20℃至约40℃、尤其约20℃至约25℃下进行的方法是优选的。
步骤(a)也可以通过手性氢化物的转化来实现。通过在溶剂中将式(XXX)的化合物用手性还原剂或还原剂/手性配体处理可进行手性氢化物转化。溶剂的非限制性实例醚溶剂(优选四氢呋喃)或非极性溶剂诸如甲苯、苯、二甲苯(优选甲苯)。手性还原剂的实例为但不限于(R)-高山硼烷(Alpine borane)(9-硼杂二环[3.3.1]壬烷，9-(2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基，[1R-(1α，2β，3α，5α)])。还原剂/手性配体的实例包括儿茶酚硼烷(catacholborane)/1-丁基-3，3-二苯基六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]噁唑硼烷(oxazaborole)，氢化铝锂/(2R，3R)-4-二甲基氨基-3-甲基-1，2-二苯基-丁-2-醇，和BINAL-H(在1，1′-联二萘-2，2′-二醇和乙醇存在下的氢化铝锂)。
步骤(b)包括用活化试剂处理式(XXXVII)化合物的羟基部分的活化。活化试剂的非限制性实例包括三卤乙酸酐(例如三氟乙酸酐、三溴乙酸酐或三氯乙酸酐)和式R4X的试剂，其中R4为三卤乙酰基(例如三氟乙酰基、三溴乙酰基或三氯乙酰基)、甲基磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基且X为Cl、Br或I。该反应通常在碱存在下进行，所述碱选自但不限于有机碱和无机碱。适用有机碱为叔胺如三(C1-6烷基)胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、和三甲基胺等)和环叔胺(例如N-甲基吗啉、DBU、1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯、和1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯等)、吡啶、和甲基吡啶。适用无机碱为金属盐如金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钡和碳酸铯)、金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)和金属磷酸盐(例如磷酸钠和磷酸钾)。本发明提供制备式(XXXVIII)化合物不用分离的方法，包括在温度约-10℃至约50℃、优选-10℃至约10℃，在溶剂中将式(XXXVII)的化合物与活化试剂和碱反应约10分钟至约2小时或直至反应完全的步骤。可应用的合适溶剂包括例如氯化烃如氯仿或二氯甲烷、醚(例如四氢呋喃、二***、和甲基叔丁基醚等)和C1-6羧酸酯(例如乙酸异丙酯、和乙酸乙酯等)。没有分离出式(XXXVIII)的中间体化合物，然后将其经受步骤(c)的反应条件以提供式(XXXVI)的化合物。
在步骤(c)中，在温度约0℃至约50℃、优选约20℃至约30℃和更优选在室温下用酸处理约30分钟至约4小时或直至反应完全，将其中P2为胺保护基团(优选烷氧基羰基和更优选叔丁氧基羰基)中间体(XXXVIII)进行脱保护。用碱处理，将所形成的中间体胺环化以提供式(XXXVI)的化合物。可用于脱保护中的合适酸包括但不限于氯化氢(气体或于溶剂例如但不限于二噁烷、水、乙酸或甲醇中)、硫酸、磷酸、三氟乙酸(TFA)、磺酸如(甲磺酸、苯磺酸、和对甲苯磺酸等)、或它们的混合物，优选氯化氢、TFA、硫酸、对甲苯磺酸和磷酸。在浓缩后将通过(XXXVIII)脱保护所形成中间体的酸式盐再溶于合适溶剂中，并用碱处理。在温度约0℃至约35℃、一般在约室温下，将反应混合物搅拌约10分钟至约2小时或直至反应完全，一般约30分钟，以提供式(XXXVI)的化合物。适用的碱包括但不限于金属碳酸盐(例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸钡)、金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钾或碳酸氢钠)和金属磷酸盐(例如磷酸钠或磷酸钾)。适用的溶剂包括醚(例如四氢呋喃)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
在步骤(d)中，通过用合适的无机碱处理将式(XXXVI)的化合物或其盐皂化以提供式(XXXIX)的化合物。因此，在温度约-10℃至约30℃、优选约0℃至约30℃，将合适溶剂中的式(XXXVI)化合物加入合适的无机碱(以固体或水溶液加入)，并将混合物搅拌约10分钟至约2小时或直至反应完全。所用碱相对于化合物(XXXVI)为约0.9至约1.5当量，优选约1.0至约1.2当量。在该反应应用(XXXVI)盐的事件中，所用碱相对于(XXXVI)的量为约1.9至约2.5当量，优选约2.0至约2.2当量。步骤(d)适用碱的非限制性实例为金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、和氢氧化钡等)和金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、和碳酸铯)。特别优选的碱包括金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。可应用溶剂的实例为醚(例如四氢呋喃、二***、和甲基叔丁基醚等)，或C1-6醇，优选低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、和正丁醇等，或它们的混合物。可任选将水加入至醇中，或以碱的水溶液引入。特别优选的溶剂为四氢呋喃。
将式(XXXIX)的化合物或其盐在合适溶剂中冷却至温度约-10℃至约10℃、优选约-5℃至约5℃，在碱存在下加入约一当量的式X2CH2COY2(其中X2和Y2独立地为Cl或Br)的试剂，并在约-10℃至约10℃、优选约-5℃至约5℃将混合物搅拌约30分钟至约3小时或直至反应完全，以提供式(XL)的化合物。用于转化的合适碱和溶剂如方案6步骤(g)中所述。
应用方案6步骤(d)和(e)中所述的反应条件，将式(XL)的化合物分别转化为式(XLI)和(XVIII)的化合物。
本发明现将结合一些优选的实施方案进行描述，这不旨在限制其范围。相反地，本发明涵盖如包括在权利要求书范围内的所有替代物、修饰、和等同物。常规的实验，包括适当处理反应条件，所用试剂和合成途径的顺序，在所述方法的反应顺序的合适时刻对任何与反应条件不相容的化学官能度的保护和脱保护，都包括在本发明的范围内。
实施例
实施例1
(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-氧-7-(三甲基甲硅烷基)庚炔-6-酸甲酯
