CN106883161A - 一种格列美脲β晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及格列美脲β晶型，其制备方法如下：将格列美脲晶型Ⅰ在100℃‑120℃的温度下溶于N,N‑二甲基乙酰胺中；在‑80℃‑0℃下结晶，结晶过程中可以加入格列美脲β晶型晶种，结晶时间为2‑10天；常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲β晶型。本发明公开的格列美脲β晶型与现有文献里的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、差示扫描图谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有的格列美脲的晶型形态。
Description
[技术领域]
本发明属于医药领域，具体涉及一种格列美脲β晶型及其制备方法。
[背景技术]
格列美脲是第一个上市的第三代磺酰脲类降糖药，应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。具有高效、长效、用量少(2-4mg/d)、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。
格列美脲的降糖机制为作用于胰岛β细胞膜上的受体，阻止K+外流，促进Ca2+内流，从而刺激胰岛素的分泌和释放，而且能增加胰岛素受体的数量以及胰岛素与其受体的亲和力。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素的作用，在一定程度上可克服胰岛素细胞的继发性衰竭。同时，增强肝糖原合成酶的活性和葡糖转运蛋白的功能，从而促进葡萄糖向糖原转变，还可减少肝脏对胰岛素的清楚，增加外周组织中胰岛素的浓度。研究表明：格列美脲的低血糖发生率较低，尤其适用于易发生低血糖症和肾脏损伤的患者。格列美脲也适用于肥胖(BMI≥25)并伴有高胰岛素抵抗的T2DM患者。
格列美脲溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，极微溶于乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、正丁醇，不溶于环己烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚，是一种水难溶性药物，水中溶解度为0.39μg/ml,其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果重复性差。
格列美脲为无味，白色或浅黄白色结晶粉末，其化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲。格列美脲有无定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ为相对比较稳定的晶型，用于治疗糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.1997,53(3):329-331中公开过，晶型Ⅰ的熔点在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphismof glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior anddissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公开过，晶型Ⅱ在加热过程中转变为晶型Ⅰ，差示扫描量热曲线(DSC)显示为在104℃有放热峰。
本发明从格列美脲晶型研究入手，通过晶型筛选技术，寻找格列美脲的优势晶型物质状态，以提高溶解度，进而提高生物利用度。
本发明成功制备了一种格列美脲β晶型,发现该晶型具有比文献报道的格列美脲较稳定晶型Ⅰ更好的溶解性特性，该特性适于医药研发，且其制备方法简单易操作。
[发明内容]
本发明的目的是制备得到一种格列美脲β晶型，其溶解度较文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ，有所提高。
格列美脲β晶型具有以下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°处有特征峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：30℃-225℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲β晶型分别在69.74℃、209.92℃(onset temperature)有吸热峰。
3、热重分析法(TGA)
仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)
温度范围：30℃-400℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲β晶型在30-80℃范围内失重13.32％。
本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲β晶型的方法。
将格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃温度下溶于N,N-二甲基乙酰胺中；
在-80℃-0℃下结晶，结晶时间为2-10天；
常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲β晶型。
其中结晶温度优选为-80℃--24℃；在结晶过程中可以加入格列美脲β晶型晶种。
本发明中公开的格列美脲β晶型与已有报道的格列美脲晶型的粉末X射线衍射、DSC均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的格列美脲的晶型形态。同时该新β晶型的溶解度高于已知格列美脲较稳定的晶型Ⅰ，可提高格列美脲溶解性。
[附图说明]
图1是本发明格列美脲β晶型的XRPD衍射图谱；
图2是本发明格列美脲β晶型的DSC图；
图3是本发明格列美脲β晶型的TGA图。
