CN101461943A - 一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种使药物和生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用，它是利用微孔生物陶瓷对药物缓释作用，通过精确控制微孔大小和密度，制备不同形态、结构和大小的微孔生物陶瓷制品，随后将药物和生物制剂装载其中。本发明的方法是在陶瓷坯料中加入可溶性或可挥发性微粒，或控制陶瓷粉体颗粒大小，或控制烧结温度，达到在生物陶瓷内形成设计要求的微孔大小和密度。本发明可采用模压法和注浆法制备不同形态、结构和尺寸的产品，可制备成单一的微孔陶瓷、微孔/多孔复合陶瓷、微孔/致密质复合陶瓷或微孔/多孔/致密质复合陶瓷，利用微孔达到储药和缓释作用，完成骨缺损和药物缓释的双重生物重建。

Description

一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种使药物和生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用。所述的微孔陶瓷的主要功能是：1)利用陶瓷的腔隙体现储药功能；2)利用陶瓷的微孔表达缓释作用；3)利用陶瓷的构形和强度达到修复重建作用。属于生物陶瓷领域。

技术背景

人体器质疾病中，有相当大的一部分是局部病变。传统治疗方法是通过口服、动静脉和肛肠给药，但是大部分药物被人体器官损耗掉，治疗部位达不到相应的浓度。这样就迫使给予超大剂量给药，当然能达到治疗的效果，可是药物的毒性和副作用对人体器官的损害是不可估量的，有些可造成不可逆转器官损害，尤其是肝、肾、脑和心。近二十年来，科学家和医生们努力寻找局部给药的新途径，由而发明了“介入疗法”，即应用导管通过动脉将药物输送到病变部位，收到良好的效果。但是由于药物很快被血流带走，在局部的作用时间很短。反复介入操作是非常繁琐，成本昂贵，并可给病人带来一定的生命危险。这又给医学界提出一个新挑战，应该将药物放置在病变部位长期有效的释放，从而形成了“缓释”药物和器具。

药物缓释作用常常是通过有机和无机材料对药物吸附、混合包埋和核心包裹等工艺来完成。聚乳酸及其共聚物可以根据药物的性质、释放要求及给药途径，来制成相应的药物剂型。主要采用溶液成型、热压成片等方法制备一些缓释药物，如胰岛素聚乳酸双层缓释片、庆大霉素聚乳酸圆柱体、促生长激素释放激素块状植入剂、激素左炔诺酮空心聚乳酸纤维剂等，聚乳酸还可制成一些薄膜、类乳剂等多种剂型以达到控释药物的作用。目前研究热点是制备较为复杂的能有效控释和能靶向治疗的威力化药物制剂，如层状微粒、微球、微囊和纳米微粒等。壳聚糖复合阿霉素缓释药粒植入兔胫骨上段与静脉相同剂量给药对照，在骨组织中维持高浓度可达8周，含量是对照组的29倍，血浆峰值是其1/13。浸出液对骨肉瘤细胞株的生长抑制率第1天可达58.11％，在第60天仍有21.62％。在对骨巨细胞瘤的临床应用初步观察中发现，随访7～19个月无局部复发，肝肾功能无异常。应用磷酸三钙陶瓷和羟基磷灰石陶瓷，以离心沉淀法制备磷灰石陶瓷复合MTX载药***，在相同条件下，磷酸三钙陶瓷载药量高于羟基磷灰石，释药水平更稳定，浓度更高，两者药物浓度均可维持在0.1～1.0μg/ml达12天。从载药量、释药水平和浓度三方面综合考虑，作为载药***，磷酸三钙陶瓷更优于羟基磷灰石。另一研究显示阿霉素复合羟基磷灰石植入缓释剂体外释药在第4天达到高峰，在14天内药物释放速度较快，浓度大于1μg/ml，40天内药物浓度仍高于IC50(IC50＝0.35)。植入大鼠肌肉中，局部药物浓度4周内维持在较高水平，肝肾中药物浓度在第一周时分别是植入部位的3％和6％，此后在0.2％～1％之间，血浆中药物浓度几乎测不到，证实该植入药物全身毒副作用轻。植入肿瘤局部能显著降低肿瘤增长率和增长速率，肿瘤坏死区域是植入药物体积的3倍。阿霉素在组织中分布呈由植入物中心至外周，由高到低的梯度变化，有效范围是植入药物体积的4～8倍。

目前缓释药物的疗效已得到肯定，但是，缓释药物制作复杂、价格昂贵、药损量大及缓释剂内的药物容量受限等不利因素，还有会影响生物制剂的活性，不能达到组织和器官的修复重建作用。本发明将利用陶瓷的腔隙体现储药功能，陶瓷的微孔表达缓释作用，陶瓷的构形和强度达到修复重建作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用。本发明是根据在研究中发现的药物和生物制剂可通过陶瓷微孔(孔径小于10微米)释放，而微孔大小和密度可直接影响它们的通过量和速度。这提示调节该两要素就能达到控制药物缓释作用。

