CN101454286B - 苯氧基吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于，在缩合剂的存在下，使式(II)表示的化合物或其盐和式(III)表示的化合物反应。[式(II)中，R1表示1)可以具有取代基的氮杂环丁烷-1-基、2)可以具有取代基的吡咯烷-1-基、3)可以具有取代基的哌啶-1-基等。R2、R3、R4及R5相同或不同，表示氢原子或氟原子。][式(III)中，R6表示氢原子或氟原子][式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5及R6表示与上述定义相同的含义。]
Description
技术领域
本发明涉及一种作为具有肝细胞生长因子受体(Hepatocytegrowth factor receptor；以下简称为“HGFR”)抑制作用、抗肿瘤作用、血管新生抑制作用、癌转移抑制作用等的抗肿瘤剂、癌转移抑制剂有用的苯氧基吡啶衍生物(以下简称为“本化合物”)的制备方法以及该制备方法的制备中间体。
背景技术
已有报道指出在胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌等各种肿瘤中，HGFR过量表达(非专利文献1)。人们认为由于在上述肿瘤细胞中表达的HGFR经常地或被肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor；以下简称为“HGF”)刺激，引起细胞内区域的酪氨酸激酶自身磷酸化，所以与癌恶化(异常增殖、浸润或转移功能亢进)相关。
另外，报道了HGFR在血管内皮细胞中也表达，HGF刺激HGFR，促进血管内皮细胞的增殖和游走，因此与肿瘤血管新生相关(非专利文献2)。
进而，报道了作为HGF拮抗肽的NK4阻断HGF-HGFR信号，由此抑制癌细胞浸润，阻碍肿瘤血管新生(非专利文献3、4)。
因此，人们期待具有HGFR抑制作用的化合物作为抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。
然而，专利文献1公开了与本化合物结构类似的化合物及其制备方法，但是本化合物以及本发明的本化合物的制备方法及该制备方法的制备中间体并没有被公开。
专利文献1：国际公开第2005/082855号说明书
非专利文献1：Oncology Reports，5，1013-1024(1998)
非专利文献2：Advances in Cancer Research，67，257-279(1995)
非专利文献3：British Journal of Cancer，84，864-873(2001)
非专利文献4：Cancer Sci.，94，321-327(2003)
发明内容
本发明的目的在于找出具有HGFR抑制作用、具有抗肿瘤作用、血管新生抑制作用、癌转移抑制作用等的苯氧基吡啶衍生物的制备方法以及该制备方法的制备中间体。
本发明人等对上述情况进行了反复潜心研究，结果发现适合工业大量合成的苯氧基吡啶衍生物的制备方法以及该制备方法的制备中间体，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔21〕。
〔1〕式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于，在缩合剂的存在下，使式(II)表示的化合物或其盐和式(III)表示的化合物反应，
〔式中，
R1表示1)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、2)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的吡咯烷-1-基、3)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的哌啶-1-基、4)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的哌嗪-1-基、5)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、6)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的吗啉-4-基或7)式-NR11aR11b(式中，R11a表示氢原子或甲基。R11b表示正丙基、正丁基、 吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11b可以具有选自下述取代基组b中的取代基。)表示的基团。
R2、R3、R4及R5相同或不同，表示氢原子或氟原子。
[取代基组a]
由羟基、二甲基氨基乙酰氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基构成，上述各基团(不包括羟基及二甲基氨基乙酰氧基)可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
[取代基组b]
由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基构成，上述各基团可以具有甲基或二甲基氨基。〕，
〔式中，R6表示氢原子或氟原子。〕，
〔式中，R1、R2、R3、R4、R5及R6表示与上述定义相同的含义。〕；
〔2〕如〔1〕所述的制备方法，其特征在于，
式(II)表示的化合物或其盐是水解或催化氢化式(IV)表示的化合物或其盐而制备的，
〔式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与〔1〕中所述的定义相同的 含义。〕，
〔式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与〔1〕中所述的定义相同的含义。R7表示C1-6烷基或在苯环上可以具有1个或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基。〕；
〔3〕如〔2〕所述的制备方法，其特征在于，式(IV)表示的化合物或其盐是使式(V)表示的化合物和下述胺或其盐反应而制得的，
〔式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与〔1〕所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕所述的定义相同的含义。〕，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕所述的定义相同的含义。Ar表示可以具有1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基、硝基、氰基及三氟甲基中的取代基的苯基。〕，
所述胺选自：1)可以具有选自〔1〕所述的取代基组a中的取代 基的氮杂环丁烷、2)可以具有选自〔1〕所述的取代基组a中的取代基的吡咯烷、3)可以具有选自〔1〕所述的取代基组a中的取代基的哌啶、4)可以具有选自〔1〕所述的取代基组a中的取代基的哌嗪、5)可以具有选自〔1〕所述的取代基组a中的取代基的二氮杂环庚烷、6)可以具有选自〔1〕所述的取代基组a中的取代基的吗啉及7)HNR11aR11b(式中，R11a及R11b表示与权利要求1所述的定义相同的含义。)；
〔4〕如〔3〕所述的制备方法，其特征在于，式(V)表示的化合物是在碱的存在下，使式(VI)表示的化合物和式(VII)表示的化合物反应而制备的，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕所述的定义相同的含义。Ar表示与〔3〕所述的定义相同的含义。〕，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕中所述的定义相同的含义。〕，
〔式中，Ar表示与〔3〕中所述的定义相同的含义。〕；
〔5〕如〔4〕所述的制备方法，其特征在于，式(VI)表示的化合物是使式(VIII)表示的化合物和霍夫曼(Hoffman)重排剂反应而制备的，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕中所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕中所述的定义相同的含义。〕，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕中所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕中所述的定义相同的含义。〕；
〔6〕如〔5〕所述的制备方法，其特征在于，式(VIII)表示的化合物是在卤化剂或缩合剂的存在下，使式(IX)表示的化合物和式(X)反应而制备的，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕中所述的定义相同的含义。R7表示与〔2〕中所述的定义相同的含义。〕，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔1〕中所述的定义相同的含义。〕，
〔式中，R7表示与〔2〕中所述的定义相同的含义。〕；
〔7〕如〔1〕或〔6〕所述的制备方法，其特征在于，缩合剂为氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(4-(4，6-dimethoxy[1，3，5]triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride hydrate)或2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(2-chloro-4，6-dimethoxy-1，3，5-triazin)；
〔8〕如〔3〕所述的制备方法，其中，胺为1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪、4-(吡咯烷-1-基)哌啶、4-(二甲基氨基甲基)哌啶、4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶、N，N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪、1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪、4-(二甲基氨基)哌啶、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、1-甲基哌嗪、3-羟基氮杂环丁烷、3-(氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷、3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷、4-羟基哌啶、4-(羟基甲基)哌啶、(3R)-3-羟基吡咯烷、(3S)-3-羟基吡咯烷、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷、1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶、N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基胺、N，N-二甲基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺、或N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺；
〔9〕如〔5〕所述的制备方法，其中，霍夫曼重排剂为二乙酸碘苯或二(三氟乙酸)碘苯；
〔10〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的制备方法，其中，R1为4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶 -1-基、4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或[3-(二乙基氨基)丙基](甲基)氨基；
〔11〕如〔1〕～〔6〕中任一项所述的制备方法，其中，
下式
表示的基团；
〔12〕如〔2〕～〔6〕中任一项所述的制备方法，其中，R7为苄 基；
〔13〕式(IV-1)表示的化合物或其盐，
〔式中，
R1表示1)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、2)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的吡咯烷-1-基、3)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的哌啶-1-基、4)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的哌嗪-1-基、5)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、6)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的吗啉-4-基或7)式-NR11aR11b(式中，R11a表示氢原子或甲基。R11b表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11b可以具有选自下述取代基组b中的取代基。)表示的基团。
R2、R3、R4及R5相同或不同，表示氢原子或氟原子。
R71表示氢原子、C1-6烷基或在苯环上具有1或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基。
[取代基组a]
由羟基、二甲基氨基乙酰氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基构成，所述各基团(不包括羟基及二甲基氨基乙酰氧基)可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
[取代基组b]
由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基构成，所述各基团可以具有甲基或二 甲基氨基。〕；
〔14〕式(V)表示的化合物或其盐，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔13〕所述的定义相同的含义。R7表示C1-6烷基或在苯环上具有1或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基。Ar表示可以具有1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基、硝基、氰基及三氟甲基中的取代基的苯基。〕；
〔15〕式(VI)表示的化合物或其盐，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔13〕所述定义相同的含义。R7表示与〔14〕所述定义相同的含义。〕；
〔16〕式(VIII)表示的化合物或其盐，
〔式中，R2、R3、R4及R5表示与〔13〕所述的定义相同的含义。R7表示与〔14〕所述定义相同的含义。〕；
〔17〕如〔13〕所述的化合物或其盐，其中，R1为4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4 -[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或[3-(二乙基氨基)丙基](甲基)氨基；
〔18〕如〔13〕～〔16〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，
式
〔19〕如〔14〕～〔16〕中任一项所述的化合物或其盐，其中，R7为苄基；
〔20〕N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的结晶；
〔21〕如〔20〕所述的结晶，其中，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)6.3°、12.3°及17.3°处具有衍射峰。
本发明能提供适合工业大量合成的、具有HGFR抑制作用、具有抗肿瘤作用、血管新生抑制作用、癌转移抑制作用等的苯氧基吡啶衍生物的制备方法。另外，本发明可以提供能用于所述制备方法的制备中间体。
附图说明
【图1】图1是表示实施例9(方法3)得到的结晶的粉末X射线衍射图案的图。
具体实施方式
以下，给出本说明书中记载的符号、用语等的定义等，详细说明本发明。
本说明书中，为了方便，化合物的结构式有时表示一定的异构体，但本发明中包括由化合物的结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于为了方便而记载的式子，可以为任一个异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物中，在分子内具有不对称碳原子，可能具有光学活性体及外消旋体，但本发明中并不限定于一种，可包含任一种。另外，有时也存在结晶多型，但同样没有限定，任一种结晶型可以是单一的，也可以是结晶型混合物。并且，本发明的化合物也包含无水物和水合物。
所谓“盐”，只要是与本发明的化合物形成的盐即可，没有特别限定，例如可以举出与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与酸性或碱性氨基酸的盐等。
作为与无机酸的盐的优选例，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选例，例如可以举出 乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与无机碱的盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、铝盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的优选例，例如可以举出与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺、N，N-二苄基乙二胺等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
所谓“卤原子”，表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓“C1-6烷基”，表示碳原子数为1～6个的直链状或支链状烷基，作为具体例，可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)等。
所谓“C1-6烷氧基”，表示在上述定义“C1-6烷基”的末端键合有氧原子的基团，作为具体的例子，可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)等。
所谓“单-C1-6烷基氨基”，表示氨基中的1个氢原子被上述定义“C1-6烷基”取代的基团，作为具体例，可以举出甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)等。
所谓“二-C1-6烷基氨基”，表示氨基中2个氢原子被分别相同或不同的、上述定义“C1-6烷基”取代的基团，作为具体例，可以举出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
所谓上述〔1〕及〔6〕中的“缩合剂”，表示氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓 水合物、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3，(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl盐(EDC或WSC HCl)、O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)等，优选为氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪。
