CN107307926B - 一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多孔β‑磷酸三钙药物缓释***及其制备方法，该缓释***包括：具有多孔结构的第一结构体，其内具有顶部开口的腔体；与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体，其设置在第一结构体的腔体内；所述第二结构体内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；所述第一结构体和第二结构体的材质为β‑磷酸三钙；所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径。本发明提供的多孔β‑磷酸三钙药物缓释***可以提高缓释药物的装载量并持续释放药物；此外，还可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织，适用于脊椎，长骨等硬组织缺损及感染的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***及其制备方法。
背景技术
传统的给药方式主要为口服、注射等，血药浓度会出现起伏，有波峰和波谷，波峰浓度常常超过了适宜浓度而造成毒副作用，波谷则会低于最小治疗浓度而起不到治疗作用。
因此，目前急需构建一种药物缓释***，其可以持续释放药物，适用需长期用药的患者，应用后不需下一步处理，可有效提高患者的医从性。
骨组织感染是临床骨科的难题，全身用药往往在病变部位难以达到有效浓度，且骨组织感染常伴随骨组织缺损，因此选择合适的骨组织支架结合抗生素形成药物缓释***是目前的研究热点。β-磷酸三钙是常见的骨修复材料，具有良好的生物相容性与骨传导性，将抗生素负载于β-磷酸三钙可达到局部持续释放药物、降低全身毒性与填充骨缺损的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***及其制备方法，以提高缓释药物的装载量并持续释放药物，以及在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
为达到上述目的，本发明提供了一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***，包括：
具有多孔结构的第一结构体，其内具有顶部开口的腔体；
与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体，其设置在第一结构体的腔体内；
所述第二结构体内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；
所述第一结构体和第二结构体的材质为β-磷酸三钙；
所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其中，所述第一结构体的孔径为500-800μm；所述第二结构体的孔径为10-100μm。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其中，所述第一结构体内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱，其用于提高该***的强度。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其中，所述第一结构体和第二结构体的形状为圆柱体。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其中，所述第一结构体的壁厚大于第二结构体的壁厚。
第一结构体壁厚较厚主要起到力学强度支持的作用(植物致密棒)，同时植入体内填充骨缺损，且其500-800μm孔径符合血管长入要求，利于成骨骨传导，同时有一定控制药物释放作用；第二结构体孔径较小主要起药物缓释作用(孔径太大，药物突释明显，起不到局部持续用药的目的)，但其力学支持强度不够，孔径也不是骨传导的最佳孔径范围，并不利于成骨，因而需要在其外侧设置第一结构体。
第一结构体的孔隙率为70％，10μm孔径的第二结构体的孔隙率为10％-30％；100μm孔径的第二结构体的孔隙率为2％-6％，孔径选择和孔隙率选择根据具体需要的药物和药物浓度，作用时间进行调整。
本发明还提供了一种上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，包含以下步骤：
步骤1：设计与所述第一结构体尺寸相匹配的模具；
步骤2：通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯(PolymethylMethacrylate，PMMA)支架；
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液；
步骤4：制作第一结构体：将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中，灌浆结束后干燥制得第一结构体；
步骤5：制作第二结构体：将尺寸小于第一结构体腔体的填塞棒放入第一结构体的腔体内，并将混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液，灌入第一结构体的腔体与填塞棒之间，待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体；进一步干燥后，第一结构体和第二结构体整体形成缓释***坯体；
步骤6：缓释***坯体加热汽化，去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒，以形成多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体；
步骤7：多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体烧结后得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其中，所述步骤2具体包括：向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实，添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合，浸水固定成形，干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其中，所述步骤3具体包括：将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆，并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂，搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其中，所述步骤6具体包括：对药物缓释***坯体以260℃的温度加热，并维持5-12小时。