本发明利用微孔生物陶瓷对药物的缓释作用，通过精确控制微孔大小和密度，制备不同形态、结构和大小的微孔生物陶瓷制品，随后将药物和生物制剂装载或复合其中，应用于病人所需的治疗部位。该微孔陶瓷制品的主要功能是：1)利用陶瓷内的腔隙体现储药功能，使足够剂量的药物装储陶瓷内，达到治疗所需的剂量和周期；2)利用陶瓷的微孔表达缓释作用，使药物和生物制剂能可控缓释，按照治疗需求量在人体内合理的释放，达到局部用药和减少副作用；3)利用陶瓷的构形和强度达到修复重建作用，使其在病变部位起到填充、支撑、重建和组织引导作用，这尤其对骨结构部位更为重要。

本发明提供的微孔陶瓷为圆柱形微孔陶瓷盒，它是由呈圆柱形的微孔陶瓷盒和与之匹配的盖构成；在圆柱形微孔陶瓷盒内有一储药腔，储药腔顶部有一与储药腔相通的注药孔，药物或生物制剂装载在腔体中；

所述的储药腔为微孔陶瓷或多孔陶瓷，分别构筑成单一微孔陶瓷或构筑成微孔陶瓷和多孔陶瓷的复合陶瓷；所述的多孔陶瓷的孔径大于100微米；

所述的储药腔内有一致密质陶瓷，构筑成微孔陶瓷、和致密质陶瓷的复合陶瓷或构筑成微孔陶瓷、多孔陶瓷和致密质陶瓷的复合陶瓷。

本发明是将微孔精确控制制作在生物陶瓷之中，其方法是在陶瓷的坯料中加入可溶性或可挥发性颗粒成微孔剂，或控制陶瓷粉体颗粒大小，或控制烧结温度，达到在生物陶瓷内形成设计要求的微孔大小和密度。而且可采用模压法或注浆法制备不同形态、结构和尺寸。

具体而言，本发明的药物和生物制剂缓释微孔陶瓷的工艺流程：

1)选择相应的陶瓷粉体和作为微孔剂的有机颗粒；

2)根据产品形状和大小制作相应的模具；

3)将陶瓷粉体、或陶瓷粉体与成微孔剂按一定比例加入水、分散剂和粘合剂，经搅拌配制成浆液；

4)将浆液灌注到模具中，干燥成形、脱模和修整获得陶瓷坯体；

5)或将陶瓷粉体、或陶瓷粉体与成微孔剂混合物在模具内压制成陶瓷坯体；

6)将坯体移入排胶炉内，升温至200-600℃除去有机物质；

7)随后移入高温烧结炉中，逐步加温到预定的温度，使其烧结成微孔生物陶瓷。

其中：

1)在陶瓷坯料中加入可溶性或可挥发性颗粒状的微孔剂，它是一类在高温燃烧后不留任何有害物质的有机物，例如聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、蛋白质、几丁质、几丁糖、纤维素、糖类和木碳等。该有机颗粒粒径被控制在100纳米到10微米，而加入量按体积比控制在0.5％-50％。在陶瓷800-1800℃烧结后，原有机微粒部位将形成微孔。该方法能精确控制陶瓷内的微孔大小和密度。

2)制作陶瓷所用的陶瓷粉粒大小被控制100纳米到50微米。陶瓷在烧结过程中，使颗粒间形成间隙，使其达不到完全烧结而形成微孔。该方法能控制陶瓷内的微孔大小和密度。

3)在应用同一粒度陶瓷粉体时，烧结温度被严格控制在陶瓷烧结点以内(800-1800℃)，使陶瓷粉粒达不到完全烧结而形成微孔。该方法能控制陶瓷内的微孔大小和密度。

4)上述方法可将陶瓷内的微孔径控制在50纳米到10微米，微孔率控制在0.01％-50％(图1)。

5)采用模压法或注浆法制备不同形态、结构和尺寸的制品，并可仿制人体解剖形态和结构。

6)本发明可制备微孔陶瓷，或微孔/多孔(孔径大于100微米)复合陶瓷，或微孔/致密复合陶瓷，或微孔/多孔/致密复合陶瓷(图2)。

7)本发明对所用的陶瓷粉末没有特别的限定，只要能满足生物相容性即可，如羟基磷灰石、磷酸三钙、碳酸钙、氧化铝、氧化锆、二氧化钛、铝镁尖晶石、硅酸钙等，也可是它们的混合物。

