JPH04164456A - 水酸化アパタイト多孔質生体充填剤並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、生体内の患部等特に傷害、悪性病気による骨
欠損部における骨の新生を促進させることにより１画期
的早期の治癒をはかることを目的として該患部等に充填
し、充填物から薬剤を徐放させ、患部等に効果的に薬剤
を投与するに適した生体充填材、及び、その製造方法に
関するものである。

［従来の技術］ 従来、交通事故等による生体の骨の傷害或は悪性病気に
よる骨の部分的切除による生体の骨欠損部の治癒には既
に広く知られているように、生体の自然骨との親和性を
有するアパタイトブロックなどが主として用いられて来
た。　この場合、治癒のため挿入されたアパタイトブロ
ックと自然骨を金属によって結合しておき、後で再手術
により該金属を取り出す手法も用いられた。

また手術治療部の化膿を防止し、かつ治癒を促進するた
め、凄＃キ経口又は注射等により薬剤を投与する柏原も
用いられて来た。　しかしこの方法は、生体内の薬剤濃
度を一様に上げるため、患部以外の健康な部分も薬剤に
曝されて、副作用が発現するおそれもあり、患部の薬剤
濃度を上げることは困難であった。　また、生体内に一
様に分布された薬剤は、　１ｉｌＩ器の活動によって、
分解され***されてるので、患部の薬剤濃度も急速に低
下している。

このような問題を解決するため、薬剤を徐放するものを
生体内の患部付近に挿入する方法が考えられた。

このような観点から、１９８８年発行の「中部日本整形
外科災害科学全雑誌」第３１巻第５号別冊第１８８２〜
１８８５頁には、化膿性骨髄炎の化学療法において、デ
オキシカナマイシンを含有させたポリメチルメタクリレ
ートからなる骨セメントビーズを、患部骨髄に充填させ
ることが開示されている。

また、１９８９年発行の「中部日本整形外科災害科学全
雑誌」第３２巻第３号別冊第１０３５〜１０４０頁には
、上記合成樹脂製セメントビーズに各種抗生剤を混入さ
せることが開示されている。

更に１９８９年発行の「関節外科」第８巻第１２号第６
５〜７１頁には、生物体の骨を構成する主成分が水酸化
アパタイトであることから、合成水酸化アパタイトを９
００［℃］で焼成して、骨の欠損部に移植したところ、
既存の生体内の骨との親和性が高く、優れた治癒効果を
有することが開示されている。

更にまた。１９８９年発行の「生体材料」第８巻第１号
第１１〜２２頁には、湿式合成した水酸化アパタイトを
８００［”Ｃ］で焼成したものを、家兎に移植したとこ
ろ、生体内の骨に対して優れた親和性を示し１合成水酸
化アパタイトに直接接して新生骨の形成が認められ、移
植数週間後まで移植部分の骨の圧縮強度の増加が認めら
れることが開示されている。

〔本発明の目的：解決すべき問題点］ 前述従来技術のうち、アパタイトブロックの類のものは
、手術治療後の生体内の自然骨との接合部の新生骨の生
育が遅いという問題点があり、更にアパタイトブロック
と自然骨を金属片で結合したものは、再手術により、該
金属片を取り除かなければならないなどの欠点を有して
いる。

また従来の合成水酸化アパタイトは、焼成条件によって
、生体内の骨と同様に多孔質なものも得られるが、薬剤
の吸着徐放という観点からみれば、その組織はかなり微
細で緻密なものであるから気孔率も小さく従って吸着量
が小さいという問題点があった。

一方上述のような合成樹脂製骨セメントビーズに薬剤を
含有させたものは、生体内に充填して所要の薬剤を徐放
した後も異物として残り、生体に対して他の好ましくな
い影響を与える。

