CN101437526A - 嘌呤衍生物及其用法 - Google Patents

嘌呤衍生物及其用法 Download PDF

Info

Publication number
CN101437526A
CN101437526A CNA2005800392420A CN200580039242A CN101437526A CN 101437526 A CN101437526 A CN 101437526A CN A2005800392420 A CNA2005800392420 A CN A2005800392420A CN 200580039242 A CN200580039242 A CN 200580039242A CN 101437526 A CN101437526 A CN 101437526A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unit
phenylene
alkyl
cycloalkenyl group
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800392420A
Other languages
English (en)
Inventor
普拉卡什·耶格塔普
安德鲁·L·萨尔兹曼
乔鲍·绍博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rocket Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
Publication of CN101437526A publication Critical patent/CN101437526A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及嘌呤衍生物；包括有效量嘌呤衍生物的组合物；和治疗或预防局部缺血状况、再灌注损伤、细胞增殖病症、心血管疾病、神经病症、皮肤病症、辐射诱导的损伤、创伤、或炎症性疾病的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的嘌呤衍生物。

Description

嘌呤衍生物及其用法
本申请要求2004年9月20日提交的美国临时申请60/611,669的权益，所述申请被全文引入本文作为参考。
1.发明领域
本发明涉及嘌呤衍生物；包括有效量嘌呤衍生物的组合物；和治疗或预防局部缺血状况、再灌注损伤、细胞增殖病症、心血管疾病、神经病症、皮肤病症、辐射诱导的损伤、创伤、或炎症性疾病的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的嘌呤衍生物。
2.发明背景
腺苷是在哺乳动物细胞类型中普遍存在的天然存在的嘌呤核苷。腺苷通过与调整重要生理学过程的A1、A2(进一步细分为A2A和A2B)和A3细胞表面受体相互作用而发挥其生物学作用。
A1和A2A受体亚型被认为在腺苷调节细胞能量供应中起到补充作用。作为ATP的代谢产物，腺苷从细胞扩散，并且局部活化A1受体以降低氧需求、或者活化A2A受体以增加氧供应，从而恢愎组织内能量供应和需求的平衡。A1和A2亚型组合发挥作用增加组织可利用的氧的量并保护细胞以防由短期氧不平衡引起的损害。内源性腺苷的一个重要功能是预防创伤过程如缺氧、缺血性状况、低血压和癫痫发作中的组织损害。
另外，对A2A受体的调节还调整了冠状动脉的血管舒张，并且已知A2A激动剂下调多种炎症介导子的产生并且在各种炎症的动物模型中是有益的。
腺苷还是神经调节物质，其通过介导中枢抑制作用而调节作为许多生理学脑功能方面的基础的分子机制。在创伤如缺氧、缺血和癫痫发作之后神经递质的释放有所增加。神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这可以引起脑损伤或死亡。腺苷被认为是内源性抗惊厥药，其抑制从易刺激的神经元释放谷氨酸和神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。
腺苷作为心脏保护药起到重要作用。内源性腺苷水平响应缺血和缺氧而增加，并且在创伤过程中和创伤后保护心脏组织(预调理)。因此，腺苷激动剂可用作心脏保护药。
腺苷A2B受体是普遍存在的，并且调节多种生物学活性。A2B受体涉及肥大细胞活化、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、和神经分泌的调节。例如，腺苷与内皮细胞上的A2B受体结合，并且刺激血管形成。腺苷还调节血管中平滑肌细胞群体的生长，并且刺激肥大细胞上的A2B受体，从而调节I型过敏性反应。另外，腺苷通过与肠中的A2B连接而刺激胃液分泌(gastrosecretory)。
体外研究已经表明，腺苷受体激动剂促进内皮细胞和成纤维细胞的迁移，并且腺苷受体激动剂已被证明可用于治疗创伤和促进创伤愈合。
腺苷A3受体调节细胞增殖过程。参见Bradley等，J.Pharmacl.Expe.l Ther.2001，299：748-52。
国际公开WO 95/02604公开了A3腺苷受体激动剂和它们作为运动抑制剂、降血压剂、抗焦虑剂、脑保护剂和抗癫痫剂的用途。Downey等的美国专利No5,443,836披露了腺苷A3激动剂用于预防缺血性心脏损害的用途。国际公开WO 98/50047和WO 99/20284还涉及缺血性保护。
国际公开WO 01/19360披露了A3激动剂诱导G-CSF分泌、诱导骨髓或白血球的增殖或分化、治疗或预防白血球减少症、治疗或预防某些药物的毒性副作用、抑制反常的细胞生长、和治疗癌症的用途。
国际公开WO 01/083152披露了腺苷A3受体激动剂活化自然杀伤(NK)细胞的用途。
国际公开WO 02/055085披露了腺苷A3激动剂抑制病毒复制的用途。
关于对腺苷受体激动剂领域的最新发展的综述，参见C.E.Muller，“Adenosine Receptor Ligands-Recent Developments Part I.Agonists，”inCurrent Medicinal Chemistry 2000，7：1269-1288。
在Olsson等的美国专利5,278,150；Di Ayres的国际公开WO9602553；Niiya等，J.Med.Chem.35：4557-4561(1992)；Niiya等，J.Med.Chem.35：4562-4566(1992)；Maget等，Eur.J.Med.Chem.30：15-25(1995)；Viziano等，J.Med.Chem.38：3581-3585(1995)；和Tilburg等，J.Med.Chem.45：420-429(2002)中公开了2-(N′-亚烷基肼基)腺苷及其5′-S-烷基-5’-硫衍生物。
在Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)和Ohno等，Bioorg.Med.Chem.，12：2995-3007(2004)中报道了2-氰基腺苷衍生物。
在Gadient等的美国专利No 5,219,840；Monaghan的美国专利No6,448,236；Fishman等的美国专利No 6,638,914；Mandell等的美国专利No6,921,753；Mantell等的美国专利公开US 2002/0032168；和Mantell等的美国专利公开US 2002/0058641中公开了2-氰基-6-取代的嘌呤。
在Francis等，J.Med.Chem.34：2570-2579(1991)；Hutchison等，J.Med.Chem.33：1919-1924(1990)；Hutchison等的美国专利No4,968,697；Jacobsen等的美国专利No 5,280,015；和Leung等的美国专利No6,368,573中报道了2-氨基取代的腺苷及其5’-酰胺衍生物。
在Cristalli等，J.Med.Chem.38：1462-1472(1995)；Cristalli等，J.Med.Chem.37：1720-1726(1994)；Homma等，J.Med.Chem.35：2881-2890(1992)；Matsuda等，J.Med.Chem.35：241-252(1992)；Rieger等，J.Med.Chem.44：531-539(2001)；Beraldi等，J.Med.Chem.41：3174-3185(1998)；Vittori等，J.Med.Chem.39：4211-4217；Linden等的美国专利No 6,531,457；和Zablocki等的美国专利No 6,180,615中报道了其2-亚烷基腺苷、2-亚烃基腺苷、和5’-羧酰胺。
在Lau等的美国专利No 5,589,467中披露了2-氯代和5’-取代的腺苷。
在Zablocki等的美国专利No 6,403,567；Zablocki等的美国专利No 6,214,807；和Zablocki等的美国专利No 6,440,948中披露了2-吡唑和噻吩衍生物。
在Mantell等的美国专利No 6,525,032；Mantell等的美国专利公开US 2002/0032168；和Mantell等的美国专利公开US 2002/0058641中披露了2-羧酰胺和氨基亚甲基腺苷衍生物。
在Monaghan等的美国专利No 6,326,359；Monaghan等的美国专利No 6,448,236；和Yeadon等的美国专利公开US 2003/0013675中披露了2-烷基和氨基烷基腺苷。
在Cristalli的美国专利公开US 2001/0051612中报道了2-硫醚核苷。
在Cox等的美国专利No 6,426,337；Allen等的美国专利No6,534,486；和Cox等的美国专利No 6,528,494中披露了2-氨基烷基和5’-杂环核苷。
在Olsson等的美国专利No 5,140,015中报道了2-烷氧基腺苷。
在DiNinno等，J.Med.Chem.，46：353-355，(2003)；和DeNinno等的美国专利公开2003/0055021中报道了3’-氨基腺苷衍生物作为高度选择性的A3激动剂。
Beukers等，J.Med.Chem.，47：3707-3709(2004)报道了非腺苷的腺苷A2B受体激动剂。
在本申请的该第2部分中对任何参考文献的引用并非承认该参考文献为本申请的现有技术。
3.发明内容
在一个实施方案中，本发明提供式(Ia)的化合物：
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为：
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-3-到7-元的单环杂环或-8-到12-元的双环杂环；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)，或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
在另一个实施方案中，本发明提供式(Ib)的化合物：
Figure A200580039242D00451
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242D00461
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R9)R10、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基或-3-到7-元的单环杂环；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
R9为-C1-C10烷基、-(CH2)p-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)p-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)p-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-C(O)-苯基或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R9和R10与它们连接的碳原子结合在一起，形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基、3-环己烯基或1，2，3，4-四氢萘基团；
R10为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)p-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)p-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)p-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为1到4的整数；
每个n独立地为1到5的整数；和
每个p独立地为0到5的整数。
在又一个实施方案中，本发明提供式(Ic)的化合物：
Figure A200580039242D00481
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242D00482
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-3-到7-元的单环杂环或-8-到12-元的双环杂环；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
在又一个实施方案中，本发明提供式(Id)的化合物：
Figure A200580039242D00501
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242D00502
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到-7元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
式(Ia)，(Ib)，(Ic)或(Id)的化合物或其可药用盐(“嘌呤衍生物”)可用于治疗或预防心血管疾病、神经病症、皮肤病症、缺血性状况、再灌注损伤、创伤、辐射诱导的损伤、炎症性疾病或细胞增殖病症(各自为“病况”)。
本发明还提供包括有效量的嘌呤衍生物和生理学可接受的媒介物的组合物。该组合物可用于治疗或预防病况。
本发明另外提供治疗或预防病况的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的嘌呤衍生物。
通过以下描述阐明本发明的细节。本发明的其它特点、目的、和优点可以从说明书和权利要求显而易见。本说明书中引用的所有专利、专利申请和公开都被并入本文作为参考，用于所有目的。
4.附图的简要说明
图1表示化合物24对哮喘相关炎症的BALB-C鼠模型中的TNF-α水平(pg/mL)的影响。最左侧的阴影条形图表示未经处理的对照小鼠中的TNF-α水平(pg/mL)。中间的条形图组表示通过口服化合物24处理的小鼠中的TNF-α水平(pg/mL)，计量分别是0.03mg/kg(黑色条形图)、0.1mg/kg(灰色条形图)、和0.3mg/kg(白色条形图)。最右侧的条形图组表示通过腹膜内给予化合物24处理的小鼠中TNF-α水平(pg/mL)，剂量分别为0.03mg/kg(黑色条形图)、0.1mg/kg(灰色条形图)、和0.3mg/kg(白色条形图)。
图2表示化合物24对哮喘相关炎症的BALB-C鼠模型中MIP-1α水平(pg/mL)的影响。最左侧的阴影条形图表示未经处理的对照小鼠中的MIP-1α水平(pg/mL)。中间的条形图组表示通过口服化合物24处理的小鼠中MIP-1α水平(pg/mL)，剂量分别为0.03mg/kg(黑色条形图)、0.1mg/kg(灰色条形图)、和0.3mg/kg(白色条形图)。最右侧的条形图组表示通过腹膜内给予化合物24处理的小鼠中MIP-1α水平(pg/mL)，剂量分别为0.03mg/kg(黑色条形图)、0.1mg/kg(灰色条形图)、和0.3mg/kg(白色条形图)。
5.发明的详细说明
5.1定义
如本文中使用的，术语“C1-C6烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基。在一个实施方案中，C1-C6烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则C1-C6烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C10烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C10烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基和新癸基。在一个实施方案中，C1-C10烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则C1-C10烷基为未被取代的。
“C2-C6炔基”是指包含2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链的不饱和烃。C2-C6炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、和异己炔。
“C2-C10炔基”是指包含2-10个碳原子和至少一个三键的直链或支链的不饱和烃。C2-C10炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、异己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、异庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、异辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、异壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔、5-癸炔、和异癸炔。
如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。在一个实施方案中，芳基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则芳基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C3-C8单环环烷基”为3-、4-、5-、6-、7-或8-元的饱和非芳族单环环烷基环。代表性的C3-C8单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。在一个实施方案中，C3-C8单环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则C3-C8单环环烷基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C3-C8单环环烯基”为具有至少一个桥环双键但不是芳族的3-、4-、5-、6-、7-或8-元的非芳族单环碳环。应该理解，当任两个基团与连接它们的碳原子一起形成C3-C8单环环烯基时，连接这两个基团的碳原子仍然是四价的。代表性的C3-C8单环环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、1，3-环丁二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、-1，3，5-环庚三烯基、环辛烯基、1，3-环辛二烯基、1，4-环辛二烯基、-1，3，5-环辛三烯基。在一个实施方案中，C3-C8单环环烯基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则C3-C8单环环烯基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C8-C12双环环烷基”为8-、9-、10-、11-或12-元的饱和、非芳族的双环环烷基环系。代表性的C8-C12双环环烷基包括但不限于十氢萘、八氢化茚、十氢苯并环庚烯和十二氢庚间三烯并庚间三烯。在一个实施方案中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则C8-C12双环环烷基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C8-C12双环环烯基”为具有至少一个桥环双键的8-、9-、10-、11-或12-元的芳族或非芳族双环环烷基环系。应该理解，当任两个基团与连接它们的碳原子一起形成C8-C12双环环烯基时，连接这两个基团的碳原子仍然是四价的。代表性的C8-C12双环环烯基包括但不限于四氢化萘、八氢化萘、六氢化萘、六氢化茚、四氢化茚、八氢苯并环庚烯、六氢苯并环庚烯、四氢苯并环庚烯、十氢庚间三烯并庚间三烯、八氢庚间三烯并庚间三烯、六氢庚间三烯并庚间三烯、和四氢庚间三烯并庚间三烯。在一个实施方案中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则C8-C12双环环烯基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“2-环戊烯基”是指以下化学基团：
Figure A200580039242D00561
如本文中使用的，术语“3-环戊烯基”是指以下化学基团：
Figure A200580039242D00562
如本文中使用的，术语“2-环己烯基”是指以下化学基团：
Figure A200580039242D00563
如本文中使用的，术语“3-环己烯基”是指以下化学基团：
Figure A200580039242D00564
如本文中使用的，术语“4-环己烯基”是指以下化学基团：
Figure A200580039242D00565
如本文中使用的，术语“有效量”是指有效用于治疗或预防病况的嘌呤衍生物的量。
如本文中使用的，术语“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“-3-到7-元的单环杂环”是指：(i)3-或4-元的非芳族的单环环烷基，其中一个环碳原子已经被N、O或S原子代替；或(ii)5-、6-、或7-元的芳族或非芳族的单环环烷基，其中1-4个环碳原子已经独立地被N、O或S原子代替。非芳族的-3-到7-元单环杂环可通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-3-到7-元单环杂环通过环碳原子连接。-3-到7-元的单环杂环的代表性例子包括但不限于呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、苯硫基、三嗪基、***基，在一个实施方案中，-3-到7-元的单环杂环被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。如无指出，则-3-到7-元的单环杂环为未被取代的。
术语“-8-到12-元的双环杂环”是指双环的-8-到12-元芳族或非芳族的双环环烷基，其中双环环系中的一个或两个环的1-4个环碳原子独立地被N、O或S原子代替。这一类包括稠合于苯环的-3-到7-元单环杂环。-8-到12-元单环杂环的非芳族环通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-8-到12-元单环杂环通过环碳原子连接。-8-到12-元的双环杂环的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、和占吨基。在一个实施方案中，-8-到12-元的双环杂环的每个环可被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指出，-8-到12-元的双环杂环为未被取代的。
术语“-3-到7-元的含氮单环杂环”是指：(i)3-或4-元的非芳族的单环环烷基，其中一个环碳原子已经被N原子代替；或(ii)5-、6-或7-元的芳族或非芳族的单环环烷基，其中1个环碳原子已经被N原子代替，并且其余环碳原子中的0-3个已经独立地被N、O或S原子代替。非芳族的-3-到7-元的含氮单环杂环可通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-3-到7-元的含氮单环杂环通过环碳原子连接。-3-到7-元的含氮单环杂环的代表性例子包括但不限于呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻嗯基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、三嗪基、或***基。在一个实施方案中，-3-到7-元的含氮单环杂环被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指出，-3-到7-元的含氮单环杂环为未被取代的。
术语“-8-到12-元的含氮双环杂环”是指-8-到12-元的芳族或非芳族的双环环烷基，其中一个环碳原子已经被N原子代替并且其余环碳原子的0-3个已经独立地被N、O或S原子代替。这一类包括稠合于苯环的-3-到7-元的含氮单环杂环。-8-到12-元单环杂环的非芳族环通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-8-到12-元的含氮单环杂环通过环碳原子连接。-8-到12-元的含氮双环杂环的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异吲唑基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和占吨基。在一个实施方案中，-8-到12-元的含氮双环杂环的每个环可被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指出，-8-到12-元的含氮双环杂环为未被取代的。
如本文中使用的，术语“亚苯基”是指其中苯环的氢原子中有两个已经被单键代替。“亚苯基”的代表性例子如下：
如本文中使用的，“可药用盐”为酸和嘌呤衍生物的碱性氮原子的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、洒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“可药用盐”还指具有酸性官能团如羧酸官能团的嘌呤衍生物与碱的盐。适合的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未被取代的或被羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺、三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙胺；单、二或三(2-OH-低级烷基胺)，如单、二或三(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三(羟基甲基)甲基胺；N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。术语“可药用盐”还包括嘌呤衍生物的水合物。
“主体”为哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类的灵长类动物如猴子、黑猩猩或狒狒。在一个实施方式中，所述猴子为恒河猴。在一个实施方案中，主体为人。
如本文中使用的，术语“分离和纯化的”是指与反应混合物中的其它组分或天然来源分离。在某些实施方案中，分离物包含相对于分离物的重量为至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的嘌呤衍生物。在一个实施方案中，分离物包含相对于分离物的重量为至少95％的嘌呤衍生物。
如本文中使用的，术语“基本上不含其相应的相反对映体”是指嘌呤衍生物包含不超过约10重量％的其相应的相反对映体。在一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约5重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约1重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约0.5重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤衍生物包含不超过约0.1重量％的其相应的相反对映体。
如本文中使用的，术语“基本上不含其相应的其它端基异构体”是指嘌呤衍生物包含不超过约10重量％的其相应的其它端基异构体。在一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约5重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约1重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约0.5重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤衍生物包含不超过约0.1重量％的其相应的其它端基异构体。
5.2 嘌呤衍生物
5.2.1 式(Ia)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ia)的嘌呤衍生物：
Figure A200580039242D00611
其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，和A和B相对于彼此为反式；B和C相对于彼此为顺式；和C和D相对于彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-3-到7-元的单环杂环。
在另一个实施方案中，R1为-8-到12-元的双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，R3为-芳基。
在另一个实施方案中，R3为-3-到7-元的单环杂环或-8-到12-元的双环杂环。
在又一个实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，C和D相对于彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D相对于彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ia)的嘌呤衍生物和生理学可接受的媒介物。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ia)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防病况的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的式(Ia)的嘌呤衍生物。
式(Ia)的嘌呤衍生物可作为单独的对映体形式存在，例如由式(Ia′)或式(Ia＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00621
(Ia′)
Figure A200580039242D00631
其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团A相同时、和在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia’)的嘌呤衍生物为式(Ia＂)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia＂)的嘌呤衍生物为式(Ia’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ia’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ia＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia＂)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Ia＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Ia＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Ia＂)的嘌呤衍生物的外消旋混合物存在。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物可作为单独的对映体形式存在，例如，由式(Iaa′)或(Iaa＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00641
Figure A200580039242D00642
其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa’)的嘌呤衍生物为式(Iaa”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa”)的嘌呤衍生物为式(Iaa’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Iaa’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Iaa＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Iaa’)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物存在，其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Iaa’)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物存在，其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Iaa’)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa’)的嘌呤衍生物为式(Ia’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ia’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia’)的嘌呤衍生物为式(Iaa’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Iaa”)的嘌呤衍生物为式(Ia＂)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ia＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Iaa”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ia＂)的嘌呤衍生物为式(Iaa”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Iaa’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Iaa＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ia’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ia＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ia＂)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Iaa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia’)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Iaa’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iaa’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia’)的嘌呤衍生物和式(Iaa’)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia＂)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ia＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia＂)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Iaa”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ia＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ia)的嘌呤衍生物作为式(Ia＂)的嘌呤衍生物和式(Iaa”)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
5.2.2 式(Ib)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ib)的嘌呤衍生物：
Figure A200580039242D00671
其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且A和B相对于彼此为反式；B和C相对于彼此为顺式；和C和D相对于彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为乙基。
在另一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R9)R10。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)mCOOH。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(-3-到7-元的单环杂环)。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，R3为-芳基。
在另一个实施方案中，R3为-3-到7-元的单环杂环。
在特定的实施方案中，R3为甲基。
在另一个特定的实施方案中，R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H和R3为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为-H和R3为乙基。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基和R3为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1和R3各自为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H、R2为-NH-N＝C(R9)R10、和R3为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为-H、R2为-NH-N＝C(R9)R10、和R3为乙基。
在另一个特定的实施方案中，R2为-H和为R3为乙基。
在一个实施方案中，C和D相对于彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D相对于彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ib)的嘌呤衍生物和生理学可接受的媒介物。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ib)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防病况的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的式(Ib)的嘌呤衍生物。
式(Ib)的嘌呤衍生物可作为单独的对映体形式存在，例如，由式(Ib′)或(Ib＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00701
其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib’)的嘌呤衍生物为式(Ib＂)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib＂)的嘌呤衍生物为式(Ib’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ib’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ib＂)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ib＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib＂)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ib’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ib＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ib＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ib＂)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Ibb’)或(Ibb＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00721
其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb’)的嘌呤衍生物为式(Ibb”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb”)的嘌呤衍生物为式(Ibb’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ibb’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ibb＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ibb’)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ibb’)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ibb’)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb’)的嘌呤衍生物为式(Ib’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib’)的嘌呤衍生物为式(Ibb’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ibb”)的嘌呤衍生物为式(Ib＂)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ib＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ibb”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ib＂)的嘌呤衍生物为式(Ibb”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ibb’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ibb＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ib’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ib＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ib)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ib＂)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ibb’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ibb’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib’)的嘌呤衍生物和式(Ibb’)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib＂)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ib＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib＂)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ibb”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ib＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ib)的嘌呤衍生物作为式(Ib＂)的嘌呤衍生物和式(Ibb”)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
示例性的式(Ib’)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
Figure A200580039242D00751
 
