CN101395134A

CN101395134A - 17β-羟类固醇脱氧酶5型抑制剂

Info

Publication number: CN101395134A
Application number: CNA2007800072135A
Authority: CN
Inventors: 新美达也; 神川晃雄; 天野靖士; 山口智彦; 铃村谦一; 远城健太郎; 古谷崇; 挂札昭夫; 近藤裕; 平野祐明
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-03-02
Filing date: 2007-03-01
Publication date: 2009-03-25
Anticipated expiration: 2027-03-01
Also published as: CA2644809A1; WO2007100066A1; CN101395134B; KR20080114711A; US7855225B2; EP1990335A4; JPWO2007100066A1; US20090181960A1; EP1990335A1; US20110071146A1; MX2008011127A; JP5093096B2

Abstract

本发明提供一种基于17βHSD5型的选择性抑制作用的、***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、肺癌、子宫内膜异位症或平滑肌瘤等全新且优良的治疗和/或预防方法。发现吲哚环的碳原子被羧基、羧基取代的低级烷基或羧基取代的低级烯基取代的N－磺酰基吲哚衍生物具有强烈的17βHSD5型选择性抑制活性，并且能成为不会产生由睾酮减少引起的副作用的***肥大症和***癌等17βHSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂，从而完成本发明。

Description

17β-羟类固醇脱氢酶5型抑制剂

技术领域

本发明涉及一种具有药理活性的吲哚化合物及其药学上可接受的盐。另外，本发明还涉及含有上述吲哚化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物或药物组合物。

背景技术

***肥大症(Benign Prostatic Hyperplasia：BPH)为主要出现在50岁以上的高龄男性中的伴随排尿障碍的疾病，并且随着年龄的增长发病频率也增加。本国的BPH患者人数随着人口结构的急速高龄化，近年不断增加(非专利文献1)。BPH，由于其排尿障碍使高龄男性的生活质量显著下降，并且因为是泌尿器诊治中最大量的诊断或治疗，因此也是医疗经济上重要的疾病。

作为伴随BPH的排尿障碍的原因，目前已知的是同时涉及因***肥大直接对尿道压迫(机械性闭塞)以及因交感神经介导的***平滑肌的过度收缩而导致尿道内压的上升(机能性闭塞)这2个重要原因。药物疗法可对应该两方的机理，目前主要使用针对机械性闭塞的5α还原酶抑制药，针对机能性闭塞的α1交感神经阻断药(α1阻断药)。5α还原酶抑制药，基于5α还原酶作用下的从睾酮向更强力的雄激素的5α-脱氢睾酮(DHT)的转化抑制的抗雄激素作用，使***退化。但是退化的仅是***上皮，而且需要较长时间(数周至数月)才显现药效。另一方面，因为α1阻断药在给药后迅速发挥药效，且还具有优良的安全性，因而α1阻断药现已成为BPH治疗的第一选择药。但是，通过长期的临床试验，5α还原酶抑制药与α1阻断药单独的情况相比，使得向介入治疗的过渡更好地延迟等(非专利文献2)，因此近年5α还原酶抑制药的有用性被逐渐重新认识。

一直认为***内的DHT，由产生于***内的、内分泌地向***供给的睾酮在5α还原酶作用下所生成。但是近年，有报道称(非专利文献3)***内的DHT及其前体的睾酮的约一半是在***的细胞内，由来自肾上腺的类固醇的脱氢表雄酮(DHEA)所合成。像这样的性激素标的的器官的细胞内的性激素产生***被称为细胞组织内分泌学(intracrinology)。

用5α还原酶抑制药难于抑制该***局部的睾酮合成(胞内分泌(intracrine)的睾酮合成)。例如，有这样的报道(非专利文献4)，以5α还原酶抑制药的非那雄胺(finasteride)给药后的BPH患者的***内DHT浓度降低为给药前的约20％，与此相对作为前体的***内睾酮浓度相反上升至4倍。也就是说，5α还原酶抑制药具有***内DHT浓度的抑制效果，而无***内睾酮浓度的抑制效果，相反使其浓度上升。因为睾酮具有DHT一半程度的雄激素受体结合活性，因此该***局部的睾酮浓度上升被认为是非那雄胺对BPH药效不充分的一个原因。

***癌中，现在使用外科的***方法和通过性腺刺激激素释放激素作用药的抗雄激素疗法。有报道称即使采用这些抗雄激素疗法，对***内的睾酮浓度的抑制效果仍然不充分。例如，进行了上述的抗雄激素疗法的***癌患者中，相比于血中的睾酮浓度降低为治疗前的约10％左右，***内的脱氢睾酮却残留了一半左右(非专利文献5)。这即暗示了***内的睾酮浓度没有充分地降低。并且即使在抗雄激素疗法后再复发的***癌(HormoneRefractory Prostate Cancer，激素抵抗性***癌)中，雄激素受体局限在核中，复发***癌组织的睾酮浓度与正常***的睾酮浓度之间未发现显著差异(非专利文献6)。这样的报道强烈地暗示，复发***癌治疗中以现有的治疗法对***内睾酮浓度的降低作用非常不充分，***内睾酮合成机理，也就是***的胞内分泌的睾酮合成的抑制成为***癌治疗的新目标。

通过上述的公知技术，***的胞内分泌的睾酮合成抑制剂，因为具有***内睾酮浓度的降低作用且无血中睾酮浓度降低作用，因此(1)不仅使***内的睾酮浓度降低也使DHT浓度降低，(2)可以避免由抑制来自***的血中睾酮浓度带来的副作用，进而被期待成为非常有吸引力的BPH治疗药。

在睾酮的生物合成中，17β-羟类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroiddehydrogenase：17βHSD)是必须的。虽然17β-羟类固醇脱氢酶存在多种亚型，但人***中5型17β-羟类固醇脱氢酶(17β HSD5型，17βHSDtype5)高表达，***癌及复发***癌中的表达上升也被报道(专利文献1、非专利文献7、非专利文献18)。另一方面，血中的睾酮几乎全部在***中通过3型17β-羟类固醇脱氢酶(17β HSD3型)被生成，17βHSD3型在含有***的其他组织中几乎没有表达(非专利文献8)。因此，人们认为***的胞内分泌的睾酮合成由17β HSD5型承担，期待通过17β HSD5型选择性的抑制剂选择性地抑制***的胞内分泌的睾酮合成。另外，也有人指出即使在***等***依赖性组织中17β HSD5型也有贡献，并期待在乳腺癌等***依赖性疾病上也有效果(专利文献1、非专利文献9)。另外，醛酮还原酶(AKR)的亚型AKR1C3(17β HSD5型的别名)，由于代谢多环芳烃(PAH)产生活性氧种(ROS)(非专利文献10)、且与氧化压力关联的AKR1C3基因的单核苷酸多态性(1塩基多型)(SNP)与肺癌的风险相关(非专利文献11)，因此暗示了肺的AKR1C3活性通过由PAH的ROS的生成而升高肺癌的风险，17β HSD5型的选择性抑制剂对肺癌的效果可令人期待。

