CN106008411A - 手性4-取代基二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 - Google Patents
手性4-取代基二氢呋喃-2(3h)-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种手性4‑取代基二氢呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法,包括以下步骤:(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3),反应得到酰氯中间体的溶液,再滴加化合物(2)的有机溶剂溶液进行反应,得到化合物(4);(b)向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应,向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应,得到化合物(6);(c)化合物(6)与碱反应得到化合物(7);(d)化合物(7)与还原剂发生反应得到化合物(8);其中:R选自芳基、芳甲基或烷基;R1、R2、R3独立地选自烷基;X选自Cl、Br或I。本发明的方法工艺简单、可操作性强,易于工业化生产。反应路线如下:
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域,特别涉及一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。
背景技术
现有技术中存在几种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法,然而这些方法或多或少都存在一些缺点,不适于工业化应用。现有的制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法主要包括以下几种:
方法1:论文(Journal of Organic Chemistry,65(18),5623-5631,2000)公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法主要存在以下缺点:第一步的起始原料需要用到(1R,2S,5R)-(-)-薄荷醇(S)-对甲苯亚磺酸酯,其在市场上没有供应商,且制备成本高,工艺困难;所用的贵金属铑催化剂RhCl(PPh)3价格昂贵;最后一步需要用到三丁基氢化锡,其是一种毒性大且具有令人非常不愉悦气味的液体。因而,综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全,该方法难以应用于工业化生产。
方法2:论文(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),(5),935-43,1989)公开了一种制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点:第一步反应的起始原料(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺价格昂贵,二氯化烯丙基膦市场上没有供应商;第三步需要用到臭氧,臭氧具有强氧化性和高危险性,对生产的设备要求非常高,成本极其昂贵。因此,综合考虑原料的成本、工艺可操作性以及所采用原料的人体环境安全,该方法虽然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮,但其应用尚停留在学术研究性层面,很难应用于工业化生产。
方法3:论文[1.Journal of Organic Chemistry,52(5),719-28,1987;2.e-EROSEncyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,No pp.given,2001;3.Journal ofthe American Chemical Society,107(13),4088-90;1985]公开了一种制备对映体纯的4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法。该方法存在以下缺点:该方法的第一步反应的起始原料2(5H)-呋喃酮价格昂贵;起始原料烯丙基对甲苯亚磺酸酯市场上无供应商,如若自己制备,其制备成本高,工艺复杂,且性质不稳定,需现制现用,给生产带来不确定性。因而,综合考虑原料的成本、工艺可操作性,该方法虽然最终能到高光学纯度的(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮,但其应用尚停留在学术研究性层面,很难应用于工业化生产。
因而,成本低、可操作性强且适于工业化生产的制备手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的方法成为该领域研究的一种迫切需求。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的是提供一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法。该方法合成路线短、原料易得、工艺简单,因而成本低且适于工业化生产。
为实现上述目的,本发明采用了以下技术方案:
一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,包括以下步骤:
(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3),在碱存在的条件下反应得到酰氯中间体的溶液,将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应,得到化合物(4);
(b)在惰性气体保护下,向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液,反应0.5~3小时后得到反应液,再向反应液中滴加化合物(5),在20~50℃下反应得到化合物(6);