化合物 R1 R9
24 -H -4-环己烯基
25 -H -亚苯基-4-(CH2CH2COOEt)
26 -H -亚苯基-4-(CH2CH2COOH)
27 -H -亚苯基-4-(-C≡C-CH2CH2CH2CH3)
28 -H -(1-甲基)-1H-咪唑-5-基
29 -H -(1，3-二甲基)-1H-吡唑-5-基
30 -H -(1-甲基)-1H-吡咯-4-基-2-羧酸甲酯
31 -H -(3，5-二甲基)-异噁唑-4-基
32 -H -1H-咪唑-4-基
33 -H -(2-甲基)-呋喃-5-基-3-羧酸甲酯
34 -H -3，4-二氢-2H-吡喃-2-基(外消旋物)
35 -H -四氢呋喃-3-基
36 -H -呋喃-3-基
37 -H -呋喃-2-基
38 -H -四氢吡喃-2-基(外消旋物)
39 -H -3，4-二氢-2H-吡喃-5-基(外消旋物)
40 -H -2H-色烯-3-基
41 -H -C(O)-苯基
42 -CH2CH3 -异丁基
43 -H -3，4-二氢-2H-吡喃-2-(R)-基
44 -H -3，4-二氢-2H-吡喃-2-(S)-基
 
45 -H -(5-羟基甲基)-呋喃-2-基
46 -H -(5-CH2CH2COOH)-呋喃-2-基
47 -H -苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基
48 -H -2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基
49 -H -CH2CH2CH(CH3)2
及其可药用盐。
式34的化合物是外消旋的，表示为下式：
Figure A200580039242D00761
5.2.3 式(Ic)的嘌呤衍生物
如上所述，本发明包括式(Ic)的嘌呤衍生物：
Figure A200580039242D00762
其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且A和B相对于彼此为反式；B和C相对于彼此为顺式；和C和D相对于彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为甲基。
在特定的实施方案中，R1为乙基。
在一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在特定的实施方案中，R1为环戊基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在又一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在一个实施方案中，R3为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R3为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在另一个实施方案中，R3为-3-到7-元的单环杂环或-8-到12-元的双环杂环；
在一个实施方案中，C和D相对于彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D相对于彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Ic)的嘌呤衍生物和生理学可接受的媒介物。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Ic)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防病况的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的式(Ic)的嘌呤衍生物。
式(Ic)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Ic’)或式(Ic＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00781
其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic’)的嘌呤衍生物为式(Ic＂)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic＂)的嘌呤衍生物为式(Ic’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ic’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ic＂)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ic＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic＂)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Ic’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Ic＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Ic＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Ic＂)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Icc’)或(Icc＂)所示的单独的对映体形式：
其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc’)的嘌呤衍生物为式(Icc”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc”)的嘌呤衍生物为式(Icc’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Icc’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Icc＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Icc’)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc’)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Icc’)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc”)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Icc’)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc’)的嘌呤衍生物为式(Ic’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ic’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic’)的嘌呤衍生物为式(Icc’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Icc”)的嘌呤衍生物为式(Ic＂)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Ic＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Icc”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Ic＂)的嘌呤衍生物为式(Icc”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Icc’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Icc＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Icc”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ic’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Ic＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Ic)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Ic＂)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Icc’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic’)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Icc’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc’)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic’)的嘌呤衍生物和式(Icc’)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic＂)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Ic＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Icc”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic＂)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Icc”)的嘌呤衍生物的量超过式(Ic＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Ic)的嘌呤衍生物作为式(Ic＂)的嘌呤衍生物和式(Icc”)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
5.2.4 式(Id)的嘌吟衍生物
如上所述，本发明包括式(Id)的嘌呤衍生物：
Figure A200580039242D00831
其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且A和B相对于彼此为反式；B和C相对于彼此为顺式；和C和D相对于彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为乙基。
在另一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在另一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一个实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-C3-C8单环环烯基。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)mCOOH。
在又一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(C1-C10烷基)。
在另一个实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(-3-到7-元的单环杂环)。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，R3为-芳基。
在另一个实施方案中，R3为-3-到7-元的单环杂环。
在又一个实施方案中，R3为-8-到12-元的双环杂环。
在另一个实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基。
在又一个实施方案中，R3为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在特定的实施方案中，R3为甲基。
在另一个特定的实施方案中，R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H和R3为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为-H和R3为乙基。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基和R3为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1和R3各自均为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H、R2为-NH-N＝C(R5)R6、和R3为-C1-C10烷基。
在特定的实施方案中，R1为-H、R2为-NH-N＝C(R5)R6、和R3为乙基。
在另一个特定的实施方案中，R2为-H和为R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H、R2为-CN、和R3为-C1-C10烷基。
在另一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基、R2为-CN、和R3为-C1-C10烷基。
在又一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基、R2为-CN和R3为-甲基。
在又一个实施方案中，R1为-甲基、R2为-CN和R3为-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，C和D相对于彼此为顺式。
在另一个实施方案中，C和D相对于彼此为反式。
本发明还提供组合物，其包括有效量的式(Id)的嘌呤衍生物和生理学可接受的媒介物。
本发明另外提供分离和纯化形式的式(Id)的嘌呤衍生物。
本发明另外提供用于治疗或预防病况的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的式(Id)的嘌呤衍生物。
式(Id)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如(Id’)或式(Id＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00861
Figure A200580039242D0087144925QIETU
其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id’)的嘌呤衍生物为式(Id＂)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Id’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id＂)的嘌呤衍生物为式(Id’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Id’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id’)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Id＂)表示的其相应的对映体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Id＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id＂)的嘌呤衍生物基本上不含由式(Id’)表示的其相应的对映体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Id＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id’)的嘌呤衍生物的量超过式(Id＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Id＂)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Id’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Id＂)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物可以作为单独的对映体形式存在，例如如式(Idd’)或(Idd＂)所示的单独的对映体形式：
Figure A200580039242D00881
其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd’)的嘌呤衍生物为式(Idd”)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd”)的嘌呤衍生物为式(Idd’)的嘌呤衍生物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Idd’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Idd＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的相反对映体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Idd’)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd’)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Idd’)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd”)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Idd’)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的外消旋混合物形式存在。
在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Ib’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd’)的嘌呤衍生物为式(Id’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Id’)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd’)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id’)的嘌呤衍生物为式(Idd’)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A与式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D与式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Idd”)的嘌呤衍生物为式(Id＂)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团A与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团A相同、和在式(Id＂)的嘌呤衍生物的基团D与式(Idd”)的嘌呤衍生物的基团D相同时，式(Id＂)的嘌呤衍生物为式(Idd”)的嘌呤衍生物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Idd’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Idd＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Idd”)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Id’)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id’)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物具有如上所述的式(Id＂)，其中A、B、C和D如上述对于式(Id)的嘌呤衍生物所定义的，并且其中式(Id＂)的嘌呤衍生物基本上不含其相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Idd’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id’)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Idd’)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd’)的嘌呤衍生物的量超过式(Id’)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id’)的嘌呤衍生物和式(Idd’)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id＂)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Id＂)的嘌呤衍生物的量超过式(Idd”)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id＂)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的混合物形式存在，其中式(Idd”)的嘌呤衍生物的量超过式(Id＂)的嘌呤衍生物的量。
在另一个实施方案中，式(Id)的嘌呤衍生物作为式(Id＂)的嘌呤衍生物和式(Idd”)的嘌呤衍生物的等摩尔混合物形式存在。
示例性的式(Id’)的嘌呤衍生物包括以下列举的化合物：
 
