CN109985039A - 用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于治疗白血病的联合用药物，包括用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺和DCAG药物，所述DCAG药物为地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子的组合药物。本发明提供了西达本胺联合DCAG在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途，其有益效果是：解决了现有AML联合化疗方案的复发难治问题，其治疗复发难治的急性髓性白血病患者的完全缓解率(CR)达到了43.6％，客观缓解率(ORR)达到了58.2％。

Description

用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性 白血病的药物中的用途
本申请要求于2017年12月29日提交中国专利局、申请号为201711485562.X、发明名称为“用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途，具体是西达本胺联合其他药物在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途及联合用药物。
背景技术
白血病(俗称血癌)是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，按起病的缓急可分为急、慢性白血病；按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系，以及淋巴系的T和B细胞系；临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。其中，急性髓细胞白血病(acute myelocytic leukemia，AML)或急性非淋巴细胞白血病(ANLL)，包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。它是多能干细胞或已轻度分化的前体细胞核型发生突变所形成的一类疾病，是造血***的克隆性恶性疾病。人群接受大剂量放射线或长期接触苯及其衍生物等化学物质，可增加这类疾病的发病率。急性髓细胞白血病是一个具有高度异质性的疾病群，它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化而来，起源于不同阶段祖细胞的AML具有不同的生物学特征。
目前，对于AML的治疗，除急性早幼粒细胞白血病外，仍以联合化学药物治疗为主。急性髓性白血病(AML)的经典诱导化疗是DA方案，包括：柔红霉素(DNR)45～60mg/(m2·d)(第1～3天)+阿糖胞苷(Ara-C)100mg/(m2·d)(第1～5天或第1～7天)；第一疗程完全缓解率(CR)为40％～50％；第二疗程达60％～75％。
其他诱导化疗方案包括：①AID方案：阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(去甲氧柔红霉素，IDA)，或阿糖胞苷(Ara-C)+伊达比星(IDA)+依托泊苷(VP-16)(ICE)；②阿糖胞苷(Ara-C)+柔红霉素(DNR)+硫鸟嘌呤(6-TG)；③米托蒽醌(NVT)+依托泊苷(VP-16)(ME)等。
采用上述诱导化疗方案，AML患者总的完全缓解率仅50％～70％，长期无病生存率为25％～30％。随着联合化疗方式的不断改善，AML的缓解率及生存期均有所提高。但是，以上AML治疗方案仍无法克服AML的复发难治性，对于目前的治疗方式，如果是首次缓解后1年内复发的AML患者，CR率低至10～15％(Felicitas Thol,Richard F.Schlenk,MichaelHeuser,and Arnold Ganser.How I treat refractory and early relapsed acutemyeloid leukemia:《Blood》,2015,126(3):319)。
复发性AML定义为：完全缓解(CR)后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>0.05(除去其他原因，如巩固化疗后骨髓重建等)，或髓外出现白血病细胞浸润。难治性AML定义为：(1)标准方案诱导化疗2个疗程未获CR；(2)第1次CR后6个月内复发者；(3)第1次CR后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者；(4)2次或2次以上复发者；(5)髓外白血病持续存在。因此，需要探索新颖、有效、安全的药物治疗方案。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种新的用于治疗白血病的联合用药物及其在制备用于治疗急性髓性白血病的药物的用途，本发明提供的联合用药物能解决现有AML联合化疗方案的复发难治问题。
本发明提供一种用于治疗白血病的联合用药物，包括：西达本胺和DCAG药物，所述DCAG药物为地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子的组合药物。
本发明提供的用于治疗白血病的联合用药物包含西达本胺；西达本胺(英文名为Chidamide，商品名为爱谱沙)，是一种亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，为1.1类新药。西达本胺的化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(N-(3-吡啶丙烯酰基)氨甲基)苯甲酰胺，其化学结构如结构式1所示：