(c)在有机溶剂中,化合物(6)与碱反应得到化合物(7);
(d)在有机溶剂中,化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8);
反应路线如下:
其中:R选自芳基、芳甲基或烷基;
R1、R2、R3独立地选自烷基;
X选自Cl、Br或I。
优选地,R为苯基、苄基或异丙基。
优选地,R1为C1-C4烷基,R2为叔丁基,R3为叔丁基。
更优选地,R1为正丙基,R2为叔丁基,R3为叔丁基。
在一具体实施例中,R为苯基,R1为正丙基,R2为叔丁基,R3为叔丁基,X为溴。
在另一具体实施例中,R为苄基,R1为正丙基,R2为叔丁基,R3为叔丁基,X为溴。
在又一具体实施例中,R为异丙基,R1为正丙基,R2为叔丁基,R3为叔丁基,X为溴。
进一步地,在步骤(a)中,在-40℃~5℃下反应得到酰氯中间体的溶液。反应时间优选0.5~10小时。
优选地,在步骤(a)中,碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种。
优选地,在步骤(a)中,有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或几种。
优选地,在步骤(a)中,化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到酰氯中间体的溶液中在10~40℃进行反应,得到化合物(4)。反应的时间优选4~16小时。
进一步地,在步骤(b)中,滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液后在-70℃~-40℃下进行反应。
优选地,反应0.5~3小时后反应完全得到反应液。
优选地,二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
进一步地,在步骤(b)中,滴加化合物(5)后在20~50℃下反应得到化合物(6)。反应时间优选10~30分钟。
优选地,在步骤(b)中,有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
进一步地,在步骤(c)中,反应在搅拌的条件下进行,反应的温度为20~50℃,反应的时间为5~48小时。
优选地,在步骤(c)中,碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
优选地,在步骤(c)中,有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的一种或几种。
进一步地,在步骤(d)中,还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。
优选地,在步骤(d)中,硼烷二甲硫醚作为还原剂的还原反应的温度为10~65℃,硼氢化钠作为还原剂的还原反应的温度为-30~5℃。
优选地,在步骤(d)中,所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、***和甲基叔丁基醚中的一种或几种。
在本发明中,所使用的试剂可通过商业途径购得,例如,二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液可直接购买而得。
借由上述方案,与现有技术相比,本发明具有以下优点:本发明提供了一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,该方法采用成本低且商业途径易得的原料,且制备工艺简单、可操作性强,易于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述,应理解的是,这些实施 例仅用作举例说明本发明的目的,而不是对本发明范围的限制。
实施例1
合成(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)
向反应瓶中加入1L四氢呋喃,70.47克戊酸(化合物1a),155.83克三乙胺,氮气保护冷却至-10℃。缓慢滴加83.49克特戊酰氯(化合物3a)。保持-10℃搅拌0.5小时,加入31.37克无水氯化锂。缓慢滴加100.89克(S)-4-苄基恶唑烷-2-酮(化合物2a)的四氢呋喃溶液。自然升温至室温(20~25)℃,继续搅拌16小时。过滤,滤液中加入10%碳酸钾1.2L,搅拌10分钟,减压蒸馏除去四氢呋喃,甲叔醚萃取。甲叔醚层依次用500mL 5%稀盐酸、500mL饱和碳酸氢钠洗涤。干燥,过滤,浓缩至干,得到140克无色油状(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a,纯度90%,收率94%)。
实施例2
合成(R)-3–((S)--4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a)
将140克(S)-4-苄基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4a)溶于1L四氢呋喃中,氮气保护,冷却至-70℃~-65℃。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS),控制温度-65℃以下。滴加完毕保温0.5小时。滴加134.4克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕自然升温至室温(20~25℃), 继续搅拌10分钟。加入500mL饱和氯化铵淬灭。用甲叔醚(800mL×3)萃取反应液,干燥,过滤,减压浓缩至干。然后重结晶(甲叔醚:石油醚=1:5)得143克(R)-3–((S)--4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a,收率72%,d.e.98.5%)。
实施例3
合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)
