CN107307926B - 一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多孔β‑磷酸三钙药物缓释***及其制备方法,该缓释***包括:具有多孔结构的第一结构体,其内具有顶部开口的腔体;与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体,其设置在第一结构体的腔体内;所述第二结构体内具有顶部开口的腔体,其用于装载药物;所述第一结构体和第二结构体的材质为β‑磷酸三钙;所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径。本发明提供的多孔β‑磷酸三钙药物缓释***可以提高缓释药物的装载量并持续释放药物;此外,还可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织,适用于脊椎,长骨等硬组织缺损及感染的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体涉及一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***及其制备方法。
背景技术
传统的给药方式主要为口服、注射等,血药浓度会出现起伏,有波峰和波谷,波峰浓度常常超过了适宜浓度而造成毒副作用,波谷则会低于最小治疗浓度而起不到治疗作用。
因此,目前急需构建一种药物缓释***,其可以持续释放药物,适用需长期用药的患者,应用后不需下一步处理,可有效提高患者的医从性。
骨组织感染是临床骨科的难题,全身用药往往在病变部位难以达到有效浓度,且骨组织感染常伴随骨组织缺损,因此选择合适的骨组织支架结合抗生素形成药物缓释***是目前的研究热点。β-磷酸三钙是常见的骨修复材料,具有良好的生物相容性与骨传导性,将抗生素负载于β-磷酸三钙可达到局部持续释放药物、降低全身毒性与填充骨缺损的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***及其制备方法,以提高缓释药物的装载量并持续释放药物,以及在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
为达到上述目的,本发明提供了一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***,包括:
具有多孔结构的第一结构体,其内具有顶部开口的腔体;
与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体,其设置在第一结构体的腔体内;
所述第二结构体内具有顶部开口的腔体,其用于装载药物;
所述第一结构体和第二结构体的材质为β-磷酸三钙;
所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其中,所述第一结构体的孔径为500-800μm;所述第二结构体的孔径为10-100μm。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其中,所述第一结构体内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱,其用于提高该***的强度。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其中,所述第一结构体和第二结构体的形状为圆柱体。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其中,所述第一结构体的壁厚大于第二结构体的壁厚。
第一结构体壁厚较厚主要起到力学强度支持的作用(植物致密棒),同时植入体内填充骨缺损,且其500-800μm孔径符合血管长入要求,利于成骨骨传导,同时有一定控制药物释放作用;第二结构体孔径较小主要起药物缓释作用(孔径太大,药物突释明显,起不到局部持续用药的目的),但其力学支持强度不够,孔径也不是骨传导的最佳孔径范围,并不利于成骨,因而需要在其外侧设置第一结构体。
第一结构体的孔隙率为70%,10μm孔径的第二结构体的孔隙率为10%-30%;100μm孔径的第二结构体的孔隙率为2%-6%,孔径选择和孔隙率选择根据具体需要的药物和药物浓度,作用时间进行调整。
本发明还提供了一种上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,包含以下步骤:
步骤1:设计与所述第一结构体尺寸相匹配的模具;
步骤2:通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯(PolymethylMethacrylate,PMMA)支架;
步骤3:制备β-磷酸三钙浆液;
步骤4:制作第一结构体:将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中,灌浆结束后干燥制得第一结构体;
步骤5:制作第二结构体:将尺寸小于第一结构体腔体的填塞棒放入第一结构体的腔体内,并将混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液,灌入第一结构体的腔体与填塞棒之间,待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体;进一步干燥后,第一结构体和第二结构体整体形成缓释***坯体;
步骤6:缓释***坯体加热汽化,去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒,以形成多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体;