上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其中，所述步骤7具体包括：对多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体进行烧结：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃，维持该温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温至1100℃，维持该温度4小时；最后，从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***中第二结构体的腔体空间大可以提高缓释药物的装载量；第一结构体及第二结构体为具有不同孔径的多孔结构，可以实现连续释放药物；此外，采用β-磷酸三钙材料可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
附图说明
图1为本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***的结构示意图；
图2为本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***的剖面示意图；
图3为本发明模具的底座、中央粗棒及细棒的组装示意图；
图4为本发明模具的外部套筒示意图；
图5为本发明模具的按压模具示意图；
图6为本发明药物缓释***的第二结构体中100μm孔径的PMMA含量与每日释药量的关系图；
图7为本发明药物缓释***的第二结构体中10μm孔径的PMMA含量与每日释药量的关系图。
具体实施方式
以下结合附图通过具体实施例对本发明作进一步的描述，这些实施例仅用于说明本发明，并不是对本发明保护范围的限制。
如图1和图2所示，本发明提供了一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***，包括：
具有多孔结构的第一结构体1，其内具有顶部开口的腔体，该第一结构体1用于供细胞黏附、爬行、增值及药物释放；
与第一结构体1的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体2，其设置在第一结构体1的腔体内，该第二结构体2用于控制药物的释放速率；
所述第二结构体2内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；
所述第一结构体1和第二结构体2的材质为β-磷酸三钙；
所述第一结构体1的孔径大于第二结构体2的孔径。
所述第一结构体1的孔径为500-800μm；所述第二结构体2的孔径为10-100μm。
所述第一结构体1内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱3，其用于提高该***的强度；优选地，设置有4个呈十字分布的β-磷酸三钙实心柱3。
所述第一结构体1和第二结构体2的形状为圆柱体。
所述第一结构体1的壁厚大于第二结构体2的壁厚。
第一结构体壁厚较厚主要起到力学强度支持的作用(植物致密棒)，同时植入体内填充骨缺损，且其500-800μm孔径符合血管长入要求，利于成骨骨传导，同时有一定控制药物释放作用；第二结构体孔径较小主要起药物缓释作用(孔径太大，药物突释明显，起不到局部持续用药的目的)，但其力学支持强度不够，孔径也不是骨传导的最佳孔径范围，并不利于成骨，因而需要在其外侧设置第一结构体。
第一结构体的孔隙率为70％，10μm孔径的第二结构体的孔隙率为10％-30％；100μm孔径的第二结构体的孔隙率为2％-6％，孔径选择和孔隙率选择根据具体需要的药物和药物浓度，作用时间进行调整。
本发明还提供了一种上述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，包含以下步骤：
步骤1：设计与所述第一结构体1尺寸相匹配的模具；
步骤2：通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯支架；
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液；
步骤4：制作第一结构体1：将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中，灌浆结束后干燥制得第一结构体1；
步骤5：制作第二结构体2：在第一结构体1的腔体内放入尺寸略小的填塞棒，使用滴管吸取混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液，滴入第一结构体1的腔体与填塞棒之间，待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体2，进一步干燥后，第一结构体1和第二结构体2整体形成缓释***坯体；
步骤6：缓释***坯体加热汽化，以去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒；
步骤7：去除聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的缓释***坯体烧结后得到缓释***。
所述步骤2具体包括：向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实，添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合，浸水固定成形，干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
所述步骤3具体包括：将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆，并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂，搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
所述步骤6具体包括：将缓释***坯体置于烧结罐中，然后放入排胶炉中，以260℃的高温维持5-12小时。
所述步骤7具体包括：将多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体置于烧结罐中，然后放入烧结炉内烧结：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃，维持该温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温至1100℃，维持该温度4小时；最后，从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物。