更に、合成樹脂製骨セメントの保持しうる薬剤の量も決
して充分でなく、薬剤を徐放する期間も不充分という欠
点があった。

そこで本発明は、上記従来技術の諸欠点問題点を殆んど
除去して、生体に対して決して異物ではなく、それより
はむしろ生体に対して優れた親和性を有していて、而も
高い薬剤保持能力を有し、所要の薬剤徐放期間をＭｍ１
Ｍ持できる生体充填材を提供することを目的とするもの
である。

［本発明の構成：問題解決の手段］ 本発明は、このような問題点を解決するため、開口部直
径が１−１００［ｐｍｌで、深さが開口部直径より長い
多数の孔隙を有し、気孔率がｌＯ〜５０［％］であって
、全体の直径が０．０２〜２０［ｍｍ］の粒状の水酸化
アパタイト買焼成体を主成分とすることを特徴とする水
酸化アパタイト多孔質生体充填材、及び、それらの孔隙
の一部又は全部に液体又はコロイド液状体を充填した水
酸化アパタイト多孔賀生体几゛＼ 充填材、それに、加え薬剤を参誓させた水酸化アパタイ
ト多孔質生体充填材を創始し、提供する。

更に本発明は、並に前記の寸法範囲、形状特性を有する
水酸化アパタイト多孔質生体充填材を得るための、製造
方法を開発提供する。　即ち前記焼成仕上り寸法形状を
有するための焼成粉末を１２５［ｐｍｌ以下の水酸化ア
パタイト９００〜１１８０［’ｌで焼成することを特徴
とする製造方法である。　更にまた、この焼成して得ら
れた水酸化アパタイト多孔質生体充填材を減圧脱気した
後液体ｉ剤を、その空隙に吸着充填させることを特徴と
する製造を提供する。

次に画期的ともいえる、この生体充填剤について、若干
の説明を加える。　先ず、この新規粒状物の直径を０．
０２〜２０［ｍｍｌとしたのは、骨欠損部を治療すべき
動物体即ち、はっかねずみのように小さいものから、象
のような大きなものまでがその対象となるからであり、
また、０　＋　０２　［ｍｍｌを下限としたのは、それ
以下では制御製造が困難であるからであり。

また上限を２０［ｍｍ］としたのは、巨大な動物でも直
径２０［ｍｍｌあれば充分であるからである。

寸法制御は後に詳述するように篩別による。

また、これらは使用に先立って細密充填法により粒度の
組合わせを行ない、必要量を準備すそれ以下では、液体
を充填させることが困難でにより、急に排出されてしま
うことがされてしまうことがあり、徐放効果を保ち得な
いからである。

並にまた、その製造方法について詳細な説明を加える。

　それは、従来にない、生体親和性に優れ、而も気孔率
が充分で、多くの孔隙についてそのサイズが、薬剤の徐
故に適することを特徴とする製造方法である。　具体的
には、焼成物に対する縮小率を考慮して、原料のサイズ
範囲を限定し、また焼成物の気孔率がｌθ〜５０［％］
となるように近似的に水酸化アパタイト粉末を４０ない
し９０重量［％］とし合成樹脂粉末を５５ないし５重量
［％］とした。

而して焼成温度範囲を９００〜１１８０［”Ｃ］とした
のは９００［℃１未満では粒子の接点強度が小さく、孔
隙中への薬液の圧入に際し摩擦により破壊するものが多
いためでありまた１１８０［”Ｃ＋］以下としたのは、
それを超え少くなって、骨治療の促進効果が殆んど得ら
れなくなるためである。ここで使用する合成樹脂は、加
熱した際、流動化することなく燃焼する１日１一番もの
が好ましい。

このような観点からフェノール樹脂のような熱硬化性の
樹脂の方が好ましい。

また、バインダーとしては、加熱焼成の際。

水酸化アパタイト粒子の凝集性、粘着造粒性を良くする
ため、成分的に多少のナトリウム分をもつものが希まし
い、　その例として、メタアム グリル酸ナトリウ壜等があげられる。