[具体实施方式]
检测方法
1、粉末X射线衍射
仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
X-射线光管电压：45kV
X-射线光管电管流：40mA
步长：0.01313°
扫描速度：0.041683°/s
扫描范围：5°-40°
结果表明：在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°处有特征峰；如图1所示。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)
温度范围：30℃-225℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲β晶型分别在69.74℃、209.92℃(onset temperature)有吸热峰，如图2所示。
3、热重分析法(TGA)
仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)
温度范围：30℃-400℃
升温速度：10℃/min
结果表明：格列美脲β晶型在30-80℃范围内失重13.32％，如图3所示。
本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲β晶型的方法。
将格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溶于N,N-二甲基乙酰胺中；其中，格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ；
在-80℃-0℃(优选为-80℃-24℃)下结晶，在结晶过程中可以加入格列美脲β晶型晶种，结晶时间为2-10天；
常温下解冻，过滤得到固体，即得格列美脲β晶型。
实施例1：格列美脲β晶型制备方法
将720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃下搅拌至完全溶解，置于-24℃下结晶7天，过滤分离，得格列美脲β晶型。
实施例2：格列美脲β晶型制备方法
将720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃下搅拌至完全溶解，置于-40℃下结晶5天，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲β晶型。
实施例3：格列美脲β晶型制备方法
将720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺3.0ml，100℃下搅拌至完全溶解，置于-80℃下结晶4天，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲β晶型。
实施例4：格列美脲β晶型制备方法
将360mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃搅拌至完全溶解，置于-40℃下结晶10天，常温下解冻，过滤分离，得格列美脲β晶型。
实施例5：格列美脲β晶型制备方法
将720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃搅拌至完全溶解，0℃下冷却1天，加入格列美脲β晶型晶种，再置于-24℃结晶2天，过滤分离，得格列美脲β晶型。
实施例6：格列美脲β晶型制备方法
将720mg格列美脲晶型Ⅰ，加入N,N-二甲基乙酰胺4.5ml，100℃搅拌至完全溶解，-24℃下冷却12h，加入格列美脲β晶型晶种，再置于-24℃结晶2天，过滤分离，得格列美脲β晶型。
上述制备方法里用的格列美脲晶型Ⅰ是由广州卡芬生物科技有限公司生产，CAS号为93479-97-1，通过X-RPD、DSC的表征，并与文献对比，鉴定出其为文献报道的格列美脲晶型Ⅰ。
溶解度测定：
紫外可见分光光度法条件
仪器：UV756CRT紫外可见分光光度计(上海佑科仪器仪表有限公司)
有机溶剂：乙醇
检测波长：229nm
分别测定格列美脲较稳定的晶型Ⅰ和格列美脲β晶型在乙醇中不同时间点格列美脲的溶解度。分别量取一定体积的乙醇于样品瓶中，加入等量样品后将样品瓶密封置于同一磁力搅拌器上。搅拌30秒、1分钟、2分钟、5分钟后，取溶液过0.22μm滤膜，取续滤液经适量稀释后进样紫外分光光度计，扫描波长100-1000nm，格列美脲在229nm处有最大吸收峰。选择229nm作为定量测定波长，测得溶解度。结果见下表1所示：
表1样品在乙醇中格列美脲的溶解度(mg/mL)
由上表1可见，格列美脲β晶型相比于较稳定的格列美脲晶型Ⅰ有更高的溶解度。
Claims (4)
1.一种格列美脲β晶型，其特征在于：使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱在10.8945°、11.5152°、12.3164°、14.5340°、14.9228°、15.2876°、16.2772°、16.5492°、17.6452°、19.0195°、21.9518°、22.2949°、23.5394°、25.1033°、26.2614°、31.8418°、33.0442°、33.9552°处有特征峰；
使用差示扫描量热法分析时，格列美脲β晶型分别在69.74℃、209.92℃(onsettemperature)有吸热峰；
使用热重分析法分析时，在30-80℃范围内失重13.32％。
2.根据权利要求1所述的格列美脲β晶型的制备方法，其特征在于：
将格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃温度下溶于N,N-二甲基乙酰胺中；
在-80℃-0℃下结晶，结晶时间为2-10天；
常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲β晶型。
3.根据权利要求2所述的格列美脲β晶型的制备方法，其特征在于：
所述结晶温度优选为-80℃--24℃。
4.根据权利要求2所述的格列美脲β晶型的制备方法，其特征在于：
在结晶过程中加入格列美脲β晶型晶种。
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