在本发明药物缓释***制备方法的一个具体实施例中：
步骤1：如图3、图4和图5所示，设计与所述第一结构体1尺寸相匹配的不锈钢模具，其包括底座4，与底座4契合的中央粗棒5，四根位于中央粗棒5四周的细棒6，中空的外部套筒7，其用于将中央粗棒及细棒套入其内，且其高度高于中央粗棒及细棒的高度，及按压模具8，其用于在外部套筒7的中空腔体内上下移动已进行按压操作。
步骤2：制作聚甲基丙烯酸甲酯支架：
首先，调控工作间温度和模具温度。室温维持在27℃左右，模具温度30℃左右。模具的温度可通过浸泡在温水中维持。
其次，使用电子天平称取3.7g粒径为500-800μm PMMA颗粒，倒入不锈钢模具内，接着压实PMMA颗粒以排除颗粒间的空气，使PMMA颗粒分布均匀。
然后，将75％(w/w)的丙酮(丙酮与纯水质量比为75:25)快速注入模具中直至注满，注意勿使丙酮过量溢出，同时使用秒表定时，在1分10秒时使用按压模具8用力按压，按压后旋转，接着再添加适量丙酮，再次按压后维持20秒。
最后，取走按压模具8后去离子水冲淋，拔出套筒7模具并将模具连同PMMA有机支架浸入去离子水中，拆除模具底座4，拔出中央粗棒5及四周细棒6，若中央粗棒5不易拔出时，需要用纱布包住，借助钳子拔出，细棒6可直接借助钳子取出。将完整的PMMA有机支架置于50℃烘箱内干燥12小时。
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液：
称取1300g100％纯度的β-磷酸三钙粉末，量取580g去离子水，放入碾磨机中碾磨2小时。成浆后将浆液倒入烧杯中，按比例加入适量分散剂、粘合剂和表面活性剂，放入搅拌机中搅拌10分钟得到β-磷酸三钙浆液。
步骤4：制作第一结构体1：
第1步，在PMMA支架腔体内填充塑料薄膜包裹的条状软纸条，其顶端超出PMMA支架表面；
第2步，在石膏板上垒放由四个石膏板围成的石膏模具；使用细砂纸和锉刀打磨、平整石膏板和石膏模具接触面，使之可紧密接触；石膏模具能够夹持、固定PMMA支架，确保足够浆液充分渗入PMMA支架，并减少浆液流失；
第3步，将PMMA支架放置在石膏模具中，使用皮筋固定；
第4步，将充分混匀的β-磷酸三钙浆液注入石膏模具内，需淹没PMMA支架顶端，使其充分渗入PMMA支架内。在水分吸收过程中注意观察，若暴露出PMMA支架，则需补充β-磷酸三钙浆液。
第5步，灌浆结束后，将腔体内填充的纸条取出，用去离子水浸湿的纱布清理支架表面，锉刀修饰成型，室温干燥20分钟后放入50℃电热鼓风干燥箱内干燥8小时，得到第一结构体1。
步骤5：制作第二结构体2：
第1步，将之前所得的β-磷酸三钙浆液等量均分，分别加入0wt％、10wt％、20wt％、30wt％的直径为100μm PMMA粉末或0wt％、10wt％、20wt％、30wt％的直径为10μm PMMA粉末，放入搅拌机中搅拌10分钟，备用以制备具有不同孔径及孔隙率的第二结构体2的多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
第2步，取出干燥好的第一结构体1，其腔体内放入直径略小的塑料填塞棒，使用滴管吸取少许上述混有PMMA的β-磷酸三钙浆液，滴入腔体内，待浆液固化后取出塑料填塞棒，使用小锉刀修理隧道壁周，得到第二结构体2，厚度约为0.6mm。室温干燥20分钟后放入50℃电热鼓风干燥箱内干燥8小时，第一结构体1和第二结构体2整体形成缓释***坯体。
步骤6：缓释***坯体加热汽化：
干燥成型后的β-磷酸三钙药物缓释***坯体置于烧结罐中，放入排胶炉中，以260℃的高温在排胶炉内维持7小时，可以将陶瓷胚体内的PMMA颗粒汽化除去。
步骤7：缓释***坯体烧结：
排胶完成后，将排胶后的β-磷酸三钙药物缓释***坯体分组置于烧结罐中，放入烧结炉内，烧结阶段包括升温和降温两个阶段。升温阶段：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温，100分钟后达到500℃，维持此温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温2小时，达到1100℃，维持此温度4小时。降温阶段：从1100℃以300℃/h的速率降温3小时40分钟，降到150℃时即可开炉。至此β-磷酸三钙药物缓释***烧结完毕。将烧结完成后的β-磷酸三钙药物缓释***高温消毒后备用。
如图6和图7所示，将上述实施例所制备的具有不同孔径及孔隙率的第二结构体2的多孔β-磷酸三钙药物缓释***装载利福平后，通过硅胶塞封闭开口一侧进行密闭，于体外进行缓释速率测定。PMMA的含量增加，则意味着孔隙率的增加，在4周的体外实验中，随着孔隙率的增加，药物释放速度增加，且10μm孔径组释放速率大于100μm孔径组。在同样的孔隙率的情况下，10μm孔径组孔的数量及所占体积显著大于100μm孔径组，有利于药物渗透。
本发明所提供的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的多孔结构的构造原理是：首先通过造孔颗粒PMMA制作PMMA多孔支架，其次将β-磷酸三钙浆料灌入多孔的PMMA支架中，然后通过高温加热将除β-磷酸三钙以外包括PMMA颗粒在内的其他物质一起蒸出，既可得到多孔的β-磷酸三钙结构体。而多孔β-磷酸三钙结构体的孔径由选择的PMMA颗粒的粒径控制；多孔β-磷酸三钙结构体的孔隙率由PMMA颗粒的重量百分率(wt％)控制。
综上所述，本发明多孔β-磷酸三钙药物缓释***中第二结构体的腔体空间大可以提高缓释药物的装载量；第一结构体及第二结构体为具有不同孔径的多孔结构，可以实现连续释放药物；此外，采用β-磷酸三钙材料可以在释放药物产生作用的同时修复骨组织。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (8)
1.一种多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其特征在于，包括：
具有多孔结构的第一结构体，其内具有顶部开口的腔体；所述第一结构体的孔径为500-800μm；所述第一结构体内设置有多个垂直的β-磷酸三钙实心柱，其用于提高该***的强度；
与第一结构体的腔体大小匹配的具有多孔结构的第二结构体，其设置在第一结构体的腔体内；所述第二结构体的孔径为10-100μm；
所述第二结构体内具有顶部开口的腔体，其用于装载药物；
所述第一结构体和第二结构体的材质为β-磷酸三钙；
所述第一结构体的孔径大于第二结构体的孔径；
所述第一结构体由β-磷酸三钙浆液、500-800μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架制成；所述第二结构体由β-磷酸三钙浆液、10-100μm粒径的聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架制成；
通过将β-磷酸三钙浆液分别填充到不同粒径聚甲基丙烯酸甲酯制备的支架中，待β-磷酸三钙浆液固化后，加热将支架中的聚甲基丙烯酸甲酯去除，保留支架中的β-磷酸三钙，得到500-800μm孔径的第一结构体和10-100μm孔径的第二结构体。