所谓上述〔3〕中的“碱”，表示碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选为碳酸钾。
所谓上述〔3〕中的“胺或其盐”的“盐”，只要是与胺形成的盐即可，没有特别限定，例如可以举出与盐酸、乙酸、三氟乙酸等的盐。
所谓上述〔4〕中的“碱”，表示吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠等，优选为吡啶。
所谓上述〔5〕中的“霍夫曼重排剂”，表示二乙酸碘苯、二(三氟乙酸)碘苯、次氯酸钠、次溴酸钾、溴、碘等，优选为二乙酸碘苯、二(三氟乙酸)碘苯。
所谓上述〔6〕的“卤化剂”，表示亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、***、五氯化磷等，优选为亚硫酰氯。
N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的结晶在粉末X射线衍射中于衍射角度(2θ±0.2°)6.3°、12.3°及17.3°处具有衍射峰，优选于6.3°、12.3°、17.3°、18.3°、18.4°、19.2°、19.8°、20.0°、20.1°、20.2°、22.1°及23.7°处具有衍射峰。
通常，粉末X射线衍射的衍射角度(2θ)在±0.2°的范围内产生误差，所以需要理解为上述衍射角度的值也包括±0.2°左右的范围内的数值。因此，本发明不仅包括粉末X射线衍射的衍射角度完全一致的结晶，也包括衍射角度在±0.2°的误差范围内一致的结晶。
以下，说明上述通式(I)表示的、本发明的化合物中的各取代基。
[R1的含义]
R1表示1)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、2)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的吡咯烷-1-基、3)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的哌啶-1-基、4)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的哌嗪-1-基、5)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、6)可以具有选自下述取代基组a中的取代基的吗啉-4-基或7)式-NR11aR11b(式中，R11a表示氢原子或甲基。R11b表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11b可以具有选自下述取代基组b中的取代基。)表示的基团。
作为R1的优选例，可以举出4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基、3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶 -1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或[3-(二乙基氨基)丙基](甲基)氨基。
作为R1的较优选例，可以举出4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基或甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基。
[取代基组a的含义]
取代基组a表示由羟基、二甲基氨基乙酰氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基组成的组。
其中，取代基组a中记载的各基团(不包括羟基及二甲基氨基乙酰氧基)可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
[取代基组b的含义]
取代基组b表示由甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基组成的组。
其中，取代基组b中记载的各基团可以具有甲基或二甲基氨基。
[R2、R3、R4及R5的含义]
R2、R3、R4及R5相同或不同，表示氢原子或氟原子。
R2、R3、R4及R5可以为1)均为氢原子的情况、2)均为氟原子的情况、3)为氢原子或氟原子的情况中的任一种情况，优选R2、R3、R4及R5中2或3个为氢原子。
需要说明的是，作为式
表示的基团的优选例，可以举出式
或
表示的基团。
[R6的含义]
R6表示氢原子或氟原子。
作为R6的优选例，可以举出氟原子。
[R7的含义]
R7表示C1-6烷基或在苯环上具有1或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基。
作为R7的优选例，可以举出苄基。
[R71的含义]
R71表示氢原子、C1-6烷基或在苯环上具有1或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基。
作为R71的优选例，可以举出氢原子或苄基。
[Ar的含义]
Ar表示具有1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基、硝基、氰基及三氟甲基中的取代基的苯基。
作为Ar的优选例，可以举出苯基。
以下详细叙述本发明的制备方法。
〔式中，各符号表示与上述定义相同的含义。〕
[步骤1]
本步骤是在卤化剂或缩合剂存在下使化合物(IX)和化合物(X)反应制备化合物(VIII)的步骤。
作为化合物(IX)，可以使用下述实施例中记载的化合物、公知的化合物、能购得的化合物或能用本领域技术人员通常进行的方法由能购得的化合物容易制备的化合物。
作为化合物(X)，可以使用下述实施例中记载的化合物、公知的化合物、能购得的化合物或能用本领域技术人员通常进行的方法由能购得的化合物容易制备的化合物。
作为用于本步骤的溶剂，为一定程度溶解起始原料、并且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或上述溶剂的混合溶剂等，优选为四氢呋喃。
所谓卤化剂，表示亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷、***、五氯化磷等，优选为亚硫酰氯。
所谓缩合剂，表示氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3，(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl盐(EDC或WSC HCl)、O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)等，优选为氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓 水合物、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为0℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为0℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～48小时，较优选搅拌4～24小时。
化合物(X)相对于化合物(IX)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.0～1.3倍摩尔当量。
卤化剂相对于化合物(IX)可以使用1.0～2.0倍摩尔当量，可以优选使用1.1倍摩尔当量。
缩合剂相对于化合物(IX)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.1～1.3倍摩尔当量。
[步骤2]
本步骤是使化合物(VIII)和霍夫曼重排剂反应制备化合物(V I)的步骤。
作为用于本步骤的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等，优选为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮。
所谓霍夫曼重排剂，表示二乙酸碘苯、二(三氟乙酸)碘苯、次氯酸钠、次溴酸钾、溴、碘等，优选为二乙酸碘苯、二(三氟乙酸)碘苯。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为-10℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为20℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～24小时，较优选搅拌3～5小时。
霍夫曼重排剂相对于化合物(VIII)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.0～1.2倍摩尔当量。
[步骤3]
本步骤是在碱存在下使化合物(VI)和化合物(VII)反应制备化合物(V)的步骤。
作为化合物(VII)，可以使用公知的化合物、能购得的化合物或能用本领域技术人员通常进行的方法由能购得的化合物容易地制备的化合物。
作为用于本步骤的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、苯、甲苯等芳香族烃类溶剂、庚烷、己烷等脂肪烃类溶剂、乙腈或它们的混合溶剂等，优选为四氢呋喃和乙腈的混合溶剂。
所谓碱，表示吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠等， 优选为吡啶。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为-10℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为0℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～24小时，较优选搅拌2～5小时。
化合物(VII)相对于化合物(VI)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.1～2.0倍摩尔当量。
碱相对于化合物(VI)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.1～2.0倍摩尔当量。
[步骤4]
本步骤是在碱存在下或没有碱存在下，使化合物(V)与适当的胺(或其盐)反应来制备化合物(IV)或其盐的步骤。
作为胺，可以使用下述实施例记载的化合物、公知的化合物、能购得的化合物或能用本领域技术人员通常进行的方法由能购得的化合物容易制备的化合物。
作为本步骤中所用的溶剂，为一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等，优选为N-甲基-2-吡咯烷酮。
所谓碱，表示碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选为碳酸钾。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为10℃～100℃(反应容器中的内温)，较优选为20℃～50℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～24小时，较优选搅拌1～4小时。
胺(或其盐)相对于化合物(V)，可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.1～1.3倍摩尔当量。
碱相对于化合物(V)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.1～1.3倍摩尔当量。
需要说明的是，上述步骤后，为了进行R1上的取代基转化，也可以适当进行通常所用的氧化反应、还原反应、成酯反应、酰胺形成反应、保护基团导入反应、脱保护反应、水解反应等。
[步骤5]
本步骤是水解或催化氢化化合物(IV)或其盐来制备化合物(II)或其盐的步骤。
(1)水解的情况
可以在酸或碱存在下，水解化合物(IV)或其盐来制备化合物(II)或其盐。
作为用于本步骤的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、水或它们的混合溶剂等，优选为水和甲醇、乙醇或四氢呋喃的混合溶剂。
所谓酸，表示盐酸等。
所谓碱，表示氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为0℃～80℃(反应容器中的内温)，较优选为30℃～50℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～24小时，较优选搅拌2～5小时。
酸相对于化合物(IV)可以使用1.0～5.0倍摩尔当量，可以优选使用1.0～2.0倍摩尔当量。
碱相对于化合物(IV)可以使用1.0～5.0倍摩尔当量，可以优选使用1.0～2.0倍摩尔当量。
(2)催化氢化的情况
在还原催化剂存在下，于氢气氛下，催化氢化化合物(IV)或其盐来制备化合物(II)或其盐的步骤。
作为用于本步骤的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类溶剂、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸、水或它们的混合溶剂等，优选为水和甲醇和四氢呋喃的混合溶剂、水和乙醇和四氢呋喃的混合溶剂、或水和乙醇的混合溶剂。
所谓还原催化剂，表示钯碳、氢氧化钯、氧化铂、阮内镍等，优选为钯碳。
本步骤可以在0.1MPa(常压)～1.0MPa的氢气氛下进行，可以优选在0.1MPa～0.3MPa的氢气氛下进行。
另外，本步骤中使用甲酸或含有甲酸的混合溶剂作为溶剂时，可以不使用氢气地进行本步骤。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为0℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为20℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液反应1～48小时，较优选搅拌3～18小时。
还原催化剂相对于化合物(IV)，可以使用0.1～5.0倍摩尔当量，可以优选使用0.5～1.5倍摩尔当量。
[步骤6]
本步骤是在缩合剂存在下，在碱存在下或不存在下，使化合物(II)或其盐与化合物(III)反应而制备化合物(I)的步骤。
作为化合物(III)，可以使用公知的化合物、能购得的化合物或能用本领域技术人员通常进行的方法由能购得的化合物容易制备的化合物。
作为用于本步骤的溶剂，只要是一定程度溶解起始原料且不抑制反应的溶剂即可，没有特别限定，例如可以使用四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、***、二异丙基醚、二丁基醚、二环戊基醚等醚类溶剂、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、或它们的混合溶剂等，优选为四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂、或四氢呋喃和2-丙醇的混合溶剂。
所谓缩合剂，表示氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓 水合物、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、二环己基 碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3，(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl盐(EDC或WSC HCl)、O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐(HBTU)，O-(1H-苯并噻唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 四氟硼酸盐(TBTU)等，优选为氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓 水合物、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。
所谓碱，表示N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、1-甲基咪唑、碳酸钾、碳酸钠等，优选为N-甲基吗啉。
反应温度通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂而不同，优选为-10℃～50℃(反应容器中的内温)，较优选为20℃～30℃(反应容器中的内温)。
反应时间通常因起始原料、溶剂、其他用于反应的试剂、反应温度而不同，优选加入试剂后，在上述反应温度下将反应液搅拌1～48小时，较优选搅拌3～18小时。
化合物(III)相对于化合物(II)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以优选使用1.0～2.0倍摩尔当量。
缩合剂相对于化合物(II)可以使用1.0～3.0倍摩尔当量，可以 优选使用1.0～2.0倍摩尔当量。
碱相对于化合物(II)可以使用1.0～10倍摩尔当量，可以优选使用2.0～4.0倍摩尔当量。
【实施例】
以下，为了更容易理解本发明而给出了实施例，但本发明并不限定于此。
(制备例1)[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
在4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(2.97g)、1-羟基苯并***(3.89g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.27g)，在氮气氛下，于室温下搅拌46小时。在反应液中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和食盐水(200ml)、1N氢氧化钠水溶液(50ml)，在室温下搅拌30分钟后，将其进行分配。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层，将其用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到为无色结晶的标题化合物(8.03g、定量的)。
ESI-MS(m/z)：286[M+H]+.
(制备例2)N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺
在氮气氛下冰冷搅拌[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(7.07g)的四氢呋喃(100ml)溶液。向其中加入氢化锂铝(280mg)，在冰浴上搅拌15分钟、在室温下搅拌15分钟。在氮气氛下，将反应液在100℃下加热回流11小时。冰冷反应液。向其中依次加入水(2.8ml)、5N氢氧化钠水溶液(2.8ml)、 水(14.0ml)，将其搅拌2小时。过滤不溶物。浓缩滤液，得到为黄色油状物的标题化合物(4.65g、定量的)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.43(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.25(6H，s)，2.31-2.50(7H，m)，2.90(2H，m)，3.14-3.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：186[M+H]+.