薬剤の圧入及び徐故に有効な細孔の大きさの範囲は、開
口部直径が前記の如くであり薬剤分子の大きさや薬剤溶
液の粘性等によって多少異なる。　一般的に、これより
小さいと、薬液の圧入に長時間かかり好ましくない、　
また、これより大きいと、徐放期間が短くなり、好まし
くない、　また、細孔の深さがＦＭｒ：Ｊ部直径より長
くないと、薬液の徐放期間を長くすることは出来ず、薬
液を充分に圧入させることもできない。

なお、この気孔率は、合成水酸化アパタイトに混合する
合成樹脂量を多くするほど大きくなり、少なくすれば小
となるので焼成の温度や温度保持時間によって必要な程
度に制御する。

更に孔隙のサイズの制御は、合成樹脂粉末を細かくすれ
ば小となり、粗くすれば大となる方法で行なう。

［作　用］ 本発明は、上述のような構成を有するので、次のような
作用が関与しているものと考えられる。

合成水酸化アパタイトの親和性については、上述の公知
資料にみられるように、生体内の骨組織と同化現象が見
られるためと考えられる。

しかしながらこの自然骨親和性の作用は、従来技術中最
新の前記合成樹脂製骨セメントビーズには全く見られな
いものである。

また本発明の水酸化アパタイト多孔質生体充填剤の粒子
蓼は多数の孔隙を有するから、前記の如く、孔隙中に薬
剤を充填することにより。

それが抗生物質等であるときは、徐放効果により、完全
治癒に到るまで、成程度の期間において、少量づつ抗生
物質を放出するので可成の長期にわたり、化膿を防止し
、その他の医療効果をあげ結果において治癒を促進する
作用をもたらす、　而してこの作用は前記合成樹脂骨セ
メントビーズ以前のアパタイトブロックには殆んど見ら
れないものである。

更にまた、上記の自然骨親和性と薬剤の徐放効果の両者
の作用の長所を兼ね備えた生体充填剤は、従来には全く
存在しなかったので１本発明は真に従来技術よりも格段
に進歩した作用を有するものといえる。

次に製造方法における作用について、特に従来に見られ
ない点は、水酸化アパタイト粉末とそれよりもやや微細
な樹脂の粉末を均一に配合し粒状として、９００〜１１
８０［℃］で焼成すると、粒子の芯まで達する微＃な孔
隙を生じた近似球状粒子が得られるということである。

従ってこれらの微細な孔隙の多くが、球芯に近い深いと
ころでも相互に連通したものとなり。

薬液を充填したとき、毛細管の摩擦力によって保持力と
徐放性能をもった従来には全く見られない優れた生体充
填剤となるのである。

［実　施　例］ 〔実施例１〕 先ず、本発明に係る水酸化アパタイト多孔質生体充填剤
の製造方法の１例について説明する。

市販の水酸化アパタイト粉末を磨砕し、６５メツシユア
ンダー（０、２［ｍｍｌ　）以下とし、ｌＯ［％］の同
一粒度の粉末フェノール樹脂を混合し、バインダーとし
てその全量に対して３［％］のメタアク、リル酸ナトリ
ウムを加えて充分混和した。　これに約５０［％１の水
を加えて、充分練って、直径的１２［ｍｍｌのほぼ球形
の粒子に成形して乾燥した。

これを４等分（以下、それぞれｒＡＪ、「Ｂ」、「Ｃ」
、「Ｄ」という）して、それぞれ、電気炉に入れ加熱し
、樹脂やバインダーの揮発分を揮発させ、更に、３００
〜４００［”ＣＩで炭素分が残らぬように充分燃焼させ
て、その後、Ａは９００［”Ｃ１でＢは１０００［”Ｃ
ＩでＣは１１００［”ＣＩでＤは１１８０［”ＣＩで３
時間焼成した後、室温中で徐冷した。