西达本胺的首个适应症——单药治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，于2014年12月23日获国家食品药品监督管理总局(CFDA)上市批准。目前，西达本胺尚无经注册批准的其他适应症。
本发明提供的用于治疗白血病的联合用药物包含DCAG药物，所述DCAG药物为地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子的组合药物(联合用药物，DCAG方案)，可表示为地西他滨+阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒细胞集落刺激因子。其中：
地西他滨(英文名称为Decitabine)，其化学名称为5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷，是一种化疗药物，临床报告显示它对血液性恶性癌变及实体瘤具有广谱抗肿瘤活性。
阿糖胞苷(Ara-C，Cytarabine)，为抗嘧啶药物，主要用于急性粒细胞白血病等急性白血病，一般均与其他药物合并应用。
阿克拉霉素(英文别名:Aclarubicin)，又称阿柔比星，为蒽环类抗癌药，主要用于治疗急性粒细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤，对胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有效。
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，是一种糖蛋白，主要作用于中性粒细胞系(lineage)造血细胞的增殖、分化和活化。
本发明实施例提供了用于治疗白血病、尤其用于治疗急性髓性白血病的联合用药物，包含：用于同时、分别或依次给药的具有有效剂量的西达本胺、地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子。本发明将西达本胺联合上述DCAG药物，应用于急性髓性白血病的治疗药物，能发挥协同效应，可解决现有AML联合化疗方案的复发难治问题。
在本发明的优选实施例中，对于35～90公斤体重的不同受试者，所述用于治疗白血病的联合用药物包括以下有效剂量的活性成分：
180mg的西达本胺；20mg/m2的地西他滨；10mg/m2的阿克拉霉素；50～100mg/m2的阿糖胞苷；和300μg/日的粒细胞集落刺激因子。
其中，所述西达本胺的晶型的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°、6.61°、8.42°、12.69°、17.85°、18.34°、19.27°、20.10°、20.59°、21.58°、23.70°、23.96°、25.52°、27.00°、27.90°、29.59°和29.94°处有特征峰；其红外光谱在3412、3282、3199、3043、1654、1615、1524、1514、1497、1442、1418、1332、1296、1234、1198、1183、1166和1027cm-1处有特征吸收峰；其差示扫描量热分析曲线在239.4℃处有吸热峰，参见中国专利CN103833626B文献；所述粒细胞集落刺激因子可为重组人粒细胞刺激因子。
在本发明的优选实施例中，除了上述的药物活性成分，所述用于治疗白血病的联合用药物还包括药学上可接受的载体，即还包含可药用载体。可药用载体包括：《药用赋形剂手册》(美国药学协会，1986年10月)或化学工业出版社出版的《药用辅料手册》(Handbookof Pharmaceutical Excipients，原著第四版)所列的载体辅料，优选用于片剂制剂的药用辅料，但并不局限于这些药用辅料。
在本发明的具体实施例中，所述西达本胺采用制剂形式，即为西达本胺制剂，包括活性成分西达本胺和药学上可接受的载体；可以制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊剂、液剂、粉剂、针剂、悬浮剂，还可以加入香料、甜味剂、液体、固体填料或稀释剂等常用载体物质，本发明没有特殊限制。具体地，该制剂通常含有1～70wt％的有效成分，较佳含量为5～50％，其余组分为载体填料、稀释剂或溶剂。在本发明中，所述西达本胺优选采用口服制剂形式，更优选为片剂制剂。
在本发明的具体实施例中，所述DCAG药物采用制剂形式，优选采用注射制剂，即采用注射制剂的DCAG药物为注射用地西他滨、注射用阿糖胞苷、注射用阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子注射液。本发明对注射制剂中的可药用载体也没有特殊限制，采用相应的常规市售药物注射液即可。
本发明还提供如上文所述的联合用药物在制备用于急性髓性白血病的药物中的用途，即本发明提供了西达本胺联合DCAG在制备用于治疗急性髓性白血病的药物中的用途，所述DCAG为地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子的联合用药物。
在本发明的优选实施例中，所述的急性髓性白血病为复发难治急性髓性白血病。对于不同的受试者，男性体重67±20公斤(47-87公斤)，女性体重55±20公斤(35-75公斤)，具体的应用方案包括：
西达本胺180mg，d1开始口服，口服2周；
地西他滨20mg/m2，静脉给药，d1-d5；
阿克拉霉素10mg/m2，静脉给药，d3-d7；
阿糖胞苷50～100mg/m2，静脉给药，q12h；
粒细胞集落刺激因子300μg/日，皮下注射，d2-中性粒细胞恢复(WBC＞20×109/L时暂停)。