将装备有高架机械搅拌器、N2-入口和温度探头的2-L、3-颈加套的圆底烧瓶中装入辛基氯化镁(2.1M，248.3g，0.560mol)和四氢呋喃(1vol，102g)，将溶液冷却至0℃(内部温度)。通过注射器经约25分钟(Tmax＝13℃)在表面下加入三甲基甲硅烷基乙炔(57.5g，0.585mol)。将溶液在0℃搅拌1小时，然后冷却至-10℃(内部温度)。通过旋转泵经2小时在表面下加入(S)-5-氧吡咯烷-1，2-二羧酸-1-叔丁基-2-甲基酯(125g，0.509mmol)于四氢呋喃(250g)中的溶液。将烧瓶和泵用约25g的四氢呋喃清洗，加入到反应烧瓶中。将反应通过HPLC监测直至反应完成。将2-L的烧瓶中装入水(870g)和NH4Cl(174g)，将内含物混合直至所有的固体溶解。除去约一半的20％NH4Cl溶液(504g)。向该烧瓶中加入乙酸异丙酯(380g)，将混合物冷却至＜5℃。向乙酸异丙酯/NH4Cl溶液中，经约20分钟(Tmax＝5℃)加入反应溶液。除去浴锅，让混合物升至10℃以上。将混合物转至分液漏斗中，分离液层。将出现的灰色半固体保持在有机层。水层用乙酸异丙酯(328g)萃取，合并有机层。将有机层用剩余的20％NH4Cl溶液和用20％NaCl溶液(435mL)洗涤。将有机层浓缩，用总共两倍的乙酸异丙酯稀释。将混合物过滤以除去沉淀析出的盐。将标题化合物的乙酸异丙酯溶液直接用于下一步骤。
实施例2
(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-丙-1-炔-L-脯氨酸
将装备有高架机械搅拌器、N2-入口、温度探头和加料漏斗的2-L、3-颈加套的圆底烧瓶中装入三乙酰氧基硼氢化钠(93.0g，0.44mol)、乙酸异丙酯(100g)和来自实施例1的乙酸异丙酯溶液(27.8wt％，410g，0.33mol)。将形成的混合物冷却至-10℃(内部温度)。通过添加漏斗经2小时滴加三氟乙酸(170g，1.5mol)。将内部温度调节至10℃，将混合物搅拌直至HPLC分析指示起始材料完全消耗(约15小时)。将反应液倾入750g的25％K2HPO4(通过将250g K2HPO4溶于750g水中制备)。应用20％KOH(通过将100g KOH溶于400g水中制备)将混合物的pH调节至6.6。分离液层。将有机层用25％K2HPO4(250g)和水(250g)洗涤。将有机层蒸馏以除去乙酸异丙酯，加入乙醇至最终体积为约250mL。将溶液冷却至0℃，加入3.5M LiOH溶液(通过将37g LiOH-H2O溶于250g水中制备)，并维持温度在20℃以下。反应进程通过HPLC跟踪直至没有剩下酯(一般约2小时)。通过真空蒸馏除去乙醇，将形成的水层用甲基叔丁基醚(190g)萃取。将甲基叔丁基醚层用水(100g)萃取并排出。将合并的水层冷却至0℃，用浓HCl中和至pH＝7。加入乙酸异丙酯(220g)，用浓HCl将pH调节至3。分离液层，水层用乙酸异丙酯(220g)萃取。将合并后的有机层用水(100g)洗涤。真空蒸馏有机溶液至总体积为约180mL，冷却至0℃。经30分钟形成结晶。经2小时滴加加入庚烷(50g)，将形成的混合物在0℃搅拌2小时。将混合物过滤，固体用冷1∶1乙酸异丙酯/庚烷(50mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.24(s，9H)1.45(s，9H)1.87-2.04(m，1H)2.11-2.28(m，1H)2.57-2.81(m，2H)3.75(s，3H)4.23-4.40(m，1H)4.99-5.14(m，1H)。
实施例3
(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
步骤A
将装备有高架搅拌器和热电偶的2-L加套烧瓶中装入实施例2的产品(100.2g，6.42mol)、乙酸异丙酯(500mL)和N-甲基吗啉(57mL，0.522mol)。经15分钟滴加加入氯甲酸异丁酯(65mL，0.502mol)，将形成的溶液在0℃搅拌1小时。将反应的一部分在苄胺中淬火，并通过HPLC分析以评价混合酸酐形成的进程。混合酸酐形成一般在此阶段完成。向冷(0℃)的27％NH4OH溶液中加入反应混合物，并使淬火的内部温度维持在25℃以下。用乙酸异丙酯(25mL)清洗反应烧瓶，并将其加至淬火烧瓶中。将混合物用26％NaCl溶液(300g，通过将80g NaCl溶于220g水中制备)稀释，分离液层。水层用乙酸异丙酯(100mL)萃取。将合并后的有机层用20％KH2PO4(2x500g)和盐水(200g)洗涤。将有机层浓缩至总体积为约170mL。
步骤B
将装备有高架搅拌器和热电偶的2-L加套的干净烧瓶中装入四氢呋喃(500mL)和N，N-二甲基甲酰胺(77mL，1.0mol)，将溶液冷却至0℃。滴加亚硫酰氯(70mL，0.961mol)，并使内部温度维持在15℃以下。将溶液在0℃搅拌1.5小时。加入步骤A的酰胺乙酸异丙酯溶液并使内部温度维持在25℃以下，将形成的混合物在0℃搅拌1小时。向冷(0℃)的5M NaOH溶液中加入反应溶液，并使内部温度维持在25℃以下。分离液层，有机层用20％KH2PO4溶液(500g)和5％NaCl溶液(500g)洗涤。将有机层蒸馏至总体积为约170mL，用CH3CN(500mL)稀释。将有机层蒸馏至总体积为约170mL，用CH3CN(500mL)稀释。将有机溶液过滤以除去沉淀析出的盐。将含有标题化合物的有机层直接用于下一步骤。
实施例4
(2S，5R)-1-(氯乙酰基)-5-乙炔基吡咯烷-甲腈
将装备有机械搅拌器、N2-入口、和温度探头的1-L、3-颈加套的圆底烧瓶中装入实施例3产品(40g，0.182mol)的CH3CN溶液(296.3g)。加入另外的CH3CN(58.1g)至总10个体积(10volumes)。将反应温度调节至25℃。分部份加入对甲苯磺酸(70.1g，0.363mol)以维持内部温度在30℃以下。开始相当剧烈地散放出CO2气体。基本上排尽CO2气体。将反应在25℃搅拌过夜，期间反应变成异质的。经HPLC监测起始材料消失，产品的形成通过GC监测。完全脱保护后，将反应冷却至0℃，慢慢加入N，N-二异丙基乙胺(67.8mL，399.5mmol)以维持内部温度在15℃以下。将反应混合物冷却回至0℃，慢慢加入氯乙酰氯(24.61g，217.9mmol)以维持内部温度在15℃以下。将反应在0℃混合并搅拌1小时。向乙酸异丙酯(400mL)和1M K2HPO4(400mL)的***液中，慢慢加入反应混合物。将混合物浓缩，并用乙酸异丙酯(800mL)和水(320mL)稀释，以除去所有的CH3CN。通过GC监测乙酸异丙酯/CH3CN的比。在完全除去CH3CN后，分离液层。将水层用乙酸异丙酯(2x200mL)萃取。将合并后的有机层用1M K2HPO4(200mL)洗涤。通过反复蒸馏出乙酸异丙酯使有机层干燥，将混合物过滤以除去沉淀析出的盐。将滤液浓缩，用异丙醇稀释几次。将溶液浓缩至约90mL，搅拌直至固体开始形成。慢慢加入水(420mL)，将混合物在室温搅拌约1小时和在0℃搅拌1小时。通过过滤收集固体，用冷异丙醇/水(65mL)洗涤，在真空干燥箱40℃干燥48小时，得到灰白固体27.66g(77.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.23-2.52(m，4H)2.56(d，J＝1.78Hz，1H)4.31(dd，J＝12.9，66.82H)4.67-4.94(m，2H)。
实施例5
2-氯异烟酸叔丁基酯