(制备例3)(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
在氮气氛下，使1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪(5.1g)溶解在四氢呋喃(300ml)中，在冰水浴冷却下，向其中加入三乙胺(8.25ml)和苯甲酰氯(3.44ml)。使反应液升温至室温，搅拌4小时。用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)分配反应液。将分取的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，由此得到为无色油状物的标题化合物(8.19g、定量的)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20-2.85(4H，m)，3.26(2H，m)，3.48(2H，m)，3.85(2H，m)，4.19(2H，m)，7.41(5H，m).
(制备例4)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮
在(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(8.19g)中加入甲醇(300ml)和水(50ml)后，在冰水浴冷却下，加入氢氧化锂(1.34g)，搅拌10分钟。使反应液升温至室温，搅拌24小时。加入1N盐酸(55.9ml)后，在减压下浓缩反应液，在所得的残渣中加入乙醇 (200ml)。通过硅藻土滤去析出的不溶物。通过减压浓缩滤液，得到为白色固体的粗产物(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸(8.6g)。在氮气氛下，在室温下于(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸(2g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(80ml)后，依次加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.51g)、三乙胺(4.49ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.09g)、1-羟基苯并***(2.18g)，在室温下搅拌66小时。在反应液中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯)精制所得的残渣。减压浓缩目标物成分，在由此得到的残渣中加入***(10ml)，使其悬浮。过滤得到固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(731.5mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.80(6H，m)，3.03(2H，s)，3.47(2H，m)，3.83(2H，m)，4.06(2H，m)，4.22(2H，m)，7.30-7.50(5H，m).
(制备例5)1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-苄基哌嗪
在氮气氛下，在冰水浴冷却搅拌下使氢化铝锂(405mg)悬浮在四氢呋喃(10ml)中后，加入1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮(730mg)和四氢呋喃(5ml×3)。将反应液在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入水(0.4ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.4ml)、水(1.2ml)，搅拌13小时。通过硅藻土过滤反应液的不溶物，将其用乙酸乙酯(100ml)洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色油状物的粗产物的标题化合物(687mg)。
ESI-MS(m/z)：260[M+H]+.
(制备例6)1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐酸盐
使1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-苄基哌嗪(687mg)溶解在甲醇(30ml)中，向其中加入20％氢氧化钯碳(372mg)，在氢加压下(0.4MPa)搅拌10小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤。在滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.33ml)，搅拌。搅拌下，将体系内进行减压，蒸馏除去过剩的盐酸。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡褐色油状物的标题化合物(736mg、定量的)。
ESI-MS(m/z)：170[M+H]+.
(制备例7)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮
在室温下，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(5.52g)和三乙胺(27.9ml)混合物中滴入吡啶三氧化硫复合物(19.7g)的二甲基亚砜(80ml)溶液。将反应液在50℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温。将其倒入冰水中。将其用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。在有机层中加入活性炭(5g)，在室温下搅拌3天。过滤活性炭，浓缩滤液。使残渣溶解在甲醇(200ml)中，向其中加入活性炭(10g)，在室温下搅拌3天。过滤活性炭，浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝4:1～2:1)精制残渣。浓缩目标物成分，得到为淡黄色油状物的目标物(3.21g)。向其中加入己烷，析出结晶后，滤取结晶。通过通气干燥得到为无色结晶的标题化合物(1.11g、23.4％)。浓缩滤液，在所得的残渣中加入己烷，在室温下放置。析出结晶后，用移液管除去上清液。将其减压干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(940mg、19.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.01(4H，s)，4.60(1H，s)，7.22(2H，m)，7.30(4H，m)，7.48(4H，m).
(制备例8)3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷
在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(750mg)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(326mg)，在室温下搅拌。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.01g)，在室温下搅拌25小时。在反应液中加入碳酸钠(直至发泡被抑制)、水(50ml)、乙酸乙酯(100ml)。分取有机层。将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥后的有机层。采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝1:1～1:2～乙酸乙酯)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(643mg，73.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.06(2H，m)，2.91(2H，m)，3.16-3.24(7H，m)，4.35(1H，s)，7.15(2H，m)，7.25(4H，m)，7.40(4H，d，J＝7.6Hz).
ESI-MS(m/z)：279[M+H]+.
(制备例9)3-(氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷二盐酸盐
在3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷(643mg)的乙酸乙酯溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.16ml)，浓缩。使所得的残渣溶解于甲醇(65ml)中，向其中加入20％氢氧化钯(811mg)。将其在氢加压下(0.3～0.4MPa)、于室温下搅拌4小时。过滤催化剂，浓缩滤液。在残渣中加入庚烷，使固体悬浮。减压浓缩用移液管除去上清液得到的残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗体 (471.2mg)。
ESI-MS(m/z)：113[M+H]+.
(制备例10)1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷
在氮气氛下，将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)悬浮液冷却至-20℃，向其中滴入甲磺酰氯(6.33ml)。在氮气氛下，将反应液在-20℃下搅拌1小时，然后在水浴上搅拌2.5天。在反应液中加入水、乙酸乙酯，进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。在残渣中加入乙醇(10ml)、己烷(50ml)，使析出的结晶悬浮。滤取结晶，用己烷洗涤。将其在室温下通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.943g、44.8％)。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝2:1～1:1～庚烷：乙酸乙酯:甲醇＝50:50:1～40:60:1～乙酸乙酯:甲醇＝100:1)精制残渣。浓缩目标物成分，得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.58g、11.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.99(3H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.40(1H，s)，5.11(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39(4H，d，J＝7.2Hz).
(制备例11)1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷
在1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷(7.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入水(7.2ml)，***(3.48g)，在65℃下搅拌9小时。在反应液中加入水、碳酸钠、乙酸乙酯，将其分配。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，在所得的结晶中加入***(10ml)，使其悬浮。滤取结晶，用***洗涤。将其通气干燥，得到为淡黄色结 晶的标题化合物(5.43g、92.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.20-3.31(3H，m)，3.47(2H，m)，4.36(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.39(4H，m).
(制备例12)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-乙酸
在1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷(5.43g)的甲氧基乙醇(54ml)溶液中加入氢氧化钾(6.48g)、水(3.25ml)，在100℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温。将反应液倒入冰水中。将其用1N盐酸调节至pH5后，向其中加入食盐。将其用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥后的有机层，得到为淡黄色结晶的标题化合物的粗体。向其中加入***(15ml)，使结晶悬浮。滤取结晶，用***洗涤。将其通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(4.20g、71.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.00-3.90(5H，m)，4.95(1H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.33(4H，m)，7.53(4H，m).
(制备例13)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-乙酸(4.20g)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入碳酸钾(6.53g)、碘甲烷(0.976ml)，在室温下搅拌20.5小时。将反应液倒入冰水中，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝5:1～3:1)精制残渣。浓缩目标物成分，得到为黄色结晶的标题化合物(3.57g、80.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.26(2H，m)，3.31(1H，m)，3.44(2H，m)，3.69(3H，s)，4.38(1H，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.25-7.28(4H，m)，7.39-7.41(4H，m).
ESI-MS(m/z)：282[M+H]+.
(制备例14)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐
在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(3.57g)的甲醇(360ml)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(12.7ml)、20％氢氧化钯(3.57g)，在氢加压下(0.4MPa)下，于室温下搅拌11小时。过滤催化剂，将其用甲醇、水洗涤。浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的目标物的粗体。反应定量地进行，得到1.93g物质，用于下一反应。
ESI-MS(m/z)：116[M+H]+.
(制备例15)1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
使氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐的粗体(换算为纯品相当于1.93g)溶解在水(26ml)中，在冰浴冷却搅拌下加入碳酸氢钠(3.2g)，然后，加入二碳酸二-叔丁基酯(2.91g)的四氢呋喃(13ml)溶液，在相同温度下搅拌0.5小时。将反应液在室温下搅拌19.5小时。蒸馏除去反应液中的四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水(70ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。合并浓缩有机层得到的物质和水层，向其中加入四氢呋喃(50ml)。将其在冰浴冷却下搅拌，向其中再次加入碳酸氢钠(3.2g)、然后再加入二碳酸二-叔丁基酯(2.91g)。在相同温度下搅拌0.5小时后，在室温下搅拌2.5天。分配反应液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝2:1～1:1～乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)精制残渣。浓缩目标物成分，得 到为无色油状物的标题化合物(370mg、13.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，3.35(1H，m)，3.75(3H，s)，4.10(4H，d，J＝7.6Hz).
(制备例16)3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在茄形烧瓶中加入氢化锂铝(128mg)，使其悬浮在四氢呋喃(30ml)中。将其用冰浴冷却，向其中慢慢加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(970mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，在氮气氛下，在相同温度下搅拌1小时。在冰浴冷却下，在反应液中加入水(0.13ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.13ml)、水(0.39ml)，在相同温度下搅拌1小时。过滤反应液中的不溶物。浓缩滤液，得到为无色油状物的标题化合物(805mg、95.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.71(1H，m)，3.69(2H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，3.79(2H，d，J＝6.8Hz)，4.00(2H，m).
(制备例17)3-(羟基甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐
在冰冷下，在3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(125mg)中加入三氟乙酸(0.413ml)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应液在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，得到为黄色油状物的标题化合物的粗体(209.8mg)。
ESI-MS(m/z)：88[M+H]+.
(制备例18)3-[(甲磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(806mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入三乙胺(1.80ml)。在氮气氛下，将其冰冷，滴入甲磺酰氯(0.499ml)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(100ml)、水(70ml)，分配。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目标物成分，得到为无色油状物的标题化合物(1.05g、92.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.93(1H，m)，3.05(3H，s)，3.72(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，4.06(2H，m)，4.35(2H，d，J＝6.8Hz).
ESI-MS(m/z)：288[M+Na]+.
(制备例19)3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在3-[(甲磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.05g)的甲醇(20ml)溶液中加入2M二甲基胺-四氢呋喃(20ml)溶液，在密封管中于70℃下加热40小时。将反应液冷却至室温。浓缩反应液后，分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为黄色油状物的标题化合物(678mg、79.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.22(6H，s)，2.50(2H，d，J＝7.6Hz)，2.69(1H，m)，3.59(2H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，4.16(2H，m).
ESI-MS(m/z)：215[M+H]+，269[M+Na+MeOH]+.
(制备例20)3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐
在冰冷下，在3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(678mg)中加入三氟乙酸(1.95m1)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应液在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，然后，加入甲苯共沸，得到为黄色油状物的标题化合物的粗体(1.79g)。
ESI-MS(m/z)：115[M+Na]+.
(制备例21)3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在冰浴冷却下搅拌氢化钠(2.89g)的四氢呋喃(50ml)悬浮液。向其中慢慢加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(5.00g)的四氢呋喃(50ml)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。然后，将反应液在室温下搅拌30分钟。再次将反应液在冰浴冷却下搅拌15分钟。向反应液中滴入碘甲烷(3.09ml)，直接搅拌2小时。在反应液中一点点地加入水。在发泡刚被抑制时，分取有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝3:1～2:1～1:1～乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目标物成分，得到为无色油状物的标题化合物(1.80g、33.3％)。另外，浓缩原料成分并回收(2.10g、42.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，3.28(3H，s)，3.82(2H，m)，4.06(2H，m)，4.14(1H，m).
(制备例22)3-甲氧基氮杂环丁烷三氟乙酸盐
使3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(125mg)溶解在二氯甲烷(0.618ml)中，向其中加入三氟乙酸(0.618ml)，在室温下搅拌3.5小时。浓缩反应液，得到了为黄色油状物的目标物的粗体(232mg)。
ESI-MS(m/z)：88[M+H]+.