本发明利用提供的微孔陶瓷的构形和强度达到修复重建作用，利用微孔陶瓷的微孔达到储药功能和缓释作用。

附图说明

图1、为扫描电镜显示的陶瓷内的微孔结构，孔径小于10微米(箭头)。

图2、该发明的制品有不同类型：微孔陶瓷(A)、微孔/多孔复合陶瓷(B)、微孔/致密质复合陶瓷(C)和微孔/多孔/致密质复合陶瓷(D)。

图3、磷酸三钙微孔陶瓷产品形态和结构。

具体实施方式

实施例1：

采用粉粒1-2微米的磷酸三钙为陶瓷原料，制作直径30毫米和高20毫米的圆柱微孔陶瓷盒，壁和盖厚为5毫米(图3)。微孔径在1-2微米，微孔率5％。

具体步骤如下：

1)根据产品形状和大小制作相应的模具；

2)65％的陶瓷粉体+30％纯净水+5％分散剂和粘合剂经搅拌3小时配制成浆液；

3)将浆液灌注到模具中，干燥10小时成形，脱模和修整获得陶瓷坯体；

4)将坯体移入排胶炉内，升温至370℃消除有机物质；

5)移入高温烧结炉中，逐步加温到1000℃，烧结3小时后成微孔陶瓷产品。

实施例2：

采用粉粒1-2微米的磷酸三钙(85％)和2-4微米的木碳作为微孔剂(15％)，制作直径30毫米和高20毫米的圆柱微孔陶瓷盒，壁厚5毫米，储药腔为直径20毫米和高10毫米的圆柱形，顶部有一与储药腔相通的直径为0.5～1.5毫米的注药孔(图2-A)。微孔径在1-3微米，微孔率15％。

具体步骤如下：

1)根据产品形状和大小制作相应的模具；

2)85％陶瓷粉体+15％成微孔剂经搅拌3小时制成混合物；

3)将混合物灌入模具中，经100MPa持续压制30分钟，脱模形成陶瓷坯体；

4)将坯体移入排胶炉内，升温至500℃消除有机物质；

5)随后移入高温烧结炉中，逐步加温到1100℃，烧结3小时成微孔陶瓷产品。

实施例3：

采用粉粒2-4微米的磷酸三钙为陶瓷原料，300-500微米的PMMA球形颗粒为造孔剂。制作直径30毫米和高20毫米的圆柱微孔陶瓷盒，壁厚为5毫米，多孔陶瓷储药腔为直径20毫米和高10毫米的圆柱形，顶部有一与储药腔相通的直径1毫米的注药孔(图2-B)。微孔陶瓷部分的孔径1-3微米和孔隙率15％。多孔陶瓷部分的孔径350-450微米和孔隙率65％。

具体步骤如下：

1)根据产品形状和大小制作相应的模具；

2)将PMMA球形颗粒放置模具腔内，加入丙酮10分钟后，纯净水冲洗，获得圆柱形多孔构架物；

3)65％的陶瓷粉体+30％纯净水+5％分散剂和粘合剂，经搅拌3小时配制成浆液；

4)将多孔构架物放置模具腔内灌注浆液，干燥10小时成形，脱模和修整获得陶瓷坯体；

5)将坯体移入排胶炉内，升温至350℃消除有机物质；

6)随后移入高温烧结炉中，逐步加温到900℃烧结3小时，形成微孔/多孔复合陶瓷产品。

实施例4：

采用粉粒1-2微米的磷酸三钙为陶瓷原料，2-4微米的木碳成微孔剂，300-500微米的PMMA球形颗粒为造孔剂。制作直径30毫米和高20毫米的圆柱微孔陶瓷盒，致密部分为直径5毫米和高20毫米的圆柱形，微孔部分厚为5毫米，多孔部分厚为20毫米(图2-D)。微孔陶瓷部分的孔径1-3微米和孔隙率15％。多孔陶瓷部分的孔径350-450微米和孔隙率65％。

具体步骤如下：

1)根据产品形状和大小制作相应的模具；

2)陶瓷粉体填入模具中，经100MPa持续压制30分钟，形成直径5毫米和高20毫米的圆柱形致密部分陶瓷坯体；

3)将PMMA球形颗粒放置模具腔内，加入丙酮10分钟后，纯净水冲洗，获得内腔径5毫米、外径25毫米和高20毫米的圆桶形多孔构架物；

4)56％陶瓷粉体+9％木碳粉粒+30％纯净水+5％分散剂和粘合剂，经搅拌3小时配制成浆液；

5)将致密部分陶瓷坯体安装到多孔构架物中，随后放置到模具腔内灌注浆液，干燥10小时成形，脱模和修整获得陶瓷坯体；

6)将坯体移入排胶炉内，升温至500℃消除有机物质；

7)随后移入高温烧结炉中，逐步加温到1100℃烧结3小时，形成微孔/多孔/致密复合陶瓷产品。

实施例5：

女性52岁乳腺癌术后两年，发现第二腰椎转移癌。施行第二腰椎全椎体切除术后，在实施例3的结构产品储药腔内注入抗癌药顺铂400mg，将其安装在肿瘤切除后的骨缺损位置，完成骨缺损和药物缓释的双重生物重建。随后在脊柱后路加用坚强的内固定。手术后随访2年，未发现肿瘤局部复发，患者无病生存。