将装备有高架搅拌器、通气的N2-入口、和热电偶的1-L、加套3-颈的圆底烧瓶中装入2-氯异烟酸(78.0g，495mmol)、二碳酸二叔丁酯(230.1g，1054mmol)、和1-甲基-2-吡咯烷酮(179.3g)。将溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(60.0g)的4-二甲基氨基吡啶(11.61g，95mmol)溶液加入混合物中，将温度调节至25±10℃。在搅拌约17小时后，通过加入冰冷的氯化钠(30.0g)和磷酸二氢钾(30.2g)于水(320.7g)中的溶液，将反应淬火。加入甲基叔丁基醚(278g)，将混合物搅拌并让其沉积。分离液层。将有机相用水(每次～230-240g)洗涤三次，然后用甲苯(239g)稀释，在真空蒸馏至红油(150.8g，KF 29.9ppm H2O)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.60(s，9H)7.69-7.72(m，1H)7.79-7.81(m，1H)849(dd，J＝5.08，0.69Hz，1H)。
实施例6
2，6-二氯异烟酸叔丁基酯
向装备有高架搅拌器和热电偶的12-L烧瓶中装入2，6-二氯异烟酸(875g，4.56mol)和4-二甲基氨基吡啶(110g，0.91mol)，随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.4kg)。在搅拌15分钟以溶解固体后，加入熔化的二碳酸二叔丁酯(2.03kg，9.6mol)。将水浴(25℃)置于烧瓶周围，用于冷却，然后经15分钟加入三乙胺(450g，4.56mol)，同时维持温度在35℃以下。在约室温19小时后，反应完成。将反应混合物用甲基叔丁基醚(6L)和含KH2PO4(840g，6.38mol)的水(8L)稀释。在冷却至温度＜30℃后，分离水相，并将甲基叔丁基醚层通过
Figure A20078003499800441
层过滤，以除去不溶性物质。然后将甲基叔丁基醚层用水(2x6L)洗涤。向甲基叔丁基醚层加入Darco-G60(85g)，将混合物搅拌约1小时，通过
Figure A20078003499800442
垫过滤。在真空蒸馏有机层至总体积5L。继续蒸馏，通过加入甲醇(8L)维持体积。将甲醇浆液升至50℃以溶解固体，然后冷却至环境温度以结晶。经30分钟加入水(1.5L)。过滤浆液，固体用甲醇(5.0L)和水(2.0L)的混合物分2份洗涤。在真空将滤饼干燥(50℃，流放氮气)，产生淡棕色粉末970g(88％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59(s，9H)7.71(s，2H)。
实施例7
哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁基-4-乙基酯
将装备有高架机械搅拌器、加料漏斗、N2-入口、孔针和温度探头的1-L圆底烧瓶中装入二碳酸二叔丁酯(197.8g，0.906mol)和甲苯(170g)冷却至15℃，然后将异哌啶酸乙酯(Ethyl isonipecotate)(146.8g，0.924mol)装至加料漏斗，然后加入至反应混合物中，同时维持内部温度不超过30℃(加入时间30分钟，Tmax＝25℃)。用甲苯(30g)清洗加料漏斗，加入至反应烧瓶中。将反应混合1小时，用1M H3PO4溶液(由180g水和20gH3PO4制备)经约1分钟淬火。分离液层。有机相用碱性盐水溶液(由150g水、1.5g片状NaOH和23g NaCl制备)洗涤。将甲苯溶液直接用于下一步骤。
实施例8
4-甲基哌啶-1，4-二羧酸-1-叔丁基-4-乙基酯
将装备有高架机械搅拌器、加料漏斗、N2-入口、和温度探头的250-mL圆底烧瓶中装入二异丙胺(7.31g，71.5mmol)和四氢呋喃(22g)，然后冷却至小于-15℃(内部温度)。将己基锂(2.25M，于己烷中：21.8g，68.5mmol)小心地装至加料漏斗。通过加料漏斗经45分钟加入己基锂溶液，使最高内部温度为-17℃。在内部温度约-15℃～0℃将反应混合1小时。将烧瓶装备另一个加料漏斗，通过加料漏斗加入来自实施例7的甲苯溶液(15.01g，58.33mmol)，随后加入4g四氢呋喃。总加入时间为1小时45分钟，最高内部温度为-15℃。在约-20℃将溶液搅拌30分钟。将烧瓶装备加料漏斗，装入甲基碘(9.3g，64.64mmol)和四氢呋喃(3g)；将该溶液经30分钟加至反应混合物中，维持内部温度不超过-15℃。30分钟后，将反应于冷(-5℃)2M HCl溶液(由31mL水和8g浓HCl制备)中淬火，同时维持温度在10℃以下。用甲苯(10mL)清洗反应烧瓶，并加入至淬火烧瓶中。将混合物转移至分液漏斗，分离液层。有机层用17％NaCl溶液(通过将2.5g NaCl溶于15g水中制备)清洗。将四氢呋喃/甲苯溶液直接用于下一步骤。
实施例9
4-(氨基羰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将装备有N2-入口/温度探头、高架搅拌器和加料漏斗的500-mL烧瓶中装入氨基钠(13.3g，327.3mmol)和四氢呋喃(110g)，然后加热至35℃。通过加料漏斗慢慢加入实施例8的四氢呋喃/甲苯溶液(35.57g，130.9mmol)。用四氢呋喃(12g)清洗加料漏斗。将反应温度调节至50℃，将反应搅拌3小时，然后取HPLC样品，表明反应完全。在分开的装备有高架机械搅拌器和热电偶的烧瓶中装入水(142g)、乙酸(31.5g)和甲苯(54g)。然后将形成的混合物冷却至0℃。通过加入乙酸/甲苯混合物将多相反应混合物淬火，同时维持温度在25℃以下。用甲苯(14g)和水(14g)清洗反应烧瓶，并加入至淬火烧瓶中。淬火混合物的pH为6.04。应用50％NaOH溶液(11g)将混合物的pH调节至7.5。水层用1∶1甲苯/四氢呋喃(50g)萃取。合并有机层，通过多孔玻璃滤器过滤，并浓缩至总体积为约75mL。将剩余物用甲苯(125g)稀释并浓缩至总体积为约100mL。蒸馏期间有固体形成。将混合物冷却至0℃并搅拌1小时。将混合物过滤，固体用三份冷甲苯洗涤，然后在真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(s，3H)1.37-1.51(m，2H)1.44(s，9H)1.88-1.98(m，2H)3.19-3.32(m，2H)3.51-3.68(m，2H)5.56-5.76(m，2H)。
实施例10
4-甲基哌啶-4-甲酰胺
将500-mL3-颈的圆底烧瓶装备高架机械桨式搅拌器、带N2-入口的热电偶、和回流冷凝器，并通向大气排气。将反应器装入实施例9的产品(45.68g，188.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(46.67g，245.3mmol，1.3当量)和异丙醇(179.2g)。将混合物加热至80±10℃。45分钟后，让反应溶液慢慢冷却；在约78℃，标题化合物的对甲苯磺酸盐开始从反应混合物中沉淀。当混合物达到70℃时，将庚烷(40.2g)加至混合物中，然后搅拌约30分钟。然后让混合物冷却至环境温度约3小时。将混悬液过滤，用异丙醇(90.2g)和庚烷(78.7g)的混合物清洗反应器和滤饼。将滤饼在真空(-100mmHg w/N2流放)温度约55～60℃下干燥，得到标题化合物的对甲苯磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(s，3H)1.39-1.55(m，2H)2.08(d，J＝14.55Hz，2H)2.28(s，3H)2.76-2.89(m，2H)3.07-3.19(m，2H)7.04(s，1H)7.09-7.14(m，2H)7.33(s，1H)7.45-7.51(m，2H)8.30(s，2H)。