作为17β HSD5型抑制剂，已报道：类固醇衍生物(专利文献1)或氟芬那酸(flufenamic Acid)、吲哚美辛(indomethacin)等NSAIDs(非甾体抗炎药，Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs)(非专利文献12)、肉桂酸衍生物(非专利文献20)等。另外，虽然作用机制不同，但已知某种吲唑衍生物对BPH有效(专利文献7)。但是，如本发明化合物的吲哚衍生物阻碍17βHSD5型以及对BPH有效的事实未见报道。

另一方面，虽然已知某种吲哚化合物对艾氏腹水癌有效果(非专利文献19)，对为不同类型癌症的***癌和BPH有效果却未见报道。另外，从本发明的化合物中除去结构与本发明化合物类似的下述公知化合物，但下述化合物在本发明所记载的疾病的治疗或预防上的应用也未见报道。

[化1]

公知化合物1 公知化合物2 公知化合物3

(非专利文献13) (非专利文献14) (专利文献2)

公知化合物4 公知化合物5 公知化合物6

(无文献信息) (专利文献3) (非专利文献15)

公知化合物7 公知化合物8 公知化合物9

(非专利文献16) (非专利文献17) (专利文献4)

公知化合物10 公知化合物11 公知化合物12

(专利文献4) (专利文献4) (专利文献5)

公知化合物13

(专利文献6)

专利文献1：国际公开WO99/46279号小册子

专利文献2：国际公开WO03/68220号小册子

专利文献3：国际公开WO96/36611号小册子

专利文献4：国际公开WO99/50245号小册子

专利文献5：国际公开WO97/48697号小册子

专利文献6：日本特开平09-104675号公报

专利文献7：国际公开WO2004/064735号小册子

非专利文献1：「国立社会保障·人口问题研究所：日本的将来推算人口(1997年1月推算)」，(日本)，1997年，第1900页

非专利文献2：The New England Journal of Medicine，2003年，第349卷，第2387-2398页

非专利文献3：Frontier in Neuroendocrinology，2003年，第22卷，第185-212页

非专利文献4：Journal of Urology，1999年，第161卷，第332-337页

非专利文献5：The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，1995年，第80卷，第1066-1071页

非专利文献6：Clinical Cancer Research，2004年，第10卷，第440-448页

非专利文献7：Steroids，2004年，第69卷，第795-801页

非专利文献8：Nature Genetics，1994年，第7卷，第34-39页

非专利文献9：Endocrine Reviews，2003年，第24卷，第152-182页

非专利文献10：The Journal of Biological Chemistry，2002年，第277卷，27号，第24799-24808页

非专利文献11：Carcinogenesis，2004年，第25卷，11号，第2177-2181页

非专利文献12：Cancer Research，2004年，第64卷，第1802-1810页

非专利文献13：Synthesis，2000年，4号，第549-556页

非专利文献14：Rare Chemicals Catalogue，Rare Chemicals Gmbh，订货号：AL BE 0453

非专利文献15：Heterocycles，1989年，29卷，4号，第783-794页

非专利文献16：Journal of Chemical Informaton and Computer Sciences，2003年，43卷，3号，第829-836页

非专利文献17：Organic Preparations and Procedures International，2002年，34卷，5号，第511-514页

非专利文献18：Cancer Research，2006年，第66卷，第2815-2825页

非专利文献19：Archiv der Pharmazie-Pharmaceutical and MedicinalChemistry，1984年，第317卷，第847-851页

非专利文献20：Molecular and Cellular Endocrinology，2006年，第248卷，第233-235页

发明内容

本发明的目的是提供具有17β HSD5型选择性抑制活性的药物，尤其是作为***肥大症和***癌治疗剂有用的化合物。

本发明人等对具有17β HSD5型选择性抑制活性的化合物进行了深入的研究，结果发现，吲哚环的碳原子被羧基、羧基取代的低级烷基或羧基取代的低级烯基取代的N-磺酰基吲哚衍生物具有强烈的17β HSD5型选择性抑制活性，并且能成为不会产生由睾酮减少引起的副作用的***肥大症和***癌等17β HSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂，从而完成本发明。

本发明涉及通式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐。

[化2]

在式(I)中，L表示低级亚烷基、低级亚烯基(alkenylene)、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-、或键，此处，各基团也可被芳基取代；

[化3]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Raaa相同或不同地表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、氧代(oxo)、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，此处，Raaa中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤素取代的低级烷基所取代；

R¹¹¹、R²²²、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶表示氢或适当的取代基，但R¹¹¹、R²²²、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶的至少一个表示羧基、羧基取代的低级烷基或羧基取代的低级烯基，R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶的相互邻接的任意2个基团可相结合形成低级亚烷基二氧基；

实线和虚线的双重线表示单键或双键，

P表示1至15。

另外，本发明涉及通式(III)表示的化合物，或其药学上可接受的盐。

[化4]

在式(III)中，A表示低级亚烷基、低级亚烯基、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-或键，此处，各基团可被芳基取代；

[化5]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Ra相同或不同地表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、氧代、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，此处，Ra中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤素取代的低级烷基所取代；

R²至R⁶表示氢或适当的取代基，但R²至R⁶的至少一个表示羧基，R³至R⁶的相互邻接的任意2个基团可相结合形成低级亚烷基二氧基；

n表示1至15。

但是，当R²为羧基，R³、R⁴、R⁵及R⁶为氢，

[化6]

为1-萘基，A为键，n为1时，Ra为除4-甲氧基以外的基团(即除公知化合物3以外)，

当R²为羧基，R³、R⁴、R⁵及R⁶为氢，

[化7]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢、4-甲基以外的基团(即除公知化合物1和2以外)，n为2时，两个Ra的组合从除4-甲基和3-硝基的组合或3-甲氧基和4-甲氧基的组合之外(即除公知化合物4和5以外)的基团的组合中进行选择，

当R³为羧基，R²、R⁴、R⁵及R⁶为氢，

[化8]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除4-甲基以外的基团(即除公知化合物6以外)，

当R⁴为羧基，R²、R⁵及R⁶为氢，R³为2-溴苯基，

[化9]

为2-噻吩基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团(即除公知化合物7以外)，

当R⁴为羧基，R²、R³、R⁵及R⁶为氢，

[化10]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团(即除公知化合物8以外)，

当R⁴为羧基，R³、R⁵及R⁶为氢，R²为3-甲氧基羰基-3-羟基丙烯酰基，

[化11]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团(即除公知化合物9以外)，

当R⁴为羧基，R³、R⁵及R⁶为氢，R²为3-羧基-3-羟基丙烯酰基，

[化12]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团(即除公知化合物10以外)，

当R⁴为羧基，R³、R⁵及R⁶为氢，R²为乙酰基，

[化13]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团(即除公知化合物11以外)，

当R⁵为羧基，R²为甲基，R³、R⁴及R⁶为氢，

[化14]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除4-甲基以外的基团(即除公知化合物12以外)，

当R⁵为羧基，R²、R³、R⁴及R⁶为氢，

[化15]

为8-喹啉基(キノリニル)，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团(即除公知化合物13以外)。