(制备例23)3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷
在氮气氛下，在室温下使1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(1.52g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。依次加入三乙胺(3.17ml)、BOP试剂(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐；5.03g)、氮杂环丁烷盐酸盐(1.06g)，搅拌24小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)，进行搅拌。然后，加入乙酸乙酯(100ml)，萃取。将分配的有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在所得的残渣(1.83g)中加入乙酸乙酯(2ml)和叔丁基甲基醚(10ml)，使结晶沉淀。滤取结晶，通过通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.14g、65％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.15-2.30(2H，m)，3.20-3.50(5H，m)，3.90-4.10(4H，m)，4.45(1H，s)，7.15-7.45(10H，m).
ESI-MS(m/z)：307[M+H]+.
(制备例24)3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷
在氮气氛下，在室温下使氢化铝锂(300mg)悬浮在四氢呋喃(10ml)中后，滴入3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷(1.14g)的四氢呋喃(30ml)溶液。滴入后，将反应液在60℃下搅拌2小时。在冰水冷却反应液后，加入水(0.3ml)、5N 氢氧化钠水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)，搅拌一夜。过滤不溶物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。通过减压浓缩滤液，得到为淡褐色油状物的标题化合物(1.115g、定量的)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.07(2H，m)，2.40-2.60(3H，m)，2.74(2H，m)，3.11-3.15(4H，m)，3.32(2H，m)，4.29(1H，s)，7.14-7.40(10H，m).
ESI-MS(m/z)：293[M+H]+.
(制备例25)3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷二盐酸盐
使3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷(1.115g)溶解在甲醇(25ml)中。在氮气氛下，加入10％钯-碳(1.1g)，在氢加压下(0.4MPa)下搅拌12小时。用氮置换体系内后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。在滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(4ml)后，减压浓缩。在残渣中加入庚烷(25ml)后，除去上清液。再重复进行一次该操作。将所得的残渣在减压下干燥2天，得到为淡褐色油状物的标题化合物(680mg、90％)。
ESI-MS(m/z)：127[M+H]+.
(制备例26)1-二苯甲基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷
使1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷甲酸(3.12g)悬浮在四氢呋喃(60ml)中，在氮气氛下用冰-乙醇浴冷却。滴入三乙胺(1.96ml)后，经20分钟滴入氯碳酸乙酯(1.34ml)的四氢呋喃(5ml)溶液。滴入后，在相同温度下搅拌30分钟。过滤反应液后，将过滤物用四氢呋喃(30ml)洗涤。将滤液经15分钟滴入经冰水浴冷却的硼氢化钠(1.33g)的水(15ml)溶液中。滴入后，在室温下搅拌反应液。在反应液中慢慢加入1N盐酸(35ml)，分解过剩的硼氢化钠后，加 入1N氢氧化钠水溶液(35ml)。将其用乙酸乙酯(100ml)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂，减压干燥残渣，由此得到为淡褐色固体的标题化合物(1.59g、54％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.57(1H，m)，3.03(2H，m)，3.24(2H，m)，3.80(2H，d，J＝5.2Hz)，4.33(1H，s)，7.15-7.45(10H，m).
ESI-MS(m/z)：254[M+H]+.
(制备例27)3-(羟基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐
使1-二苯甲基-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷(1.59g)溶解在甲醇(30ml)中，在氮气氛下加入氢氧化钯-碳(1.0g)，在氢加压下(0.4MPa)下搅拌。用氮置换体系内后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。在滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(2ml)后，减压浓缩。在残渣中加入庚烷(15ml)后，除去上清液。再重复进行一次该操作。将残渣减压干燥一夜，由此得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗体(832mg)。
ESI-MS(m/z)：88[M+H]+.
(制备例28)1-(苄基氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯
在2，4，5-三氟硝基苯(9.48g)和苄基醇(5.54ml)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸钾(11.1g)，在室温下搅拌60小时。在0℃下向反应液中加入水(120ml)，在4℃下搅拌24小时。滤取析出的结晶，用水洗涤。在减压下干燥该结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物(11.5g、81％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.35(2H，s)，7.40-7.50(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz).
(制备例29)4-氨基-2，5-二氟苯酚
在1-(苄基氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(9.21g)的甲醇(300ml)溶液中加入10％钯碳(921mg)，在氢气氛下，在室温下搅拌24小时20分钟。使烧瓶内处于氮气氛下，停止反应后，使用硅藻土过滤催化剂。在减压下蒸馏除去滤液，得到为褐色固体的标题化合物(4.96g、99％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.67(1H，s)，6.53-6.64(1H，m)，9.03(1H，s).
(实施例1)1-(苄基氧基羰基)环丙烷甲酸
(方法1)
在氮气氛下，使1，1-环丙烷二甲酸(5.02g)溶解在四氢呋喃(50ml)中后，在冰水浴冷却搅拌下滴入三乙胺(5.38ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下滴入亚硫酰氯(2.82ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下加入苄基醇(4.39ml)的四氢呋喃(25ml)溶液，慢慢升温至室温，搅拌一夜。在反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)后，减压下蒸馏除去四氢呋喃。在所得的水溶液中加入叔丁基甲基醚(25ml)，搅拌。分离有机层和水层。用冰水浴冷却水层，加入2N盐酸(50ml)，调成为pH4。加入乙酸乙酯(150ml)，搅拌片刻。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣减压干燥，由此得到为淡黄色油状物的标题化合物(6.29g、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.40(4H，m)，5.15(2H，s)，7.30-7.38(5H，m).
ESI-MS(m/z)：243[M+Na]+.
(方法2)
在氮气氛下，使1，1-环丙烷二甲酸(50g)溶解在乙腈(500ml)中后，在冰水浴冷却搅拌下滴入N-甲基咪唑(31ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，滴入亚硫酰氯(29ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下加入苄基醇(45.7g)和N-甲基咪唑(31ml)的混合溶液，在相同温度下搅拌6小时。在反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(900ml)，调节成pH8。在所得的水溶液中加入叔丁基甲基醚(500ml)，搅拌。分离有机层和水层，将有机层用5％碳酸氢钠水溶液(200ml)萃取。合并水层，进行冰水浴冷却，加入5N盐酸(300ml)，调节成pH4。加入乙酸乙酯(1000ml)，搅拌片刻。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣溶解在甲醇(120ml)中，在室温搅拌下滴入水(120ml)。在室温下搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下搅拌2小时，将生成的固体抽吸过滤，用水(60ml、2次)洗涤。将所得的固体在减压下、40℃下干燥，得到标题化合物(59g、69％)。
(实施例2)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
(方法1)
在氮气流下，使4-氨基-3-氟苯酚(5.7g)溶解在二甲基亚砜(57ml)中，在室温下加入叔丁醇钾(5.6g)，搅拌15分钟。在反应液中加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(5.0g)后，在氮气流搅拌下，使用外温80℃的油浴，搅拌50分钟。将反应液放冷至室温。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(85.5ml)，搅拌。滤取析出的固体后，用水洗涤。通气干燥过滤物后，在100℃下温风干燥，由此得到为淡褐色粉末的标题化合物(5.88g、74.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.18-5.30(2H，m)， 6.80(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.81-6.90(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.99-7.14(1H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.69(1H，brs)，8.10(1H，brs)，8.48(1H，m).
(方法2)
在氮气流下，使叔丁醇钾(214g)溶解在二甲基亚砜(750ml)和四氢呋喃(250ml)中，在冰冷搅拌下，在该溶液中滴入4-氨基-3-氟苯酚·1/2萘2，6二磺酸盐(242g)和4-氯吡啶-2-甲酰胺(100g)的二甲基亚砜(1000ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后，使用外温90℃的油浴，搅拌2小时。将反应液放冷至室温，加入水(3000ml)，搅拌2小时。滤取析出的固体，用水(500ml、2次)洗涤。将过滤物悬浮在水(2000ml)中，搅拌30分钟后再次滤取，用水(500ml、2次)洗涤。在60℃下温风干燥，由此得到标题化合物(119g、75.3％)。
(实施例3)1-[4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯
(方法1)
在1-(苄基氧基羰基)环丙烷甲酸(11.5g)中，在冰冷下搅拌四氢呋喃(148ml)和N-甲基吗啉(10.9g)的混合物。在内温4.4℃～25.2℃之间滴入亚硫酰氯(6.19g)，搅拌47分钟。在内温1.9℃～13.4℃之间经2分钟投入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(9.89g)，一边将内温保持在3℃～6℃，一边搅拌4小时40分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(346ml)、2N氢氧化钠水溶液(100ml)、四氢呋喃(49ml)、水(20ml)，分配。将有机层用5％食盐水溶液(49ml)洗涤2次。减压浓缩有机层，将析出的结晶用乙酸乙酯(15ml) 和庚烷(15ml)的混合溶液进行研磨。将其过滤，用乙酸乙酯(5ml)和庚烷(5ml)的混合液洗涤，得到标题化合物(13.44g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.58(4H，s)，5.20(2H，s)，7.06-7.11(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.31-7.44(7H，m)，7.72(1H，s)，8.13(1H，s)，8.51-8.56(1H，m)，8.75(1H，t，J＝8.4Hz)，10.71(1H，s).
(方法2)
在室温搅拌下，在内温25.0℃～27.5℃之间向2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(24.5g)的四氢呋喃(625ml)溶液中加入N-甲基吗啉(12.8g)。在室温下搅拌50分钟后，在相同温度下加入1-(苄基氧基羰基)环丙烷甲酸(24.5g)。进而，10分钟后，于室温搅拌下加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(25.5g)。在室温下搅拌12小时50分钟。在反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液(1250ml)，在室温下搅拌3小时。过滤混合物，将滤取的结晶用100ml水洗涤。将结晶在60℃下干燥13小时，得到目标的标题化合物(45.4g)。
(实施例4)1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯
(方法1)
于室温下将1-[4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨甲酰基]-环丙烷甲酸苄基酯(2g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入水(0.481ml)。在室温搅拌下加入二乙酸碘苯(2.87g)，搅拌2.5小时。在反应液中加入水(40ml)，加入2N氢氧化钠水溶液至溶液的pH为11，骤冷，加入乙酸乙酯，分层。用水、5％食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥，过滤浓缩。采用硅胶 柱色谱法(洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝1:1～1:2)精制所得的粗褐色油状物，得到乳白色结晶的标题化合物(819mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.60(4H，brs)，3.30(2H，s)，5.19(2H，s)，5.85(1H，d，J＝2.4Hz)，5.96(1H，m)，6.15(1H，dd，J＝2.4Hz，6.4Hz)，6.96(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝2.4Hz，11.2Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz)，7.96(1H，m)，10.62(1H，s).