实施例11
2-[4-(氨基羰基)-4-甲基哌啶-1-基]异烟酸叔丁基酯
将500-mL3-颈的烧瓶中装入来自实施例10的产品(34.4g，109.4mmol)、K2CO3(325目，35.3g，255.1mmol)、和实施例5的二甲基亚砜/甲苯溶液(27.8g的56.1wt％溶液，72.9mmol)。在100℃将混合物搅拌约36小时。将混合物冷却至室温，起初慢慢加入水(220g)。水的加入使得产品从溶液中沉淀析出。在搅拌约1小时后，将混合物过滤，固体用水洗涤，然后在真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(s，3H)1.53-1.63(m，2H)1.58(s，9H)2.03-2.11(m，2H)3.42-3.51(m，2H)3.78-3.86(m，2H)5.41-5.69(m，2H)7.03(dd，J＝5.08，1.24Hz，1H)7.18(s，1H)8.22(dd，J＝5.15，0.75Hz，1H)。
实施例12
4-甲基哌啶-4-胺
步骤A
将装备有机械搅拌器和温度探头的3-颈3-L烧瓶中装入实施例9的产品(110.0g，0.454mol)、CH3CN(260g)、和水(990g)。将形成的浆液冷却至10℃，加入氢氧化钾(130.6g，2.044mol)，发生从10℃至24℃的放热(exotherm)。将浆液冷却至1℃，一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(71.4g，0.250mol)，发生从1℃至3℃的放热。在30分钟后，将反应加热至23℃。在搅拌约1小时后加入亚硫酸钠(5.5g，44mmol)，将反应搅拌15分钟，加入乙酸乙酯(496g)，将反应冷却至11℃。加入K3PO4(110.0g，0.518mol)，发生轻度的放热。将反应加热至23℃，转移至分液漏斗，分离液层。有机层用25％氯化钠水溶液洗涤一次。将有机层蒸馏为油，将其溶于甲醇(500mL)，再蒸馏为油。将油溶于甲醇(740mL)，保存用于下一步骤。
步骤B
将装备有机械搅拌器和温度探头的3-颈2-L烧瓶中装入对甲苯磺酸一水合物(197.0g，1.036mol)和异丙醇(290g)。将溶液加热至60℃。经30分钟加入步骤A的甲醇溶液，期间产物从溶液中结晶。将形成的浆液搅拌19小时，冷却至0℃，搅拌1小时，过滤。将湿滤饼用异丙醇(145g)洗涤两次，将湿滤饼在20mm Hg和50℃干燥24小时，得到标题化合物的二-对甲苯磺酸盐(两个步骤的产率92.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(s，3H)1.77-1.91(m，4H)2.29(s，6H)3.03-3.14(m，2H)3.18-3.27(m，2H)3.33(br s，2H)7.08-7.15(m，4H)7.44-7.52(m，4H)8.04-8.43(br s，3H)。
实施例13
2-(4-(氨基-4-甲基哌啶-1-基)-6-氯异烟酸叔丁基酯
向装备有高架搅拌器和氮气入口的500-mL烧瓶中装入实施例6的产品(10.0g，40.3mmol)和实施例12的产品(19.4g，42.3mmol)，随后加入1-甲基-2-吡咯烷酮(40g)。向充分搅拌的反应混合物中加入K3PO4(18.0g，84.6mmol)，将反应在80℃加热16小时。向反应混合物中加入另一份K3PO4(0.92g，2.0mmol)，再将混合物搅拌6小时。在将反应混合物冷却至环境温度后，加入甲基叔丁基醚(65mL)和K3PO4(12.8g)于水(130mL)中的溶液。在混合和沉降后，产生3层。分离底部两层，用甲基叔丁基醚(65mL)萃取。将合并后的甲基叔丁基醚层用于水(100mL)中的K3PO4(4.3g)溶液洗涤。向甲基叔丁基醚层加入1-甲基-2-吡咯烷酮(28mL)，在真空浓缩溶液以除去甲基叔丁基醚。将标题化合物的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液用于下一步骤。
实施例14
2-(4-(氨基-4-甲基哌啶-1-基)异烟酸叔丁基酯
方法A
将装备有机械搅拌器和温度探头的3-颈1-L烧瓶中装入实施例11的产品(49.00g，0.153mol)和四丁基溴化铵(TBAB，49.46g，0.153mol)。加入四氢呋喃(132g)，将形成的浆液冷却至5℃。加入4M氢氧化钠溶液(393g)，将浆液冷却至0℃以下。经15分钟分四份加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH，24.13g，0.0844mol)，发生从-2.2℃至1.6℃的放热。将反应搅拌90分钟。在2-L烧瓶中装入6M HCl(294g甲基叔丁基醚(91g)、和Na2SO3(19.6g)，将溶液冷却至10℃。将反应混合物转移至淬火溶液中，导致放热至20℃和二氧化碳气体放出。用甲基叔丁基醚(91g)清洗反应烧瓶，并加入至淬火溶液中。经pH试纸测定淬火反应溶液的pH约为3。搅拌5分钟后，向淬火反应溶液中加入4M氢氧化钠(196g)，导致放热至20℃。经pH试纸测定淬火反应溶液的pH约为12。在转移至分液漏斗，分离液层，将水层返回用甲基叔丁基醚萃取。将合并后的有机层用盐水-亚硫酸盐溶液(由12.3g Na2SO3、24.5g NaCl、和208g水制备)洗涤。将合并后的有机层蒸馏为油，将其重溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1-甲基-2-吡咯烷酮，75mL)，蒸馏除去甲基叔丁基醚。分析产品的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液为38.91g(87，3％产率)。
方法B
氮气氛下，向Parr氢化器中加入5％Pd/Al2O3(1.02g，10wt％装载量)和K3PO4(6.92g，1.05当量)，随后加入实施例13的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液(31.4g的31wt％溶液，29.9mmol)。将容器密封，喷入氢气，然后在摇动中加热至40℃。4小时后，将容器喷入氮气，冷却至环境温度，过滤。用1-甲基-2-吡咯烷酮(2x10g)清洗催化剂和固体。将粗制溶液用于下一步骤。
实施例15
4-[2-[(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基]-2-氧-乙氨基]-4-甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-羧酸叔丁基酯；D-酒石酸盐