化合物 R1 R3
50 -H -CH2CH3
51 -H -CH3
52 -CH2CH3 -CH2CH3
53 -CH2CH3 -CH3
54 -CH3 -CH3
55 -CH3 -CH2CH3
及其可药用盐。
另一个说明性的式(Id’)的化合物为以下化合物：
Figure A200580039242D00921
及其可药用盐。
嘌呤衍生物可包含一个或多个手性中心。当在化学结构或名称中没有指出立体化学时，该结构或名称包括两种对映体、其外消旋物及其所有混合物。
另外，嘌呤衍生物可包含一个或多个双键。当在化学结构或名称中没有指出双键的特定几何异构体时，该结构或名称包括双键的顺式异构体、反式异构体及其所有混合物。
5.3 制备嘌呤衍生物的方法
嘌呤衍生物可根据有机化学领域技术人员公知的方法或通过使用图解1-6中所示的合成方法制备。
图解1表示制备核苷中间体的方法，所述中间体可用于制备式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的嘌呤衍生物。
图解1
其中R2如上述对于式(Ia)，(Ib)，(Ic)和(Id)的嘌呤衍生物所定义的。
可使用六甲基二硅氮烷锂和三氟甲磺酸三甲基硅酯使式1的保护的核糖化合物与式2的嘌呤化合物偶联，随后使用三氟乙酸除去丙酮化合物，得到式3的核苷中间体及其相应的式4的其它端基异构体。同样地，可使式5的保护的核糖四乙酸酯与式2的化合物偶联，得到式6的保护的乙酰基核苷中间体及其相应的式7的其它端基异构体。
图解2表示可用于制备式8的腺苷中间体的方法，其可用于制备式(Ia)、(Ib)、(Ic)、和(Id)的嘌呤衍生物。
图解2
Figure A200580039242D00941
其中R1和R2如本文中上述对于式(Ia)-(Id)嘌呤化合物所定义的。
在樟脑磺酸的存在下使用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷将式3a的6-氯腺苷衍生物转化为2′，3′-丙酮化合物。然后可在碱的存在下使用式R1-NH2的胺将丙酮化合物进一步衍生化，以得到式8的化合物。
或者，使用六甲基二硅氮烷锂和三氟甲磺酸三甲基硅酯使式2的嘌呤化合物与式Z的四乙酸酯保护的核糖化合物偶联。可以将得到的加合物通过在樟脑磺酸的存在下使用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷保护为其丙酮化合物衍生物，以得到式8的化合物。
图解3说明可用于制备其中R2为-NH-N＝C(R5)R6的嘌呤衍生物的方法。
图解3
Figure A200580039242D00951
其中X为-Cl或-I，R1、R3、R5和R6如上文中对于嘌呤衍生物所定义的。
通过在樟脑磺酸的存在下用2，2-二甲氧基丙烷处理、或者在高氯酸的存在下用丙酮处理，将式9的2-氯腺苷或2-碘腺苷衍生物转化为式10的丙酮化合物衍生物。然后使用一个三步的过程将式10的化合物的羟甲基转化为式11的酰胺。首先使用TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基))将10的羟基氧化，以得到相应的羧酸中间体，然后在甲醇中使用亚硫酰氯将其转化为相应的酰基氯或酯中间体。然后将酰基氯中间体与式R3NH2的胺偶联，从而得到式11的酰胺化合物。然后可以在碱存在下通过与式R1-Z的亲电子试剂反应任选地将式11化合物的NH2衍生化，或者如果目标化合物的R1＝H，可将其直接用于下一步。然后使用TFA除去式11的化合物的丙酮化合物保护基，从而得到式12的2’，3’-二羟基化合物，然后将其在2-位衍生化，以提供多种化合物类别。如图解1中具体说明的，式12的化合物可用水合肼处理，以提供式13的肼，其可随后与式R5C(O)R6的酮或醛偶联，从而得到其中R2为-NH-N＝CR5(R6)的嘌呤衍生物。
图解4说明了制备其中R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4的嘌呤衍生物的方法。
图解4
Figure A200580039242D00961
其中R2为-NHNHC(O)R4，
-NHNHC(O)OR4，或
-NHNHC(O)NHR4的嘌呤衍生物
其中X为-Cl或-I；R1和R3如本文中上述对于式(Ia)-(Id)的嘌呤衍生物定义的；Ra为R4、-OR4或-NHR4。
使式11的2-氯腺苷或2-碘腺苷衍生物与水合肼反应，以提供式14的肼化合物。然后将式14的化合物的肼基团与式Ra-C(O)-Z的化合物偶联，然后用TFA处理，以提供其中R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4的嘌呤衍生物。
图解5表示可用于制备其中R2为-CN的嘌呤衍生物的方法。
图解5
Figure A200580039242D00971
其中R1和R3如上文中对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
将式15的2-氨基嘌呤基乙酸酯转化为其2-碘代类似物，然后使其与式R1NH2的胺反应，以提供式16的2-碘腺苷衍生物。然后对式16化合物的芳族碘化物部分进行Pd催化的氰化，从而将式16的化合物转化为其2-氰基衍生物(17)。可以使用TEMPO将式17化合物的游离羟基氧化为相应的式18羧酸。羧酸18然后可在EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)的存在下与式R3NH2的胺偶联，得到式19的酰胺，然后将其用酸(TFA或HCl)处理以除去丙酮化合物基团和提供其中R2为-CN的嘌呤衍生物。
图解6表示制备其中R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4的嘌呤衍生物的方法。
图解6
Figure A200580039242D00981
其中R1和R3如本文中上述对于嘌呤衍生物定义的；Rb为-R4、-OR4、或-NHR4；R4如上述对于式(Ia)-(Id)的嘌呤衍生物定义的；和X为-Cl或-Br。
将式15的乙酸嘌呤酯的2-氨基与式RbC(O)-X的酰基卤、卤代甲酸酯、或卤代氨基甲酰基偶联，然后在甲醇中用碳酸钾处理，从而提供式20的羟基化合物。然后使化合物20的氯代基团与式R1-NH2的胺反应，从而提供式21的化合物，使用TEMPO将其氧化，从而提供式22的羧酸中间体。然后可将式22的羧酸与式R3NH2的胺偶联，从而提供式23的羧酰胺基化合物，然后用酸处理以除去丙酮化合物基团并且提供其中R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4的嘌呤衍生物。
图解7表示可用于制备其中R2为-CN的嘌呤衍生物的另一个方法。
图解7
Figure A200580039242D00991
其中R1和R3如上文中对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
使2，6-二氯嘌呤(A)与式R1NH2的胺反应，提供相应的式B的氨基化合物。然后可使用钯催化的偶联反应将B的2-氯代基团转化为腈，如在Zapf，等，Chemical Communications，4：431-440(2005)中所述，从而提供式C的2-氰基嘌呤基化合物。然后使式C的化合物与呋喃核糖四乙酸酯偶联，从而提供式D的三醋酸酯核苷化合物。随后使用例如碳酸钾将D的乙酸酯基团水解，并在丙酮的存在下用2，2-二甲氧基丙烷(DMP)和樟脑磺酸(CSA)将得到的2’，3’-二醇保护为其丙酮化合物，从而提供式17的化合物，其可以进一步如上述图解5中所述加工，从而提供其中R2为-CN的嘌呤衍生物。
图解8表示可用于制备其中R2为-CN和其中R1和R3相同的嘌呤衍生物的方法。
图解8
Figure A200580039242D01011
其中R1和R3如上文中对于式(Ia)的嘌呤衍生物所定义的。
使用例如亚硝酸或亚硝酸烷基酯将式F的嘌呤基化合物的2-氨基重氮化，然后可将得到的重氮盐与CuCN反应，从而提供式G的2-氰基嘌呤基化合物。然后使用TEMPO将G的5’-羟基氧化为相应的羧酸H。然后使式H的化合物与亚硫酰氯反应，以提供式J的中间体5’，6’-二氯化合物，其随后与化学计量过量的式RNH2的胺反应，从而提供式K的嘌呤基化合物。然后可使用TFA除去式K的化合物的丙酮化合物基团，从而提供其中R2为-CN和其中R1与R3相同的嘌呤衍生物。
5.4 本发明的治疗/预防给药和组合物
由于嘌呤衍生物的活性，它们可有利地用于兽医或人医药中。如上所述，嘌呤衍生物可用于治疗或预防有需要的主体中的病况。
当对主体给药时，嘌呤衍生物可以作为包括生理学可接受的载体或媒介物的组合物中的组分给药。本发明的包括嘌呤衍生物的组合物可以口服给药。嘌呤衍生物还可以任何其它方便的途径给药，例如，通过输注或快速(bolus)注射，通过上皮(例如皮肤)或粘膜皮肤(例如口腔粘膜、直肠粘膜或肠粘膜)的吸收，或通过吸入给药，并且可与其它的生物活性剂一同给药。给药可以是全身或局部的。可以使用各种已知的递送体系，包括在脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中的囊封***。
给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、***内、透皮、直肠给药，通过吸入给药，或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤的局部给药。在有些情况下，给药将使嘌呤衍生物释放入血流中。给药方式可以由实践者进行判断。
在一个实施方案中，嘌呤衍生物经口服给药。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物经静脉内给药。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物局部性给药。
在其它实施方案中，理想地可将嘌呤衍生物局部给药。这可以通过例如以下的非限制性方式实现：在手术期间通过局部输注；局部施用(如直接施用至创伤或与创伤敷料结合使用)；通过注射，借助于导管、借助于栓剂或灌肠剂、或借助于植入物，所述植入物为多孔性、非多孔性或凝胶状物质，包括膜如sialastic膜或纤维。
在某些方案中，理想地可通过任何适当的途径将嘌呤衍生物引入到中枢神经***、循环***或胃肠道中，所述途径包括心室内、鞘内注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌肠剂，或通过邻接周围神经注射。心室内注射可以通过心室内导管变得更为方便，所述导管如附着于容器如Ommaya容器的心室内导管。
还可使用经肺给药，例如使用喷雾器的吸入器、和与雾化剂一起配制，或通过在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中的灌注。在某些方案中，嘌呤衍生物可以与常规的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物可以在小泡特别是脂质体中被递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat or prevent等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在其它方案中，嘌呤衍生物可以在控释***或缓释***中被递送(例如参见Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它的控释或缓释***。在一个方案中可使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of ControlledRelease(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball eds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.MCromol.Chem.，2：61(1983)；Levy等人，Science 228：190(1935)；During等人，Ann.Neural.25：351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg.71：105(1989))。
在另一方案中，可将控释或缓释体系置于嘌呤衍生物的目标附近，如脊柱、脑、结肠、皮肤、心脏、肺或胃肠道，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明的组合物可以任选包括适当量的生理学可接受的赋形剂。
这些生理学可接受的赋形剂可以是液体如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学可接受的赋形剂可以是盐水、***树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态氧化硅、脲等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个方案中，生理学可接受的赋形剂当对主体给药时是无菌的。当嘌呤衍生物经静脉内给药时，水可以是特别有用的赋形剂。还可以使用盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂，特别是注射液用液体赋形剂。合适的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可包括少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以是以下形式：溶液、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、含有液体的胶囊、粉末剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂、或任何其它适于使用的剂型。组合物的一个方案是胶囊形式。合适的生理学可接受的赋形剂的其它例子在并入本文作为参考的Remington’s PharmCeutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，19th ed.1995)中描述。
在一个方案中，嘌呤衍生物根据常规过程配制为适于对人口服给药的组合物。口服给药的组合物可以是例如片剂、锭剂、水悬浮剂或油悬浮剂、粒剂、粉末剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。口服组合物可以含有一种或多种试剂，例如，甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供治疗学适口的制剂。另外，其中在片剂或丸剂形式中，组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长时段内的持续作用。包绕的选择性渗透膜主动性驱动嘌呤衍生物也适于口服给药组合物。在这些后述平台中，得自胶囊周围环境的流体可以被驱动化合物吸入，其溶胀以移动药剂或药剂组合物通过孔，这些递送平台可以提供与立即释放制剂的尖峰曲线相对比的基本上为0级的递送曲线。还可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个方案中，赋形剂为药用级的。
在另一个实施方案中，嘌呤衍生物可以配制用于静脉内给药。一般地，静脉内给药用组合物包括无菌的等渗的水性缓冲液。如果必要，该组合物也可包括增溶剂。静脉内给药用组合物可任选包括局部麻醉剂如利多卡因以减少在注射部位的疼痛。通常，各成分可以分别供给或在单位剂型中混合在一起被供给，例如作为在标明活性剂用量的密闭容器如安瓿或小瓶中的冻干粉末或无水浓缩物。当嘌呤衍生物通过输注给药时，它们可以使用例如含有无菌药用级的水或盐水的输液瓶进行分配。当嘌呤衍生物通过注射给药时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿使得各成分在给药前可以混合。
嘌呤衍生物可以控释或缓释方式或通过本领域普通技术人员公知的递送装置进行给药。这些剂型可使用例如以下的物质用于提供一种或多种活性成分的控释释放或缓释释放：羟丙基甲基纤维素、其它聚合基质、凝胶、渗透膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体、微球体、或其组合，以提供不同比例的所需的释放曲线。本领域技术人员公知的适当的控释或缓释制剂包括本文所述的那些，可以容易地选择用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适于口服给药的独立的单位剂型，例如但不限于片剂、胶囊、胶囊锭和适于控释或缓释的囊片。
控释或缓释组合物可以在最初释放一定量的嘌呤衍生物，其迅速产生所需的治疗或预防作用，并逐渐地和连续地释放其它量的嘌呤衍生物以在延长时段内维持这一治疗或预防作用的水平。为了维持嘌呤衍生物在体内的恒定水平，嘌呤衍生物可以以代替被新陈代谢和从体内***掉的嘌呤衍生物量的速率从所述剂型释放。活性成分的控释或缓释释放可以被各种条件刺激，所述条件包括但不限于pH改变、温度改变、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。
有效用于治疗或预防病况的嘌呤衍生物的量可以通过标准临床技术测定。另外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助鉴定最佳的剂量范围。使用的精确剂量还依赖于给药途径、治疗状况的严重性并且可根据保健医师的判断进行判断。然而，合适的有效剂量可以为每4小时约10微克到约5克，尽管通常为每4小时约500毫克或更低。在一个方案中，有效剂量为每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。可以经不同的时段给予相等的剂量，所述时段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两月。与整个疗程相当的剂量的数量和频率可以根据保健医师的判断确定。本文所述的有效剂量是指总的给药量；也就是说，如果给予超过一次的嘌呤衍生物，则有效剂量相当于总的给药量。
有效治疗或预防病况的嘌呤衍生物的量通常为每天0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重。在一个实施方案中，为每天约0.1mg/kg体重到约50mg/kg体重，在另一方案中，为每天约1mg/kg体重到约20mg/kg体重。
可以在用于人体之前在体外或体内试验嘌呤衍生物的期望的治疗或预防活性。
用于治疗或预防病况的本发明方法可以另外包括对给予嘌呤衍生物的主体给予另一种治疗剂。在一个实施方案中，其它治疗剂以有效量给药。
其它治疗剂的有效量为本领域技术人员公知的。然而，确定其它治疗剂的最佳有效量范围是在本领域技术人员的权限内。在本发明的一个实施方案中，在对主体给予另一种治疗剂时，嘌呤衍生物的有效量小于不给予其它治疗剂时的嘌呤衍生物的有效量。在这种情况中，不束缚于理论，认为嘌呤衍生物和其它治疗剂协同起作用。
在一个方案中，其它的治疗剂为抗炎药。有用的抗炎药的例子包括但不限于肾上腺类固醇如氢化可的松、可的松、氟可的松、***、氢化***、6α-甲基氢化***、曲安西龙、倍他米松和***；和非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、对乙酰氨基酚(acetaminephen)、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非昔布、塞来昔布、依托度酸和尼美舒利。
在其它方案中，其它的治疗剂为抗心血管疾病药。有用的抗心血管疾病药的例子包括但不限于卡尼汀；硫胺；和毒蕈碱性受体拮抗剂，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、托吡卡胺、哌仑西平、异丙托品、替沃托品和托特罗定。
在另一个实施方案中，其它的治疗剂为止吐药。有用的止吐药的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰基亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、***隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢***酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为造血的集落刺激因子。合适的造血集落刺激因子包括但不限于非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭、和阿法依泊汀(epoietin alfa)。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为止痛剂。在一个实施方案中，止痛剂为***样物质止痛剂。在另一个实施方案中，止痛剂为非***样物质止痛剂。合适的***样物质止痛剂包括但不限于***、***、可待因、纳布啡、布托啡诺、甲苯噻嗪、metedomidine、氢***酮、氢可酮、羟***酮、羟考酮、美托酮、阿扑***、去甲***、埃托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪、piminidine、倍他罗定、地芬诺酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左啡诺、右美沙芬、非那佐辛、喷他佐辛、环佐辛、***、异***和右丙氧芬。合适的非***样物质止痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸(diclofinac)、diflusinal、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯胺苯酸、甲芬那酸(mefanamic acid)、萘丁美酮、纳普洛辛(naprosin)、萘普生、吡罗昔康、和舒林酸。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗焦虑剂。合适的抗焦虑剂包括但不限于丁螺环酮、和苯二氮桌类，如***、劳拉西泮、奥沙西泮(oxazapam)、二钾氯氮卓、氯硝西泮、利眠宁、和阿普***。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为抗菌剂。合适的抗菌剂包括但不限于β-内酰胺类，如青霉素、头孢菌素、拉氧头孢、亚胺培南/西司他丁、和氨曲南；氨基糖苷类，例如amikasin、庆大霉素、奈替米星(netilmycin)、和妥布霉素；大环内酯类，例如红霉素、阿奇霉素、和克拉霉素；氟喹啉；甲硝唑；氨磺酰；四环素；甲氧苄啶(trimethroprim)；和万古霉素。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗病毒剂。在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗病毒剂。合适的抗病毒药包括但不限于阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、famicyclovir、膦甲酸(foscarnet)、更昔洛韦、rimatandine、司他夫定、zalcitavine和zitovudine。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为抗真菌剂。合适的抗真菌剂包括但不限于多烯类抗真菌剂，例如制霉菌素、两性霉素、克念菌素；吡咯衍生物，例如伊曲康唑、克霉唑、咪康唑、酮康唑、和氟康唑；棘白菌素(echinocandins)；5-氟胞嘧啶；灰黄霉素；两性霉素B；氟胞嘧啶；***类、和特比萘芬。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗寄生虫药。合适的抗寄生虫药包括但不限于伊维菌素、甲苯咪唑、甲氟喹、喷他脒、吡喹酮、胺嘧啶、和奎宁。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为抗瘙痒剂。合适的抗瘙痒剂包括但不限于尿囊素、利多卡因、茶树精油(meleleuca oil)、松焦油和克罗米通。
嘌呤衍生物和其它治疗剂可以相加地起作用，或者在一个实施方案中，协同地起作用。在一个实施方案中，嘌呤衍生物与另一种治疗剂并行给药。在一个实施方案中，可以给药包括有效量的嘌呤衍生物和有效量的另一种治疗剂的组合物。或者，可以并行给药包括有效量的嘌呤衍生物的组合物和包括有效量的另一种治疗剂的不同组合物。在另一个实施方案中，有效量的嘌呤衍生物在给药有效量的另一种治疗剂之前或之后给予。在这种实施方案中，在其它治疗剂发挥其治疗作用时给予嘌呤衍生物，或者在嘌呤衍生物发挥其治疗或预防病况的预防或治疗作用时给予其它治疗剂。
本发明的组合物可以使用如下方法制备，其包括将嘌呤衍生物或可药用盐与生理学可接受的载体或赋形剂混合。可以使用用于将化合物(或者盐)与生理学可接受的载体或赋形剂混合的公知方法完成混合。
5.6 嘌呤衍生物的治疗或预防用途
5.6.1 心血管疾病的治疗或预防
心血管疾病可以通过给予有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、循环休克、心肌病、心脏移植、心脏缺血、心麻痹、心肌梗死、和心脏的心律不齐，例如心房纤维性颤动、室上性心动过速、心房扑动、和阵发性心搏过速。
在一个实施方案中，心血管疾病为心脏缺血、高血压、或动脉粥样硬化。
5.6.2 炎症性疾病的治疗或预防
炎症性疾病可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防。
可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的炎症性疾病包括但不限于器官移植排斥；由于器官移植引起的富氧损伤，包括但不限于以下器官的移植：心脏、肺、肝脏和肾；全身性炎症性反应综合症；关节的慢性炎症性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨吸收有关的骨病；炎症性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴特综合症和克罗恩氏病；炎症性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、和慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎症性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经性眼炎和内眼炎；齿龈的慢性炎症性疾病，包括齿龈炎和牙周炎；关节的炎症性疾病，包括关节炎和骨关节炎；肾的炎症性疾病，包括***性并发症、肾小球肾炎和肾变病；皮肤的炎症性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经***的炎症性疾病，包括神经***的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经退行性病变和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、和病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病，例如microaluminuria和进行性糖尿病性肾病、多神经病、脚的坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周的动脉疾病、非酮病性高糖血性(nonketotic hyperglycemic)-高渗性昏迷、单神经病、自发性神经病、脚溃疡、关节问题、和皮肤或粘膜并发症，例如感染、胫骨斑点、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死；免疫综合症血管炎(immune-complex vasculitis)、***性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎症性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、和动脉粥样硬化；以及可具有显著的炎症性组分的各种其它疾病，包括先兆子痫；慢性肝功能衰竭、脑和脊髓创伤、和癌症。炎症性疾病也可为身体的***性炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性菌致休克、出血性或过敏性休克、或响应于促炎细胞因子由癌症化学疗法诱导的休克，例如与促炎细胞因子有关的休克。这种休克可以由例如作为癌症治疗剂给药的化疗剂所诱导。
在一个实施方案中，炎症性疾病为炎症性肺病、自身免疫炎症性疾病、眼睛的炎症性疾病、齿龈的炎症性疾病、中枢神经***的炎症性疾病、皮肤的炎症性疾病、肠的炎症性疾病、或关节的炎症性疾病。
在一个实施方案中，皮肤的炎症性疾病为银屑病。
在另一个实施方案中，炎症性肺病为哮喘。
5.6.3 神经病症的治疗或预防
神经病症可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防。
可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的神经病症包括但不限于癫痫病症，例如癫痫症；疼痛，包括急性术后疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛、心因性疼痛综合症；精神错乱和痴呆，如莱维体痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克病或克-雅病；睡眠障碍，如失眠、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合症或深眠状态；脑神经疾病如贝尔麻痹；运动疾病，如颤动、张力障碍、图雷特综合症、肌阵挛、亨廷顿舞蹈病、皮质基底核退化退化、舞蹈病、药物诱导的运动障碍、渐进性核上麻痹、帕金森病或震颤麻痹综合征，如多***萎缩症、威尔逊病或多梗塞状态；脱髓鞘病如多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化；神经肌肉病如肌肉营养不良；脑血管疾病如中风；神经眼睛疾病；和精神性障碍，例如精神***症。
在一个实施方案中，治疗或预防的神经病症为癫痫、疼痛、或中风。
5.6.4 缺血性状况的治疗或预防
缺血性状况可以通过给予有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。
可通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的缺血性状况包括但不限于稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉缺血、肠缺血、危象肢缺血、慢性危象肢缺血、脑缺血、急性心脏缺血和中枢神经***的缺血性疾病如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，缺血性病况为心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病、或脑缺血。
5.6.5 再灌注损伤的治疗或预防
再灌注损伤可以通过给予有效量的嘌呤衍生物进行治疗或预防。再灌注损伤可以来自天然发生的事件如心肌梗死或中风，或来自其中血管中的血流被有意地或无意地阻断的手术过程中。
可通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防的再灌注损伤包括但不限于肠再灌注损伤、心肌再灌注损伤；和由心肺分流术、thoracoabrominal动脉瘤修复术、颈动脉内膜切除术或出血性休克引起的再灌注损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤由心肺分流术、胸腹动脉瘤修复术、颈动脉内膜切除术或出血性休克引起。
5.6.6 皮肤病症的治疗或预防
皮肤病症可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防。
可以通过给药有效量嘌呤衍生物治疗或预防的皮肤病包括但不限于搔痒；粉刺；皮疹，例如银屑病、皮炎、红斑痤疮、扁平苔癣、角化病、药疹和环状肉芽肿；晒斑和皮肤光敏反应；疣，例如足底疣、普通疣、线状疣、扁平疣、生殖器疣、和角化病；和皮肤色素病症，例如白化病、黑斑病和白斑病。
在一个实施方案中，皮肤病症为银屑病。
5.6.7 细胞增殖病症的治疗或预防
细胞增殖病症可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防。
可以通过给予有效量嘌呤衍生物治疗或预防的细胞增殖病症的类型包括但不限于癌症、子宫纤维瘤、良性***增生、家族性腺瘤病、神经瘤样纤维组织增生、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥、内毒素性休克、真菌感染、和缺陷性细胞程序死亡相关病况。
在一个实施方案中，细胞增殖病症为癌症。
5.6.7.1 癌症的治疗或预防
在一个实施方案中，也可给予嘌呤衍生物用于预防肿瘤或恶性状态的进展，包括但不限于表1中所列的癌症。这种预防用途在已知或怀疑进展为肿瘤形成或癌症的情况下需要，特别是发生包括增生、化生的非赘生性细胞生长的情况下，或者最特别地在发生发育异常的情况下(关于这种异常生长病况的综述，参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，2d Ed.，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，pp.68-79)。增生为涉及组织或器官中细胞数目增加、而结构或功能没有显著改变的受控的细胞增殖的一种形式。例如，子宫内膜增生经常在子宫内膜癌之前发生，并且癌前期的结肠息肉经常转化为癌性病灶。化生是其中一个类型的成熟或完全分化的细胞替代另一类型的成熟细胞的、受控的细胞生长的一种形式。化生可以发生在上皮组织细胞或***细胞中。典型的化生包括有些无序化生的上皮。发育异常经常是癌症的前兆，并且主要在上皮组织中发现；其为非赘生性细胞生长的最无序形式，包括个体细胞一致性的丧失和细胞结构取向的丧失。发育不良的细胞经常具有异常大的、深度着色的细胞核，并且表现出多形性。发育异常特异地在有慢性刺激或炎症处发生，并且经常在颈、呼吸道、口腔、和胆囊中发现。
与以增生、化生、或发育异常为特征的异常细胞生长的存在二者择一地或除此之外，在体内表现出来的或由得自主体的细胞样本在体外表现出来的一种或多种转化表现型或一种或多种恶性表现型的存在可以表明预防性/治疗性给药本发明组合物的客观需要。转化表现型的这种特征包括形态学改变、更松散的培养基附着、接触抑制的损失、锚地依赖性的损失、蛋白酶释放、增加的糖转运、减少的血清需求、胎抗原的表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白的消失、等等。(还参见同前文献，在84-90页，与转化或恶性表现型相关的特征。)
在特定的实施方案中，黏膜白斑病(一种良性显现的上皮组织增生或发育不良病灶)、或鲍文病、原位癌是表现出对预防性干预的客观需要的肿瘤前病变。
在另一个实施方案中，纤维性囊肿病(囊性增生、乳腺发育不良，特别是腺病(良性的上皮细胞增生))是客观需要预防性干预的指示。
本发明的化合物和方法的预防性用途还表现在可能导致癌症的某些病毒感染。例如，人***状瘤病毒可以导致***(参见例如，Hernandez-Avila等，Archives of Medical Research(1997)28：265-271)，埃-巴二氏病毒(EBV)可以导致淋巴瘤(参见例如，Herrmann等，JPathol(2003)199(2)：140-5)、乙型肝炎或丙型肝炎可以导致肝癌(参见例如El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)：S72-8)，人T细胞白血病毒(HTLV)-I可以导致T细胞白血病(参见例如Mortreux等，Leukemia(2003)17(1)：26-38)，人疱疹病毒-8感染可以导致卡波济氏肉瘤(参见例如，Kadow等，Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)：1574-9)，和人免疫缺陷病毒(HIV)感染由于免疫缺陷而有助于癌症进展(参见例如，Dal Maso等，Lancet Oncol(2003)4(2)：110-9)。
在其它实施方案中，可以通过给予本发明的化合物或方法治疗表现出恶性肿瘤的一种或多种以下发病诱因的主体：与恶性肿瘤有关的染色体易位(例如，慢性粒性白血病的费城染色体，滤泡性淋巴瘤的t(14；18)等)家族性息肉病或加特纳综合征(可能是结肠癌的前兆)、良性的单株丙种球蛋白病(可能是多发性骨髓瘤的前兆)、患有表现出孟德尔(遗传的)遗传图案的癌症或癌前期疾病(例如，结肠的家族性息肉病、加特纳综合征、遗传性外生骨疣、多内分泌腺的腺瘤病、具有淀粉状蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤、黑斑息肉综合征、VonRecklinghausen的神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素癌、眼内黑素癌、着色性干皮病、共济失调毛细血管扩张、切一稀综合征、白化病、范可尼再生障碍性贫血、和布卢姆氏综合症；参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，2d Ed.，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，pp.112-113)等))、和暴露于致癌物质(例如，吸烟、和吸入或接触某些化学品)。
在优选实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括但不限于：杀死癌细胞或赘生性细胞；抑制癌细胞或赘生性细胞的生长；抑制癌细胞或赘生性细胞的复制；或改善其症状，该方法包括对有需要的主体给予有效治疗癌症的量的嘌呤衍生物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括对有需要的主体给予一定量的嘌呤衍生物的化合物或其可药用盐，所述量足够治疗癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括对有需要的主体给予药用组合物，所述组合物包括治疗癌症的有效量的嘌呤衍生物。
在特定的实施方案中，需要治疗的主体先前经历了癌症的治疗。这种在前的治疗包括但不限于先前的化疗、放疗、手术、或免疫疗法，例如癌症疫苗。
可以用本发明的化合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下表1中披露的癌症及其转移性病灶。
表1.
实体瘤，包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肉瘤
软骨肉瘤
骨原性肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
***肉瘤
***内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因氏肉瘤(Ewing′s tumor)
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结肠直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
***癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
鳞状细胞癌
皮肤基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
***状癌
***状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管肺癌
肾细胞癌
肝细胞瘤
胆管癌
绒膜癌
***瘤
胚胎癌
维耳姆斯瘤
***
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
神经胶质瘤
多形性胶质母细胞瘤
星形细胞瘤
成神经管细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突胶质细胞瘤
脑膜瘤
皮肤癌
黑素瘤
神经母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
血液携带的癌症，其包括但不限于：
急性淋巴性白血病(“ALL”)
急性淋巴性B细胞白血病
急性淋巴性T细胞白血病
急性成髓细胞性白血病(“AML”)
急性早幼粒细胞性白血病(“APL”)
急性单核细胞性白血病
急性红白血病
急性巨核细胞性白血病
急性髓单核细胞性白血病
急性非淋巴细胞性(nonlyinphocyctic)白血病
急性未分化性白血病
慢性脊髓性白血病(“CML”)
慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)
毛细胞白血病
多发性骨髓瘤
急性和慢性白血病：
淋巴细胞性
骨髓性
淋巴细胞性
骨髓性白血症
淋巴瘤：
何杰金氏病
非何杰金氏淋巴瘤
多发性骨髓瘤
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症
重链病
真性红细胞增多症
在一个实施方案中，癌症为肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、***癌、脑癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、肾上腺癌、睾丸癌、卵巢癌、***、白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤癌、骨癌、中枢神经***的癌症、或血液或淋巴***的癌症。
5.6.7.2 癌症的多方式治疗
嘌呤衍生物可以对经历过或正在经历一种或多种另外的抗癌治疗方式的主体给予，另外的抗癌治疗方式包括但不限于化疗、放疗、手术或免疫疗法如癌症疫苗。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括(a)对有需要的主体给予治疗有效量的嘌呤衍生物；和(b)对所述主体给予一种或多种另外的抗癌治疗方式，另外的抗癌治疗方式包括但不限于放疗、化疗、手术或免疫疗法例如癌症疫苗。在一个实施方案中，给予步骤(a)发生在给予步骤(b)之前。在另一个实施方案中，给予步骤(a)发生在给予步骤(b)之后。在又一个实施方案中，给予步骤(a)与给予步骤(b)并行进行。
在一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为化疗。
在另一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为手术。
在另一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为放射治疗。
在又一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为免疫疗法，例如癌症疫苗。
本发明的嘌呤衍生物和另外的治疗方式的联合治疗可以相加或协同地起作用。协同联合使得可使用较低剂量的嘌呤衍生物和/或另外的治疗方式，和/或对患有癌症的主体给予较少频率的嘌呤衍生物和/或另外的治疗方式的给药。能够应用较低剂量嘌呤衍生物和/或另外的治疗方式和/或能够以较低频率给予嘌呤衍生物和所述另外的处理方式可以降低与对主体给予嘌呤衍生物和/或另外的治疗方式相关的毒性，而不降低嘌呤衍生物和/或另外的治疗方式治疗癌症的效力。另外，协同效应可以引起癌症治疗的效能改善和/或减少与给予嘌呤衍生物和/或另外的抗癌治疗方式作为单独疗法有关的有害的或不希望有的副作用。
当并行地对主体给予嘌呤衍生物和另外的抗癌治疗方式时，术语“并行”不限于刚好同时给予嘌呤衍生物和另外的抗癌治疗方式，而是指它们被顺序地、在一定时间间隔内对主体给药，使得它们可以协同地起作用，从而提供比以其它方式给予时增加的利益。例如，嘌呤衍生物可以与另外的抗癌治疗方式在同时、或以任何顺序在不同的时间点给予；然而，如果不同时给予，它们应该在充分接近的时间内给药以提供期望的治疗效果，优选以协同的方式提供治疗效果。嘌呤衍生物和另外的抗癌治疗方式可以以任何适当的形式和通过任何合适的途径分别给予。当嘌呤衍生物和另外的抗癌治疗方式不是同时给予时，应该理解，它们可以任何顺序对主体给予。例如，嘌呤衍生物可以在对有需要的主体给予另外的抗癌治疗方式(例如，放疗)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)给予。在多种实施方案中，嘌呤衍生物和另外的抗癌治疗方式以相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔少于1小时、相隔1小时、相隔1小时到2小时、相隔2小时到3小时、相隔3小时到4小时、相隔4小时到5小时、相隔5小时到6小时、相隔6小时到7小时、相隔7小时到8小时、相隔8小时到9小时、相隔9小时到10小时、相隔10小时到11小时、相隔11小时到12小时、相隔至多24小时或相隔至多48小时给予。在一个实施方案中，本发明的联合治疗的组分在同一次就医内给予。在另一个实施方案中，嘌呤衍生物和另外的抗癌治疗方式以相隔1分钟到24小时给予。
在一个实施方案中，嘌呤衍生物在给予另外的抗癌治疗方式之前或之后给予，优选在另外的抗癌治疗方式之前或之后的至少一小时、五小时、12小时、一天、一周、一个月，更优选几个月(例如，长至三个月)给予。
当本发明的联合治疗包括将嘌呤衍生物与一种或多种另外的抗癌剂给予时，可以将嘌呤衍生物和另外的抗癌剂并行或顺序地对主体给予。各种药物也可循环地给予。循环治疗包括给予一种或多种抗癌剂一段时间，然后给予一种或多种不同的抗癌剂一段时间，并且重复这一顺序给予，即，重复这个循环，以便减少对给予的一种或多种抗癌剂形成耐药性、避免或减少给予一种或多种抗癌剂的副作用、和/或改善治疗的效果。
另外的抗癌剂可以在一系列期间内给予；可以给予下列的任何一种另外的抗癌剂或其组合。
本发明包括治疗癌症的方法，其包括对有需要的主体给予嘌呤衍生物、和一种或多种另外的抗癌剂或其可药用盐。嘌呤衍生物和另外的抗癌剂可以相加地或协同地起作用。
在一个实施方案中，另外的抗癌剂可以是但不限于表2这所列的药物。
表2.
烷化剂
氮芥类：                           环磷酰胺
                                   异环磷酰胺
                                   曲洛磷胺
                                   苯丁酸氮芥
亚硝基脲类：                       卡莫司汀(BCNU)
                                   洛莫司汀(CCNU)
烷基磺酸酯类：                     白消安
                                   曲奥舒凡
三氮烯类：                         达卡巴嗪
铂复合物：                         顺铂
                                   卡铂
                                   奥沙利铂
植物生物碱
长春花生物碱类：                   长春新碱
                                   长春碱
                                   长春地辛
                                   长春瑞滨
紫杉类：                           紫杉醇
                                   多西他赛
DNA拓扑异构酶抑制剂
表鬼臼酯类(Epipodophyllins)：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　依托泊苷
　　　　　　　　　　　　　　　　　　替尼泊苷
　　　　　　　　　　　　　　　　　　拓扑替康
　　　　　　　　　　　　　　　　　　9-氨基喜树碱
　　　　　　　　　　　　　　　　　　喜树碱
　　　　　　　　　　　　　　　　　　Crisnatol
丝裂霉素：                               自力霉素
                                         抗代谢物
抗叶酸：
DHFR抑制剂：                             甲氨蝶呤
                                         三甲曲沙
IMP脱氢酶抑制剂：                        霉酚酸
                                         噻唑呋啉
                                         利巴韦林
                                         EICAR
核糖核苷还原酶抑制剂：                   羟基脲
                                         去铁胺
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物：                           5-氟尿嘧啶
                                         氮尿苷
                                         去氧氟尿苷
                                         雷替曲塞(Ratitrexed)