なお、この時使用したメタアクリル酸ナトリウム灰分組
成は第１表のとおりであった。

第１表 このようにして得られた水酸化アパタイト多孔質生体充
填剤を減圧下で空気を抜いた後、水に浸した時の重量増
加から、水の比重を１として、その気孔率を求めた。

このようにして得られた水酸化アパタイト多孔質生体充
填剤の気孔率は、Ａでは、約５０Ｌ％］、Ｂでは約３６
［％］、Ｃでは約２５Ｌ％］、Ｄでは約１２［％］であ
った。

第１図は焼成温度［℃］と吸水率Ｅ％］の変化の関係を
示している。

なお第２図は、本実施例に係わる水酸化アパタイト多孔
質生体充填剤Ｂの１０００［℃］における保持時間の変
化による吸水率の変化を示すグラフである。

また、これらの焼成物の物性は下記第２表に示す通りで
ある。

第２表 面して、これらの焼成後の、水酸化アパタイト多孔質生
体充填剤の孔隙中に水又は薬液を圧入する工程は、先ず
これらの焼成物を冷却後目的の液に浸漬し、その物と液
の混合系を減圧し゛て液中において脱気を行なう、　こ
の脱気を完全に近く行なった後に、こんどは逆に大気圧
により加圧を行ない、薬液等を該孔隙内に圧入するとい
う方法で行なう。

〔実施例２〕 本実施例は、本発明の水酸化アパタイト多孔質生体充填
剤を病理学の基材として応用した例である。

先ずこの充填剤は直径的７［ｍｍｌのものを選んで実験
を行ったが、その１例の粒子の写真は第３図に示す通り
である。　これは赤インクを１ケ所の孔隙に注入してみ
たものであるが、粒子の他の多くの孔隙かも赤インク、
が滲み出していることにより、これらの孔隙は、球芯ま
で達しているものが多く、かつ奥部において相互につな
がっているような場合が非常に多いことが判明した。

この病理学実験は、抗生剤を、病巣局所に高濃度に与え
、化膿等を防止し、かつ副作用の発現を抑えるため、抗
生剤の徐放を目的とし数年前より研究されて来た「ドラ
ッグデリバリシステム」　（以下ＤＤＳと略称する）の
研究の一環として行なわれたものである。

ここで用いた抗生剤は「デイベオキシカナマイシンＢＪ
　　（以下ＤＫＢと略称する）であり、本発明の水酸化
アパタイト多孔質生体充填剤粒子について、「真空度に
よるＤＫＢ含有量の変化」〜ンー例は、１ｉｓ３表に示
す通りで真空度が４０［ｍｍＨｇ］のときが該含有量が
最も多い。

第３表 また「溶液濃度によるＤＫＢ含有量の変化」の１例は、
第４表に示すノ如くであり、溶液濃度にほぼ比例してい
る。

第４表 この測定に供した水酸化アパタイト多孔質生体充填剤は
９００　１０００，１１００　［”Ｃ］り で焼成したもので、吸水率は１４．４７〜３７．０７　
［％］のものを用いた。　これらを２５０［ｍｇ力価／
　ｍ　ｌ　］のＤＫＢ溶液に浸析し、先ずｔｏ（ｍｍａ
ｇ］に減圧し、孔隙中の気体を放出させ１次に大気圧に
戻して、孔隙中に該ＤＫＢ溶液を圧入させ、凍結乾燥し
該ＤＫＢを含有させた。　次いで、ＤＫＢ重量および溶
出ＤＫＢ力価を測定した。

その結果、含有ＤＫＢ重量は、焼成温度１０００［℃］
、吸水率３７．０７　［％Ｊのもので８０［ｍｇｌとも
っとも多く、少ないものでは、１１００　［℃］−１４
，４７［％］で３５［ｍｇｌ含有しえた。　溶出ＤＫＢ
力価は約２０〜５０　［ｍｇｌ力価で、同直径の骨セメ
ントビーズの約２倍以上の力価を持つものであった。　
この結果から、吸水率は、含有ＤＫＢ重量を制御する因
子の一つとして示唆された。