另外，本发明涉及一种含有式(I)和/或式(III)表示的化合物的药物组合物。

另外，本发明涉及一种含有式(I)和/或式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、17β HSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂。

另外，本发明涉及式(I)和/或式(III)表示的化合物或者其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防17β HSD5型相关疾病的药物上的应用。

另外，本发明涉及一种17β HSD5型相关疾病的治疗和/或预防方法，其包括向患者给予有效量的式(I)和/或式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

另外，本发明涉及一种含有式(I)和/或式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐的17β HSD5型的抑制剂。

另外，本发明涉及一种商业包装(commercial package)，其包含：含有式(I)和/或式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及式(I)和/或式(III)表示化合物或其药学上可接受的盐可用于或应当用于治疗和/或预防以下疾病的记载：***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤。

另外，本发明涉及一种含有通式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、17β HSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂。

[化16]

在式(II)中，T表示低级亚烷基、低级亚烯基、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-或键，此处，各基团也可被芳基取代；

[化17]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Raa相同或不同地表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、氧代、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，此处，Raa中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤素取代的低级烷基所取代；

R²²、R³³、R⁴⁴、R⁵⁵及R⁶⁶表示氢或适当的取代基，但R²²、R³³、R⁴⁴、R⁵⁵及R⁶⁶的至少一个表示羧基，R³³、R⁴⁴、R⁵⁵及R⁶⁶的相互邻接的任意2个基团可相结合形成低级亚烷基二氧基；

m表示1至15。

另外，本发明涉及式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防17β HSD5型相关疾病的药物上的应用。

另外，本发明涉及一种17β HSD5型相关疾病的治疗和/或预防方法，其包括向患者给予有效量的式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

另外，本发明涉及一种含有式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐的17β HSD5型的抑制剂。

另外，本发明涉及一种商业包装，其包含：含有式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐可用于或应当用于治疗和/或预防以下疾病的记载：***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤。

式(I)和/或式(II)和/或式(III)表示的本发明的化合物选择性地抑制17β HSD5型。于是，本发明化合物对于17β HSD5型相关的疾病，例如，通过抑制17β HSD5型而抑制雄激素合成，因此作为雄激素相关疾病的预防和/或治疗剂是有用的。作为与雄激素相关的疾病，可列举：***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症或平滑肌瘤等。另外，醛酮还原酶(AKR)的亚型AKR1C3(17β HSD5型的别名)，因为代谢多环芳烃(PAH)而产生活性氧种(ROS)、且与氧化压力关联的AKR1C3基因的单核苷酸多态性(SNP)与肺癌的风险相关，因此作为17β HSD5型相关的疾病，也可列举肺癌。因此，本发明化合物作为此类疾病的治疗剂和/或预防剂是有用的。

另外，***的胞内分泌的雄激素合成被认为是由17β HSD5型承担，因此通过17β HSD5型选择性抑制剂可选择性地抑制***的胞内分泌的雄激素合成是可期待的。因而，本发明化合物作为***的雄激素相关的疾病，即***癌和***肥大症的治疗剂和/或预防剂尤其有用。

另外，本发明化合物对血中睾酮浓度无影响，因此可制成不产生因血中睾酮浓度的抑制带来的性功能障碍等副作用的***肥大症和***癌的治疗药和/或预防药。

具体实施方式

下面，对本发明进行详细描述。

下面，对以式(I)和/或式(II)和/或式(III)表示的本发明化合物进行详细地说明。

本说明书的上述或下述记载中，本发明范围所包含的各种定义的优选例如下详细地进行说明。

术语“低级”，若无特别定义是指碳原子数为1至6的基团。

“低级烷基”是指碳原子数为1至6的直链状或支链状的脂肪族烃。例如，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“低级亚烷基”是指从“低级烷基”上脱去氢原子而形成的二价基团。

在定义中使用的“-O-”的标记是指二价的氧原子。例如，低级烷基-O-的表述表示低级烷氧基。低级烷氧基是指碳原子数为1至6的直链状或支链状的脂肪族烃氧基。例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。另外，例如在式(I)中L的定义中，-O-低级亚烷基的氧原子表示与式(I)的S原子键合的基团，低级亚烷基-O-的氧原子表示与式(I)的

[化18]

键合的基团。

“芳基”是指由6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的芳香族烃环所形成的基团。例如，包括苯基、萘基、蒽基等。

“杂环基”是指，含有选自O、N及S的1至4个杂原子的5至6元的杂芳香族单环基团，或者含有选自O、N及S的1至6个杂原子的8至10元的双环式杂芳香族环式基团，或者含有选自O、N及S的1至8个杂原子的11至14元的三环式杂芳香族环式基团。可优选列举：具有1至4个氮原子的3至6元的杂芳香族单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基[例如4H-1，2，4-***基，1H-1，2，3-***基，2H-1，2，3-***基等]、四唑基[例如1H-四唑基，2H-四唑基等]等；具有1至5个氮原子的缩合杂芳香族环式基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并***基、四唑并哒嗪基(tetrazolopyridazinyl)[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等]、喹喔啉基(quinoxalinyl)、咪唑并吡啶基(imidazopyridyl)[例如咪唑并[1，2-a]吡啶等]等；具有一个氧原子的3至6元的杂芳香族单环基，例如吡喃基、呋喃基等；具有1至2个硫原子的3至6元的杂芳香族单环基，例如噻吩基等；具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元的杂芳香族单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等；具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噁二唑基等；具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至6元的杂芳香族单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等]等；具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基[例如咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基等]等；具有1至2个氧原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并呋喃基、二苯并[b，d]呋喃基等；具有1至2个硫原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并噻吩基等；等等。

另外，还指含有选自O、N及S的1至4个杂原子的3至10元的饱和或不饱和的环式基团，优选包括：具有1至4个氮原子的3至7元的饱和或不饱和杂单环基团，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)等；具有1至4个氮原子的3至10元的饱和或不饱和二环式杂环基团，例如奎宁环基等；具有1个氧原子的3至6元的饱和杂单环基团，例如1H-四氢吡喃基、四氢呋喃基等；具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元的饱和或不饱和杂单环基团，例如吗啉基、噁唑啉基[例如2-噁唑啉基等]等；具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至6元的饱和或不饱和杂单环基团，例如噻唑烷基等；等等。另外，对于含有选自O、N及S的1至4个杂原子的3至10元的饱和或不饱和杂环式基团，还指芳基或杂芳基缩合成的杂环式基团，例如包括：异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基(Chromanyl)、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基(benzoxazinyl))、二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁嗪基(ベンゾジオキシジニル)等。

“杂芳基”是指，“杂环基”中所含基团中，具有芳香族性质的基团。

“环烷基”是指，碳原子数为3至10的饱和烃环基团。例如包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)等。

“卤素”中包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，优选为氟原子、氯原子或溴原子。

“杂芳基低级烷基”是指被上述杂芳基取代的低级烷基，例如包括噻唑基低级烷基[例如噻唑基甲基等]等。

“卤代低级烷基”是指被卤素原子取代的低级烷基。例如包括：氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟乙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。