步骤7:多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体烧结后得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其中,所述步骤2具体包括:向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实,添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合,浸水固定成形,干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其中,所述步骤3具体包括:将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆,并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂,搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其中,所述步骤6具体包括:对药物缓释***坯体以260℃的温度加热,并维持5-12小时。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其中,所述步骤7具体包括:对多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体进行烧结:首先,从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃,维持该温度2小时;然后再以300℃/h的速率升温至1100℃,维持该温度4小时;最后,从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***中第二结构体的腔体空间大可以提高缓释药物的装载量;第一结构体及第二结构体为具有不同孔径的多孔结构,可以实现连续释放药物;此外,采用β-磷酸三钙材料可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
附图说明
图1为本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***的结构示意图;
图2为本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***的剖面示意图;
图3为本发明模具的底座、中央粗棒及细棒的组装示意图;
图4为本发明模具的外部套筒示意图;
图5为本发明模具的按压模具示意图;
图6为本发明药物缓释***的第二结构体中100μm孔径的PMMA含量与每日释药量的关系图;
图7为本发明药物缓释***的第二结构体中10μm孔径的PMMA含量与每日释药量的关系图。
具体实施方式
以下结合附图通过具体实施例对本发明作进一步的描述,这些实施例仅用于说明本发明,并不是对本发明保护范围的限制。
如图1和图2所示,本发明提供了一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***,包括:
具有多孔结构的第一结构体1,其内具有顶部开口的腔体,该第一结构体1用于供细胞黏附、爬行、增值及药物释放;
与第一结构体1的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体2,其设置在第一结构体1的腔体内,该第二结构体2用于控制药物的释放速率;
所述第二结构体2内具有顶部开口的腔体,其用于装载药物;
所述第一结构体1和第二结构体2的材质为β-磷酸三钙;
所述第一结构体1的孔径大于第二结构体2的孔径。
所述第一结构体1的孔径为500-800μm;所述第二结构体2的孔径为10-100μm。
所述第一结构体1内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱3,其用于提高该***的强度;优选地,设置有4个呈十字分布的β-磷酸三钙实心柱3。
所述第一结构体1和第二结构体2的形状为圆柱体。
所述第一结构体1的壁厚大于第二结构体2的壁厚。
第一结构体壁厚较厚主要起到力学强度支持的作用(植物致密棒),同时植入体内填充骨缺损,且其500-800μm孔径符合血管长入要求,利于成骨骨传导,同时有一定控制药物释放作用;第二结构体孔径较小主要起药物缓释作用(孔径太大,药物突释明显,起不到局部持续用药的目的),但其力学支持强度不够,孔径也不是骨传导的最佳孔径范围,并不利于成骨,因而需要在其外侧设置第一结构体。
第一结构体的孔隙率为70%,10μm孔径的第二结构体的孔隙率为10%-30%;100μm孔径的第二结构体的孔隙率为2%-6%,孔径选择和孔隙率选择根据具体需要的药物和药物浓度,作用时间进行调整。
本发明还提供了一种上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,包含以下步骤:
步骤1:设计与所述第一结构体1尺寸相匹配的模具;
步骤2:通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯支架;
步骤3:制备β-磷酸三钙浆液;
步骤4:制作第一结构体1:将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中,灌浆结束后干燥制得第一结构体1;
步骤5:制作第二结构体2:在第一结构体1的腔体内放入尺寸略小的填塞棒,使用滴管吸取混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液,滴入第一结构体1的腔体与填塞棒之间,待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体2,进一步干燥后,第一结构体1和第二结构体2整体形成缓释***坯体;
步骤6:缓释***坯体加热汽化,以去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒;
步骤7:去除聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的缓释***坯体烧结后得到缓释***。
所述步骤2具体包括:向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实,添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合,浸水固定成形,干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
所述步骤3具体包括:将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆,并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂,搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