将带有氮气入口、温度探头和机械搅拌器的500-mL烧瓶中装入实施例14于1-甲基-2-吡咯烷酮中的产品(56.4g的31.4％wt溶液，61mmol)，随后加入粉碎的K3PO4(19.2g，90.8mmol)和碘化钾(1.0g，6.1mmol)。通过喷入氮气使浆液脱气10分钟，然后将溶液加热至35℃。将实施例4的产品(12.55g，63.8mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(20g)，经30分钟分部份地加入，以维持内部温度在35℃～40℃。4小时后，加入甲基叔丁基醚(263mL)和水(206mL)，分离相层。将甲基叔丁基醚层用5％wt KH2PO4(208g)然后用水(206mL)连续地洗涤。通过Cuno R53SP碳过滤器将甲基叔丁基醚层过滤，并用少量的甲基叔丁基醚清洗。将甲基叔丁基醚蒸馏至约160mL。继续蒸馏时，加入异丙醇(395mL)以维持溶剂水平约160mL。将形成的异丙醇溶液加热至60℃，然后加入D-酒石酸(9.1g，60.6mmol)，在60℃将溶液搅拌15分钟。在核化发生后，将浆液冷却至环境温度30分钟，过滤，并用异丙醇(2x90mL)洗涤。将滤饼在真空50℃氮气流放下干燥，得到标题化合物的D-酒石酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(s，3H)1.53(s，9H)1.55-1.74(m，4H)2.07-2.16(m，1H)2.17-2.43(m，3H)3.33-3.45(m，2H)3.61(d，J＝2.20Hz，1H)3.73-3.87(m，3H)4.12(s，2H)4.77(t，J＝7.00Hz，1H)4.91-4.98(m，1H)6.94(dd，J＝5.08，1.10Hz，1H)7.14(s，1H)8.21(d，J＝5.08Hz，1H)。
实施例16
4-[2-[(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基]-2-氧-乙氨基]-4-甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-羧酸
将装备有高架机械搅拌器、程序控制的注射泵、N2-入口和温度探头的带圆筒状护套的1-L烧瓶中装入实施例15的产品(102.19g，0.170mol)、蒸馏水(1022g)、和85％磷酸(58.85g，0.509mol)。将浆液加热至60℃，并在该温度保持16小时以使反应完全。当达到目标温度且反应大多数保持均匀时，反应混合物实际上变得澄清。一旦完成，将反应冷却至室温，通过碳筒(Cuno R53SP，0.9g碳/pad，先前用200mL水清洗)过滤，且通过#1华特门滤纸过滤。应用102-mL水清洗以减小产品在滤器中的损失，并与滤液一起合并。
在室温通过中和澄清的滤液使产品以两性离子结晶。经30分钟用注射泵加入氢氧化钠溶液(501.85g溶液，8.77wt％NaOH)以调节pH至4.5～5.0。让溶液结晶，继续加入至pH6.0～7.0。将浆液冷却至10℃，搅拌1小时并过滤，用两个单独的255-mL部分的水洗涤。该操作得到100g白色固体，经HPLC检测为60.9wt％纯度(91％产率)。该两性离子以湿滤饼用于下一步骤。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)6ppm 1.65(s，2H)2.09-2.22(m，2H)2.22-2.37(m，3H)2.37-2.54(m，3H)3.01(d，J＝2.06Hz，1H)3.46(t，J＝11.60Hz，2H)4.13-4.36(m，3H)4.38-4.53(m，1H)4.78-4.86(m，1H)4.86-4.94(m，1H)7.30(dd，J＝6.17，0.96Hz，1H)7.64(s，1H)8.11(d，J＝6.18Hz，1H)。
实施例17
4-[2-[(2S，5R)-2-氰基-5-乙炔基-吡咯烷-1-基]-2-氧-乙氨基]-4-甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，2′]二吡啶基-4′-羧酸；L-苹果酸盐
将1-L圆底烧瓶中装入实施例16的两性离子湿滤饼(99.58g，60.9wt％，0.153mol)、389g蒸馏水、315g乙醇和23.19g(0.173mol)L-苹果酸。将浆液在70℃水浴加热以实现溶解。将澄清的溶液通过#1华特门滤纸过滤，并转移至带圆筒状护套的烧瓶中，该烧瓶已预热至40℃且装备有高架机械搅拌器、蒸馏/回流冷凝器、N2-入口和温度探头。应用53.99g的1∶1乙醇/水溶液清洗圆底烧瓶、滤器、和过滤烧瓶，并与产品滤液合并。将澄清的溶液经2小时冷却至20℃，让其结晶过夜。将稀浆液在减压(～77-87mm Hg，40℃)下蒸馏至约450mL，进一步用乙醇驱逐两次：第一次用421g乙醇驱逐至体积370mL，第二次用425g乙醇驱逐至体积370mL。加入水(36.7g)和乙醇(57.2g)-为了减少蒸馏期间反应器壁积累产品的损失，将浆液加热至40℃，保持2小时，经4小时冷却至0℃，保持过夜。将产品浆液过滤，用300mL冷乙醇洗涤。将产品在50℃减压下干燥过夜，产生标题化合物的L-苹果酸盐。1H NMR(400MHz，DMSOd6)δppm 1.26(s，3H)1.56-1.79(m，4H)1.96-2.17(m，1H)2.17-2.46(m，4H)2.56(dd，J＝15.64，7.14Hz，1H)3.23-3.38(m，2H)3.51-3.75(m，2H)3.82-3.99(m，3H)4.08(dd，J＝7.14，6.17Hz，1H)4.62-4.83(m，1H)4.91-5.26(m，1H)6.99(dd，J＝5.01，10.3Hz，1H)7.20(s，1H)8.20(d，J＝5.08Hz，1H)8.62-10.82(br m，4H)。
实施例18
(2S，5S)2-叔丁氧基羰基氨基-5-羟基-7-三甲基甲硅烷基-庚炔-6-酸 (-hept-6-ynoic acid)甲酯
将50-L烧瓶中装入实施例1的产品(2.43kg，7.11mol)和异丙醇(29L)。将溶液通入无水氩气约50分钟，且反应在氩气氛下进行。在有效的氩气下加入[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](对伞花烃)钌(I)(Kanto Chemical Co.Inc.Catalog # 41067-95，CAS# 188444-42-0，21.31g，0.036mol)。将反应通过HPLC跟踪，装入另外量的催化剂(21.31g，0.036mol，在6小时和8.27g，0.014mol，在8小时)，将混合物在室温搅拌过夜。在总22小时后，反应完成。将反应浓缩，加入乙酸异丙酯，继续浓缩以完全替换醇溶剂。将最终溶液蒸馏至约9L。加入庚烷(20L)，将混合物在室温搅拌30分钟，在0℃搅拌1小时。通过过滤收集固体，固体用冷庚烷(2x4L)洗涤，真空干燥箱35～40℃干燥。该操作得到白色固体2.27kg(91.5％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8ppm 0.16(s，9H)1.44(s，9H)1.66-1.86(m，3H)1.93-2.06(m，1H)2.18(d，J＝4.67Hz，1H)3.73(s，3H)4.29-4.43(m，2H)5.11(d，J＝7.41Hz，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 0.24，28.56，28.62，33.42，52.46，53.14，62.14，79.97，89.84，105.77，116.39，154.97，172.55。