“低级烯基”是指含有至少一个双键的不饱和的、碳原子数为2至10的直链状或支链状的非环状烃。优选地，碳原子数为2至6。例如包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。

“低级亚烯基”是指从“低级烯基”中去掉氢原子后形成的二价基团。

作为“酰基”，例如包括：羧基；酯化的羧基；被低级烷基、芳基、芳基低级烷基、芳基磺酰基、杂环基取代的磺酰基、低级烷基磺酰基或杂环基取代的氨基甲酰基；取代或未取代的芳基磺酰基；杂环基取代的磺酰基；低级烷基磺酰基；环烷基羰基；低级烷酰基；取代或未取代的芳酰基；杂环基取代的羰基等。

作为酯化的羧基，包括取代或未取代的低级烷基-O-C(＝O)-[例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、己氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等]、取代或未取代的芳基-O-C(＝O)-[例如苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、2-萘氧羰基等]、取代或未取代的芳基低级烷基-O-C(＝O)-[例如苄氧羰基、苯乙氧羰基、二苯甲氧羰基、4-硝基苄氧羰基等]等。

作为被低级烷基取代的氨基甲酰基，包括：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。

作为被芳基取代的氨基甲酰基，包括：苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基、低级烷基取代的苯基氨基甲酰基[例如甲苯基氨基甲酰基、二甲苯基氨基甲酰基等]等。

作为被芳基低级烷基取代的氨基甲酰基，包括：苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基、苯丙基氨基甲酰基等。

作为被芳基磺酰基取代的氨基甲酰基，包括：苯磺酰基氨基甲酰基、甲苯磺酰基氨基甲酰基等。

作为被(杂环基取代的磺酰基)所取代的氨基甲酰基，包括吡啶基磺酰基氨基甲酰基等。

作为被低级烷基磺酰基所取代的氨基甲酰基，包括：甲基磺酰基氨基甲酰基、乙基磺酰基氨基甲酰基等。

作为取代或未取代的芳基磺酰基，包括：苯基磺酰基、甲苯基磺酰基、卤代苯磺酰基[例如氟代苯磺酰基等]等。

作为杂环基磺酰基，例如，包括吡咯烷基磺酰基等。

作为低级烷基磺酰基，包括：甲基磺酰基、乙基磺酰基等。

作为环烷基羰基，例如包括：环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、或环己基羰基等。

作为低级烷酰基，包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。

作为取代或未取代的芳酰基，包括：苯甲酰基、萘甲酰基、甲基苯甲酰基、二(叔丁基)苯甲酰基、卤素取代的低级烷基-O-苯甲酰基[例如三氟甲氧基苯甲酰基等]等。

“杂环基取代的羰基”中的杂环基部分是指上述“杂环基”。例如包括吡啶基羰基等。

“单低级烷基氨基”是指，被一个上述“低级烷基”取代的氨基。例如，包括：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、戊氨基、己氨基等。

“二低级烷基氨基”是指，被相同或不同的二个上述“低级烷基”所取代的氨基。例如，包括：二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、二戊氨基、二己氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基等。

“低级亚烷基二氧基”是指，例如包括：亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。

“适当的取代基”是指，例如包括：低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、硝基、氨基、羟基、巯基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基、羧基等。

本说明书中，“芳基”、“杂芳基”、“环烷基”、“杂环基”、“苯基”、“萘基”、“苯并噻唑基”、“环己基”等为了方便将它们记载为一价基团，但随结构不同也有为二价基团以上的多价基团的情况。本发明包含这些结构。例如，式(III)的

[化19]

中所示例的基团，虽然为了方便记载为一价基团，但实际上为二价基团以上的多价基团。根据有机化合物命名法，作为二价基团的具体的形态，相应将上述环基的接尾词换为二基(ジイル)。例如，与一价基团的苯基对应的二价基团为亚苯基。另外，与一价基团的苯并噻唑基对应的二价基团为苯并噻唑二基(ベンゾチァゾ—ルジイル)。

本发明化合物的上述式(I)化合物的优选的形式为，上述式(II)和/或式(III)所示的化合物。因此，上述式(II)和/或式(III)的化合物全部包括在上述式(I)的化合物中。并且，上述式(II)化合物的优选的形式为，上述式(III)所示的化合物。式(III)的化合物的优选形式如下所示。

(1)A为可被苯基取代的低级亚烷基、可被苯基取代的低级亚烷基-O-、低级亚烯基或键，更优选为低级亚烯基或键，最优选为键。

(2)

[化20]

为苯基、萘基、苯并噻唑基、二苯并[b，d]呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、异喹啉基、环丙基、环己基或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基(ベンゾキサジニル)，优选为苯基、萘基、吡啶基或异喹啉基，更优选为苯基或萘基，最优选为苯基。

(3)Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、苯基、噁二唑基、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、吡咯烷基磺酰基、噻唑基低级烷基-O-、低级烷基磺酰基、硝基或二低级烷基氨基，在此，上述苯基及噁二唑基和，苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、及噻唑基低级烷基-O-中各自的苯基、吡啶基及噻唑基部分，可被低级烷基、低级烷基-O-或卤素取代；更优选相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-或者低级烷基磺酰基，最优选相同或不同地为氢或卤素。

(4)R²至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、羧基，或者为R³至R⁶的相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基，但R²至R⁶的至少一个为羧基；更优选为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、羧基，或者为R³至R⁶的相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基，但R²或R⁵中有一个为羧基；更优选地，R²为羧基，R³至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、或者为相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基；最优选地，R²为羧基，R³至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-或卤素。

(5)n优选为1至3。

作为式(III)的化合物特别优选的形式为，例如包括上述(1)至(5)中所记载的各优选基团的组合的化合物。具体地为包括以下(A1)至(A11)中所记载的组合的化合物。

(A1)一种化合物，其中，A为可被苯基取代的低级亚烷基、可被苯基取代的低级亚烷基-O-、低级亚烯基或者键；

[化21]

为苯基、萘基、苯并噻唑基、二苯并[b，d]呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、异喹啉基、环丙基、环己基或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基，Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、苯基、噁二唑基、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、吡咯烷基磺酰基、噻唑基低级烷基-O-、低级烷基磺酰基、硝基或二低级烷基氨基，在此，上述苯基及噁二唑基和，苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基及噻唑基低级烷基-O-中各自的苯基、吡啶基及噻唑基部分，可被低级烷基、低级烷基-O-或卤素所取代；R²至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、羧基、或者为R³至R⁶的相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基，但R²至R⁶的至少一个为羧基，n为1至3。

(A2)根据(A1)记载的化合物，其中，R²或R⁵中的任一个必须为羧基。

(A3)根据(A2)记载的化合物，其中，A为低级亚烯基或键，

[化22]

为苯基、萘基、吡啶基或异喹啉基，R²为羧基，Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、或低级烷基磺酰基，R³至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、或者相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基。

(A4)根据(A3)记载的化合物，其中，A为键，

[化23]

