CN101486674B - 格列美脲原料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种格列美脲原料的制备方法，依序包括下述步骤：在碳酸钾存在下，化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯在有机溶剂中等摩尔量缩合反应，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9；格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液经抽滤，然后抽提物加入纯水中溶解成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；格列美脲水溶液中加入盐酸溶液酸化，析出粗品；格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列美脲纯品。优点是：简化合成路线，选择成熟的中间体为起始原料，渗入碳酸钾促进缩合反应，避免了三氯甲烷的使用，减少有机溶剂的残留，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗II型糖尿病药物格列美脲原料的制备方法，格列美脲为磺酰脲类的降糖药物。
背景技术
格列美脲为磺酰脲类的降糖药物，它是由德国Hoechst MarionRoussel公司八十年代初期研制开发，首先在德国上市，后来在瑞士、瑞典、丹麦等多个国家陆续上市。1995年获得美国仪器药物管理局(FDA)批准，2000年在中国多个厂家研制生产上市。
常用的口服降血糖药物有磺酰脲类和双胍类，磺酰脲类口服降糖药是非胰岛素依赖型糖尿病治疗的主要用药之一。本类药物口服均迅速吸收，在血液中和血浆蛋白结合较多，其作用机制通过药理实验证实是刺激胰岛β细胞释放胰岛素而起作用。
格列美脲区别于其它磺酰类药物，首先是剂量小，开始剂量1mg/日，加强剂量4mg/日；第二是作用时间长，一日一次；第三其作用机制是与胰腺β细胞分散的新结合点结合，与受体作用时间短，最后导致关闭ATP敏感的钾通道，β细胞去极化及开放钙通道，致使胰岛素分泌；第四，生物利用度较高；第五，它不仅单独可用于食疗和锻炼无法控制的II型糖尿病患者，而且可与胰岛素联合用药，进行治疗，这是其他磺酰脲类降糖药无法比拟的。
目前大多数厂家生产的格列美脲原料都是根据文献Drugs of thefuture 1992，17(9)：774-778研究得来，以3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-2-酮为原料，与苯乙基异氰酸酯反应，得到3-乙基-4-甲基-2-氧代-N-(2-苯乙基)-3-吡咯啉-1-甲酰胺，于30℃用氯磺酸磺化，生成相应的磺酰氯，然后同浓氨水反应制得酰胺(4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰胺)，最后同反式-4-甲基环己基异氰酸酯在丙酮中缩合，最后用三氯甲烷与丙酮重结晶而得，此工艺在最终格列美脲成品中有机溶剂三氯甲烷的含量高，不易除去。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一个更简单易行、污染排放少、减少有毒试剂使用的格列美脲原料药的合成制备方法，在目前易于购买的中间体基础上，对合成工艺进行优化，解决了限制溶剂在原料药中残留的技术难题。
本发明解决上述技术难题所采用的方案是：一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为起始原料，依序包括下述步骤：
第一步：在碳酸钾存在下，化合物A和化合物B在有机溶剂中等摩尔量缩合反应，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液，
其中，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9，反应式如下：
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物经抽滤，再加入纯水中溶解成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；
第三步：格列美脲水溶液中加入3％盐酸溶液酸化，析出格列美脲粗品；
第四步：格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列美脲纯品。
在上述方案的基础上，第一步中，先将化合物A与碳酸钾溶于有机溶剂丙酮中，化合物A与丙酮的质量比为1∶20～22，加热至50～60℃回流5～7小时，再降温至50～55℃加入化合物B，在该温度下继续搅拌回流5～7小时，反应在无水条件下进行，最后停止加热静置不少于8小时，制得格列美脲粗品及碳酸钾的混合物。
具体的，回流时间可以为5，5.5，6，6.5或7小时；再降温至50～55℃，加入化合物B，回流时间可以为5，5.5，6，6.5或7小时。
在上述方案的基础上，第二步中，纯水的用量为原料中化合物A与的纯水质量比为1∶20～30，溶解温度为40～80℃，溶液澄清后加入活性炭，搅拌过滤，收集格列美脲水溶液。
在上述方案的基础上，所述的活性炭与溶液的质量比为2～4∶10，具体可以为2，2.5，3，3.5或4∶10。
在上述方案的基础上，第三步中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3％盐酸溶液的质量比为1∶30～40。
在上述方案的基础上，格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度为不高于20℃；进一步优选酸化温度为5～15℃。
在上述方案的基础上，第四步中，丙酮与格列美脲粗品的质量比为10～15∶1，精制温度为50～70℃，回流0.5～1小时，并在该温度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
本发明的有益效果是：
本发明简化了合成路线，选择了市场成熟的中间体为起始原料，渗入碳酸钾促进缩合反应，重要的是避免了限制溶剂三氯甲烷的使用，采用水为主要溶剂，减少有机溶剂的残留，同时也易于操作，更适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
以下结合图1为本发明的工艺流程图对本发明作进一步描述。
实施例1
一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，依序包括下述步骤：
第一步：在反应釜中按照1∶0.81∶20加入化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至56℃回流5小时，停止加热；再降温至50℃时，缓慢加入化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基-环己基异氰酸酯加入量的比例1∶0.43(摩尔比约为1∶1)；在该温度下继续加热搅拌回流5.5小时，停止加热静置8小时以上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液，反应式如下：
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至40℃溶解成溶液，纯水与原料中化合物A的质量比为20∶1，溶液溶清后加入活性炭，活性炭与溶液的质量比为3∶10的，搅拌半小时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液；
第三步：将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为5℃时，搅拌加入到3％盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3％盐酸溶液的质量比为1∶35，搅拌半小时左右，抽滤，用纯化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。