一方最新の従来技術である合成樹脂骨セメントビーズに
よってさえも、抗生剤を含有させ得るのはその表層に限
られるので、その溶出も表層からに限られるから、従っ
て溶出量も少なく、病巣局所における充分な濃度誰持が
困難であったが、上記の結果からすると本発明の水酸化
アパタイト多孔質充填剤は、粒子の芯まで抗生剤を圧入
できることにより、抗生剤の含有量も２倍で、徐放性能
に優れ、溶出量は約４倍となることがわかった。

その上に従来最近の、合成樹脂骨セメントビーズは異物
であるから、再手術によってこれを７バタイドブロツク
骨に入れかえなければならないが、本発明の充填剤は、
生体親和性の大なる水酸化アパタイトであるから、再手
術の必要がない、　従来の骨セメントビーズでは治療不
能であった骨の病気も、本発明材料によっては早期の完
拍が可能となることが明らかとなった。。

Ｌ本発明の効果］ （１）　　本発明に係わる水酸化アパタイト多孔質生体
充填剤は、上述のような構成と作用を有するので、生体
充填剤として、生体組織とくに骨との親和性に優れてい
る上、最新の従来技術に比しても高濃度に適量を徐放す
ることができるので、生体内部の患部等の局所に充填し
、副作用等のおそれもなく、極めて優れた医療効果を発
揮できる素材を提供できる。

（２）　本発明に係わる水酸化アパタイト多孔にまで連
なった孔隙を生じさせるものである。　従って、医療上
使用に当っては、薬剤の徐放、患部における長期にわた
る最適濃度の維持ができるように、製法上制御ができる
という卓越した効果をもたらすものである

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の生体充填剤の焼成温度と吸水率の変化
を示す図、第２図は本発明の生体充填材の焼成温度１０
００［℃］における保持時間の変化による吸水率の変化
を示す図、第３図は本発明の水酸化アパタイト多孔質充
填材粒体の拡大写真である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）開口部直径が１以上１００［μｍ］以下で、深さ
   が該開口部直径より長い多数の孔隙を有し、気孔率が１
   ０［％］以上５０［％］以下であり、 全体の直径が０．０２［ｍｍ］以上２０［ｍｍ］以下の
   粒状の水酸化アパタイト質焼成体を主成分とすることを
   特徴とする水酸化アパタイト多孔質生体充填材。
2. （２）開口部直径が１［μｍ］以上１００［μｍ］以下
   で、深さが該開口部直径より長い多数の孔隙を有し、気
   孔率が１０［％］以上５０［％］以下であり、 直径が０．０２［ｍｍ］以上２０［ｍｍ］以下の粒状の
   水酸化アパタイト主成分多孔質焼成体の前記孔隙の一部
   又は全部に液体ないしはコロイド液状体を充填したこと
   を特徴とする、水酸化アパタイト多孔質生体充填材。
3. （３）前記液体ないしはコロイド液状体が薬剤である請
   求項（２）に記載の水酸化アパタイト多孔質生体充填材
   。
4. （４）粒度１２５［μｍ］以下の水酸化アパタイト粉末
   を４０ないし９０重量［％］と、７４［μｍ］以下の合
   成樹脂粉末を５５ないし５重量［％］と、凝集性樹脂バ
   インダー０．５ないし５重量［％］とを混和し、直径が
   ０．０３［ｍｍ］以上２５［ｍｍ］以下の粒状となるよ
   うに、 篩別成形した後、９００［℃］以上１１８０［℃］以下
   の温度で焼成することを特徴とする、水酸化アパタイト
   多孔質生体充填材の製造方法。
5. （５）前記請求項（４）に記載の製造方法によって得ら
   れた水酸化アパタイト多孔質生体充填材を、水又は薬剤
   に浸漬し減圧脱気した後、加圧することにより、水又は
   薬剤を圧入させたことを特徴とする水酸化アパタイト多
   孔質生体充填材の製造方法。