为苯基，Ra相同或不同地为氢或卤素，R³至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-或卤素。

(A5)根据(A4)记载的化合物，其中，Ra为卤素。

(A6)根据(A5)记载的化合物，其中，R³至R⁵为氢，R⁶为卤素。

(A7)根据(A4)记载的化合物，其为1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-羧酸、4-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、5-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、1-[(4-溴苯基)磺酰基]-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸、7-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、或5-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸。

(A8)根据(A1)记载的化合物，其中，A为键，

[化24]

为苯基或萘基，Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-或、低级烷基磺酰基，R³为羧基，R²及R⁴至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

(A9)根据(A1)记载的化合物，其中，A为键，

[化25]

为苯基或萘基，Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、或低级烷基磺酰基，R⁴为羧基，R²至R³及R⁵至R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

(A10)根据(A1)记载的化合物，其中，A为键，

[化26]

为苯基或萘基，Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、或低级烷基磺酰基，R⁵为羧基，R²至R⁴及R⁶为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

(A11)根据(A1)记载的化合物，其中，A为键，

[化27]

为苯基或萘基，Ra相同或不同地为氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、或低级烷基磺酰基，R⁶为羧基，R²至R⁵为氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

本发明化合物的式(I)化合物中其他优选的形式如下所示。

(B1)一种化合物，其中，L为键，

[化28]

为苯基或萘基，R²²²为羧基，Raaa相同或不同地为氢或卤素，R¹¹¹、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶为氢，实线和虚线的双重线为单键，p为1至3。

(B2)一种化合物，其中，L为键，

[化29]

为苯基，Raaa相同或不同地为氢或卤素，R¹¹¹为羧基取代的低级烷基或羧基取代的低级烯基，R²²²、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶为氢，实线和虚线的双重线为双键，p为1至3。

(B3)一种化合物，其中，L为键，

[化30]

为苯基，Raaa相同或不同地为氢或卤素，R⁴⁴⁴为羧基取代的低级烷基或者羧基取代的低级烯基，R¹¹¹、R²²²、R³³³、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶为氢，实线和虚线的双重线为双键，p为1至3。

作为形成本发明化合物的前药的基团，可举例：Prog.Med.5：2157-2161(1985)中所记载的基团，以及广川书店1990年出版的《医药品的开发》第7卷分子设计163-198页中所记载的基团等。特别地，对本发明化合物的游离羧基进行酰胺化、酯化后的衍生物在生物体内被代谢，可转变成通式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物，尽管这些被认为是本发明的前药，但这样的前药仍包含在本发明中。

式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本发明化合物可具有一个以上的不对称中心，这时可能存在对映体或非对映体。在本发明中，包含这些的混合物和分离后的各异构体两者。

式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本发明化合物可作为互变异构体存在，在本发明中，包含这些的混合物和分离后的各互变异构体两者。

式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本发明化合物可作为几何异构体存在，在本发明中，包含这些的混合物和分离后的各几何异构体两者。

式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本发明化合物通过常规方法可成盐。式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物的适宜的盐为药学上可接受的盐，可列举：碱金属盐(例如钠盐或钾盐等)或碱土金属盐(例如，钙盐或镁盐等)等金属盐、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐等)、有机酸盐(醋酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、蚁酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐等)、无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、氨基酸盐(海藻酸盐、天冬氨酸酸盐、谷氨酸盐等)等。因此，本发明包括式(I)和/或式(II)和/或式(III)所示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。

式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物也可形成水合物、药学上可接受的各种溶剂合物。这些水合物、溶剂合物也包含在本发明中。

另外，本发明中还包括在生物学研究中有用的式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物的放射性标记衍生物。

(一般的制备方法)

作为本发明有效成分的化合物(I)和/或(II)和/或(III)可利用基于其基本骨架或取代基的种类的特性，适用各种公知的合成方法进行制备。这时存在以下的制备技术上有效的情况：随着官能基的种类不同，该官能基在原料乃至中间体的阶段中用适当的保护基进行保护，或者预先置换成可容易转化成该官能基的基团。作为这样的官能基，例如氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，例如可列举格林(T.W.Greene)以及伍兹(P.G.M.Wuts)著，《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》，第3版，1999年中记载的保护基，可根据反应条件适当地选用。在这样的方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，或者通过转化成所需的基团，从而得到所需的化合物。

另外，化合物(I)和/或(II)和/或(III)或其药学上可接受的盐的前药，与上述保护基一样，在原料乃至中间体的阶段中引入特定的基团，或者使用所得的化合物(I)和/或(II)和/或(III)进行反应而制备。反应为常规的酯化、酰胺化、酰化等，可通过采用本领域技术人员所公知的方法进行。

(第1制造方法)

第1制造方法是通过使用化合物(IV)和/或化合物(V)的磺酰胺缩合反应，制备本发明化合物(III)的方法。并且，本发明化合物(I)和/或化合物(II)也可以用同样的方法制备。

通过使如下示出的通式(IV)

[化31]

(上式中，Rb²至Rb⁶表示氢或适当的取代基，但Rb²至Rb⁶中至少一个表示可被保护的羧基，Rb³至Rb⁶的相互邻接的任意2个基团可相结合形成低级亚烷基二氧基。)

与下述通式(V)

[化32]

(上式中，A、X、Ra以及n为上述式(III)中的定义)表示的磺酸或其反应性衍生物进行反应，从而可9进行制备。作为磺酸的反应性衍生物，例如可举例：磺酰卤和磺酸酐等常用的反应性衍生物，特别优选磺酰卤。

在本反应中使用的溶剂只要不阻碍反应、对原料物质有一定程度的溶解即可，无特别限制，例如可为：己烷、环己烷、庚烷、石脑油或石油醚等脂肪族烃类；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯或二氯苯等卤化烃类；二***、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、叔丁基甲基醚或环戊基甲基醚等醚类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或着，二甲亚砜或环丁砜等亚砜类，优选为醚类、酰胺类，最优选为四氢呋喃。

在本反应中使用的碱为，例如可为：碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂等碱金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂等碱金属重碳酸盐类；醋酸钠等碱金属醋酸盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾等碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等碱金属氢氧化物类；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂等碱金属烷醇类；三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、或者1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等有机碱类；甲基锂、乙基锂、或n-丁基锂等烷基锂类；或者，二异丙基酰胺锂、或二环己基酰胺锂等烷基酰胺锂类，优选为碱金属氢化物(特别是氢化锂或氢化钠)、金属烷醇类(特别是甲醇钠、叔丁醇钾)或烷基锂类(特别是n-丁基锂)。

本反应的反应温度随原料化合物、试剂等不同而不同，但通常为-78℃至100℃，优选为-78℃至50℃。

本反应的反应时间随原料化合物、试剂、反应温度不同而不同，但通常为5分钟至24小时，优选为10分钟至12小时。

上述式(IV)中，在Rb²至Rb⁶中至少一个表示被保护的羧基时，在上述反应后，通过脱掉保护基，可获得本发明化合物(III)。

作为“可被保护的羧基”中羧基的保护基及其脱保护的方法，其合适的形式在T.W.Greene和P.G.M.Wuts著“Protective Groups in organicSynthesis”，(John Wiley & Sons，Inc.，3th，Edition)等中记载，其记载的部分也包含在本说明书中。作为羧基的保护基，例如可举例：酯、酰胺、原酸酯等。并且，作为其脱保护的方法，例如可根据水解、还原等惯用的方法进行。