(方法2)
在室温下，将1-[4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(10g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入水(2.41ml)。在室温下搅拌下加入二乙酸碘苯(7.91g)，搅拌3小时后，进一步加入二乙酸碘苯(360mg)，搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(100ml)和5％碳酸氢钠水溶液(100g)，分层。水洗有机层后，用硫酸镁干燥，过滤浓缩。在所得的粗结晶中加入乙酸乙酯(30ml)，加热搅拌至60℃，确认结晶溶解后，在室温下冷却。加入由(方法1)得到的晶种(50mg)，搅拌30分钟，确认析出结晶后，加入庚烷(100ml)，进一步搅拌30分钟。滤取结晶，干燥，由此得到标题化合物(6.84g)。
(方法3)
将1-[4-(2-氨甲酰基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(17.9g)在室温下溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(125ml)中，加入水(7.2ml)。在室温搅拌下加入二乙酸碘苯(14.1g)，搅拌4小时7分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(268ml)和1N氢氧化钠水溶液(179ml)，分层。将有机层用5％食盐水溶液(179ml)洗涤3次、用水(179ml)洗涤1次后，用硫酸镁干燥，过滤浓缩。在所得的粗结晶中加入甲苯(72ml)，在90℃下加热搅拌，确认结晶溶解后，在室温下冷却。滤取析出的结晶，用甲苯(18ml)洗涤，在50℃下减压干燥4小时，由此得到为淡橙色结晶的标题化合物(11.9g)。
(实施例5)1-[2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯
在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(6.0g、含量5.51g)中投入四氢呋喃(41ml)和乙腈(41ml)及吡啶(2.07g)，通过搅拌使其溶解。在冰冷下，于内温为8.8～14.9℃之间向该溶液中滴入氯甲酸苯酯(4.1g)。将反应液在相同温度下搅拌2小时9分钟后，在室温下进一步搅拌3小时5分钟。滤取析出物，用四氢呋喃-乙腈的混合液(2:1、16ml)进行洗涤，风干后，得到目标的标题化合物(6.39g)。
(实施例6)1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}哌啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯
(方法1)
在1-[2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(2.75g)和N，N-二甲基甲酰胺(13.8ml)的混合液中加入碳酸钾(772mg)，开始搅拌。投入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.02g)，搅拌6小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(41ml)和水(27.5ml)，分配。将所得的有机层用水(13.8ml、3次)洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤，浓缩滤液。采 用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯：甲醇＝30：1)精制所得的残渣。减压浓缩洗脱液，加入叔丁基甲基醚(3ml)，给与刺激，结果可见到析出。进一步加入叔丁基甲基醚(40ml)，彻夜搅拌。滤取所得的析出物，用叔丁基甲基醚(3ml)进行洗涤，风干后，得到目标的标题化合物(1.61g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.34(2H，m)，1.57(4H，s)，1.72(2H，d，J＝10.8Hz)，2.12(3H，s)，2.18-2.40(4H，m)，2.45(3H，brs)，2.74(2H，t，J＝11.6Hz)，3.30(2H，s)，4.10(2H，d，J＝13.6Hz)，5.20(2H，s)，6.43-6.55(1H，m)，6.97-7.10(1H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.30-7.44(6H，m)，7.98-8.08(1H，m)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，9.21(1H，s)，10.67(1H，s).
(方法2)
在1-[2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(3.60g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)的混合液中投入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.46g)，边在40℃下加热边搅拌1小时51分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(180mL)和水(90mL)，分配。将所得的有机层用水(36ml、2次)及10％食盐水(36ml)洗涤。用无水硫酸镁(10g)干燥后，过滤，浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝1:1～乙酸乙酯～乙酸乙酯:异丙醇＝9:1)精制所得的残渣。减压浓缩洗脱液，加入叔丁基甲基醚(60ml)和由(方法1)得到的晶种，进行析出。滤取所得的析出物，用叔丁基甲基醚(10ml)进行洗涤，在40℃下减压干燥2小时，得到目标的标题化合物(2.57g)。
(实施例7)1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}哌啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯3盐酸盐
(方法1)
将1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}哌啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(189mg)溶解在乙酸乙酯(6ml)中，添加4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.3ml)。减压浓缩所得的混合液，添加甲醇(0.5ml)和乙酸乙酯(4ml)。过滤析出物，结果发生吸湿，因此用甲醇(10ml)进行回收。将回收溶液再次减压浓缩，添加甲醇(0.5ml)和叔丁基甲基醚(4ml)。过滤析出物，得到标题化合物(102mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.58(4H，s)，1.60-1.74(2H，m)，2.17(2H，d，J＝10.4Hz)，2.83(3H，s)，2.91(2H，t，J＝12.4Hz)，3.50-3.57(9H，m)，4.39(2H，d，J＝12.8Hz)，5.20(2H，s)，7.03-7.09(1H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.30-7.42(6H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.14(1H，t，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝7.2Hz)，10.78(1H，s)，10.93(1H，brs).
(方法2)
在1-[2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(2.0g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(14ml)的混合液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(812mg)，在40℃下搅拌2小时31分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(60ml)和水(40ml)，分配。将有机层用5％食盐水(10ml、3次)、水(10ml)洗涤。在所得的一部分(10ml)有机层中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.5ml)，投入由(方法1)得到的晶种。加入异丙醇(1ml)，进行超声波处理，结果产生析出物。过滤所得的析出物，用乙酸乙酯 (2ml)洗涤，得到标题化合物(322mg)。
(方法3)
在1-[2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(6.63g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(33ml)的混合液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(2.68g)，在40℃下搅拌2小时10分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(132ml)和水(99ml)，分配。将有机层用5％食盐水(33ml、2次)、水(33ml)洗涤。在异丙醇(13ml)中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(10ml)，向其中滴入8ml上述洗涤后的有机层，投入由(方法2)得到的晶种后，进一步滴入有机层。在滴入中追加异丙醇(13ml)，进行超声波处理后，继续滴入。滴入结束后，搅拌5小时38分钟。过滤析出物，用乙酸乙酯-异丙醇的混合液(5:1、20ml)进行洗涤，用乙酸乙酯(20ml)进行溶剂置换。在氮气流下风干，进一步在40℃下减压干燥2小时，得到目标的标题化合物(6.12g)。
(方法4)
在1-[2-氟-4-(2-苯氧基羰基氨基吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(16.1g)和N-甲基-2-吡咯烷酮(46ml)的混合液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液(24.8％、26.3g)，用N-甲基-2-吡咯烷酮(15ml)彻底清洗。在37℃下搅拌1小时52分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(242ml)和水(242ml)，分配。将有机层用1N盐酸水(81ml)洗涤。分取水层，加入乙酸乙酯(161ml)，进一步加入2N氢氧化钠水(81mL)，分配。分取有机层，用1％食盐水(81g)洗涤，获得有机层(151.3g)。在乙醇(48ml)中加入所述一部分(104.2g)有机层，边在冰冷下搅拌边加入浓盐酸(7.41ml)。加入剩下的一部分有机层(约15ml)，投入晶种(48.3mg)，在室温下搅拌1小时14分钟。经29分钟滴入剩下的有机层全部量，进一步搅拌16小时19分钟。过滤析出物，用乙酸乙酯-乙醇的混合液(3:1、32.4ml)开始冲洗，进行洗涤，用乙酸乙酯(32.2ml)进行溶剂置换。在氮气 流下风干，进一步在40℃减压干燥2小时20分钟，得到目标的标题化合物(15.0g)。
(实施例8)1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸
(方法1)
将1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(800mg)溶解在四氢呋喃(4ml)和乙醇(4ml)的混合液中，加入钯碳(400mg)，在0.15MPa的氢气氛下、于室温下搅拌4小时。在反应液中加入水(4ml)，过滤，将过滤残渣用50％乙醇水溶液(8ml)和水(4ml)洗涤后，浓缩滤液。在浓缩残渣中加入四氢呋喃(8ml)和乙醇(8ml)，浓缩。在浓缩残渣中加入四氢呋喃(8ml)和乙酸乙酯(8ml)、乙醇(2ml)，浓缩。在浓缩残渣中加入四氢呋喃(8ml)和乙醇(16ml)，浓缩，析出结晶。将结晶悬浮于四氢呋喃(16ml)中，在室温下搅拌40分钟后，过滤结晶，干燥，由此得到为白色结晶的标题化合物(550mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.15-1.23(2H，m)，1.24-1.38(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.41-2.50(2H，brs)，2.50(3H，s)，2.60-2.90(9H，m)，4.10-4.18(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4Hz，5.6Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4Hz，11.6Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.35(1H，t，J＝8.8Hz)，9.21(1H，s).
(方法2)
将1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯(500mg)溶解在四氢呋喃(2.5ml)、乙醇(2.5ml)、水(1.5ml)的混合液中，加入钯碳(100mg)，在0.15MPa的氢气氛下，于室温下搅拌3小时。过滤反应液，将过滤残渣用90％乙醇水溶液(1ml)洗涤后，浓缩滤液。在浓缩残渣中加入乙醇，反复进行3次浓缩。在浓缩残渣中加入乙醇(2.5ml)和四氢呋喃(2.5ml)、由(方法1)得到的晶种，室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(5ml)，进一步搅拌1小时后，过滤结晶，干燥，由此得到为白色结晶的标题化合物(420mg)。
(方法3)
将1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯盐酸盐(2g)溶解在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(4ml)，分层。水洗有机层后，浓缩。加入四氢呋喃，反复进行3次浓缩。将浓缩残渣溶解在四氢呋喃(8ml)和水(1.6ml)的混合液中，加入钯碳(200mg)，在0.2MPa的氢气氛下，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入四氢呋喃(4ml)和甲醇(6ml)，过滤，用90％甲醇水溶液(3ml)洗涤过滤残渣。在滤液中加入四氢呋喃(12ml)、由(方法1)得到的晶种，在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(32ml)，进一步搅拌14小时后，过滤结晶，干燥，由此得到为白色结晶的标题化合物(1.2g)。
(实施例8-2)1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸3盐酸盐
(方法1)
将1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯3盐酸盐(2g)溶解在水(4ml)和乙醇(8ml)的混合液中，加入钯碳(100mg)，在约1个气压的氢气氛下，于室温下搅拌5小时10分钟。过滤反应液，将过滤残渣用水(1ml)和乙醇(2ml)的混合液洗涤。在滤液中加入20ml乙醇，浓缩。将向所得混合物中加入乙醇(10ml)进行浓缩的操作反复进行4次。一边将该混合物在加热时过滤，一边在搅拌下滴入乙酸乙酯(40ml)中。在室温下搅拌25小时30分钟后，边用乙醇(2ml)和乙酸乙酯(2ml)的混合液洗涤边过滤结晶，干燥，由此得到为白色固体的标题化合物(1.56g)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.78(8H，m)，2.04-2.22(2H，m)，2.46(3H，s)，2.80-3.90(9H，m)，4.22-4.40(2H，m)，7.01(1H，brs)，7.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.22(1H，s)，7.43(1H，d，J＝12.4Hz)，8.22-8.32(2H，m)，11.30(1H，s).
(方法2)
将1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸苄基酯3盐酸盐(5g)溶解在水(10ml)和乙醇(20ml)的混合液中，加入钯碳(250mg)，在0.2MPa的氢气氛下，于室温下搅拌7小时50分钟。过滤反应液，将过滤残渣用水(6ml)和乙醇(10ml)的混合液洗涤。在滤液中加入50ml乙醇，共沸、浓缩后，加入水(0.6g)及乙醇(8.3ml)。在该溶液中加入2-丙醇(10ml)，在室温下搅拌 5分钟。加入1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸3盐酸盐(150mg)，搅拌13小时45分钟。进一步加入2-丙醇(50ml)，在室温下搅拌24小时35分钟后，过滤结晶，干燥，由此得到为白色固体的标题化合物(4.26g)。
(实施例9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
(方法1)
在1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]环丙烷甲酸(100mg)的四氢呋喃(1ml)、N，N-二甲基甲酰胺(0.2ml)及4-氟苯胺(0.0526ml)的混合悬浮液中加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(164mg)，在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液，骤冷，加入乙酸乙酯，分层。水洗有机层后，浓缩。将浓缩残渣采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝95:5)精制。浓缩洗脱液。在所得的残渣中加入乙酸乙酯(2ml)，在室温下搅拌30分钟。加入庚烷(2ml)，搅拌30分钟后，滤取结晶，干燥，由此得到为白色结晶的标题化合物(74mg)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22-1.33(2H，m)，1.54-1.63(4H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.12(3H，s)，2.12-2.40(5H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.68-2.78(2H，m)，4.06-4.14(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4Hz，5.6Hz)，7.00(1H， m)，7.19(2H，t，J＝8Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4Hz，11.2Hz)，7.40(1H，s)，7.61(2H，dd，J＝5.2Hz，8Hz)，7.93(1H，t，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.21(1H，s)，9.90(1H，brs)，10.55(1H，brs).