所述步骤6具体包括:将缓释***坯体置于烧结罐中,然后放入排胶炉中,以260℃的高温维持5-12小时。
所述步骤7具体包括:将多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体置于烧结罐中,然后放入烧结炉内烧结:首先,从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃,维持该温度2小时;然后再以300℃/h的速率升温至1100℃,维持该温度4小时;最后,从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物。
在本发明药物缓释***制备方法的一个具体实施例中:
步骤1:如图3、图4和图5所示,设计与所述第一结构体1尺寸相匹配的不锈钢模具,其包括底座4,与底座4契合的中央粗棒5,四根位于中央粗棒5四周的细棒6,中空的外部套筒7,其用于将中央粗棒及细棒套入其内,且其高度高于中央粗棒及细棒的高度,及按压模具8,其用于在外部套筒7的中空腔体内上下移动已进行按压操作。
步骤2:制作聚甲基丙烯酸甲酯支架:
首先,调控工作间温度和模具温度。室温维持在27℃左右,模具温度30℃左右。模具的温度可通过浸泡在温水中维持。
其次,使用电子天平称取3.7g粒径为500-800μm PMMA颗粒,倒入不锈钢模具内,接着压实PMMA颗粒以排除颗粒间的空气,使PMMA颗粒分布均匀。
然后,将75%(w/w)的丙酮(丙酮与纯水质量比为75:25)快速注入模具中直至注满,注意勿使丙酮过量溢出,同时使用秒表定时,在1分10秒时使用按压模具8用力按压,按压后旋转,接着再添加适量丙酮,再次按压后维持20秒。
最后,取走按压模具8后去离子水冲淋,拔出套筒7模具并将模具连同PMMA有机支架浸入去离子水中,拆除模具底座4,拔出中央粗棒5及四周细棒6,若中央粗棒5不易拔出时,需要用纱布包住,借助钳子拔出,细棒6可直接借助钳子取出。将完整的PMMA有机支架置于50℃烘箱内干燥12小时。
步骤3:制备β-磷酸三钙浆液:
称取1300g100%纯度的β-磷酸三钙粉末,量取580g去离子水,放入碾磨机中碾磨2小时。成浆后将浆液倒入烧杯中,按比例加入适量分散剂、粘合剂和表面活性剂,放入搅拌机中搅拌10分钟得到β-磷酸三钙浆液。
步骤4:制作第一结构体1:
第1步,在PMMA支架腔体内填充塑料薄膜包裹的条状软纸条,其顶端超出PMMA支架表面;
第2步,在石膏板上垒放由四个石膏板围成的石膏模具;使用细砂纸和锉刀打磨、平整石膏板和石膏模具接触面,使之可紧密接触;石膏模具能够夹持、固定PMMA支架,确保足够浆液充分渗入PMMA支架,并减少浆液流失;
第3步,将PMMA支架放置在石膏模具中,使用皮筋固定;
第4步,将充分混匀的β-磷酸三钙浆液注入石膏模具内,需淹没PMMA支架顶端,使其充分渗入PMMA支架内。在水分吸收过程中注意观察,若暴露出PMMA支架,则需补充β-磷酸三钙浆液。
第5步,灌浆结束后,将腔体内填充的纸条取出,用去离子水浸湿的纱布清理支架表面,锉刀修饰成型,室温干燥20分钟后放入50℃电热鼓风干燥箱内干燥8小时,得到第一结构体1。
步骤5:制作第二结构体2:
第1步,将之前所得的β-磷酸三钙浆液等量均分,分别加入0wt%、10wt%、20wt%、30wt%的直径为100μm PMMA粉末或0wt%、10wt%、20wt%、30wt%的直径为10μm PMMA粉末,放入搅拌机中搅拌10分钟,备用以制备具有不同孔径及孔隙率的第二结构体2的多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
第2步,取出干燥好的第一结构体1,其腔体内放入直径略小的塑料填塞棒,使用滴管吸取少许上述混有PMMA的β-磷酸三钙浆液,滴入腔体内,待浆液固化后取出塑料填塞棒,使用小锉刀修理隧道壁周,得到第二结构体2,厚度约为0.6mm。室温干燥20分钟后放入50℃电热鼓风干燥箱内干燥8小时,第一结构体1和第二结构体2整体形成缓释***坯体。
步骤6:缓释***坯体加热汽化:
干燥成型后的β-磷酸三钙药物缓释***坯体置于烧结罐中,放入排胶炉中,以260℃的高温在排胶炉内维持7小时,可以将陶瓷胚体内的PMMA颗粒汽化除去。
步骤7:缓释***坯体烧结:
排胶完成后,将排胶后的β-磷酸三钙药物缓释***坯体分组置于烧结罐中,放入烧结炉内,烧结阶段包括升温和降温两个阶段。升温阶段:首先,从室温水平以300℃/h的速率升温,100分钟后达到500℃,维持此温度2小时;然后再以300℃/h的速率升温2小时,达到1100℃,维持此温度4小时。降温阶段:从1100℃以300℃/h的速率降温3小时40分钟,降到150℃时即可开炉。至此β-磷酸三钙药物缓释***烧结完毕。将烧结完成后的β-磷酸三钙药物缓释***高温消毒后备用。
如图6和图7所示,将上述实施例所制备的具有不同孔径及孔隙率的第二结构体2的多孔β-磷酸三钙药物缓释***装载利福平后,通过硅胶塞封闭开口一侧进行密闭,于体外进行缓释速率测定。PMMA的含量增加,则意味着孔隙率的增加,在4周的体外实验中,随着孔隙率的增加,药物释放速度增加,且10μm孔径组释放速率大于100μm孔径组。在同样的孔隙率的情况下,10μm孔径组孔的数量及所占体积显著大于100μm孔径组,有利于药物渗透。
本发明所提供的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的多孔结构的构造原理是:首先通过造孔颗粒PMMA制作PMMA多孔支架,其次将β-磷酸三钙浆料灌入多孔的PMMA支架中,然后通过高温加热将除β-磷酸三钙以外包括PMMA颗粒在内的其他物质一起蒸出,既可得到多孔的β-磷酸三钙结构体。而多孔β-磷酸三钙结构体的孔径由选择的PMMA颗粒的粒径控制;多孔β-磷酸三钙结构体的孔隙率由PMMA颗粒的重量百分率(wt%)控制。