实施例19
(2S，5S)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡咯烷-2-羧酸甲酯
将装备有高架搅拌器、热电偶和加料漏斗的100-L烧瓶中装入实施例18的产品(2.1kg，6.08mol)、CH2Cl2(32L)和三乙胺(0.92kg，9.12mol)，并将溶液冷却至0℃。通过加料漏斗加入甲磺酰氯(0.77kg，6.69mol)以使反应的内部温度维持在5℃以下。将反应通过HPLC跟踪，直至起始材料耗尽。通过加料漏斗加入4M HCl二噁烷(23L，91.2mol)，使得温度维持在10℃以下。除去冰浴，让溶液在室温搅拌2小时。将反应浓缩至约5L。加入二噁烷(4L)，将溶液浓缩至约4L。加入四氢呋喃(27L)，随后加入固体K2CO3(2.1kg，15.2mol)。在搅拌30分钟后，将反应冷却至0℃，加水(18L)，使得温度维持在15℃以下。20分钟后，分离液层。将水层用叔丁基甲基醚(12L)萃取。合并的有机层含有1.37kg产品(99.9％产率)，且直接用于下一反应。
实施例20
(2S，5S)-1-(2-氯乙酰基)-5-乙炔基-吡咯烷-2-羧酸
将实施例19的产品溶液(总11.9kg，308.1g活性物质，1.37mol)浓缩至约1240克，转移至5-L烧瓶中。加入四氢呋喃(1800mL)，将混合物冷却至10℃以下。经5分钟加入LiOH-H2O(127g，3.03mol)。1小时后，将混合物冷却至0℃，经约60分钟加入氯乙酰氯(339.8g，3.01mol)。1.5小时后，通过加入6M HCl和25％aq NaCl的1/9混合物(1.8kg)和乙酸异丙酯(1.9L)将反应淬火。分离液层，将有机层用6M HCl和25％aq NaCl的1/9混合物(1.1kg)洗涤。将合并后的水层用乙酸异丙酯(2x2L)萃取。将合并后的有机层浓缩数次以干燥除去乙酸异丙酯，然后至总重量约800克。在浓缩期间固体从溶液中析出来。慢慢加入庚烷(200mL)，使得更多的固体沉淀析出。在搅拌2～3小时后，将混合物过滤，固体用1∶1乙酸异丙酯/庚烷(250mL)洗涤，在真空干燥箱40℃干燥得到白色固体255g(86％产率)。产品的1H NMR光谱显示2种旋转异构体(rotomers)。旋转异构体(a)为主要的旋转异构体而旋转异构体(b)为次要旋转异构体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.78-2.07(m，2H)2.08-2.30(m，2H)旋转异构体b：3.13(d，J＝2.20Hz，1H)旋转异构体a：3.46(d，J＝2.20Hz，1H)旋转异构体b：4.09(d，J＝14.13Hz，1H)旋转异构体a：4.32(d，J＝14.41Hz，1H)4.21(t，J＝7.41Hz，7H)旋转异构体b：4.40(d，J＝14.00Hz，1H)旋转异构体a：4.59(d，J＝14.27Hz，1H)旋转异构体b：4.61-4.67(m，1H)旋转异构体a：4.77-4.85(m，1H)12.53-12.85(m，1H)
实施例21
(2S，5S)-1-(2-氯乙酰基)-5-乙炔基-吡咯烷-2-甲腈
步骤A：
将装备有高架机械搅拌器和N2路线以及加料漏斗的5-L烧瓶中装入实施例20的产品(200g，930mmol)和四氢呋喃(3L)。将溶液冷却至-10℃，立即加入所有的N-甲基吗啉(130mL，1163mmol)。通过加料漏斗经20～30分钟加入氯甲酸异丁酯(148mL，1116mmol)。在搅拌1.5小时后，让氨气(32g，1860mmol)在溶液中冒泡3个小时。通过过滤移出固体沉淀，将固体用四氢呋喃洗涤。对滤液分析，其含有178g产品(90％产率)，且直接用于下一反应。
步骤B：
将装备有高架机械搅拌器和N2路线以及加料漏斗的5-L烧瓶中装入四氢呋喃(800mL)和N，N-二甲基甲酰胺(172mL，2232mmol)，将溶液冷却至0℃。经约1小时加入亚硫酰氯(156mL，2139mmol)，将形成的溶液搅拌约2小时。经约1小时加入步骤A的酰胺溶液，将混合物搅拌约30分钟。慢慢加入1M K2HPO4溶液(1500mL)，随后加入甲苯(1500mL)。将混合物浓缩以除去四氢呋喃，分离所形成的液层。水层用甲苯(2x1000mL)萃取。将合并的有机层用25％NaCl溶液(2x1600mL，1x600mL)洗涤。将有机层过滤，浓缩至总重量约为400g，加入种子。在室温搅拌72小时后，慢慢加入庚烷(300mL)，将混合物搅拌2小时。过滤混合物，固体用1∶1甲苯/庚烷(200mL)洗涤，在真空干燥箱40℃干燥过夜，得到128.3g(70％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.23-2.52(m，4H)2.56(d，J＝1.78Hz，1H)4.31(dd，J＝12.9，66.82H)4.67-4.94(m，2H)。
应当理解以上详细说明和附随的实施例只是示例说明，而不是限制本发明的范围，其仅仅由所附权利要求和等同物所确定。在不偏离本发明的精神和范围下，可以作出多种变化和修改，包括但不限于与本发明应用相关的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或方法的多种变化和修改。

Claims (70)

1.制备式(I)化合物或其盐的方法，
包括以下步骤：
(a)将其中X2为Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根的式(XVIII)化合物在溶剂中用其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐、添加剂和碱处理，以提供式(XX)化合物
Figure A2007800349980002C2
(b)任选将式(XX)化合物用酸处理以提供式(XX)化合物的盐；和
(c)将式(XX)化合物或其盐脱保护以提供式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中应用的碱选自三(C1-6烷基)胺、环叔胺、吡啶、甲基吡啶、金属盐和金属氢氧化物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的碱为磷酸钾或磷酸钠。
4.根据权利要求1的方法，其中所述的添加剂选自碘化钾、碘化钠、碘化锂和四丁基碘化铵。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)中加入磷酸钾和碘化钾。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中所述的酸选自D-酒石酸、马来酸、草酸、S-苦杏仁酸、L-酒石酸、L-苹果酸、和琥珀酸。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤(b)中所述的酸为D-酒石酸。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中所述的酸选自三氟乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、氯化氢、和磷酸，在步骤(c)中加入。