通过临床试验表明，本发明提供的西达本胺、地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子在制备用于治疗急性髓性白血病中的用途及其药物组合物，解决了现有AML联合化疗方案的复发难治问题，其治疗复发难治的急性髓性白血病患者的完全缓解率(CR)达到了43.6％，客观缓解率(ORR)达到了58.2％。
附图说明
图1是本发明实施例2总生存时间(OS)图。
具体实施方式
本发明提供了西达本胺联合DCAG的新用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的原料皆为普通市售品，皆可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：西达本胺联合DCAG治疗急性髓性白血病临床试验
1.1试验药物
西达本胺片(由深圳微芯生物科技有限责任公司生产)、注射液用地西他滨(由鲁南制药集团股份有限公司生产)、注射用阿克拉霉素、注射用阿糖胞苷和重组人粒细胞刺激因子注射液(采购自医院药房，无固定供应厂家)。
1.2试验方法
病例数：共100例；
入选标准：
1)年龄18-59岁之间，男、女不限；
2)根据2008世界卫生组织(WHO)髓系恶性疾病诊断标诊确诊的AML患者(非AML-M3)；
3)既往经过至少一次全身治疗(包括化疗、造血干细胞移植等)无缓解或缓解后复发的患者；
4)ECOG行为状态评分为0-3分；
5)预期生存时间≥3个月；
6)无严重心、肺、肝、肾疾病；
7)体重：男性67±20公斤(47-87公斤)，女性55±20公斤(35-75公斤)；
8)入组前4周内未接受过放疗、化疗、靶向治疗或造血干细胞移植等治疗；
9)有能力理解并愿意签署本试验知情同意书。
排除标准：
⑴以往对实验方案所包含药物，或对与受试药物化学结构相似的药物过敏者；
⑵妊娠、哺乳期女性和不愿采取避孕措施的育龄患者；
⑶有活动性感染者；
(4)吸毒、长期酗酒以致影响试验结果评价的患者；
⑸患有精神疾患或其他病情无法获得知情同意，不能配合研究治疗和监测者；
⑹具有临床意义QTc间期延长病史的患者(男性>450ms，女性>470ms)、室性心动过速(VT)、心房颤动(AF)、Ⅱ度以上房室传导阻滞、心肌梗塞发作(MI)1年内、充血性心力衰竭(CHF)、有症状需药物治疗的冠状动脉心脏病的患者；
⑺心脏B超显示舒张末期心包腔液性暗区宽度≥10mm的患者；
⑻接受器官移植的患者；
⑼有活动性出血的患者；
⑽近1年有新发血栓、栓塞、脑出血等疾病或病史的患者；
⑾主要脏器外科手术后未满6周者；
⑿骨髓增生低下且白细胞＜2.0×109/L；
⒀肝功能异常(总胆红素>正常值上限的1.5倍，ALT/AST>正常值上限的2.5倍或肝受侵患者ALT/AST>正常值上限的5倍)、肾功能异常(血清肌酐>正常值上限的1.5倍)；
⒁研究者判定不适合参加本试验者。
治疗方案：
整个试验治疗期共8周，每4周是一个治疗周期。
西达本胺：d1开始口服，每次服药30mg(6片)，每周服药两次，两次服药间隔不应少于3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)，早餐后30分钟服用，口服2周，停服2周。
地西他滨：20mg/m2 静脉给药d1-d5；
阿克拉霉素：10mg/m2 静脉给药d3-d7；
阿糖胞苷：100mg/m2 静脉给药q12h输注时间>3小时；
WBC≥20×109/L，d1-d7；
WBC＜20×109/L，d3-d7；
G-CSF：300ug/日皮下注射d2--中性粒细胞恢复(WBC＞20×109/L时暂停)。
28d为1治疗周期，共治疗2个周期。
注：如第1周期d28骨髓增生低下，且WBC<2×109/L，第2周期可延期进行，如延期超过4周则患者需要退出试验。
评价指标：
主要疗效指标：客观缓解率，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)的患者人数之和占所有参与疗效分析的患者总人数的百分比、总有效率。
次要疗效指标：包括缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存时间(OS)。
安全性指标：不良事件；实验室检查异常；3-4级临床不良事件和实验室检查异常的发生率。
疗效评价：
(1)疗效评价间隔：每周期治疗后进行评价；
(2)疗效评价手段：外周血及骨髓涂片、免疫分型、染色体；
(3)疗效评价标准：
1)完全缓解(CR)：
①临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常；
②血象：Hb≧100g/L(男)或≧90g/L(女及儿童)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞；
③骨髓象：原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴+幼稚淋巴细胞)≦5％，红细胞及巨核系正常。
2)部分缓解(PR)：骨髓原粒细胞I型+II型(原始单核+幼稚单核细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞)>5％而≦20％；或临床、血象、骨髓象中有一项为达完全缓解标准者。
统计分析：
1)安全性分析：
详细描述发生血液或非血液毒性反应的病例情况，计算不同事件的发生率，计算各事件严重程度的构成比。
2)疗效分析：
所有统计分析采用SAS9.2完成，计量数据采用均数、标准差、中位数、最大值、最小值描述，计数数据采用频数、百分比描述。
3)主要疗效指标——客观缓解率需计算95％CI。
4)次要疗效指标采用Kaplan-Meier法估计缓解持续时间(DOR)、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)在各时间点上的生存率、中位生存时间及其95％CI。