2.如权利要求1所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其特征在于，所述第一结构体和第二结构体的形状为圆柱体。
3.如权利要求1所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***，其特征在于，所述第一结构体的壁厚大于第二结构体的壁厚。
4.一种如权利要求1-3中任意一项所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
步骤1：设计与所述第一结构体尺寸相匹配的模具；
步骤2：通过模具制作聚甲基丙烯酸甲酯支架；
步骤3：制备β-磷酸三钙浆液；
步骤4：制作第一结构体：将β-磷酸三钙浆液灌入聚甲基丙烯酸甲酯支架中，灌浆结束后干燥制得第一结构体；
步骤5：制作第二结构体：将尺寸小于第一结构体腔体的填塞棒放入第一结构体的腔体内，并将混有聚甲基丙烯酸甲酯的β-磷酸三钙浆液，灌入第一结构体的腔体与填塞棒之间，待浆液固化后取出填塞棒得到第二结构体；进一步干燥后，第一结构体和第二结构体整体形成缓释***坯体；
步骤6：缓释***坯体加热汽化，去除胚体内的聚甲基丙烯酸甲酯颗粒，以形成多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体；
步骤7：多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体烧结后得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
5.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：向所述模具内加入聚甲基丙烯酸甲酯颗粒并压实，添加丙酮水溶液使聚甲基丙烯酸甲酯颗粒粘合，浸水固定成形，干燥后制成聚甲基丙烯酸甲酯支架。
6.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括：将β-磷酸三钙与去离子水混合后研磨成浆，并加入分散剂、粘合剂和表面活性剂，搅拌后得到β-磷酸三钙浆液。
7.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其特征在于，所述步骤6具体包括：对药物缓释***坯体以260℃的温度加热，并维持5-12小时。
8.如权利要求4所述的多孔β-磷酸三钙药物缓释***的制备方法，其特征在于，所述步骤7具体包括：对多孔β-磷酸三钙药物缓释***坯体进行烧结：首先，从室温水平以300℃/h的速率升温至500℃，维持该温度2小时；然后再以300℃/h的速率升温至1100℃，维持该温度4小时；最后，从1100℃以300℃/h的速率降温至150℃时开炉得到多孔β-磷酸三钙药物缓释***。
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Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN110478528B (zh) * | 2019-08-14 | 2021-12-17 | 暨南大学 | 一种新型的促组织修复材料的制备方法及其应用 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003212756A (ja) * | 2002-01-21 | 2003-07-30 | Olympus Optical Co Ltd | 薬剤徐放剤 |
| CN101146557A (zh) * | 2003-06-26 | 2008-03-19 | 库拉森股份公司 | 成骨活性剂及制备方法 |
| CN101461943A (zh) * | 2008-12-30 | 2009-06-24 | 卢建熙 | 一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用 |
| CN101766843A (zh) * | 2010-02-05 | 2010-07-07 | 清华大学 | 具有多孔叠层结构和通道的人工骨及其制备方法 |
| CN101862230A (zh) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 控释型多层载药人工骨及其制备方法 |
| CN102743794A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 国家纳米科学中心 | 药物缓释支架及其制备方法 |
| CN208693537U (zh) * | 2017-08-11 | 2019-04-05 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种多孔β-磷酸三钙药物缓释*** |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003212756A (ja) * | 2002-01-21 | 2003-07-30 | Olympus Optical Co Ltd | 薬剤徐放剤 |
| CN101146557A (zh) * | 2003-06-26 | 2008-03-19 | 库拉森股份公司 | 成骨活性剂及制备方法 |
| CN101461943A (zh) * | 2008-12-30 | 2009-06-24 | 卢建熙 | 一种使药物或生物制剂缓释的微孔陶瓷、方法及其应用 |
| CN101862230A (zh) * | 2009-04-17 | 2010-10-20 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 控释型多层载药人工骨及其制备方法 |
| CN101766843A (zh) * | 2010-02-05 | 2010-07-07 | 清华大学 | 具有多孔叠层结构和通道的人工骨及其制备方法 |
| CN102743794A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 国家纳米科学中心 | 药物缓释支架及其制备方法 |
| CN208693537U (zh) * | 2017-08-11 | 2019-04-05 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 一种多孔β-磷酸三钙药物缓释*** |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| β-磷酸三钙的制备及骨科中的应用;邸利芝,赵红;天津理工学院学报(第02期);全文 * |
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