(方法2)
在1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-吡啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]-环丙烷甲酸(500mg，0.925mmol)的四氢呋喃(4.5ml)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)、4-氟苯胺(0.131ml)混合悬浮液中加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入乙酸乙酯(7.5ml)，加入5％碳酸氢钠水溶液(7.5ml)，骤冷，分层。在有机层中加入1N盐酸水溶液(5ml)，分层。在水层中加入四氢呋喃(7.5ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(3ml)，中和，加入乙酸乙酯(7.5ml)，分层。水洗有机层后浓缩。在浓缩残渣中加入乙酸乙酯，反复进行3次浓缩。
在所得的残渣中加入乙酸乙酯，至总重量为2.34g，加入由(方法1)得到的晶种，在室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(2.5ml)，搅拌1小时后，加入庚烷(5ml)，进一步搅拌2小时。滤取结晶，干燥，由此得到为白色结晶的标题化合物(427mg)。
(方法3)
在搅拌下向2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(238g)的四氢呋喃(4400g)、2-丙醇(2159g)的混合溶液中加入N-甲基吗啉(419g)，用四氢呋喃(122g)彻底清洗，在25℃下搅拌33分钟。在反应液中加入1-[2-氟-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}哌啶-4-基氧基)苯基氨甲酰基]-环丙烷甲酸苄基酯3盐酸盐(550g)，用四氢呋喃(245g)彻底清洗，进一步加入4-氟苯胺(132g)，用四氢呋喃(122g)彻底清洗，在25℃下搅拌4小时20分钟。在反应液中加入乙酸异丙酯(7194g)和1N盐酸水溶液(5593g)，分层。在水层中加入四氢呋 喃(1147g)及乙酸异丙酯(7194g)，加入2N氢氧化钠水溶液(5401g)，中和，分层。将有机层用5％食盐水(1650g)洗涤2次，进一步用水(1650g)洗涤1次后，浓缩至液量为约3L。在浓缩液中加入乙酸异丙酯(1440g)，在25℃下搅拌1小时20分钟。进一步加入乙酸异丙酯(959g)，在相同温度下搅拌3小时7分钟。进而加入乙酸异丙酯(2398g)，在相同温度下搅拌16小时28分钟。滤取析出的结晶，干燥，由此得到为白色结晶的标题化合物(408g)。
(实施例10)4-(4-氨基-2，5-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺
在氮气流下，使4-氨基-2，5-二氟苯酚(4.95g)溶解在二甲基亚砜(50ml)中，在室温下加入叔丁醇钾(4.05g)，搅拌25分钟。在该溶液中加入4-氯吡啶-2-甲酰胺(2.70g)，在80℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(74.25ml)，搅拌10小时。滤取析出的固体，用水洗涤所得的固体。将该固体在100℃下温风干燥24小时，由此得到为紫色粉末的标题化合物(3.38g、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.57(2H，d，J＝6.0Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，7.38(1H，m)，7.73(1H，s)，8.14(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：288[M+Na]+.
(实施例11)1-{[(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酸苄基酯
在氮气氛下，使1-[(苄基氧基)羰基]环丙烷甲酸(1.04g)溶解在四氢呋喃(15ml)中。在0℃下加入N-甲基吗啉(0.520ml)，搅拌15分钟。于0℃下，在该混合物中加入亚硫酰氯(0.345ml)，在相同温度下搅拌30分钟后，加入4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(500mg)、N-甲基吗啉(0.520ml)，在室温下搅拌2小时50分钟。在反应液中加入1N氢氧化钠(15ml)和乙酸乙酯(20ml)，分配。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液(15ml)、水(15ml)、饱和食盐水(15ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝1:1～1:2)精制所得的残渣。在减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色粉末的标题化合物(822.7mg、93％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.58-1.63(4H，m)，5.20(2H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.43(1H，d，J＝2.8Hz)，7.63-7.71(1H，m)，7.72-7.78(1H，m)，8.13-8.22(2H，m)，8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，10.93(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：490[M+Na]+.
(实施例12)1-[({4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯
使1-{[(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酸苄基酯(1.55g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(33ml)中。在室温下加入水(0.299ml)、碘苯二乙酸酯(1.18g)，搅拌15小时20分钟。再次加入碘苯二乙酸酯 (215mg)，搅拌2小时20分钟。在该混合物加入水(150ml)，搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(300ml)，分配。用水(200ml、2次)、饱和食盐水(150ml)洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；庚烷:乙酸乙酯＝1:2)精制所得的残渣。在减压下浓缩目标物成分，得到为淡黄色固体的标题化合物(1.217g、83％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.54-1.65(4H，m)，5.19(2H，s)，5.83(1H，d，J＝2.0Hz)，5.99(2H，brs)，6.18(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.30-7.45(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，7.82(1H，d，J＝5.6Hz)，8.05-8.20(1H，m)，10.86(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：440[M+H]+.
(实施例13)1-({[4-({2-[(苯氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸苄基酯
在氮气氛下，使1-[({4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯(1.15g)溶解在四氢呋喃(12ml)中。在室温下加入吡啶(0.424ml)、氯甲酸苯酯(0.657ml)，搅拌20分钟。在该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(36ml)和己烷(36ml)，搅拌55分钟。滤取析出的固体。用己烷洗涤所得的固体，通气干燥后，温风干燥(60℃)5小时。在该固体中加入水(150ml)，搅拌2小时后，滤取固体，用水洗涤所得的固体。通过将该固体温风干燥(60℃)3天，由此得到为白色固体的标题化合物(1.117g、76％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.69-1.90(4H，m)，5.19(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.95-7.04(1H，m)，7.12-7.21(1H，m)，7.28-7.45(9H，m)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝6.0Hz)，8.34(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.49(1H，brs)，11.27(1H，brs).
(实施例14)1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯
在氮气氛下，于室温下向1-({[4-({2-[(苯氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸苄基酯(200mg)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(39.1mg)、N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)的混合物中加入三乙胺(0.100ml)，搅拌6小时10分钟。在室温下追加3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(10.0mg)和三乙胺(0.025ml)，搅拌1小时20分钟。在该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(16ml)、己烷(5ml)，搅拌，滤取析出的固体。用水(2ml、3次)洗涤固体，通气干燥。采用硅胶柱色谱法(Fuji SylisiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)精制所得的固体。在减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色固体的标题化合物(86.7mg、45％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.72-1.86(4H，m)，3.93(2H，dd，J＝4.4，10.0Hz)，4.26-4.32(2H，m)，4.66-4.73(1H，m)，5.20(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.89(1H，brs)，7.00(1H，dd，J＝7.2，10.4Hz)，7.30-7.43(5H，m)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.34(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，11.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：537[M-H]-.
(实施例15)1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸三乙胺盐
在氮气氛下，使1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯(84.2mg)溶解在四氢呋喃-甲醇(1:1)(2ml)中。加入10％钯碳(33.2mg)，使反应体系内为氢气氛后，在室温下搅拌20小时。将反应体系内进行氮置换后，加入三乙胺(0.0435ml)，搅拌30分钟。过滤催化剂，用甲醇洗涤。减压下浓缩滤液，由此得到为白色固体的标题化合物(75.3mg、88％)。
ESI-MS(m/z)：447[M-H]-.
(实施例16)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
在氮气氛下，于室温下向1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸三乙胺盐(75.3mg)、4-氟苯胺(0.026ml)和四氢呋喃(1.0ml)的混合物中加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(80.8mg)，搅拌5小时。在室温下追加氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(80.8mg)，搅拌87小时。在该反应 混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌后，加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)，分配。将有机层用饱和食盐水(10ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压下浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)精制所得的残渣。减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色固体的标题化合物(68.1mg、92％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.54-1.68(4H，m)，3.65-3.72(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，4.33-4.41(1H，m)，5.60(1H，d，J＝6.4Hz)，6.62-6.66(1H，m)，7.14-7.22(2H，m)，7.50-7.65(4H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.19(1H，brs)，9.79-9.84(1H，m)，10.95-11.02(1H，m).
ESI-MS(m/z)：540[M-H]-.
(实施例17)1-({[(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基}氧基)苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸苄基酯
在氮气氛下，使1-({[4-({2-[(苯氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸苄基酯(200mg)悬浮在N-甲基吡咯烷酮(2.0ml)中。在室温下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.104ml)，搅拌一夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，搅拌。用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用水(10ml)、饱和氯化铵水溶液(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝95:5)精制所得的残渣。减压浓缩目标物成分，减压干 燥残渣，由此得到为白色固体的标题化合物(62.3mg、29％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.90(8H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.32(3H，s)，2.89(3H，s)，2.90-3.00(2H，m)，4.19(1H，m)，5.20(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00(1H，brs)，7.20(1H，m)，7.30-7.45(5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，11.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：616[M+Na]+.
(实施例18)1-({[(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基}氧基)苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸
在氮气氛下，使1-({[(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基}氧基)苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸苄基酯(61.0mg)溶解在四氢呋喃-甲醇(1:1)(4.0ml)中后，加入10％钯碳(45mg)。使反应体系内为氢气氛后，在室温下搅拌3.5小时。将反应体系内用氮置换后，加入四氢呋喃-甲醇(1:1)(4.0ml)，稀释。过滤催化剂，用甲醇洗涤。减压蒸馏除去滤液，由此得到为白色固体的标题化合物(49.2mg、95％)。
ESI-MS(m/z)：502[M-H]-.
(实施例19)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
在氮气氛下、于室温下向1-({[(2，5-二氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基}氧基)苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸(49.2mg)、4-氟苯胺(0.0186ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物中加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(57.6mg)，搅拌15小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。然后，加入乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)，分配。将有机层用饱和食盐水(10ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝95:5)精制所得的残渣。减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色固体的标题化合物(41.5mg、71％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.61-1.83(8H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，4.10-4.20(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.15(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.57(1H，s)，9.59(1H，s).
ESI-MS(m/z)：597[M+H]+.
(实施例20)1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯
在氮气氛下、于室温下向苄基1-({[4-({2-[(苯氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸酯(200mg)和N-甲基吡咯烷酮(4.0ml)的混合物中加入(S)-3-羟基吡咯烷(0.0577ml)，搅拌2小时。在该混合 物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌30分钟。滤取析出的固体，将固体用水(20ml、3次)洗涤，将该固体温风干燥(80℃)1天，由此得到为白色固体的标题化合物(159.0mg、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.71-1.88(4H，m)，2.00-2.17(2H，m)，3.47-3.69(4H，m)，4.53-4.59(1H，m)，5.20(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.2，10.4Hz)，7.08(1H，brs)，7.30-7.44(5H，m)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31-8.38(1H，m)，11.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：551[M-H]-.
(实施例21)1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸三乙胺盐
在氮气氛下，使苄基1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸酯(156.8mg)溶解在四氢呋喃-甲醇(1:1)(4ml)中。加入10％钯碳(60.4mg)，使反应体系内为氢气氛后，在室温下搅拌19小时。将反应体系内用氮置换后，加入三乙胺(0.0991ml)，搅拌30分钟。过滤催化剂，用甲醇洗涤。减压下浓缩滤液，由此得到为白色固体的标题化合物(174.9mg、定量)。
ESI-MS(m/z)：461[M-H]-.
(实施例22)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
在氮气氛下、于室温下向1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸三乙胺盐(175mg)、4-氟苯胺(0.0587ml)和四氢呋喃(4.0ml)的混合物中加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(365mg)，搅拌68小时30分钟。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，搅拌后，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1：1)(40ml)和水(30ml)，分配。将有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)精制所得的残渣。减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色固体的标题化合物(128.5mg、75％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.77(4H，m)，2.00-2.16(2H，m)，3.46-3.67(4H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.55-6.59(1H，m)，6.97-7.10(4H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，dd，J＝7.6，12.0Hz)，8.64-8.70(1H，m)，9.49-9.55(1H，m).