胞嘧啶类似物：                           阿糖胞苷(ara C)
                                         阿糖胞苷
                                         氟达拉滨
                                         吉西他滨
                                         卡培他滨
嘌呤类似物：                             巯嘌呤
                                         硫鸟嘌呤
DNA抗代谢物：                            3-HP
                                         2’-脱氧-5-氟脲嘧啶
                                         5-HP
                                         α-TGDR
                                         阿非迪霉素甘氨酸酯
                                         ara-C
                                         5-氮杂-2’-脱氧胞苷
                                             β-TGDR
                                             安西他滨
                                             胍唑
                                             inosine glycodialdehyde
                                             macebecin II
                                             吡唑并咪唑
激素治疗：
受体拮抗体：
抗***：                                   他莫昔芬他莫昔芬
                                             雷洛昔芬
                                             甲地孕酮
LHRH激动剂：                                 戈舍瑞林
                                             醋酸亮内瑞林
抗雄激素：                                   氟他胺
                                             比卡鲁胺
维A酸类/Deltoids
                                             顺式维生素A酸
维生素A衍生物：                              全反式维生素A酸(ATRA-IV)
维生素D3类似物：                             EB 1089
                                             CB 1093
                                             KH 1060
光动力学治疗：                               苯并卟啉衍生物单酸(BPD-MA)
                                             酞菁
                                             光敏剂Pc4
                                             脱甲氧基-竹红菌素A
                                             (2BA-2-DMHA)
细胞因子：                                   干扰素-α
                                             干扰素-β
                                             干扰素-γ
                                             肿瘤坏死因子
血管生成抑制剂：                             血管抑素(纤溶酶原片段)
                                             抗血管生成抗凝血酶III
                                             Angiozyme
                                             ABT-627
                                             Bay 12-9566
                                             氟草胺
                                             贝伐单抗
                                             BMS-275291
                                             得自软骨的抑制剂(CDI)
                                             CAI
                                             CD59补体片段
                                             CEP-7055
                                             Col 3
                                             考布他汀A-4
                                             血管内皮抑素(胶原XVIII片段)
                                             粘连蛋白片段
                                             Gro-β
                                             常山酮
                                             肝素酶
                                             肝素多聚己糖片段
                                             HMV833
                                             人绒毛膜***(hCG)
                                             IM-862
                                             干扰素α/β/γ
                                             干扰素诱导蛋白(IP-10)
                                             白细胞间介素-12
                                             Kringle5(纤溶酶原片段)
                                             马马司他
                                             金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)
                                             2-甲氧雌甾二醇
                                              MMI 270(CGS27023A)
                                              MoAb IMC-1C11
                                              新伐司他
                                              NM-3
                                              Panzem
                                              PI-88
                                              胎盘核糖核酸酶抑制剂
                                              纤溶酶原激活物抑制剂
                                              血小板因子-4(PF4)
                                              普啉司他
                                              催乳素16kD片段
                                              多育曲菌素相关蛋白质(PRP)
                                              PTK 787/ZK 222594
                                              维A酸类
                                              Solimastat
                                              角鲨胺
                                              SS 3304
                                              SU 5416
                                              SU6668
                                              SU11248
                                              四氢皮质醇-S
                                              四硫钼酸盐
                                              沙利度胺
                                              凝血栓蛋白-1(TSP-1)
                                              TNP-470
                                              转化生长因子-β(TGF-β)
                                              Vasculostatin
                                              Vasostatin(肌钙网蛋白片段)
                                              ZD6126
                                              ZD 6474
                                            法尼基转移酶抑制剂(FTI)
                                            双膦酸盐
抗有丝***剂：                              同分异构秋水仙碱
                                            软海面素B(Halichondrin B)
                                            秋水仙碱
                                            秋水仙碱衍生物
                                            dolstatin 10
                                            美登素
                                            力索新
                                            硫代秋水仙碱
                                            三苯甲基半胱氨酸
其它：
异戊二烯化抑制剂：
多巴胺能神经毒素：                          1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子
细胞周期抑制剂：                            Staurosporine
放线菌素：                                  放线菌素D
                                            放线菌素D更生霉素
博来霉素：                                  博来霉素A2
                                            博来霉素B2
                                            培洛霉素
小红莓类：                                  柔红霉素
                                            多柔比星(阿霉素)
                                            伊达比星
                                            表柔比星
                                            吡柔比星
                                            佐柔比星
                                            米托蒽醌
MDR抑制剂：                                 维拉帕米
Ca2+ATP酶抑制剂：                           毒胡萝卜素
在本发明的另一个方面中，嘌呤衍生物可以与认为是模拟放疗效果和/或通过直接接触DNA起作用的化学药剂一起给予。与嘌呤衍生物联合用于治疗癌症的优选药物包括但不限于顺铂、多柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉酚、和拓扑异构酶抑制剂如依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康和拓扑替康。
另外，本发明提供使用嘌呤衍生物作为单独的化疗或单独的放疗的替代性治疗癌症的方法，其中化疗或放疗对于被治疗的主体来说已经被证明或可以被证明毒性太大，例如引起无法接受的或无法忍受的副作用。治疗的主体可以任选地用另一种抗癌治疗方式例如化疗、手术、或免疫疗法进行治疗，取决于哪种治疗被认为是可接受的或可承受的。
嘌呤衍生物也可体外或离体使用，例如用于治疗某些癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤，这种治疗包括自体的干细胞移植。这可以包括多步骤过程，其中收获主体的自体造血干细胞并且清除所有的癌细胞，然后对主体给予有效根除主体残余的骨-骨髓细胞种群的量的嘌呤衍生物，然后将干细胞移植物输注回到主体。然后在修复骨髓功能和主体恢复时提供支援性护理。
5.6.8 治疗创伤
本发明还包括治疗创伤的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的嘌呤衍生物。
可以通过给予有效量的嘌呤衍生物治疗的创伤包括但不限于撕裂、切口、挫伤、挫裂创、截肢术、刺伤、擦伤、缺血性溃疡、褥疮、由传染性过程引起的溃疡、由炎症性过程引起的溃疡和由烧伤引起的创伤。
创伤可以是意外引起的或者可以是有意造成的，例如在手术或其它医疗程序过程中造成的那些。
在一个实施方案中，治疗创伤的方法加快创伤愈合。
在另一个实施方案中，治疗创伤的方法可以另外包括给予有效量的另一种治疗剂。可用于治疗创伤的方法的其它治疗剂包括但不限于抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、杀寄生虫剂、消炎药、止痛剂、止痒剂、或其任何组合，如本文中公开的。
在另一个实施方案中，本发明提供刺激成纤维细胞、血管内皮细胞或上皮细胞流入到创伤中的方法，其包括对有需要的主体给予有效量的嘌呤衍生物。
5.6.9 治疗或预防辐射诱导的损伤
可以通过对主体给予有效量的嘌呤衍生物治疗或预防辐射诱导的损伤。
本发明方法可治疗或可预防的辐射诱导的损伤的实例包括但不限于急性辐射综合证，例如脑综合症；肠型综合征；生血综合症；急性放射病；肺纤维化；辐射直肠炎；神经病；恶心；呕吐；脱发；疼痛；头痛；食道狭窄；胃溃疡；放射性肺炎；心肌病；光致损伤的皮肤，其特征在于局部地过分着色、松弛、网纹、皱纹、毛孔变大、和皮脂腺中形成深色堵塞；皮肤癌；晒伤；日晒性皮炎；光敏性皮炎；晒斑；老年斑；和日光性中毒。
在一个实施方案中，治疗辐射诱导的损伤包括增加主体暴露于辐射之后的存活时间。
在另一个实施方案中，死亡是可根据本发明预防的辐射诱导损伤的实例。
嘌呤衍生物还可用于在给予治疗性辐射过程中保护无辜健壮组织免受辐射诱导损伤。
辐射诱导的损伤可由于主体暴露于多种来源的电离辐射而产生，电离辐射源包括但不限于核武器，例如***、中子弹、或“脏弹”；工业来源，例如核电站、核潜艇或核废物处置场所；日光；诊断或治疗用的医疗或牙科应用，例如X射线、CT扫描、外部辐射治疗、内照辐射治疗(例如，用于癌症治疗的放射性的“种子”移植物)。损伤可由事故、战乱或恐怖活动、在家或工作场所的累积辐照、在医疗诊断或治疗过程中的有目的的暴露、或暴露于紫外线，例如暴露于日光而引起。
由暴露于日光所引起辐射诱导的损伤的实例包括但不限于光致损伤性皮肤，其特征在于局部地过分着色、松弛、网纹、皱纹、毛孔变大、和皮脂腺中形成深色堵塞；皮肤癌；晒伤；日晒性皮炎；光敏性皮炎；晒斑；老年斑；和日光性中毒。在一个实施方案中，被治疗由暴露于阳光引起的辐射诱导损伤的主体已经通过疾病或用药物敏化(药物诱导的敏感性)。
在一个实施方案中，损伤是由来自核武器的辐射诱导的。
在另一个实施方案中，损伤是由来自核电站的辐射诱导的。
在又一个实施方案中，损伤是由来自主体接受的用于治疗非辐射相关病症的放射治疗的辐射诱导的。
在又一个实施方案中，损伤是由来自主体接受的用于治疗癌症的放射治疗的辐射诱导的。
在一个实施方案中，损伤是由来自主体摄取的放射性物质的辐射诱导的。
在另一个实施方案中，损伤是由暴露于日光引起的。
在一个实施方案中，辐射诱导的损伤是在暴露于活性物质的细胞或组织中。
5.7 试剂盒
本发明包括试剂盒，其可以将对主体给予本发明的嘌呤衍生物或组合物简化。
本发明典型的试剂盒包括单位剂量的嘌呤衍生物。在一个实施方案中，单位剂型处于容器中，其可以是无菌的，包含有效量的嘌呤衍生物和可药用媒介物。在另一个实施方案中，单位剂型在包含有效量的冻干物形式的嘌呤衍生物或可药用盐的容器中。在这种情况下，试剂盒可以另外包括另一个容器，其包含可用于将冻干物重建或将盐溶解的溶液。试剂盒也可包括标签或使用嘌呤衍生物的印刷的使用说明书。
在又一个实施方案中，试剂盒包括本发明组合物的单位剂型。
本发明的试剂盒可以另外包括一个或多个装置，用于给予本发明单位剂型的嘌呤衍生物或组合物。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴流袋、贴片或灌肠剂，其任选地包含单位剂型。
本发明的范围不限于意在作为本发明的一些方面的例证的实施例中公开的特定实施方案、和在本发明范围内为功能等效的任何实施方案。
6.实施例
材料：[3H]NECA得自Du Pont NEN，Dreieich，Germany。所有其它未标记的腺苷受体激动剂和拮抗剂可以得自RBI，Natick，Massachusetts。96孔微板过滤***(MultiScreen MAFC)得自Millipore，Eschborn，Germany。青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺和G-418得自Gibco-Life Technologies，Eggenstein，Germany。鸟嘌呤核苷和2′，3′-亚异丙基鸟嘌呤核苷购自Sigma Aldrich Chemical Co.，USA。2-氯-NECA使用Hutchison等，J.Med.Chem.33：1919-1924(1990)中所述方法制备。2-碘-NECA根据Cristalli等，J.Med.Chem.35：2363-2368(1992)，和Cristalli等，J.Med.Chem.38：1462-1472(1995)的方法制备。所有其它原料可以如Klotz等，J.Biol.Chem.，260：14659-14664(1985)；Lohse等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，336：204-210(1987)；和Klotz等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，357：1-9(1998)中所述得到。
一般方法：质子核磁共振(NMR)光谱得自Varian 300MHz分光光度计并且化学位移以百万分率报告。化合物根据NMR和质谱(MS)数据表征。
6.1 实施例1
化合物24-31、33、34、38-40、45、47和48的合成
步骤A-2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺的合成：将2-氯-5′-N-乙基羧酰胺基腺苷(110mg，如Hutchison等，J.Med.Chem.33：1919-1924(1990)中所述制备)在肼一水合物(2mL)中的混合物在约25℃搅拌约24小时。然后将反应混合物浓缩并且真空干燥。将得到的残余物悬浮在MeOH(3mL)中并将析出的固体过滤，用甲醇洗涤并且真空干燥，得到2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺(100mg)。
Figure A200580039242D01341
2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺
步骤B-合成化合物24-31、33、34、38-40、45、47和48的一般方法：将2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺(如上所述制备)在甲醇中的溶液(约0.5到约1.0M溶液)用相应的醛(2到5当量)处理并将所得反应进行加热回流，使用薄层色谱监控反应，直到2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺耗尽。当反应完成时，将得到的反应混合物冷却到室温并且真空浓缩。得到的残余物使用快速柱色谱法在硅胶上纯化(约1％到约25％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液)，得到例示性的嘌呤衍生物。
Figure A200580039242D01342
24：MS m/z 431.17[M+H]+；
Figure A200580039242D01343
25：MS m/z 527.6[M+H]+；
Figure A200580039242D01344
26：MS m/z 499.5[M+H]+；
Figure A200580039242D01351
27：MS m/z 506.85[M+H]+；
Figure A200580039242D01352
28：MS m/z 453.07[M+Na]+；
Figure A200580039242D01353
29：MS m/z 445.13[M+H]+；
Figure A200580039242D01354
30：MS m/z 488.07[M+H]+；
Figure A200580039242D01355
31：MS m/z 446.09[M+H]+；
Figure A200580039242D01356
33：MS m/z 489.07[M+H]+；
Figure A200580039242D01361
34：MS m/z 433.27[M+H]+；
Figure A200580039242D01362
38：MS m/z 435.04[M+H]+；
Figure A200580039242D01363
39：MS m/z 433.19[M+H]+；
Figure A200580039242D01364
40：MS m/z 481.03[M+H]+；
Figure A200580039242D01365
45：MS m/z 447.01[M+H]+；
Figure A200580039242D01371
47：MS m/z 470.96[M+H]+；and
Figure A200580039242D01372
48：MS m/z 484.98[M+H]+；
6.2 实施例2
化合物42的合成
步骤A-2-N-肼基-N6-乙基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺的合成：使用实施例1步骤A柱的方法，在步骤A中用2-氯-N6-乙基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺代替2-氯-NECA，制备了2-N-肼基-N6-乙基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺。
Figure A200580039242D01373
2-N-肼基-N6-乙基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺
步骤B-化合物42的合成：使用实施例1步骤B中的方法并用2-N-肼基-N6-乙基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺代替2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺，制备了化合物42。MS m/z 421.54[M+H]+。
Figure A200580039242D01381
6.3 实施例3
(R)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛的合成
Figure A200580039242D01382
将(±)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醇(514g，4.51mol，1eq)和乙酸酐(621g，6.09mol，1.35eq)的混合物冷却到0℃。向得到的混合物中加入吡啶(35.6g，0.45mol，0.1eq)，并使得到的反应混合物在搅拌下回温到室温。使得到的反应混合物在到达室温之后搅拌另外的8小时并通过薄层色谱(2:1 己烷:乙酸乙酯，I2染色)显示完成。将反应混合物在35℃真空浓缩并将得到的残余物用乙酸乙酯(2L)稀释。将得到的混合物转移到分液漏斗并且顺序地用去离子水(3×1L)、饱和NaHCO3水溶液2×10L)、和盐水(1.0L)洗。有机层用硫酸钠干燥并且在35℃真空浓缩，得到(±)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-基-甲基乙酸酯，为澄清液体(605.9g，86％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.6-2.2(m，4H)，2.1(s，3H)，4.2(m，3H)，4.8(m，1H)，6.4(m，1H)。
将pH 7.4的缓冲液(47L)冷却到0℃并将(±)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-基-甲基乙酸酯(605.9g，3.88mol，1eq)的丙酮(215mL)溶液加入到冷却的缓冲液中。向得到的混合物加入脂肪酶(56.8g，悬浮在1380mL丙酮中，得自猪胰腺，II型)。将得到的反应混合物在0℃搅动并用NaOH水溶液(2M)将反应混合物的pH维持在7.40±0.20。使用手性的HPLC监控反应，显示出在40小时之后反应完成。将得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取(6 x 2.5L)。将有机层合并，并将硅藻土(200g)悬浮在合并的有机层中。然后将得到的混合物过滤并将滤液转移到分液漏斗中。收集乙酸乙酯层并且冷却至0℃以下，从而使任何残余水结冰。将得到的冰晶过滤，并将乙酸乙酯用硫酸钠干燥，过滤并且在35℃真空浓缩，得到368.7g的浅黄色液相残余物。将残余物用柱色谱法纯化(4英寸直径柱，用在己烷中形成浆料的1.8kg硅胶(相对于残余物以5g/g装载)填充)。将柱顺序地用己烷(2L)、90％己烷/乙酸乙酯(2L)、75％己烷/乙酸乙酯(8L)和2L的50％己烷/乙酸乙酯(2L)洗脱，得到(R)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛，为浅黄色液体(208g，69％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.6-2.2(m，4H)，2.1(s，3H)，4.2(m，3H)，4.8(m，1H)，6.4(m，1H)。
6.4 实施例4
化合物43的合成
步骤A—2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺的合成：使用实施例1步骤A中所述的方法，制备2-N-肼基-5′-N-乙基羧酰胺。
2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺
步骤B-化合物43的合成：根据实施例1步骤2中所述的方法并且使用(R)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛(如实施例3中所述制备)作为醛反应物，制备化合物43。MS m/z 433.19[M+H]+；
Figure A200580039242D01402
6.5 实施例5
化合物44的合成
步骤A—2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺的合成：使用实施例1步骤A中所述的方法，制备2-N-肼基-5′-N-乙基羧酰胺。
2-N-肼基腺苷-5′-N-乙基羧酰胺
步骤B-化合物44的合成：根据实施例1步骤B中所述的方法并且使用(S)-3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛作为醛反应物，制备化合物44。MSm/z 433.02[M+H]+。
6.6 实施例6
化合物50的合成
步骤A-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸的合成：将2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷(670mg，如Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)中所述方法制备)、碘代苯二乙酸酯(1.418g)和2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基硝基氧(64mg)的混合物用1:1的乙腈:水混合物(8mL)稀释，并使所得反应在约25℃搅动约18小时。将得到的反应混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用水洗，用MgSO4干燥并且真空浓缩。将得到的残余物悬浮在MeOH(10mL)中并将得到的溶液过滤，将收集的固体真空干燥，得到2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸(340mg)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.34(s，3H)，1.50(s，3H)，4.04-4.07(m，1H)，4.43-4.49(m，2H)，6.35(s，1H)，7.96(s，2H)，8.47(s，1H)，12.85(s，1H).MSm/z 347.4[M+H]+。
Figure A200580039242D01412
2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸
步骤B-N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺的合成：将2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸(150mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.5eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温下搅拌并用乙基胺溶液(2M，在四氢呋喃中的溶液，10mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且浓缩。在含水的后处理之后，将有机层干燥并且浓缩。将得到的残余物用硅胶柱上的柱色谱法纯化(10％甲醇-二氯甲烷洗脱液)，得到N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺(35mg)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(s，3H)，1.63(s，3H)，3.20-3.30(m，2H)，4.71(s，1H)，5.25-5.29(m，2H)，6.06(s，1H)，6.22(s，2H)，6.75(s，1H)，8.06(s，1H).MS m/z 374.4[M+H]+。
Figure A200580039242D01421
N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺
步骤C-化合物50的合成：将N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺(34mg)在三氟乙酸三氟乙酸(4mL)和水(1mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时并且在旋转蒸发器上浓缩。将浓缩之后得到的残余物从乙酸乙酯重结晶，得到化合物50(24mg)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，3.15-3.19(m，2H)，417-4.18(m，1H)，4.31(s，1H)，4.56-4.58(m，1H)，5.96(d，J＝6.6Hz.1H)，8.06(s，2H)，8.25(s，1H)，8.70(s，1H).MS m/z 334.22[M+H]+。
Figure A200580039242D01422
6.7 实施例7
化合物52的合成
步骤A-2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸的合成：使用实施例6步骤A中所述的方法并且用2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷(使用Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)中所述的方法制备)代替2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷，制备了2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸。
Figure A200580039242D01431
2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸
步骤B-N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酰胺的合成：使用实施例6步骤B中所述的方法并且用2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸代替2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸，制备了N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酰胺。MS m/z.402.52[M+H]+。
Figure A200580039242D01432
N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酰胺
步骤C-化合物52的合成：使用实施例6步骤C中所述的方法并且用N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酰胺代替N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺，制备了化合物52。MS m/z 362.38[M+H]+。
Figure A200580039242D01441
6.8 实施例8
化合物53的合成
步骤A-2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸的合成：使用实施例6步骤A中所述的方法并且用2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷(使用Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)中所述的方法制备)代替2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷，制备了2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸。
Figure A200580039242D01442
2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸
步骤B-N-甲基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基-5’-N-羧酰胺的合成：使用实施例6步骤B中所述的方法并且用2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基腺苷-5’-羧酸代替2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸，制备了N-甲基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基-5’-N-羧酰胺。MS m/z 388.25[M+H]+。
Figure A200580039242D01443
N-甲基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基-5’-N-羧酰胺
步骤C-化合物53的合成：使用实施例6步骤C中所述的方法并且用N-甲基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-乙基-5’-N-羧酰胺代替N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺，制备了化合物53。MS m/z 347.95[M+H]+。
Figure A200580039242D01451
6.9 实施例9
化合物54的合成
步骤A-2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-羧酸的合成：使用实施例6步骤A中所述的方法并且用2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷(使用Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)中所述的方法制备)代替2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷，制备了2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-羧酸。
Figure A200580039242D01452
2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-羧酸
步骤B-N-甲基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基-5’-N-羧酰胺的合成：使用实施例6步骤B中所述的方法并且用2’，3’-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-羧酸代替2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酸，制备了N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基-5’-N-羧酰胺。MS m/z 388.25[M+H]+。
Figure A200580039242D01461
N-甲基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基-5’-N-羧酰胺
步骤C-化合物54的合成：使用实施例5步骤C中所述的方法并且用N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基-N6-甲基-5’-N-羧酰胺代替N-乙基-2′，3′-亚异丙基-2-氰基腺苷-5′-羧酰胺，制备了化合物54。MS m/z347.95[M+H]+。
6.10 实施例10
用于人腺苷A 2A 或A 3 受体结合研究的细胞培养和膜制备
将稳定地转染了人腺苷A2A受体或人腺苷A3受体的CHO细胞进行培养，并且在37℃在5％ CO2/95％空气中保持在没有核苷的、具有营养混合物F12的DMEM培养基(DMEM/F12)中，其包含10％胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遗传霉素(G-418，0.2mg/mL；A2B，0.5mg/mL)。然后以1:5到1:20之间的比例将细胞每周***2或3次。
如Klotz等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，357：1-9(1998)中所述从新鲜的或冻结的细胞制备用于放射性配体结合实验的膜。然后将细胞悬液在冰冷的低渗缓冲液(5mM Tris/HCl，2mM乙二胺-N，N，N’，N’-四乙酸，pH 7.4))中匀化并将组织匀浆在1,000g下旋转10分钟(4℃)。然后在100,000g下使膜从上层清液中沉积30分钟并且再悬浮在50mM Tris/HCl缓冲液pH 7.4(对于A3腺苷受体为50mMTris/HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA，pH 8.25))中，以1-3mg/mL的蛋白质浓度在液氮中冷冻并且在-80℃下储存。
6.11 实施例11
嘌呤衍生物的抗炎作用
嘌呤衍生物对诱导内毒素性休克的作用
将雄性的BALB/c小鼠(6-8周龄)在进行LPS(1mg/kg i.p.)90分钟之前通过强饲法用嘌呤衍生物处理(以0.03mg/kg口服给予)，用于产生细胞因子。然后取得血样并且得到血清用于分析。将血清稀释1:5，然后使用用于趋化因子MIP-1α和细胞因子TNF-α水平的特异性ELISA试剂盒(R & D Systems)分析细胞因子，表示为pg/ml。
6.12 实施例12
嘌呤衍生物对全面缺血/再灌注之后的功能恢复的作用
心脏灌注
使用肝素钠(1,000U/kg i.p.)将雄性的Sprague-Dawley大鼠(各自体重250到300g)肝素化，在10分钟之后，通过腹膜内给予戊巴比妥钠(40mg/kg)进行麻醉。一旦主体被麻醉，将胸腔打开，迅速地取出心脏并且使用Krebs-Ringer缓冲液通过升主动脉而进行灌注，缓冲液由NaCl(118mmol/升)、KCl(4.75mmol/升)、KH2PO4(1.18mmol/升)、MgSO4(1.18mmol/升)、CaCl2(2.5mmol/升)、NaHCO3(25mmol/升)、和葡萄糖(11mmol/升)组成。然后将37℃的95％ O2和5％ CO2的混合物鼓泡通过灌注液。心脏最初以70mm Hg的恒压灌注。恒压灌注约10分钟之后，将灌注切换成使用微管泵实现的恒流灌注。通过调整流速将灌注压力维持在与恒压灌注相同的水平。一旦确定了流速，将其在整个实验过程中维持。从刺激隔离单元(ADInstruments Ltd，Australia)以5Hz的速率、2毫秒持续时间和两次舒张阈用矩形脉冲刺激心脏。
嘌呤衍生物对缺血/再灌注之后的功能恢复的作用
使用在标题“心脏灌注”下的如上所述方法首先将大鼠心脏以70mm Hg的恒压灌注。在20分钟的稳定期之后，使心脏经受30分钟的无流动缺血，随后再灌注40分钟。在诱导缺血之前将嘌呤衍生物注入心脏10分钟。通过将两个电极置于右侧附肢和顶点的表面上记录双极的心电图(ECG)。将不锈钢套管用作惰性电极。在20分钟的平衡时间之后，通过结扎左前降支(LAD)冠状动脉诱导局部缺血，并且在闭塞30分钟之后解开结扎线。然后心脏经受40分钟的再灌注。在LAD结扎之前10分钟灌注间(interperfusate)施加嘌呤衍生物，并且在LAD结扎过程中一直存在。嘌呤衍生物通常以10、30和100pM的浓度在这个模型中进行试验。
为了评价可收缩功能，将微端(microtip)导管传感器(MillarInstruments Inc.，Houston，TX)直接***到左心室腔并且使用连接于Macintosh电脑的PowerLab数据获取***(AD Instruments Ltd，Australia)采集数据，和使用Chart.3计算机程序包进行分析。使用这个方法可以测量冠状动脉灌注压力(CPP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压的形成最大速率。左心室形成的压力(LVDP)可以按收缩和舒张压之间的差进行计算。
6.13 实施例13
嘌呤衍生物对创伤愈合的作用
嘌呤衍生物对内皮细胞和成纤维细胞迁移的作用
可以如Shleef等，Tissue Cell 14：629-636(1982)所述进行体外创伤分析。将细胞，例如人脐或隐静脉的内皮细胞、皮肤成纤维细胞等在包含10％胎牛血清的Medium 199中在例如12孔培养平板中培养，直到它们形成铺满的单细胞层。将铺满的单细胞层用自力霉素(10.mu.g/ml)处理并且在60分钟之后用刀片形成创伤。将受伤的细胞用盐水漂洗几次，然后将预定量的嘌呤衍生物加入到复制孔中。其后使用相差显微技术用倒置显微镜在各个时间评价创伤中的细胞迁移。通过将创伤的原始边缘与10 x 10格的网线上的“0”线对准并且计算由网线定义的10排中每一排中的细胞数目而进行定量。
6.14 实施例14
化合物34对哮喘相关炎症的作用
接触气溶胶和支气管肺泡灌洗
在第0和7天用在0.5mL磷酸缓冲盐水(“PBS”)中的10μg卵清蛋白(“OVA，”Grade III，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)和1mg明矾(从2％ Alhydrogel稀释得到；Accurate Sci.Corp.，Westbury，NY)将四周龄、雄性、不含病毒-抗体的BALB/c小鼠(Jackson Laboratory，BarHarbor，ME)腹膜内免疫。对照小鼠在第0和7天接受PBS溶液中的1mg明矾。
在第14天，免疫的小鼠和对照小鼠都接受30分钟的3％ OVA(在PBS中)单次气溶胶接触，随后腹膜内给予化合物34(每只小鼠5μg，在0.2mL缓冲溶液中)。在处理之后约18小时，将小鼠处死并在它们的肺上进行支气管肺泡灌洗(“BAL”)。分析通过BAL方法从小鼠得到的流体并且如Virag等，Med.Sci.Monit.10：BR77-83(2004)中所述测量流体样品中的炎症性细胞计数和炎症介导子水平。结果表明，处理的小鼠对对照小鼠，BAL流体中的炎症性细胞浸润减少了70±19％(p<0.01)。如表3中的数据所示，用化合物34处理的动物还表现出降低的MIP-1α水平(相对于对照降低74％)、降低的TNF-α水平(相对于对照降低30％)、和降低的白血细胞数(相对于对照降低70％)。
表3
化合物34对BALB-C小鼠中TNF-α和MIP-1水平的作用
 