第四步：将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列美脲粗品质量比为10∶1，精制温度为56～65℃，回流半小时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
实施例2
一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，依序包括下述步骤：
第一步：在反应釜中按照1∶0.81∶22加入化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至60℃回流5.5小时，停止加热；再降温至54℃时，缓慢加入化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基-环己基异氰酸酯加入量的比例1∶0.43(摩尔比约为1∶1)；在该温度下继续搅拌回流5.5小时，停止加热静置8小时以上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液；
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至45℃溶解成溶液，纯水与原料中化合物A的质量比为20∶1，溶液溶清后加入活性炭，活性炭与溶液的质量比为3∶10的，搅拌半小时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液；
第三步：将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为10℃时，搅拌加入到3％盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3％盐酸溶液的质量比为1∶30，搅拌半小时左右，抽滤，用纯化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。
第四步：将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列美脲粗品质量比为10∶1，精制温度为56～65℃，回流半小时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
实施例3
一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，依序包括下述步骤：
第一步：在反应釜中按照1∶0.81∶20加入化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至56℃回流6小时，停止加热；再降温至50℃时，缓慢加入化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基-环己基异氰酸酯加入量的比例1∶0.43(摩尔比约为1∶1)；在该温度下继续搅拌回流6小时，停止加热静置8小时以上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液；
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至75℃溶解成溶液，纯水与原料中化合物A的质量比为25∶1，溶液溶清后加入活性炭，活性炭与溶液的质量比为3∶10的，搅拌半小时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液；
第三步：将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为5℃时，搅拌加入到3％盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3％盐酸溶液的质量比为1∶30，搅拌半小时左右，抽滤，用纯化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。
第四步：将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列美脲粗品质量比为15∶1，精制温度为56～65℃，回流1小时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
实施例4
第一步：在反应釜中按照1∶0.81∶22加入化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺，无水碳酸钾与有机溶剂丙酮，搅拌下加热至58℃回流7小时，停止加热；再降温至54℃时，缓慢加入化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯，其中，苯磺酰胺和反式-4-甲基-环己基异氰酸酯加入量的比例1∶0.43(摩尔比约为1∶1)；在该温度下继续搅拌回流5.5小时，停止加热静置8小时以上，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液；
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液进行抽滤，得到格列美脲与碳酸钾的混合物，加入纯水加热至60℃溶解成溶液，纯水与原料中化合物A的质量比为30∶1，溶液溶清后加入活性炭，活性炭与溶液的质量比为3∶10的，搅拌半小时，过滤去除杂质，收集滤液，得到格列美脲水溶液；
第三步：将格列美脲水溶液移至冷库中，待溶液温度为15℃时，搅拌加入到3％盐酸溶液中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与3％盐酸溶液的质量比为1∶30，搅拌半小时左右，抽滤，用纯化水洗至中性，抽滤至干，真空干燥，得格列美脲粗品。
第四步：将格列美脲粗品放入反应釜中，加入丙酮精制，丙酮与格列美脲粗品质量比为10∶1，精制温度为56～65℃，回流1小时，溶液为混悬状，并在该温度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
Claims (2)
1.一种格列美脲原料的制备方法，以化合物A：4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-乙基]-苯磺酰胺和化合物B：反式-4-甲基-环己基异氰酸酯为原料，其特征在于依序包括下述步骤：
第一步：在碳酸钾存在下，化合物A和化合物B在有机溶剂中等摩尔量缩合反应，得到格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液，其中，化合物A与碳酸钾的质量比为1∶0.8～0.9，反应式如下：
第二步：格列美脲粗品及碳酸钾的混合物合成液经抽滤，然后抽提物加入纯水中溶解成溶液，经过滤去除杂质，得到格列美脲水溶液；
第三步：格列美脲水溶液中加入盐酸溶液酸化，析出格列美脲粗品；
第四步：格列美脲粗品中加入丙酮精制，抽滤，真空干燥，得到格列美脲纯品，其中，
第一步中，先将化合物A与碳酸钾溶于有机溶剂丙酮中，化合物A与丙酮的质量比为1∶20～22，加热至50～60℃回流5～7小时，再降温至50～55℃加入化合物B，在该温度下继续搅拌回流5～7小时，最后停止加热静置不少于8小时，制得格列美脲粗品及碳酸钾的混合物；
第二步中，纯水与原料中化合物A的质量比为20～30∶1，溶解温度为40～80℃，溶液澄清后加入活性炭，搅拌过滤，收集格列美脲水溶液，所述的活性炭与溶液的质量比为2～4∶10；
第三步中，格列美脲水溶液中的碳酸钾与盐酸溶液的质量比为1∶30～40，格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度为不高于20℃；
第四步中，丙酮与格列美脲粗品的质量比为10～15∶1，精制温度为50～70℃，回流0.5～1小时，并在该温度下热抽滤，经真空干燥，得到格列美脲纯品。
2.根据权利要求1所述的格列美脲原料的制备方法，其特征在于：在第三步中，所述的格列美脲水溶液加入盐酸溶液酸化的温度为5～15℃。
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