(第2制造方法)

具有各种官能基的本发明化合物(I)和/或(II)和/或(III)可通过适用本领域技术人员自明的方法或公知的制备方法，或者其变化方法进行制备。例如，通过形成吲哚环的反应，或由前述制造方法所得的化合物进一步进行取代基修饰反应，从而可制备所需的化合物。代表性反应如下所示。

(1)吲哚环化反应

以具有硝基的苯衍生物为原料，通过形成吲哚环的反应可制备化合物(I)和/或(II)和/或(III)。例如，可参照Tetrahedron Letters 1989，30(16)，2129-2132中记载的方法进行实施。

(2)氧化

化合物(I)和/或(II)和/或(III)中，具有羧基、磺酰基或亚磺酰基的化合物，可通过具有醛基或硫基的化合物的氧化反应而制备。反应可参照例如Heterocycles 1987，26(5)，1173-1176，日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第23卷，同书第5版，丸善，2005年，第17卷，或者前述的《Compendium of Organic Synthetic Methods》，第一卷～第三卷等中记载的方法进行实施。

(3)烷基化

化合物(I)和/或(II)和/或(III)中，通过具有羟基或氨基的化合物进行烷基化反应，可制备具有低级烷氧基或低级烷基氨基的化合物。例如可通过日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第20卷，同书第5版，丸善，2005年，第14卷，或者前述的《Compendium of Organic SyntheticMethods》，第1卷～第3卷等中记载的方法进行。

(4)取代反应引起的氨基化和烷氧基化反应

化合物(I)和/或(II)和/或(III)中，通过使对应于具有卤素的化合物的醇或胺化合物在碱性条件下进行取代，可制备具有低级烷氧基或低级烷基氨基的化合物。反应可适宜选用以下文献中记载的反应条件，例如日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第20卷，同书第5版，丸善，2005年，第14卷。

(5)酰胺化和酯化

化合物(I)和/或(II)和/或(III)中，通过以具有氨基或羟基的化合物作为原料，使之与羧酸或其反应性衍生物进行反应，可制备具有酰胺基的化合物或具有酯基的化合物。反应可参考，例如日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第22卷，同书第5版，丸善，2005年，第16卷，或者前述的《Compendium of Organic Synthetic Methods》，第一卷～第三卷等中记载的方法进行实施。

(6)其他

化合物(I)和/或(II)和/或(III)中，通过具有醛基的化合物的维蒂希(Wittig)反应或霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应和随后的酯水解的方法，或者克诺费纳格尔(Knoevenagel)反应，可制备具有α，β-不饱和羧基的化合物。可参考，例如日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第19卷，同书第5版，丸善，2005年，第13卷，或者《Comprehensive OrganicSynthetic Methods》，第2卷，Pergamon Press，1991等中记载的方法进行实施。

(原料化合物的制造方法)

在前述第一制造方法的原料化合物中，原料化合物(IV)的Rb²为羧基的化合物的情况下，可根据以下方法进行制备：(1)在一工序中引入羧酸的方法，例如，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2005，15，2734-2737中记载的方法，(2)引入醛基后，进行氧化反应的方法，例如，Journal of theChemical Society 1954，3842-3845以及Heterocycles 1987，26(5)，1173-1176中记载的方法，(3)酯水解的方法等。

另外，在前述第一制造方法和/或第二制造方法的原料化合物的制造中，取代反应可参照日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第23卷等记载的方法进行实施；水解可参照日本化学会编，《实验化学讲座》，第4版，丸善，1992年，第22卷等记载的方法进行实施；脱保护可参照前述的《Protective Groups in Organic Synthesis》，第3版，1999年进行实施。

这样制得的化合物(I)和/或(II)和/或(III)保持游离状态被分离、精制，或者由常规方法实施成盐处理，作为其盐被分离、精制。分离、精制可适用提取、浓缩、馏去、结晶化、过滤、再结晶、各种色谱法等通常的化学操作而进行。

利用异构体之间的物理化学性质的差异，通过常规方法，可分离各种异构体。例如，通过将外消旋化合物转变成与光学活性的有机酸(酒石酸等)的非对映异构体盐后分别结晶化的方法，或者使用手性填充材料的色谱法等手段，可将各个光学异构体分离精制。另外，通过以恰当的光学活性化合物作为原料使用，可制备光学活性物质。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以通过分别结晶化或色谱法等进行分离。

实施例

以下，作为实施例记载本发明有效成分的化合物(I)和/或(II)和/或(III)中所包含的化合物的制备方法。另外作为原料使用的化合物中，新化合物的制备方法作为制造例记载。另外，化合物(I)和/或(II)和/或(III)的制备方法并不仅仅限于以下所示出的具体的实施例的制备方法，按照这些制备方法的组合，或者公知的制备方法也可制备。

另外，制造例、实施例以及后记表中使用以下的省略符号。

Ex：实施例编号，Rex：制造例编号，Data：物理化学数据(FAB+：FAB-MS(M+H)⁺，FAB-：FAB-MS(M-H)^-，ESI+：ESI-MS(M+H)⁺，ESI-：ESI-MS(M-H)^-，API⁺：API-ES-MS(M+H)⁺，EI：EI-MS(M)⁺，NMR-DMSOd6：DMSO-d₆中的¹HNMR的特征峰的δ(ppm))，Str：结构式，DME：二甲氧基乙烷，DMF：N，N-二甲基甲酰胺，DMSO：二甲亚砜，THF：四氢呋喃，MeCN：乙睛，MeOH：甲醇，tBuOH：叔丁醇，n-BuLi：正丁基锂，RT：HPLC中的保留时间(分钟)，Ps：-COOH取代位置。

制造例1

往7-乙基吲哚3.0g的DMF 25ml溶液中，在冰冷下加入三氟醋酸酐3.5ml，室温下搅拌3小时。向反应液中加入水100ml，过滤析出的固体。将所得的固体混悬于5M氢氧化钠水溶液100ml中，100℃下搅拌5小时。将反应液冷却后，用1，2-二氯乙烷30ml清洗两次。往水层加入浓盐酸，过滤pH2时析出的固体，用***清洗，得到米色(beige)固体的7-乙基吲哚-3-羧酸3.14g。

表1 中记载的化合物以与制造例1相同的方法获得。

[表1]

制造例6

在用冰-食盐浴冷却的DMF 4.5ml中加入磷酰氯1.3ml，搅拌30分钟。反应液冷却后，加入7-氯-4-甲基-1H-吲哚2.13g的DMF 3ml溶液，室温下搅拌15分钟、35℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，加入冰20g和10M氢氧化钠水溶液15ml，升温至100℃后冷却至室温，冰冷却下搅拌30分钟，过滤析出的固体。向所得固体的MeCN 15ml和t-BuOH 50ml的溶液中，加入2-甲基-2-丁烷14ml以及磷酸二氢钠3.1g，进一步加入亚氯酸钠9.3g和水15ml的混合液，室温下搅拌两天。向反应液中加入甲苯100ml和水50ml，用0.5M氢氧化钠水溶液50ml提取2次。往提取液中加入浓盐酸，过滤pH3时析出的固体，所得的固体以硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1→50:1→20:1)进行精制，得到米色固体的7-氯-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸0.79g。