ESI-MS(m/z)：554[M-H]-.
(实施例23)1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯
在氮气氛下、于室温下向1-({[4-({2-[(苯氧基羰基) 氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]氨基}羰基)环丙烷甲酸苄基酯(200mg)和(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(88.2mg)、N-甲基吡咯烷酮(4.0ml)的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.249ml)，搅拌5小时。在室温下追加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(44.1mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.125ml)，搅拌15小时40分钟。在该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，使反应停止后，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1:1)(50ml)和水(30ml)，分配。将有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)精制所得的残渣。减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色固体的标题化合物(178.2mg、90％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.71-1.88(4H，m)，2.00-2.17(2H，m)，3.47-3.69(4H，m)，4.53-4.59(1H，m)，5.20(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.2，10.4Hz)，7.08(1H，brs)，7.30-7.44(5H，m)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.31-8.38(1H，m)，11.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：551[M-H]-.
(实施例24)1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸三乙胺盐
在氮气氛下，使1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸苄基酯(156.8mg)溶解在四氢呋喃-甲醇 (2:1)(6ml)中。加入10％钯碳(68.6mg)，使反应体系内为氢气氛后，在室温下搅拌16小时30分钟。将反应体系内进行氮置换后，加入三乙胺(0.112ml)，搅拌30分钟。过滤催化剂，用甲醇洗涤。减压下浓缩滤液，由此得到为白色固体的标题化合物(185.3mg、定量的)。
ESI-MS(m/z)：461[M-H]-.
(实施例25)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺
在氮气氛下、于室温下向1-[({2，5-二氟-4-[(2-{[((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}氨基)羰基]环丙烷甲酸三乙胺盐(185.3mg)、4-氟苯胺(0.0623ml)和四氢呋喃(4.0ml)的混合物中加入氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物(388mg)，搅拌68小时。在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，搅拌后，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1:1)(40ml)和水(30ml)，分配。将有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂，减压浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Sylisia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)精制所得的残渣。减压下浓缩目标物成分，由此得到为白色固体的标题化合物(132.8mg、73％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.77(4H，m)，2.00-2.16(2H，m)，3.46-3.67(4H，m)，4.52-4.58(1H，m)，6.55-6.59(1H，m)，6.97-7.10(4H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，dd，J＝7.6，12.0Hz)，8.64-8.70(1H，m)，9.49-9.55(1H，m).
ESI-MS(m/z)：554[M-H]-.
以上述制备例中记载的胺或公知的胺为起始原料之一，进行与上述实施例相同的反应，由此能进行本发明的制备方法。
[药理试验例]
根据以下的方法评价本化合物的生物化学活性及作为药物的作用效果(肝细胞生长因子受体抑制活性、抗肿瘤活性、血管新生抑制活性及癌转移抑制活性)。
需要说明的是，在以下的药理试验例中使用的简写符号或用语的一览表如下所示。
<简写符号一览表>
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝细胞生长因子受体)
DNA(Deoxyribonucleic acid、脱氧核糖核酸)
Human placenta(人胎盘)
PCR(Polymerase chain reaction、聚合酶链式反应)
VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor2、血管内皮生长因子受体2)
FGFR1(Fibroblast growth factor receptorl、成纤维细胞生长因子受体1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptorβ、血小板衍生生长因子受体β)
EGFR(Epidermal growth factor receptor、表皮细胞生长因子受体)
FBS(Fetal bovine serum、胎牛血清)
PBS(Phosphate buffered saline、磷酸缓冲生理盐水)
Tris(三(羟甲基)氨基甲烷，(Tris(hydroxymethyl)aminomethane)、Tris(缓冲液))
PMSF(Phenylmethylsulfonyl fluoride、苯甲基磺酰氟)
NP-40(Nonidet P-40、诺纳德P-40)
EGTA(O，O-Bis(2-aminoethyleneglycol)-N，N，N’，N’-Tetraacetic acid、乙二醇二***二胺四乙酸)
SDS(Sodium Dodecylsulfate、十二烷基硫酸钠)
BSA(Bovine Serum Albumin、牛血清白蛋白)
Hepes(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]，(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid])、Hepes(缓冲液))
ATP(Adenosine5’-Triphosphate、腺苷5’-三磷酸)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、乙二胺四乙酸)
HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence、时间分辨荧光)
HRP(Horseradish peroxidase、辣根过氧化物酶)
ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay、酶联免疫法)
药理试验例1：对受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用
1.受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液的配制
HGFR(Genbank获取号J02958)的细胞质结构域是起始于赖氨酸974、且包含终止密码子的1.3kb的DNA片段，由Park等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(18)、6379-6383、1987)记载。将此DNA片段从人胎盘的cDNA文库(购自Clontech公司)中通过2种引物(序列号1：5’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’及序列号2：5’-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3’、购自Invitrogen公司)采用PCR法(TaKaRaEx TaqTMKit、购自TaKaRa)进行分离。将此DNA片段克隆到杆状病毒置换型载体(pFastBacTM-HT(购自GIBCO BRL公司))上，得到重组构筑物。将其转染到昆虫细胞(Spodoptera frugiperda9(Sf9))中，配制HGFR重组杆状病毒溶液(重组杆状病毒的配制，可参见标准教科书(Bac-to-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL公司))。其它受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液如下配制，即，在上述方法中使用起始于赖氨酸791的细胞质片段(VEGFR2、Genbank获取号L04947)、起始于赖氨酸398的细胞质片段(FGFR1、Genbank获取号X52833)或起始于赖氨酸558的细胞质片段(PDGFRβ、Genbank获取号M21616)代替HGFR进行配制。需要 说明的是，EGFR购自Sigma公司(制品序号E-2645)。
2.受体型酪氨酸激酶的表达及纯化
在悬浮于含有2％FBS的SF-900II培养基(购自Invitrogen公司)的Sf9细胞(3×108个)中，加入上述HGFR重组杆状病毒溶液(4ml)，在27℃下振荡培养48小时。将此HGFR重组杆状病毒感染细胞在4℃下以1000rpm离心5分钟，除去上清液。将沉淀的感染细胞悬浮于80ml冰浴冷却的PBS中，于4℃下以1000rpm离心5分钟，除去上清液。将沉淀的感染细胞悬浮于40ml冰浴冷却的Lysis缓冲液(50mMTris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、1mM PMSF、1％(v/v)NP-40)。将此悬浮液在4℃下以12000rpm离心30分钟，得到上清液。
将此上清液加到用30ml缓冲液A(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)丙三醇)平衡化的Ni-NTA琼脂柱(3ml、购自QIAGEN公司)中。将此柱依次用30ml缓冲液A、6ml缓冲液B(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、1M KCl、10％(v/v)丙三醇)、6ml缓冲液A洗涤。然后，向其中加入6ml缓冲液C(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、100mM咪唑、10％(v/v)丙三醇)，得到洗脱液。将此洗脱液放入透析膜(购自Spectrum Laboratories公司)，用1升透析缓冲液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)丙三醇、1mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA)在4℃下透析一夜后，使用前于-80℃下保存。将部分透析后的洗脱液供给于SDS电泳，将考马斯亮蓝染色中检测分子量约60kDa的重组蛋白质(His6-HGFR、使6个组氨酸与N末端融合的HGFR的细胞质结构域)，以BSA(购自Sigma公司)为标准物质，对蛋白进行定量。VEGFR2的细胞质结构域，FGFR1的细胞质结构域或PDGFRβ的细胞质结构域也采用相同的方法，得到使6个组氨酸与N末端融合的各个重组蛋白质(His6-VEGFR2、His6-FGFR1或His6-PDGFRβ)。
3.对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用的测定
向96孔圆底培养板(购自NUNC公司，制品编号163320)的各孔中加入10μl激酶反应液(200mM Hepes(pH7.4)、80mM MgCl2、16mM MnCl2、2mM Na3VO4)、250ng结合有生物素的聚(Glu4：Tyr1)(biotin-poly(GT)、购自日本Schering公司)(6μl用蒸馏水稀释15倍的物质)、30ng His6-HGFR(10μl用0.4％BSA溶液稀释60倍的物质)及溶解于二甲基亚砜的受试物质(4μl用0.1％BSA稀释100倍的物质)，总量为30μl。向其中加入10μl用蒸馏水稀释的4μMATP(购自Sigma公司)，在30℃下培育10分钟后，加入10μl的500mMEDTA(pH8.0)(购自和光纯药工业)，得到激酶反应溶液。
酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)的检测，采用均相时间分辨荧光(HTRF)法(Analytical Biochemistry、269、94-104、1999)。即，向96孔半区域黑色板(black half plate)(购自COSTAR公司，制品编号3694)的各孔中加入20μl上述激酶反应溶液及30μl稀释溶液(50mM Hepes(pH7.4)、20mM MgCl2、4mM MnCl2、0.5mMNa3VO4、0.1％BSA、100mM EDTA)。向各孔中加入7.5ng标记铕(Europium cryptate)的抗磷酸化酪氨酸抗体(Eu(K)-PY20，购自日本Schering公司)(用20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、0.1％BSA稀释250倍的稀释液25μl)及250ng标记XL665的链霉亲合素(XL665-SA、购自日本Schering公司)(用20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、0.1％BSA稀释62.5倍的稀释液25μl)，直接采用DiscoveryHTRF微孔板分析仪(Packard公司制)，测定用激发波长337nm照射各孔时的665nm及620nm的荧光强度。使用日本Schering公司的HTRF标准实验法教科书中记载的deltaF％值计算Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率。即，以未加受试物质、加入His6-HGFR的孔的deltaF％值为100％，以未加受试物质及His6-HGFR的孔的deltaF％值为0％，求出加入受试物质的各孔的deltaF％值的比率(％)。根据此比率(％)计算将HGFR激酶活性抑制50％所需要的受试物质的浓度(IC50)，示于表1。
[表1]
| 实施例编号 | IC50(μM) |
| 9 | 0.053 |
| 16 | 0.004 |
| 19 | 0.049 |
| 22 | 0.016 |
| 25 | 0.010 |
4.对HGFR以外的受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用的测定
对VEGFR2、FGFR1或EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用如下测定，即分别使用15ng His6-VEGFR2、15ng His6-FGFR1或23ngEGFR代替HGFR，采用与对上述HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用相同的方法测定。
另一方面，对PDGFRβ酪氨酸激酶活性的抑制作用如下进行评价：使用50ng His6-PDGFRβ，采用上述方法得到激酶反应液后，采用以下方法检测酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)，进行评价。
向96孔链霉抗生物素包被板(购自PIERCE公司，制品编号15129)的各孔中加入34μl激酶反应液及16μl稀释溶液，在室温下培育30分钟。然后，将各孔用150μl洗涤液(20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20、0.1％BSA)洗涤3次，加入70μl抗磷酸化酪氨酸(PY20)-HRP偶联物(购自Transduction Laboratories公司，制造编号P-11625)(用20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mMNaCl、0.05％Tween-20、1％BSA稀释2000倍)，在室温下培育1小时。然后，将各孔用150μl洗涤液洗涤3次，加入100μl TMB膜过氧化物酶底物(购自Funakoshi公司，制造编号50-5077-03)。将其在室温下培育10分钟后，向各孔中加入100μl1M磷酸，立即采用平板读取器MTP-500(Corona Electric公司制)测定450nm的吸光度。以未加受试物质、加入His6-PDGFRβ的孔的吸光度为100％、以未加受试物质及His6-PDGFRβ的孔的吸光度为0％，求出加入受试物质的各孔的吸光度率(％)。根据此吸光度率(％)计算将PDGFRβ激酶活性抑制50％所需要的受试物质的浓度(IC50)。