MIP-1α(pg/mL) TNF-α(pg/mL) 白细胞(细胞/mL)
未处理小鼠 58±19 81±27 2.76±1.3
用化合物34处理的小鼠 15±5 56±18 0.81±0.5
因此，作为例示性的嘌呤衍生物的化合物34可用于治疗主体中的哮喘相关炎症。
6.15 实施例15
化合物24对哮喘相关炎症的作用
接触气溶胶和支气管肺泡灌洗
在第0和7天用在0.5mL磷酸缓冲盐水(“PBS”)中的10μg卵清蛋白(“OVA，”Grade III，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)和1mg明矾(从2％ Alhydrogel稀释得到；Accurate Sci.Corp.，Westbury，NY)将四周龄、雄性、不含病毒-抗体的BALB/c小鼠(Jackson Laboratory，BarHarbor，ME)腹膜内免疫。对照小鼠在第0和7天接受PBS溶液中的1mg明矾。
在第14天，免疫的小鼠和对照小鼠都接受30分钟的3％ OVA(在PBS中)单次气溶胶接触，随后腹膜内给予化合物24(每只小鼠5μg，在0.2mL缓冲溶液中)。在处理之后约18小时，将小鼠处死并在它们的肺上进行支气管肺泡灌洗(“BAL”)。分析通过BAL方法从小鼠得到的流体并且如Virag等，Med.Sci.Monit.10：BR77-83(2004)中所述测量流体样品中的炎症性细胞计数和炎症介导子水平。在图1和图2中报告的结果表明，用化合物24处理的动物相对于对照动物也表现出降低的MIP-1α水平(参见图1)和降低的TNF-α水平(参见图2)。
因此，作为例示性的嘌呤衍生物的化合物24可用于治疗主体中的哮喘相关炎症。
6.16 实施例16
化合物43对TPA诱导的皮炎的作用
皮炎的诱导
通过在未麻醉小鼠的右耳内侧表面和外侧表面都局部施用12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)(10μL，1％，在DMSO中)，从而在小鼠的右耳中诱导皮炎。每只小鼠的左耳在内侧和外侧都只局部施用媒介物(DMSO，10mL)。
用化合物43治疗诱导皮炎的耳朵
在施用TPA之后立即，只对小鼠右耳的内侧和外侧表面用以下任一物质局部处理：(1)化合物43(10μL，0.1％，在生理盐水中)，(2)化合物43(10μL，0.3％，在生理盐水中)，或(3)生理盐水(10μL)。
在施用化合物43或生理盐水之后六时间，用CO2窒息将动物无痛致死并且取得左耳和右耳的1/4英寸活组织并且称重。然后使用标准方法分析活组织样本的髓过氧物酶(MPO)活性，作为中性白细胞浸润的指标。
表4中的数据表明，与对照动物(即，只接受生理盐水的动物)相比，用化合物43处理的动物中由TPA诱导皮炎引起的右耳重量增加以剂量依赖性方式降低。
表4 化合物43对耳重量的效果
 