本实施例充分说明利用微孔陶瓷的构形，达到储药和缓释作用。

Claims (10)

1、一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于所述的微孔陶瓷是利用微孔陶瓷对药物或生物制剂的缓释作用，通过控制微孔大小和密度，制备出不同形态、结构和大小的微孔生物陶瓷制品，随后将药物和生物制剂装载或复合其中，应用于病人所需的治疗部位。

2、按权利要求1所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于所述的微孔生物陶瓷的孔径为50nm～10μm，微孔率为0.01～50％。

3、按权利要求1所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于微孔陶瓷为满足生物相容性的陶瓷，它们是羟基磷灰石、磷酸三钙、碳酸钙、氧化铝、氧化锆、二氧化钛、铝镁尖晶石或硅酸钙以及它们的混合物。

4、按权利要求1、2或3所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于所述的微孔陶瓷为圆柱形微孔陶瓷盒，它是由呈圆柱形的微孔陶瓷盒和与之匹配的盖构成；在圆柱形微孔陶瓷盒内有一储药腔，储药腔顶部有一与储药腔相通的注药孔，药物或生物制剂装载在腔体中。

5、按权利要求4所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于所述的储药腔为微孔陶瓷或多孔陶瓷，分别构筑成单一微孔陶瓷或构筑成微孔陶瓷和多孔陶瓷的复合陶瓷；所述的多孔陶瓷的孔径大于100微米。

6、按权利要求4所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于所述的储药腔内有一致密质陶瓷，构筑成微孔陶瓷和致密质陶瓷的复合陶瓷或构筑成微孔陶瓷、多孔陶瓷和致密质陶瓷的复合陶瓷。

7、按权利要求4所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷，其特征在于所述的圆柱形微孔陶瓷盒的直径为30毫米、高度为20毫米、壁厚为5毫米的圆柱形；所述的储药腔的直径为20毫米，高度为10毫米，储药腔顶部的注药孔直径为0.5～1.5毫米。

8、制备如权利要求1～3中任一项所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷的方法，其特征在于在陶瓷的坯料中加入可溶性或可挥发性颗粒作为微孔剂，或控制陶瓷粉体颗粒大小，或控制烧结温度，达到在生物陶瓷内形成设计要求的微孔大小和密度，采用模压法或注浆法制备不同形态、结构和尺寸，具体特征如下：

1)选择相应的陶瓷粉体和作为微孔剂的有机颗粒；

2)根据产品形状和大小制作相应的模具；

3)将陶瓷粉体、或陶瓷粉体与成微孔剂按一定比例加入水、分散剂和粘合剂，经搅拌配制成浆液；

4)将浆液灌注到模具中，干燥成形、脱模和修整获得陶瓷坯体；

5)或将陶瓷粉体、或陶瓷粉体与成微孔剂混合物在模具内压制成陶瓷坯体；

6)将坯体移入排胶炉内，升温至200-600℃除去有机物质；

7)然后移植到高温烧结炉中，逐步加温到预定的温度，烧成微孔生物陶瓷。

9、按权利要求8所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷的制备方法，其特征在于：

(1)所述作为微孔剂的有机颗粒为聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、蛋白质、几丁质、几丁糖、纤维素、糖类或木碳；所述的有机颗粒粒径控制在100纳米到10微米，而加入量按体积百分比控制在0.5％-50％；在陶瓷粉体于800-1800℃烧结后，原有的有机微粒部位形成微孔，从而精确控制陶瓷内的微孔大小和密度；

(2)制作陶瓷所用的陶瓷粉粒大小被控制100纳米到50微米；陶瓷在烧结过程中，使颗粒间形成间隙，使其达不到完全烧结而形成微孔；从而控制陶瓷内的微孔大小和密度；

(3)在应用同一粒度陶瓷粉体时，烧结温度被严格控制在陶瓷烧结温度以下，为800-1800℃，使陶瓷粉粒达不到完全烧结而形成微孔，从而能控制陶瓷内的微孔大小和密度。

10、按权利要求1、4、5或6所述的使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷的应用，其特征在于利用微孔陶瓷的构形和强度达到修复重建作用，利用微孔达到储药功能和缓释作用，完成骨缺损和药物缓释的双重生物重建。

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