9.根据权利要求8的方法，其中所述的酸为磷酸。
10.根据权利要求1的方法制备的(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈。
11.(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的L-苹果酸盐，其通过将(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的水溶液用L-苹果酸的C1-6醇溶液处理而制备。
12.(2S，5R)-5-乙炔基-1-{N-(4-甲基-1-(4-羧基-吡啶-2-基)哌啶-4-基)甘氨酰}吡咯烷-2-甲腈的L-苹果酸盐。
13.制备其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐的方法，
包括以下步骤：
(a)将其中P1为酸保护基团且X为F、Cl、Br、I、对甲苯磺酸根或甲磺酸根的式(XXIII)的化合物用式(XXII)的胺或其盐处理，以提供式(XXIV)化合物
Figure A2007800349980003C2
(b)将式(XXIV)化合物用卤化试剂和碱处理，以提供式(XIX)化合物
14.根据权利要求13的方法，其中步骤(a)进一步包括加入碱，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、三烷基胺、吡啶和N-甲基吗啉。
15.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)中所述的卤化试剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
16.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)中所述的碱为金属氢氧化物。
17.根据权利要求13的方法，其中步骤(b)进一步包括加入相转移催化剂。
18.根据权利要求17的方法，其中所述的相转移催化剂为四丁基卤化铵。
19.制备其中P1为酸保护基团的式(XIX)化合物或其盐的方法，
包括以下步骤：
(a)将其中P2为胺保护基团的式(XXI)化合物用卤化试剂和碱处理，以提供式(XXV)化合物
Figure A2007800349980004C2
(b)将式(XXV)化合物或其盐脱保护以提供式(XXVI)化合物或其盐
Figure A2007800349980004C3
(c)将其中P1为酸保护基团且X为F、Br、Cl、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根和Y为F、I、Cl或Br的式(XXVII)或(XXIII)的化合物用式(XXVI)化合物或其盐处理，以分别提供式(XXVIII)或(XIX)的化合物
Figure A2007800349980005C1
(d)将式(XXVIII)化合物脱卤化以提供式(XIX)化合物。
Figure A2007800349980005C2
20.根据权利要求19的方法，其中步骤(a)中所述的卤化试剂为1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
21.根据权利要求19的方法，其中步骤(a)中所述的碱为金属氢氧化物。
22.权利要求19的方法，其中步骤(b)包括加入酸，所述酸选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氢、甲磺酸、和苯磺酸。
23.权利要求19的方法，其中步骤(c)进一步包括加入碱，所述碱选自三烷基胺、吡啶、N-甲基吗啉、金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐和金属磷酸氢盐。
24.根据权利要求19的方法，其中步骤(d)包括将式(XXVIII)的化合物在催化剂存在下用氢处理。
25.根据权利要求24的方法，其中所述催化剂选自钯/氧化铝和钯/碳。
26.根据权利要求24的方法，进一步包括加入碱。
27.根据权利要求26的方法，其中所述的碱选自三烷基胺、金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐和金属磷酸氢盐。
28.根据权利要求26的方法，其中所述催化剂为钯/氧化铝且所述碱为磷酸钠或磷酸钾。
29.制备其中X1为F、Cl、Br、I、甲磺酸根或对甲苯磺酸根且Y1为H、F、Cl、Br或I的式(XXVIIb)化合物的方法，包括在溶剂中将式(XXVIIa)化合物在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下用二碳酸二叔丁酯处理的步骤
Figure A2007800349980006C1
30.权利要求29的方法，进一步包括加入碱的步骤。
31.制备其中X2为Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法
Figure A2007800349980006C2
包括以下步骤：
(a)将其中P2为胺保护基团且R1为酸保护基团的式(XXIX)化合物，用其中X3为Cl、Br、或I的式(R2)3Si-CCMgX3的试剂处理，以提供式(XXX)的化合物
Figure A2007800349980006C3
(b)将式(XXX)的化合物在溶剂中用酸和还原剂处理，以提供式(XXXI)的化合物；
Figure A2007800349980007C1
(c)将式(XXXI)的化合物用碱处理，随后用酸处理，以提供式(XXXII)的化合物
Figure A2007800349980007C2
(d)在偶合试剂和碱存在下将式(XXXII)的化合物用氨处理，以提供式(XXXIII)的化合物
Figure A2007800349980007C3
(e)将式(XXXIII)的化合物用脱水剂处理，以提供式(XXXIV)的化合物；
Figure A2007800349980007C4
(f)将式(XXXIV)的化合物脱保护以提供式(XXXV)的化合物或其盐
Figure A2007800349980007C5
(g)将式(XXXV)的化合物或其盐用其中X2和Y2独立地为Cl或Br的式X2CH2COY2的试剂处理，以提供式(XVIII)的化合物
Figure A2007800349980008C1
32.根据权利要求31的方法，其中所述式(R2)3Si-CCMgX3的试剂由其中R2为C1-6烷基的式(R2)3SiCC(H)的乙炔和式R3MgX3的格利雅试剂在溶剂中原位制得，所述式R3MgX3中的R3为C1-10烷基、苯基或苄基且X3为Cl、Br或I。
33.根据权利要求32的方法，其中所述式(R2)3SiCC(H)的乙炔选自乙炔基三甲基硅烷、乙炔基三异丙基硅烷和乙炔基三乙基硅烷。