处理 n 右耳(处理的) 左耳(未处理的) 差
平均重量(mg) SEM 平均重量(mg) SEM mg SEM
化合物43(0.3％) 10 13.6 1.0 13.5 0.6 0.1 1.3
化合物43(0.1％) 10 17.7 1.2 12.4 0.5 5.3 1.1
生理盐水 10 20.2 0.3 10.1 0.4 10.1 0.5
未处理的 10 21.9 0.5 11.4 0.7 10.6 0.7
n＝动物数
未处理的＝在TPA施用之后既没有接受化合物43又没有接受生理盐水的动物
SEM＝平均值的标准偏差
表5中的数据表明给予化合物43降低了处理的右耳中的MPO水平。这表示用化合物43处理的动物中比只用TPA和生理盐水处理的动物中炎症减少。
表5
化合物43对髓过氧物酶(MPO)水平的影响
 
处理 n 右耳(处理的) 左耳(未处理的) 差
MPO ug/样本 SEM MPO ug/样本 SEM SEM
化合物43(0.3％) 9 3.34 0.69 1.69 0.17 1.65 0.62
化合物43(0.1％) 13 1.04 0.13 0.37 0.06 0.67 0.11
生理盐水 9 18.4 2.45 1.59 0.09 16.8 2.43
未处理的 12 2.84 0.36 0.48 0.04 2.36 0.38
n＝动物数
未处理的＝在TPA施用之后既没有接受化合物43又没有接受生理盐水的动物
SEM＝平均值的标准偏差
因此，作为例示性的嘌呤衍生物的化合物43可用于治疗主体中的皮炎。
6.17 实施例17
化合物54对右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎的作用
通过不限量地给予右旋糖酐硫酸钠(DSS)(5％，溶于蒸馏水中，分子量30-40kDa)总共七天的时间，在Swiss Webster小鼠中诱导结肠炎。在这个七天的时间过程中，伴随给予DSS，通过强饲法对小鼠每天两次给予总日剂量分别为0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、或1mg/kg/天的化合物54。在第七天给予DSS和化合物54结束之后，将小鼠无痛致死并且取出它们的结肠，测量、目视分析并且分析结肠活组织样本的丙二醛(MDA)和髓过氧物酶(MPO)水平。
表6中的数据表明，与用媒介物处理的动物相比，给予化合物54(0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天或1mg/kg/天的剂量)以剂量依赖性的方式防止结肠缩短并降低MDA和MPO水平。MDA和MPO水平降低与动物中炎症和结肠破坏减少有关。
表6
化合物54对结肠长度、MPO水平和MDA水平的影响
化合物54剂量
 