将318克(R)-3–((S)--4-苄基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6a)溶于2.25L四氢呋喃和0.75L水的混合溶剂中,冰浴搅拌。保持5℃以下滴加428克双氧水。加入70.4克氢氧化锂水合物。室温(20~25℃)搅拌15小时。加入水稀释,冰浴下滴加亚硫酸钠溶液(476克亚硫酸钠溶于2L水),控制温度不超过10℃。加入1.5L乙酸乙酯,搅拌分液,水层再用800mL乙酸乙酯洗一次。加入400克柠檬酸调水层至pH=3,以乙酸乙酯萃取(600毫升×3)。干燥,过滤,浓缩得到165克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a,收率91%)。
实施例4
合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a)
将165克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃,冰浴下滴加84mL 10mol/L的硼烷二甲硫醚,保持温度10℃以下。 滴加完毕室温(20~25℃)搅拌16小时。反应液降温至0℃,滴加300mL18%的盐酸。滴加完毕继续室温(20~25℃)搅拌24小时。反应液加入500mL饱和氯化钠,用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)。干燥,过滤,浓缩,残余物减压蒸馏得到76克无色液体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮,(化合物8a,110℃/18mmHg,78%收率)。
实施例5
合成(S)-4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b)
向反应瓶中加入1L甲基叔丁基醚,69.78克戊酸(化合物1a,1.2当量),碳酸氢钠(19.1克,2.7当量),氮气保护冷却至-40℃。缓慢滴加82.38克特戊酰氯(化合物3a,1.2当量)。保持-40℃下搅拌10小时,加入31.38克无水氯化锂(1.3当量)。(S)-4-苯基恶唑烷-2-酮(化合物2b,92.91克)配制成甲基叔丁基醚的溶液,缓慢滴加至反应液。升温至35~40℃,继续搅拌4小时。过滤,滤液中加入氢氧化钠的溶液中和,充分搅拌,减压蒸馏除去溶剂,用溶剂萃取。有机层依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,脱溶剂,得到125克无色油状物(S)-4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b,纯度90%,收率89%)。
实施例6
合成(R)-3-((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6b)
将100克(S)-4-苯基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4b)溶于1L甲基叔丁基 醚中,惰性气体保护下,冷却到-45℃至-40℃。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钾,控制温度-40℃~-65℃以下。滴加完毕保温3个小时。滴加102.54克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕,升温至45~50℃反应,继续反应10分钟,加入500mL饱和氯化铵淬灭。反应液用甲叔醚萃取,干燥,过滤,减压浓缩至干。然后经过重结晶精制,得110克(R)-3–((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6b,75%收率,d.e 97.1%)。
实施例7
合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)
将226克(R)-3–((S)-4-苯基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6b)溶于1.8L甲基叔丁基醚和0.6L水的混合溶剂中,搅拌,冰水浴冷却。滴加双氧水(319克,30%),保持内温5-10℃。加入2个当量的氢氧化钠(50克)。45~50℃搅拌5小时。加入水稀释,冰浴下滴加亚硫酸钠溶液淬灭,控制温度5-10℃。反应液用乙酸乙酯处理。加入柠檬酸调节水层至pH=3,再用乙酸乙酯萃取。有机层合并,干燥,过滤,减压浓缩至干,得到120.4克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a,收率89%)。
实施例8
合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a)
将165克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四 氢呋喃,冰浴下滴加84mL 10mol/L的硼烷二甲硫醚,保持温度10℃以下。滴加完毕,升温至65℃,搅拌8小时。反应液降温至0℃,滴加300mL18%的盐酸。滴加完毕继续室温(20~25℃)搅拌24小时。反应液加入500mL饱和氯化钠,用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)。干燥,过滤,浓缩,残余物减压蒸馏得到71克无色液体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮,(化合物8a,110℃/18mmHg,72.8%收率)。
实施例9
合成(S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4c)
向反应瓶中加入1升2-甲基四氢呋喃,戊酸(化合物1a,1.2当量),碳酸氢钾(188.4克,2.7当量),氮气保护冷却至5℃。缓慢滴加100.8克特戊酰氯(化合物3a,1.2当量)。保持5℃下搅拌5小时,加入无水氯化锂(38.4克,1.3当量)。(S)-4-异丙基-恶唑烷-2-酮(化合物2c,90克)配制成2-甲基四氢呋喃的溶液,缓慢滴加至反应液。自然升温至10~15℃),继续搅拌10小时。过滤,滤液中加入碳酸氢钾的溶液中和,充分搅拌,减压蒸馏除去溶剂,用溶剂萃取。有机层依次用稀盐酸、饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,脱溶剂,得到122克无色油状物(S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮(化合物4c,纯度92%,收率82%)。