34.根据权利要求32的方法，其中R3为乙基、异丙基、己基、辛基、苯基、或苄基。
35.根据权利要求32的方法，其中所述式(R2)3Si-CCMgX3的试剂通过在四氢呋喃中用辛基氯化镁处理乙炔基三甲基硅烷而在原位制得。
36.根据权利要求31的方法，其中步骤(b)中所述的酸选自三氟乙酸、甲磺酸、盐酸、硫酸和磷酸。
37.根据权利要求31的方法，其中步骤(b)中所述的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、新戊酰氧基硼氢化钠和三乙基硅烷。
38.根据权利要求31的方法，其中步骤(d)中所述的偶合试剂选自氯甲酸酯、EDCI/HOBT、亚硫酰氯和草酰氯。
39.根据权利要求31的方法，其中步骤(d)中所述的碱选自金属碳酸氢盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、吡啶、三(C1-6烷基)胺和环叔胺。
40.根据权利要求31的方法，其中步骤(e)中所述的脱水剂为DMF和亚硫酰氯的混合物。
41.根据权利要求31的方法，其中步骤(f)包括加入酸，所述酸选自苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、氯化氢、甲磺酸和磷酸。
42.根据权利要求31的方法，其中步骤(g)进一步包括加入碱，所述碱选自吡啶、三烷基胺、环叔胺、金属碳酸氢盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属磷酸氢盐和金属氢氧化物。
43.式(XLII)的化合物，其中P2为胺保护基团且R5为COOH、C(O)NH2或CN
Figure A2007800349980009C1
44.根据权利要求43的化合物，其中P2为叔丁氧基羰基。
45.式(XXXII)的化合物，其中P2为胺保护基团，其由R1和R2为C1-6烷基且P2为胺保护基团的式(XXXI)的化合物皂化而制得
Figure A2007800349980009C2
46.根据权利要求45的化合物，其中P2为叔丁氧基羰基。
47.式(XXXIII)的化合物，其中P2为胺保护基团，其通过在偶合试剂和碱存在下将式(XXXII)的化合物与氨处理而制得。
Figure A2007800349980009C3
48.根据权利要求47的化合物，其中P2为叔丁氧基羰基。
49.式(XXXIV)的化合物，其中P2为胺保护基团，其通过将式(XXXIII)的化合物用脱水剂处理以提供式(XXXIV)的化合物而制得
Figure A2007800349980009C4
50.根据权利要求49的化合物，其中P2为叔丁氧基羰基。
51.下式化合物或其盐
Figure A2007800349980010C1
52.制备其中R1为酸保护基团且R2为C1-6烷基的式(XXXVI)的化合物的方法
Figure A2007800349980010C2
包括以下步骤：
(a)将其中P2为胺保护基团且R1为酸保护基团以及R2为C1-6烷基的式(XXX)化合物进行不对称性还原，以提供式(XXXVII)的化合物
Figure A2007800349980010C3
(b)将式(XXXVII)的化合物活化，没有分离以提供其中R4为三卤乙酰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基的式(XXXVIII)的化合物，
Figure A2007800349980010C4
(c)将式(XXXVIII)化合物脱保护并环化，以提供式(XXXVI)的化合物或其盐
Figure A2007800349980011C1
53.根据权利要求52的方法，其中步骤(a)中所述的不对称性还原为不对称性氢化。
54.根据权利要求53的方法，包括加入C1-6仲醇作为氢源和[(1S，2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](对伞花烃)钌(I)作为催化剂。
55.根据权利要求54的方法，其中所述的C1-6仲醇为异丙醇。
56.根据权利要求52的方法，其中步骤(b)包括加入活化试剂和碱，所述活化试剂选自三卤乙酸酐和式R4X的试剂，其中X为Cl、Br或I且R4为三卤乙酰基、甲基磺酰基、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基；所述碱选自金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属磷酸盐、三(C1-6烷基)胺、环叔胺和吡啶。
57.根据权利要求52的方法，其中步骤(b)和(c)在容器中连续地进行，而没有分离出式(XXXVIII)的化合物。
58.根据权利要求52的方法，其中R1为C1-6烷基且P2为烷氧基羰基。
59.根据权利要求52的方法，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基且P2为叔丁氧基羰基。
60.根据权利要求52的方法，其中步骤(c)包括加入酸。
61.根据权利要求52的方法，其中步骤(c)进一步包括在用酸处理后加入碱。
62.根据权利要求52的方法制备的式(XXXVI)的化合物，
Figure A2007800349980012C1
其中R1为酸保护基团且R2为C1-6烷基。
63.根据权利要求62的化合物，其中R1和R2独立地为C1-6烷基。
64.根据权利要求62的化合物，其中R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基和R2为甲基、乙基或异丙基。
65.制备其中X2为Cl或Br的式(XVIII)化合物的方法，
Figure A2007800349980012C2
包括以下步骤：
(a)将其中R1为酸保护基团且R2为C1-6烷基的式(XXXVI)的化合物或其盐皂化，以提供式(XXXIX)的化合物
(b)将式(XXXIX)的化合物或其盐用其中X2和Y2独立地为Cl或Br的式X2CH2COY2的试剂处理，以提供式(XL)的化合物
(c)在偶合试剂和碱存在下将式(XL)的化合物用氨处理，没有分离以提供式(XLI)的化合物，
Figure A2007800349980013C1
(d)将式(XLI)的化合物脱水以提供式(XVIII)的化合物。
Figure A2007800349980013C2
66.根据权利要求65的方法，其中步骤(a)包括加入选自金属氢氧化物和金属碳酸盐的碱。
67.根据权利要求65的方法，其中步骤(b)进一步包括加入碱，所述碱选自吡啶、三烷基胺、环叔胺、金属碳酸氢盐、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属磷酸氢盐和金属氢氧化物。
68.根据权利要求65的方法，其中步骤(c)中所述的偶合试剂选自氯甲酸酯、EDCI/HOBT、亚硫酰氯和草酰氯。
69.根据权利要求65的方法，其中步骤(c)中所述的碱选自金属碳酸氢钠、碳酸氢钾、吡啶、三(C1-6烷基)胺和环叔胺。
70.根据权利要求65的方法，其中步骤(d)中所述的脱水剂为DMF和亚硫酰氯的混合物。
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