媒介物 0.1mg/ml 0.3mg/ml 1mg/ml
结肠长度(cm) 3.97 4.95 5.51 5.87
SEM 0.18 0.32 0.24 0.31
目测评分(1-4) 2 1.5 1.2 1.4
SEM 0.23 0.19 0.21 0.17
MDA(nmol/mg蛋白 8.7 7.4 7.4 4.4
SEM 1.0 1.0 0.85 0.56
MPO(mμ/mg蛋白 209 345 138 30
SEM 44 18 62 15
SD＝标准偏差
SEM＝平均值的标准偏差
术语“目测评分”是指视觉评定结肠损害，得分1表示没有观察到损害，得分4表示观察到大范围的损害。
因此，作为例示性的嘌呤衍生物的化合物54可用于治疗主体中的结肠炎。
6.18 实施例18
化合物54对LPS诱导的趋化因子和细胞因子响应的影响
在30分钟时间内对雄性的BALB/c小鼠腹膜内给予化合物54(0.3mg/kg或1.0mg/kg的剂量)。然后腹膜内给予剂量为1mg/kg的脂多糖(LPS)。在给予LPS九十分钟之后，收集血清并且使用特异性ELISA分析MIP-1α和TNF-α水平。
表7中的数据表明，化合物54剂量依赖性地降低由LPS诱导的TNF-α和MIP-1α增加，因此表明化合物54削弱LPS诱导的炎症性响应。
表7
化合物54对血清TNF-α和MIP-1α水平的影响
 