综上所述,本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***中第二结构体的腔体空间大可以提高缓释药物的装载量;第一结构体及第二结构体为具有不同孔径的多孔结构,可以实现连续释放药物;此外,采用β-磷酸三钙材料可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍,但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后,对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此,本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (8)
1.一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其特征在于,包括:
具有多孔结构的第一结构体,其内具有顶部开口的腔体;所述第一结构体的孔径为500-800μm;所述第一结构体内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱,其用于提高该***的强度;
与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体,其设置在第一结构体的腔体内;所述第二结构体的孔径为10-100μm;
所述第二结构体内具有顶部开口的腔体,其用于装载药物;
所述第一结构体和第二结构体的材质为β-磷酸三钙;
所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径;
所述第一结构体由β-磷酸三钙浆液、500-800μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架制成;所述第二结构体由β-磷酸三钙浆液、10-100μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架制成;
通过将β-磷酸三钙浆液分别填充到不同粒径聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架中,待β-磷酸三钙浆液固化后,加热将支架中的聚甲基丙烯酸甲酯去除,保留支架中的β-磷酸三钙,得到500-800μm孔径的第一结构体和10-100μm孔径的第二结构体。
2.如权利要求1所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其特征在于,所述第一结构体和第二结构体的形状为圆柱体。
3.如权利要求1所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***,其特征在于,所述第一结构体的壁厚大于第二结构体的壁厚。
4.一种如权利要求1-3中任意一项所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其特征在于,包含以下步骤:
步骤1:设计与所述第一结构体尺寸相匹配的模具;
步骤2:通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯支架;
步骤3:制备β-磷酸三钙浆液;
步骤4:制作第一结构体:将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中,灌浆结束后干燥制得第一结构体;
步骤5:制作第二结构体:将尺寸小于第一结构体腔体的填塞棒放入第一结构体的腔体内,并将混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液,灌入第一结构体的腔体与填塞棒之间,待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体;进一步干燥后,第一结构体和第二结构体整体形成缓释***坯体;
步骤6:缓释***坯体加热汽化,去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒,以形成多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体;
步骤7:多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体烧结后得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
5.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其特征在于,所述步骤2具体包括:向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实,添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合,浸水固定成形,干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
6.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其特征在于,所述步骤3具体包括:将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆,并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂,搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
7.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其特征在于,所述步骤6具体包括:对药物缓释***坯体以260℃的温度加热,并维持5-12小时。
8.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法,其特征在于,所述步骤7具体包括:对多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体进行烧结:首先,从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃,维持该温度2小时;然后再以300℃/h的速率升温至1100℃,维持该温度4小时;最后,从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
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