CN101492419A - 氨溴索盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式(I)的氨溴索盐。该氨溴索盐较之盐酸氨溴索溶解度更好，溶解速度更快，并能与头孢哌酮钠配伍使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨溴索盐。
背景技术
氨溴索的结构式如下：
其英文名为ambroxol，已经有盐酸盐商品可供购买，同时也有制剂注射用盐酸氨溴索上市和其片剂。
通常注射液较之注射用粉末不稳定，运输与存储不方便。注射用粉末常见的制备方法有喷雾干燥后分装或配成溶液后，依冷冻干燥法制得冻干粉。
国内已经有盐酸氨溴索的冻干粉上市，本发明人发现，盐酸氨溴索制成的注射用粉末，不容易复溶，在溶液pH高于7时，会有固体析出，市售的盐酸氨溴索注射液的说明书中也规定：不得与pH高于6.3的其他溶液合用。
氨溴索还经常与其它药物配伍使用，尤其是与抗生素。马会清(沐舒坦与头孢哌酮钠存在配伍禁忌.河北医学.2005，11(1)：97)发现，盐酸氨溴索注射液与头孢哌酮钠配伍后会马上又有沉淀生成，该沉淀不容易复溶。
经常，水中的溶解度会影响药品肠道给药后的生物利用度，比如，固体口服片剂，溶解度好，则溶出好，生物利用度也好，具有更好溶解度的药物也是很需要的。
因此，解决盐酸氨溴索存在的上述问题是十分迫切的。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明是提供一种氨溴索盐，具体的讲，是带一个结晶水的氨溴索磷酸盐(磷酸氨溴索一水合物)，其化学结构式如下：
式I化合物可以经由如下方式制备：将氨溴索溶于丙酮中，搅拌条件下加入等摩尔的85％磷酸，搅拌30min，析出固体，过滤，洗涤，烘干，重结晶即得。熔点为：208-210℃，但是热分析(DSC)却表现为157℃左右处有弱吸收，而在212℃左右有强吸收。以氘代DMSO为溶剂的H-NMR研究发现，化学位移6.14处有10个H，有时显示为9个H，重水交换，该峰位信号消失，对应分子里的活泼氢，正因为是活泼氢，所以允许每次H-NMR实验活泼氢的积峰会不一样。热重分析：在152.4-165.3间失重约3.66％，对应一个结晶水。
本发明人意外的发现，式I化合物较之盐酸氨溴索有更好的溶解度，同时在同等条件下，具有更快的溶解速度，在更广的pH范围内具有溶解性。
因为本发明的式I化合物仅较之盐酸氨溴索只是非活性部分的酸根发生改变，可以断定其可以适用于使用盐酸氨溴索的疾病场合。
本发明人意外地发现：本发明的式I化合物较之盐酸氨溴索有更好的溶解度，更快的溶解速度，溶液pH高于7时无沉淀，并能与头孢哌酮钠配伍使用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1磷酸氨溴索一水合物的制备
将游离氨溴索溶于10倍体积的丙酮溶液中，搅拌条件下滴加85％磷酸，充分搅拌直至等摩尔磷酸滴加完毕，再搅拌0.5小时后，抽滤得白色固体，烘干。以20倍体积的70％乙醇加热回流重结晶，再以12倍水加热回流，冷却，析出结晶，即得磷酸氨溴索一水合物。熔点：208-210℃，1H-NMR(300MHz，氘代DMSO为溶剂)化学位移(ppm)：7.53(d，1H)，7.33(d，1H)，6.14(broad，大约10H，有时是9H，重水交换实验，该峰位消失)，3.83(s，2H)，3.37(broad，1H)，2.61(broad，1H)，1.81-1.98(multi，4H)，1.05-1.28(multi，4H)。差示扫描量热法有两个热吸收峰：157.22℃(弱)，212.32℃(强)。热重分析：在152.4-165.3间失重约3.66％。
实施例2磷酸氨溴索一水合物溶解度的测定
1.将磷酸氨溴索一水合物的结晶研成细粉，在室温条件(25℃)下，称取产品各0.1g，分别装入6个10ml试管中，依次编号为①②③④⑤⑥。向相应试管加入蒸馏水1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml，水浴加热六个样品，固体都溶解。室温下放置自然冷却，20分钟后①号试管即有晶体析出，2小时后②好试管有少量晶体析出，③④⑤⑥号试管放置10天后都未见晶体析出，则溶解度应在20-30ml/g之间。
2.取细粉状产品0.1g置于10ml试管中，25℃条件下，先加入蒸馏水2ml后，以0.2ml为单位，逐次加入，且每次振摇30秒，每隔5分钟加一次，直至产品溶解，共用水3.2ml-3.6ml。
实施例3磷酸氨溴索一水合物与盐酸氨溴索的溶解度的比较
分别称取细粉状的磷酸氨溴索一水合物与盐酸氨溴索0.1g，25℃条件下，分别置于100ml烧杯中，以5ml为单位加蒸馏水，每隔5分钟加一次，强力震荡30秒，直至产品溶解。
磷酸氨溴索一水合物用35-40ml水，溶解速度相对较快，澄清度好；盐酸氨溴索用95100ml水，溶解速度相对较慢，澄清度相对差。
实施例4不同pH条件下磷酸氨溴索-水合物与盐酸氨溴索溶解度的比较
各取30mg磷酸氨溴索一水合物和盐酸氨溴索6份，分别与100ml的pH5、6、7、8、9注射用溶液混合，观察溶解情况，结果如表1所示。
表1溶解情况比较
| 样品 | pH5 | pH 6 | pH7 | pH8 | pH9 |
| 磷酸氨溴索一水合物 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 |
| 盐酸氨溴索 | 澄清无色 | 澄清无色 | 浑浊 | 浑浊 | 浑浊，固体颗粒 |
实施例5与头孢哌酮钠的配伍
各取30mg磷酸氨溴索一水合物和盐酸氨溴索一份，分别与配成100ml的头孢哌酮钠注射用溶液混合，观察溶液的溶解情况，结果如表2所示。
表2溶解情况比较
| 样品 | 溶解情况 |
| 磷酸氨溴索一水合物 | 澄清无色 |
| 盐酸氨溴索 | 浑浊 |
Claims (2)
1、一种氨溴索盐，其特征在于：所述盐的酸根为磷酸，且带一个结晶水，化学结构式如下所示：
2、权利要求1所述的氨溴索盐，其特征在于熔点为：208-210℃。
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