实施例10
合成(R)-3-((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c)
将100克(S)-4-异丙基-3-戊酰基恶唑烷-2-酮溶于1L二氯甲烷中,惰性气体保护,冷 却到-55℃。滴加290mL 2mol/L的二(三甲基硅基)氨基钾,控制温度-55℃以下。滴加完毕保温2个小时。滴加119克溴乙酸叔丁酯(化合物5a)。滴加完毕自然升温至室温(30℃左右),继续反应30分钟,加入500mL饱和氯化铵淬灭。反应液用二氯甲烷萃取,干燥,过滤,减压浓缩至干。然后经过重结晶精制,得107.5克(R)-3-((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c,收率70%,d.e 97.1%)。
实施例11
合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)
将180克(R)-3–((S)-4-异丙基-2-恶唑烷酮-3-羰基)己酸叔丁酯(化合物6c)溶于1.8L甲醇和0.6升水的混合溶剂中,搅拌,冰水浴冷却。滴加双氧水(280克,30%),保持内温5-10℃。加入2个当量的氢氧化锂(46克)。室温(30℃左右)搅拌48小时。加入水稀释,冰浴下滴加亚硫酸钠溶液淬灭,控制温度5-10℃。反应液用乙酸乙酯处理。加入400克柠檬酸调水层至pH=3,再用乙酸乙酯萃取。有机层合并,干燥,过滤,减压浓缩至干,得到110.6克油状物(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a,收率93%)。
实施例12
合成(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a)
将100克(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)戊酸(化合物7a)溶于1L四氢呋喃,冰浴下加入三乙胺(56.2克,1.2当量),然后滴加氯甲酸异丁酯(69.5 克,1.1当量),保持温度10℃以下。滴加完毕,20℃搅拌1小时,过滤。滤液冷却至-30℃,缓慢加入硼氢化钠(19克,1.1当量)。温度升至-10℃反应1小时。滴加300mL 18%的盐酸。滴加完毕继续50℃搅拌16小时。反应液加入500mL饱和氯化钠,用甲基叔丁基醚萃取(500mL×3)。干燥,浓缩,残余物减压蒸馏得到30.2克无色液体(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮(化合物8a,110℃/18mmHg,收率51%)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,并不用于限制本发明,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)向化合物(1)的有机溶剂溶液中滴加酰氯(3),在碱存在的条件下在反应得到酰氯中间体的溶液,将化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中进行反应,得到化合物(4);
(b)在惰性气体保护下,向化合物(4)的有机溶剂溶液中滴加二(三甲基硅基)氨基碱金属盐溶液进行反应,反应完成后向所得反应液中滴加化合物(5)进行反应,得到化合物(6);
(c)在有机溶剂中,化合物(6)与碱反应得到化合物(7);
(d)在有机溶剂中,化合物(7)与还原剂发生还原反应得到化合物(8);
反应路线如下:
其中:
R选自芳基、芳甲基或烷基;
R1、R2、R3独立地选自烷基;
X选自Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:所述R为苯基、苄基或异丙基。
3.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:所述R1为C1-C4烷基,R2为叔丁基,R3为叔丁基。
4.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(a)中,所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或几种,所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(a)中,化合物(2)的有机溶剂溶液滴加到所述酰氯中间体的溶液中在10~40℃反应,得到化合物(4)。
6.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(b)中,所述二(三甲基硅基)氨基碱金属盐为二(三甲基硅基)氨基钠或二(三甲基硅基)氨基钾。
7.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(b)中,所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(c)中,反应在搅拌的条件下进行,反应的温度为20~50℃。
9.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(c)中,所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种,所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的手性4-取代基二氢呋喃-2(3H)-酮的制备方法,其特征在于:在步骤(d)中,所述还原剂为硼烷二甲硫醚或硼氢化钠。
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