LPS 化合物54(0.3mg/kg) 化合物54(1.0mg/kg)
血清TNF-α
平均(pg/ml) 9741 5733 3727
SD 2022 2162 1456
SEM 715 764 514
血清MIP-1α
平均(pg/ml) 4150 4298 3906
SD 429 574 651
SEM 162 202 230
SD＝标准偏差
SEM＝平均值的标准偏差
因此，作为例示性的嘌呤衍生物的化合物54可用于治疗主体中的炎症性疾病。
6.19 实施例19
化合物34对LPS诱导的趋化因子和细胞因子响应的影响
在30分钟时间内对雄性的BALB/c小鼠腹膜内给予化合物34(0.03mg/kg或0.1mg/kg的剂量)。然后腹膜内给予剂量为1mg/kg的脂多糖(LPS)。在给予LPS九十分钟之后，收集血清并且使用特异性的ELISA分析MIP-1α和TNF-α的水平。
表8中的数据表明，化合物34剂量依赖性地降低LPS诱导的TNF-α和MIP-1α增加，因此表明化合物34削弱LPS诱导的炎症性响应。
表8
化合物34对血清TNF-α和MIP-1α水平的影响
 
LPS 化合物34(0.03mg/kg) 化合物34(0.1mg/kg)
血清TNF-α
平均(pg/ml) 1949 814 552
SD 1077 578 368
SEM 380 204 130
血清MIP-1α
平均(pg/ml) 2544 1182 981
SD 916 183 313
SEM 323 64 110
SEM＝平均值的标准偏差
因此，作为例示性的嘌呤衍生物的化合物34可用于治疗主体中的炎症性疾病。
本发明的范围不限于意在作为本发明的一些方面的例证的实施例中公开的特定实施方案、和在本发明范围内为功能等效的任何实施方案。
本文中引用的所有参考文献都被全文并入本文作为参考。

Claims (64)

1.下式的化合物：
Figure A200580039242C00021
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00022
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-3-到7-元的单环杂环或-8-到12-元的双环杂环；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
2.下式的化合物：
Figure A200580039242C00041
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00042
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R9)R10、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基或3-到7-元的单环杂环；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
R9为-C1-C10烷基、-(CH2)p-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)p-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)p-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-C(O)-苯基或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R9和R10与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基、3-环己烯基或1，2，3，4-四氢化萘；R10为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)p-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)p-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)p-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为1到4的整数；
每个n独立地为1到5的整数；和
每个p独立地为0到5的整数。
3.下式的化合物：
Figure A200580039242C00061
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-3-到7-元的单环杂环或-8-到12-元的双环杂环；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
4.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1为-H。
5.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R2为-NH-N＝C(R9)R10。
6.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R3为-C1-C10烷基。
7.权利要求5的化合物或其可药用盐，其中R2为-NH-N＝C(R9)R10、R10为-H和R9为-3-到7-元杂环。
8.权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R9为-3，4-二氢-2H-吡喃-2-基。
9.权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R1为-H和R3为乙基。
10.组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐、和生理学可接受的媒介物。
11.组合物，其包括有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐、和生理学可接受的媒介物。
12.组合物，其包括有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐、和生理学可接受的媒介物。
13.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
14.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
15.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
16.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
17.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
18.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
19.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
20.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
21.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
22.治疗炎症性疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
23.治疗炎症性疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
24.治疗炎症性疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
25.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
26.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
27.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
28.治疗细胞增殖病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
29.治疗细胞增殖病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
30.治疗细胞增殖病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
31.治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
32.治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
33.治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
34.治疗皮肤病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
35.治疗皮肤病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
36.治疗皮肤病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
37.治疗创伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
38.治疗创伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
39.治疗创伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
40.治疗辐射诱导的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求1的化合物或该化合物的可药用盐。
41.治疗辐射诱导的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求2的化合物或该化合物的可药用盐。
42.治疗辐射诱导的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的权利要求3的化合物或该化合物的可药用盐。
43.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00121
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00122
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
44.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00141
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00151
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
45.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00171
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
46.治疗炎症性疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00191
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00192
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
47.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00211
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起，形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
48.治疗细胞增殖病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00241
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
49.治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00251
(Id)
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00261
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
50.治疗皮肤病症的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00282
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
51.治疗创伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00302
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
52.治疗辐射诱导的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给予有效量的下式的化合物：
Figure A200580039242C00321
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B和C为-OH；
D为
Figure A200580039242C00322
A和B相对于彼此为反式；
B和C相对于彼此为顺式；
C和D相对于彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-到7-元的单环杂环、-8-到12-元的双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)或-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)；
R5的每种情况独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)m-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R5和R6与它们连接的碳原子结合在一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或R7和R8与它们连接的氮原子结合在一起形成-3-到7-元的含氮单环杂环或-8-到12-元的含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-到7-元的单环杂环)、-(CH2)n-(-8-到12-元的双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-到7-元的单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0到4的整数；和
每个n独立地为1到5的整数。
53.权利要求43的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00341
或其可药用盐。
54.权利要求44的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00351
或其可药用盐。
55.权利要求45的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00352
或其可药用盐。
56.权利要求46的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00353
或其可药用盐。
57.权利要求47的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00361
或其可药用盐。
58.权利要求48的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00362
或其可药用盐。
59.权利要求49的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00363
或其可药用盐。
60.权利要求50的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00371
或其可药用盐。
61.权利要求51的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00372
或其可药用盐。
62.权利要求52的方法，其中化合物为
Figure A200580039242C00373
或其可药用盐。
63.下式的化合物：
Figure A200580039242C00381
或其可药用盐。
64.组合物，其包括有效量的权利要求63的化合物或该化合物的可药用盐和生理学可接受的媒介物。
CNA2005800392420A 2004-09-20 2005-09-19 嘌呤衍生物及其用法 Pending CN101437526A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61166904P 2004-09-20 2004-09-20
US60/611,669 2004-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101437526A true CN101437526A (zh) 2009-05-20

Family

ID=36090567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800392420A Pending CN101437526A (zh) 2004-09-20 2005-09-19 嘌呤衍生物及其用法

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7863253B2 (zh)
EP (1) EP1802316B1 (zh)
JP (1) JP5011112B2 (zh)
KR (1) KR20070058626A (zh)
CN (1) CN101437526A (zh)
AT (1) ATE531377T1 (zh)
AU (1) AU2005286946B2 (zh)
BR (1) BRPI0515506A (zh)
CA (1) CA2581132A1 (zh)
IL (1) IL182036A0 (zh)
MX (1) MX2007003271A (zh)
NZ (1) NZ554506A (zh)
RU (1) RU2007114887A (zh)
WO (1) WO2006034190A2 (zh)
ZA (1) ZA200702279B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020253872A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 具有a2a腺苷受体激动活性的2-苄叉肼基腺苷类化合物

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214665B2 (en) * 2001-10-01 2007-05-08 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
WO2006028618A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
NZ553288A (en) * 2004-08-02 2010-12-24 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
JP5011112B2 (ja) * 2004-09-20 2012-08-29 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン誘導体を含有する炎症性疾患の治療用医薬
AU2006320578B2 (en) * 2005-11-30 2013-01-31 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
US20080027022A1 (en) * 2006-02-08 2008-01-31 Linden Joel M Method to treat gastric lesions
US8178509B2 (en) * 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
WO2007111954A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Inotek Phamaceuticals Corporation Purine compounds and methods of use thereof
US8188063B2 (en) 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
WO2008023362A2 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Can-Fite Biopharma Ltd. Use of a combination of methotrexate and an a3ar agonist for the treatment of cancer
WO2008124150A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 University Of Virginia Patent Foundation Method of treating enteritis, intestinal damage, and diarrhea from c. difficile with an a2a adenosine receptor agonist
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
US10772813B2 (en) 2016-06-03 2020-09-15 Colradel, LLC Compositions and methods of administering a colchicine based topical composition for the prevention of radiation fibrosis
WO2022234576A1 (en) * 2021-05-04 2022-11-10 Oradin Pharmaceutical Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists for treating aging skin and wounds

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH563405A5 (zh) 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
JPS58136531A (ja) 1982-02-08 1983-08-13 Ushio Inc カバ−付自動車用補助前照灯
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4968697A (en) 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
EP0277917A3 (en) * 1987-02-04 1990-03-28 Ciba-Geigy Ag Certain adenosine 5'-carboxamide derivatives
LU87181A1 (fr) * 1987-04-06 1988-11-17 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide furannuronique,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5219840A (en) 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
USRE36494E (en) * 1990-02-20 2000-01-11 Discovery Therapeutics, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5140015A (en) 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5280015A (en) 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides
US5278150A (en) 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
US5443836A (en) 1993-03-15 1995-08-22 Gensia, Inc. Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage
ATE206432T1 (de) 1993-07-13 2001-10-15 Nasa A3 -adenosin -rezeptor agonisten
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
WO1997033590A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Novo Nordisk A/S A method of treating disorders related to cytokines in mammals
WO1997033879A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
AU750322B2 (en) 1997-05-09 2002-07-18 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6329349B1 (en) 1997-10-23 2001-12-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents
AU2108299A (en) * 1998-01-08 1999-07-26 University Of Virginia Patent Foundation A2A adenosine receptor agonists
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE69932173T2 (de) 1998-10-16 2007-06-06 Pfizer Inc. Adeninderivate
IL127947A0 (en) * 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6214807B1 (en) 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6403567B1 (en) 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
US6180615B1 (en) 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
CA2373410C (en) 1999-06-22 2006-08-29 Cv Therapeutics, Inc. A2a receptor agonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6368573B1 (en) 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20010051612A1 (en) 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
US6753322B2 (en) 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) * 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
GB0015727D0 (en) * 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
IL156704A0 (en) 2001-01-16 2004-01-04 Can Fite Biopharma Ltd Use of an adenosine a3 receptor agonist for inhibition of viral replication
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030013675A1 (en) 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
DE602005020286D1 (de) 2004-05-26 2010-05-12 Inotek Pharmaceuticals Corp Purinderivate als adenosin a 1 rezeptoragonisten und anwendungsverfahren dafür
JP5011112B2 (ja) * 2004-09-20 2012-08-29 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン誘導体を含有する炎症性疾患の治療用医薬
WO2007111954A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Inotek Phamaceuticals Corporation Purine compounds and methods of use thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020253872A1 (zh) * 2019-06-21 2020-12-24 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 具有a2a腺苷受体激动活性的2-苄叉肼基腺苷类化合物
CN114096551A (zh) * 2019-06-21 2022-02-25 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 具有a2a腺苷受体激动活性的2-苄叉肼基腺苷类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1802316A4 (en) 2010-08-25
US7863253B2 (en) 2011-01-04
JP2008513492A (ja) 2008-05-01
ATE531377T1 (de) 2011-11-15
US20060128652A1 (en) 2006-06-15
NZ554506A (en) 2011-01-28
EP1802316A2 (en) 2007-07-04
BRPI0515506A (pt) 2008-07-29
IL182036A0 (en) 2008-11-03
US8133880B2 (en) 2012-03-13
WO2006034190A3 (en) 2008-11-27
RU2007114887A (ru) 2008-10-27
JP5011112B2 (ja) 2012-08-29
AU2005286946A1 (en) 2006-03-30
CA2581132A1 (en) 2006-03-30
US20110059915A1 (en) 2011-03-10
AU2005286946B2 (en) 2012-03-15
KR20070058626A (ko) 2007-06-08
WO2006034190A2 (en) 2006-03-30
MX2007003271A (es) 2007-06-05
ZA200702279B (en) 2009-03-25
EP1802316B1 (en) 2011-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101437526A (zh) 嘌呤衍生物及其用法
US7217709B2 (en) Tetracyclic benzamide derivatives and methods of use thereof
KR20080110816A (ko) 퓨린 화합물 및 이의 사용 방법
EP2033645A1 (en) Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
CN103087133B (zh) 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法
CA2819625A1 (en) 7-deazapurine modulators of histone methyltransferase, and methods of use thereof
CN101316592A (zh) 茚并异喹啉酮类似物及其用法
CN101252930A (zh) 异喹啉化合物及其用法
KR20060130681A (ko) 테트라사이클릭 락탐 유도체 및 이것의 용도
WO2008106619A2 (en) Indenoisoquinolinone analogs and methods of use thereof
CN101137377A (zh) 四环氨基和甲酰胺基化合物及其用法
BRPI0619785A2 (pt) composto, composição e método para o tratamento de um transtorno proliferativo e método de prepraração
CN101404883A (zh) 嘌呤化合物及其用法
NZ543943A (en) Colchicoside analogues with muscle relaxant, anti-inflamatory and anti-gout activity
CN1997655A (zh) 吡啶基－取代的卟啉化合物及其用法
CN101331129A (zh) 二苯并萘啶衍生物和其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090520