表2 中记载的化合物以与制造例6相同的方法获得。

[表2]

制造例10

向5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯1.01g的MeOH 12ml和THF 12ml溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液6ml，80℃下搅拌过夜。向反应液中追加1M氢氧化钠水溶液3ml，80℃下再搅拌6小时。向反应液中加入1M盐酸9ml和水60ml，过滤析出的固体，将所得固体用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇＝100:1→50:1→20:1)精制后用己烷清洗，获得乳白色固体的5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-羧酸0.71g。FAB-：228

制造例11

将1-氯-4-甲基-2-硝基苯5.21g的THF 150ml溶液冷却至-50℃，保持内温在-30℃以下，加入1M乙烯基溴化镁-THF溶液95ml，-50℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液100ml和1M盐酸100ml，升温至室温搅拌15分钟后，用醋酸乙酯100ml提取2次。将提取液用水和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯-己烷＝1:9)进行精制，获得褐色油状物的7-氯-4-甲基吲哚2.69g。

表3 中记载的化合物以与制造例11相同的方法获得。

[表3]

以下实施例的目的在于更详细地说明本发明，本发明并不限于下述实施例。本发明通过实施例被充分说明，但本领域技术人员应当理解的是各种变化和修饰是理所应当的。因此，这种变化和修饰只要不脱离本发明的范围，就被包括在本发明之中。

实施例1

将吲哚-3-羧酸4.8mg溶解在四氢呋喃1ml中，在0℃下加入正丁基锂(1.58M己烷溶液)0.042ml，搅拌30分钟后，加入苯磺酰氯5.3mg，在0℃下搅拌过夜。加入水、氯仿进行分液操作，减压馏去有机层，用HPLC分离精制残渣，得到1-(苯磺酰)-1H-吲哚-3-羧酸1.0mg。

精制中使用的HPLC条件如下记载。

柱：SunFire(注册商标)

粒径5μm内径19mm长度100mm

流动相：A液甲醇B液0.1％蚁酸水溶液

(＝A sol)(＝B sol)

[表4]

时间(分钟)	A sol(％)	B sol(％)
时间(分钟)	A sol(％)	B sol(％)	0-1	10	90
1-9	10→95	90→5	0-1	10	90
1-9	10→95	90→5	9-12	95	5

流速：25ml/min

柱温：20℃

注入量：800μl

通过与实施例1相同的方法，获得以下表6至表22中记载的实施例化合物。

实施例1～132中，为求RT而进行的HPLC的条件如下所示。

柱：Wakosil-II 5C18AR(注册商标)

粒径5μm内径2.0mm长度30mm

流动相：A液5mM三氟醋酸水溶液 B液甲醇

(＝A sol) (＝B sol)

[表5]

时间(分钟)	A sol(％)	B sol(％)
时间(分钟)	A sol(％)	B sol(％)	0-4	90→0	10→100
4-4.5	0	100	0-4	90→0	10→100

流速：1.2ml/min

检测波长：254nm

柱温：35.0℃

注入量：5μl

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

Ex	NMR-DMSOd6
Ex	NMR-DMSOd6	28	7.36-7.46(2H，m)，7.85(2H，d)，8.00(1H，d)，8.06-8.11(3H，m)，8.37(1H，s)，13.03(1H，br)
80	7.33-7.45(2H，m)，7.70-7.78(2H，m)，8.02-8.07(4H，m)，8.13(1H，d)，8.26(1H，d)，8.44(1H，s)，9.01(1H，d)，13.00(1H，br)	28

向1H-吲哚-3-羧酸300mg的THF9ml溶液中，在干冰-丙酮浴搅拌下保持内温-50℃以下的状态，滴加1.60M n-BuLi己烷溶液2.68ml，同温度下搅拌5分钟，0℃下搅拌1小时。将反应液用干冰-丙酮浴冷却，滴加4-甲氧基苯磺酰氯461mg的THF 1ml溶液。在0℃下搅拌反应液3小时。再向反应液中依次加入5％硫酸氢钾水溶液20ml，水40ml，用醋酸乙酯进行提取。有机层以饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂。向所得残渣中加入醋酸乙酯5ml，在室温下搅拌15分钟。过滤所生成的白色结晶，获得白色固体状的1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-羧酸509mg。

通过与实施例133相同的方法，获得以下表24至表31中记载的实施例化合物。

[表24]

[表25]

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

Ex	Data
Ex	Data	133	NMR-DMSOd6：3.81(3H，s)，7.12(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.96-8.11(4H，m)，8.34(1H，s)，12.97(1H，s)ESI+：332
134	ESI+：332	133
134	ESI+：332	135	ESI+：386
136	ESI+：316	135	ESI+：386
136	ESI+：316	137	ESI+：316
138	NMR-DMSOd6：2.34(3H，s)，7.35-7.44(4H，m)，7.95-8.07(4H，m)，8.34(IH，s)，12.99(1H，s)ESI+：316	137	ESI+：316
138		139	ESI+：330
140	ESI+：358	139	ESI+：330
140	ESI+：358	141	ESI+：358
142	ESI+：320	141	ESI+：358
142	ESI+：320	143	ESI+：336
144	NMR-DMSOd6：7.36-7.46(2H，m)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝7.6Hz)，8.06-8.11(3H，m)，8.37(1H，s)，13.03(1H，s)FAB-：378	143	ESI+：336
144		145	ESI-：368
146	ESI+：380	145	ESI-：368
146	ESI+：380	147	ESI-：325
148	ESI+：350	147	ESI-：325
148	ESI+：350	149	ESI+：354
150	API+：370	149	ESI+：354
150	API+：370	151	ESI+：370
152	ESI+：370	151	ESI+：370
152	ESI+：370	153	ESI+：370
154	ESI+：417	153	ESI+：370

[表33]

Ex	Data
Ex	Data	155	NMR-DMSOd6：3.81(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，t，J＝8.2Hz)，7.5-7.8(4H，m)，8.08(2H，m)，8.14(1H，s)，12.62(1H，s)FAB+：332
156	ESI+：411	155
156	ESI+：411	157	FAB：330
158	ESI-：409	157	FAB：330
158	ESI-：409	159	FAB-：330
160	FAB+：332	159	FAB-：330
160	FAB+：332	161	FAB+：408
162	ESI-：484，486	161	FAB+：408
162	ESI-：484，486	163	NMR-DMSOd6：2.39(3H，s)，7.24(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.85(2H，m)，8.11(2H，m)，8.30(1H，s)，12.97(1H，s)ESI-：314
164	ESI-：392	163
164	ESI-：392	165	FAB-：356
166	FAB-：314	165	FAB-：356
166	FAB-：314	167	ESI-：392，394
168	NMR-DMSOd6：0.86(3H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，q，J＝7.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.1Hz)，7.33(1H，m)，7.66(2H，m)，7.78(1H，m)，7.87(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝0.7，7.8Hz)，8.42(1H，s)，12.98(1H，s)FAB-：328	167	ESI-：392，394
168		169	ESI-：406，408
170	FAB-：370	169	ESI-：406，408
170	FAB-：370	171	ESI-：342
172	FAB-：420，422	171	ESI-：342
172	FAB-：420，422	173	FAB-：342
174	ESI-：420，422	173	FAB-：342