1.3西达本胺联合DCAG治疗急性髓性白血病临床试验疗效结果如下：
本临床试验共入组62例患者，入组患者总体情况及基线信息见表1。
表1：入组患者总体情况及基线信息表
入组患者的治疗情况见表2，共62例。
表2：入组患者的治疗情况
疗效及分层分析见表3：12月以上复发AML患者4人(7.2％)，难治性AML患者51人(92.7％)。
表3：疗效及分层分析表
临床试验结果：总体可评人数(n＝55)，获得1次评价者30人；获得2次评价者25人；完全缓解率CR 24/55(43.6％)，客观缓解率ORR为29/55(58.2％)，临床试验结果见表4。
表4：临床试验结果
以上临床试验结果可以看出，本实施例提供的西达本胺、地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子，治疗复发难治的急性髓性白血病患者的完全缓解率(CR)达到了43.6％，客观缓解率(ORR)达到了58.2％，解决了现有AML联合化疗方案的复发难治问题，并且疗效显著。
实施例2：西达本胺联合DCAG治疗急性髓性白血病临床试验
2.1试验药物、2.2试验方法同实施例1中相应内容。
2.3西达本胺联合DCAG治疗急性髓性白血病临床试验疗效结果如下：
本临床试验在实施例1的基础上可评价病例人数增加至了93例，其结果如下：
临床试验结果：总体可评人数(n＝93)，其中，24例获得完全缓解，CR率为26％(24/93,95％confidence interval[CI]:16.9–34.7％)，19例获得完全缓解伴外周血未完全恢复(简称CRi)，CRi率为20％(19/93,95％CI:12.2–28.4％)，客观总有效率为46％(95％CI:36.1–56.4％)，临床试验结果见表5。
表5：临床试验结果*
*治疗效果依据IWG标准评估。
备注：CR，完全缓解；CRi，完全缓解伴外周血未完全恢复；RP，部分缓解；NR，无缓解；ED，早期死亡。
并且，根据图1的总生存时间结果，6个月的生存率为52％(95％CI:41.5–61.8％)，中位生存期为266天(95％CI:235–398)。
实施例3：联合用药物组合物
本实施例的联合用药物组合物包含以下有效剂量的活性成分：
西达本胺180mg、地西他滨20mg/m2、阿克拉霉素10mg/m2、阿糖胞苷100mg/m2和粒细胞集落刺激因子300ug/日。
实施例4：联合用药物组合物
本实施例的联合用药物组合物包含以下有效剂量的活性成分：
西达本胺180mg、地西他滨20mg/m2、阿克拉霉素10mg/m2、阿糖胞苷50mg/m2和粒细胞集落刺激因子300ug/日。
实施例5：联合用药物组合物制剂
本实施例的联合用药物组合物制剂包含以下具有有效剂量的活性成分：西达本胺、地西他滨、阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子；以及可药用载体。所述可药用载体为片剂制剂的药用辅料，选用参考化学工业出版社出版的《药用辅料手册》(Handbookof Pharmaceutical Excipients，原著第四版)所列的载体辅料。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种用于治疗白血病的联合用药物，包括：西达本胺和DCAG药物，所述DCAG药物为地西他滨、阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子的组合药物。
2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述联合用药物还包括药学上可接受的载体。
3.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述西达本胺和DCAG药物均采用制剂形式。
4.根据权利要求3所述的联合用药物，其特征在于，所述西达本胺采用口服制剂，采用注射制剂的DCAG药物为注射用地西他滨、注射用阿糖胞苷、注射用阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子注射液。
5.根据权利要求4所述的联合用药物，其特征在于，所述西达本胺采用片剂制剂。
6.根据权利要求1～5任一项所述的联合用药物，其特征在于，所述西达本胺的晶型的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为4.18°、6.61°、8.42°、12.69°、17.85°、18.34°、19.27°、20.10°、20.59°、21.58°、23.70°、23.96°、25.52°、27.00°、27.90°、29.59°和29.94°处有特征峰；其红外光谱在3412、3282、3199、3043、1654、1615、1524、1514、1497、1442、1418、1332、1296、1234、1198、1183、1166和1027cm-1处有特征吸收峰；其差示扫描量热分析曲线在239.4℃处有吸热峰。
7.根据权利要求1～5任一项所述的联合用药物，其特征在于，包括以下有效剂量的活性成分：
180mg的西达本胺；20mg/m2的地西他滨；10mg/m2的阿克拉霉素；50～100mg/m2的阿糖胞苷；和300μg/日的粒细胞集落刺激因子。
8.如权利要求1～7中任一项所述的联合用药物在制备用于急性髓性白血病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述急性髓性白血病为复发难治急性髓性白血病。
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