药理试验例2：对人胃癌细胞(MKN-45)的增殖抑制作用
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮于含有1％FBS的RPMI 1640培养基(购自Sigma公司)中。将此细胞悬浮液(1×104个/ml)以0.1ml/孔加到细胞培养用96孔培养板(购自NUNC公司，制品编号167008)中，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一夜。培养后，向各孔中加入0.1ml用含有1％FBS的RPMI1640培养基稀释的检测物质，再于5％CO2培养箱中(37℃)中培养3天。培养后，向各孔中加入10μl细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8)(购自DOJINDO公司，制品编号343-07623)，在5％CO2培养箱中(37℃)中培育约1.5小时。培育后，在测定波长为450nm、对照波长为660nm的条件下，使用平板读取器MTP-500(Corona Electric公司制)测定各孔的吸光度。求出加入检测物质的各孔的吸光度相对于未加检测物质的孔的吸光度的比率(％)，根据此比率求出将细胞增殖抑制50％所需要的检测物质的浓度(IC50)，示于表2。
[表2]
| 实施例编号 | IC50(μM) |
| 9 | 0.017 |
| 16 | 0.05 |
| 19 | 0.0049 |
| 22 | 0.0024 |
| 25 | 0.0022 |
药理试验例3：采用ELISA法的HGFR自身磷酸化抑制作用
1.细胞提取液的配制
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮于含有1％FBS的RPMI 1640培养基(购自Sigma公司)中。将此细胞悬浮液(1×105个/ml)以0.1ml/孔加到细胞培养用96孔培养板(购自NUNC公司，制品编号167008)中，在5％CO2培养箱中(37℃)中培养一晚。培养后，从各孔中除去上清液，加入0.05ml含有1％FBS的RPMI 1640培养基。向其中加入0.05ml溶解于二甲基亚砜的检测物质(用含有1％FBS的RPMI 1640培养基稀释)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养1小时。 从各孔中除去上清液，用150μl PBS洗涤各孔，向其中加入100μl可溶化缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)丙三醇、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mMNaF、1mM PMSF、10μg/ml抑肽酶、50μg/ml亮抑肽酶、1μg/ml胃蛋白酶抑制素A、1mM Na3VO4)。将此培养板在4℃下振荡1小时，配制细胞提取液。
2.抗磷酸化酪氨酸抗体固相化培养板的制作
向ELISA用96孔培养板(购自COSTAR公司，制品编号3369)中加入50μl含有50μg/ml抗磷酸化酪氨酸抗体(PY20、购自Transduction Laboratory公司，制品编号P-11120)的60mM碳酸氢盐缓冲液(pH9.6)。将此培养板在4℃下培育一夜。
3.HGFR自身磷酸化抑制作用的测定
将2.中配制的培养板的各孔用200μl PBS洗涤3次，向其中加入150μl 3％ BSA/PBS，在室温下培育2小时。将各孔用200μl PBS洗涤3次，向其中加入50μl上述细胞提取液，在4℃下培育一晚。培育后，将各孔用250μl洗涤液(0.1％BSA、20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20)洗涤3次，加入70μl用反应液(1％BSA、20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20)稀释2000倍的抗HGFR抗体(h-Met(C-12)，购自SantaCruz，制品编号sc-10)。将其在室温下培育1小时，用250μl洗涤液洗涤3次后，加入70μl用反应液稀释2000倍的过氧化物酶标记抗家兔Ig抗体(购自Cell signaling公司，制品编号7074)。进而，将其在室温下培育1小时，将各孔用250μl洗涤液洗涤3次后，加入70μlTMB膜过氧化物酶底物(购自Funakoshi公司，制造编号50-5077-03)。将其在室温下培育10分钟后，向各孔中加入70μl 1M磷酸，直接用平板读取器MTP-500(Corona Electric公司制)测定450nm的吸光度。以加入未添加检测物质的细胞提取液的孔的吸光度为100％的HGFR自身磷酸化活性，添加50μl可溶缓冲液的孔的吸光度为0％HGFR自身磷酸化活性，求出各孔的HGFR自身磷酸化活性(％)。 将检测物质的浓度改变为数个等级，求出各个情况下的HGFR自身磷酸化活性(％)，求出将检测物质的HGFR自身磷酸化活性抑制50％所需要的检测物质的浓度(IC50)，示于表3。
[表3]
| 实施例编号 | IC50(μM) |
| 9 | 0.016 |
| 16 | 0.0084 |
| 19 | 0.011 |
| 22 | 0.0045 |
| 25 | 0.0034 |
(粉末X射线衍射测定)
对于实施例9(方法3)中所得的结晶，取试样约5mg，用乳钵粉碎后，置于测定用铝盘中，在以下条件下测定。
使用装置：X射线DSC***：TTR-III(理学电机株式会公司制)
使用X射线：CuKα线
测角器：TTR-III水平测角器
计数管：闪烁计数管
管电压：50kV
管电流：300mA
扫描速度：5°/分钟
扫描轴：2θ/θ
扫描范围：2θ＝5°～35°
发散狭缝：0.5mm
限制纵向发散的狭缝：2mm
散射狭缝：开放
受光狭缝：开放
取样宽度：0.02°
累积次数：1
实施例9(方法3)得到的结晶的粉末X射线衍射图案如图1所示，上述结晶的衍射角(2θ)的代表性峰和相对强度示于表4。
[表4]
| 2θ | 相对强度 |
| 6.3 | 100 |
| 12.3 | 52 |
| 17.3 | 58 |
| 18.3 | 31 |
| 18.4 | 19 |
| 19.2 | 19 |
| 19.8 | 29 |
| 20.0 | 15 |
| 20.1 | 18 |
| 20.2 | 21 |
| 22.1 | 19 |
| 23.7 | 18 |
产业上的可利用性
本发明的苯氧基吡啶衍生物的制备方法能提供作为针对胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、***癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用的苯氧基吡啶衍生物。
序列表
<110>卫材R&D管理有限公司
<120>苯氧基吡啶衍生物的制备方法
<130>FP06-0349-00
<150>US 11/892,785
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<151>2006-10-19
<150>US 60/855,117
<151>2006-10-30
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一种人工合成的引物序列
<400>1
ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa 33
<210>2
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一种人工合成的引物序列
<400>2
ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga 33
Claims (20)
1.式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于，在缩合剂的存在下，使式(II)表示的化合物或其盐和4-氟苯胺反应，
式中，
R1表示1)未取代或被选自下述取代基组a中的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基、2)未取代或被选自下述取代基组a中的取代基取代的吡咯烷-1-基、3)未取代或被选自下述取代基组a中的取代基取代的哌啶-1-基、或4)式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a表示甲基，R11b表示哌啶-4-基，其中，R11b未取代或被选自下述取代基组b中的取代基取代，
R2、R3及R5相同或不同，表示氢原子或氟原子，
R4表示氢原子，
[取代基组a]
由羟基及哌嗪基构成，哌嗪基未取代或被甲基取代，
[取代基组b]
由甲基构成，
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与所述定义相同的含义。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
式(II)表示的化合物或其盐是水解或催化氢化式(IV)表示的化合物或其盐而制备的，
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与权利要求1中所述的定义相同的含义，
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与权利要求1中所述的定义相同的含义，R7表示C1-6烷基或在苯环上未取代或被1个或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基取代的苄基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式(I V)表示的化合物或其盐是使式(V)表示的化合物和选自下述(1)～(4)的胺或其盐反应而制得的，
式中，R1、R2、R3、R4及R5表示与权利要求1所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2所述的定义相同的含义，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2所述的定义相同的含义，Ar表示未取代或被1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基、硝基、氰基及三氟甲基中的取代基取代的苯基，
所述(1)～(4)的胺为：(1)未取代或被选自权利要求1所述的取代基组a中的取代基取代的氮杂环丁烷，(2)未取代或被选自权利要求1所述的取代基组a中的取代基取代的吡咯烷，(3)未取代或被选自权利要求1所述的取代基组a中的取代基取代的哌啶，及(4)HNR11aR11b，式中，R11a及R11b表示与权利要求1所述的定义相同的含义。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式(V)表示的化合物是在碱的存在下，使式(VI)表示的化合物和式(VII)表示的化合物反应而制备的，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2所述的定义相同的含义，Ar表示与权利要求3所述的定义相同的含义，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2中所述的定义相同的含义，
式中，Ar表示与权利要求3中所述的定义相同的含义。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式(VI)表示的化合物是使式(VIII)表示的化合物和霍夫曼重排剂反应而制备的，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1中所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2中所述的定义相同的含义，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1中所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2中所述的定义相同的含义。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(VIII)表示的化合物是在卤化剂或缩合剂的存在下，使式(IX)表示的化合物和式(X)反应而制备的，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1中所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求2中所述的定义相同的含义，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求1中所述的定义相同的含义，
式中，R7表示与权利要求2中所述的定义相同的含义。
7.如权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于，缩合剂为氯化4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓水合物或2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。
8.如权利要求3所述的制备方法，其中，胺为1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、3-羟基氮杂环丁烷、4-羟基哌啶、(3R)-3-羟基吡咯烷、(3S)-3-羟基吡咯烷、或1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶。
9.如权利要求5所述的制备方法，其中，霍夫曼重排剂为二乙酸碘苯或二(三氟乙酸)碘苯。
10.如权利要求1～3中任一项所述的制备方法，其中，R1为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、或甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基。
11.如权利要求1～6中任一项所述的制备方法，其中，
下式
表示的基团。
12.如权利要求2～6中任一项所述的制备方法，其中，R7为苄基。
13.式(IV-1)表示的化合物或其盐，
式中，
R1表示1)未取代或被选自下述取代基组a中的取代基取代的氮杂环丁烷-1-基、2)未取代或被选自下述取代基组a中的取代基取代的吡咯烷-1-基或3)未取代或被选自下述取代基组a中的取代基取代的哌啶-1-基，
R2、R3及R5相同或不同，表示氢原子或氟原子，
R4表示氢原子，
R71表示氢原子、C1-6烷基或在苯环上具有1或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基，
[取代基组a]
由羟基及哌嗪基构成，哌嗪基未取代或被甲基取代。
14.式(V)表示的化合物或其盐，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求13所述的定义相同的含义，R7表示C1-6烷基或在苯环上具有1或2个选自(1)卤原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)三氟甲基、(6)C1-6烷基、(7)C1-6烷氧基、(8)氨基、(9)单-C1-6烷基氨基及(10)二-C1-6烷基氨基中的取代基的苄基，Ar表示未取代或被1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基、硝基、氰基及三氟甲基中的取代基取代的苯基。
15.式(VI)表示的化合物或其盐，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求13所述定义相同的含义，R7表示与权利要求14所述定义相同的含义。
16.式(VIII)表示的化合物或其盐，
式中，R2、R3、R4及R5表示与权利要求13所述的定义相同的含义，R7表示与权利要求14所述定义相同的含义。
17.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中，R1为4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基或(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基。
18.如权利要求13～16中任一项所述的化合物或其盐，其中，
式
19.如权利要求14～16中任一项所述的化合物或其盐，其中，R7为苄基。
20.N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的结晶，其中，在粉末X射线衍射中，于衍射角度(2θ±0.2°)6.3°、12.3°、17.3°、18.3°、18.4°、19.2°、19.8°、20.0°、20.1°、20.2°、22.1°及23.7°处具有衍射峰。
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