[表34]

Ex	Data
Ex	Data	175	NMR-DMSOd6：7.30(IH，m)，7.6-7.8(4H，m)，8.01(1H，m)，8.16(2H，m)，8.45(1H，s)，13.12(1H，s)ESI-：318
176	ESI-：396，398	175
176	ESI-：396，398	177	FAB-：332
178	FAB-：346	177	FAB-：332
178	FAB-：346	179	ESI-：360
180	ESI-：374	179	ESI-：360
180	ESI-：374	181	ESI-：352
182	ESI-：410	181	ESI-：352
182	ESI-：410	183	ESI-：414
184	ESI-：386	183	ESI-：414
184	ESI-：386	185	ESI+：371
186	FAB-：344	185	ESI+：371
186	FAB-：344	187	NMR-DMSOd6：7.22(1H，m)，7.36(1H，m)，7.68(2H，m)，7.79(1H，m)，7.94(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(2H，d，J＝7.3Hz)，8.44(1H，s)，13.15(1H，s)FAB+：320
188	ESI-：396	187
188	ESI-：396	189	ESI-：360
190	NMR-DMSOd6：7.48(1H，m)，7.65(2H，m)，7.78(1H，m)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.15(2H，m)，8.44(1H，s)，13.17(1H，s)ESI-：334	189	ESI-：360
190		191	NMR-DMSOd6：739(2H，m)，7.65(2H，m)，7.80(1H，m)，7.99(2H，m)，8.16(1H，dd，J＝6.8，2.2Hz)，8.52(1H，s)，13.17(1H，s)ESI-：333
192	NMR-DMSOd6：7.41(2H，m)，7.87(2H，m)，7.96(2H，m)，8.16(1H，dd，J＝7.1，2.1Hz)，8.52(1H，s)，13.17(1H，s)ESI-：413	191

[表35]

Ex	Data
Ex	Data	193	NMR-DMSOd6：1.20(6H，d，J＝6.8Hz)，2.96-3.04(1H，m)，7.35-7.42(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，8.52(1H，s)，13.17(1H，s)ESI+：378
194	NMR-DMSOd6：2.44(3H，s)，7.39-7.45(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，d，J＝1.6Hz)，8.18(1H，dt，J＝9.2，2.4Hz)，8.47(1H，s)，13.22(1H，s)FAB+：429	193
194		195	ESI-：368
196	ESI-：446，448	195	ESI-：368
196	ESI-：446，448	197	ESI+：366
198	ESI-：348	197	ESI+：366
198	ESI-：348	199	FAB-：348
200	ESI-：426，428	199	FAB-：348
200	ESI-：426，428	201	FAB+：330
202	FAB-：344	201	FAB+：330
202	FAB-：344	203	NMR-DMSOd6：6.10(2H，s)，7.40(1H，s)，7.48(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8.0Hz)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，s)，12.97(1H，s)ESI-：422，424
204	ESI-：366	203
204	ESI-：366	205	FAB-：385
206	FAB+：407	205	FAB-：385
206	FAB+：407	207	FAB+：407
208	NMR-DMSOd6：1.57-1.67(4H，m)，2.53-2.63(4H，m)，7.76(1H，s)，7.88-7.94(4H，m)，12.48(1H，s)ESI-：382，384	207	FAB+：407

实施例209

向7-苄氧基-1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸1.0g的三氟醋酸5ml溶液中加入1，2，3，4，5-五甲基苯1.0g，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入***20ml，除去不溶物，减压馏去溶剂，残留物用醋酸乙酯进行洗净，获得灰色固体状的7-羟基-1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-羧酸0.25g。FAB-：316

实施例210

(a)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

向叔丁醇钾0.5g、18-冠醚-60.1g的THF 3ml溶液中加入1H-吲哚-2-羧酸乙酯0.7g和THF 3ml的混合液，在室温下搅拌30分钟。将反应液以冰冷却，加入4-溴苯磺酰氯1.13g，室温下搅拌5小时。向反应液中加入醋酸乙酯60ml，用水和饱和食盐水洗净，用水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。残留物以硅胶柱色谱法(醋酸乙酯-己烷＝1:5)进行精制，获得淡黄色浆状的1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯1.44g。FAB+：408，410(b){1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}甲醇

向1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2羧酸乙酯1.4g的THF10ml溶液中，在-60℃以下加入氢化二异丁基铝-甲苯溶液7.6ml，在干冰-丙酮浴冷却下搅拌5小时，在冰冷却下搅拌2小时。将反应液冷却至-70℃，加入硫酸钠10水合物5g和甲醇5ml，升温至室温，加入醋酸乙酯50ml和无水硫酸钠，滤去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱色谱法(氯仿)进行精制，获得浅紫色固体状的{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}甲醇0.97g。EI：365，367(c)1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-甲醛(カルボァルデヒド)

向{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}甲醇0.93g、三乙胺1.1ml的1，2-二氯乙烷10ml溶液中，在冰冷却下加入三氧化硫吡啶络合物1.21g和DMSO5ml的混合液，在冰冷却下搅拌1小时。再将反应液注入到冰水25ml和饱和食盐水25ml的混合液中，用醋酸乙酯100ml进行提取，将提取液用5％硫酸氢钾水溶液、水以及饱和食盐水进行洗净，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用己烷洗净，获得米色固体状的1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-甲醛0.91g。FAB+：364，366

(d)(2E)-3-{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸

向1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-甲醛0.41g的吡啶3ml溶液中，加入丙二酸0.35g和哌啶0.02ml，在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却后，再加入水50ml和浓盐酸，过滤pH3时析出的固体，用乙醇洗净，获得淡黄色固体状的(2E)-3-{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸0.29g。

通过与实施例210相同的方法，获得以下表36中记载的实施例化合物。

[表36]

[表37]

Ex	Data
Ex	Data	210	NMR-DMSOd6：6.59(1H，d，J＝15.9Hz)，7.33(1H，m)，7.44(1H，m)，7.52(1H，s)，7.62(3H，m)，7.80(2H，d，J＝7.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.17(1H，d，J＝15.9Hz)，12.71(1H，s)FAB-：404，406
211	FAB-：327	210

实施例212

向(2E)-3-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基]丙烯酸180mg的乙醇3ml和甲醇5ml溶液中，加入含水的10％钯-碳(水分53％)50mg，在氢气气流下(1大气压)室温下搅拌2小时。除去反应液的催化剂，并减压蒸馏除去溶剂，残留物用***洗净，获得白色固体状的3-[1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基]丙酸90mg。FAB-：328

实施例213

(a)(2Z)-3-{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸乙酯

向二邻甲苯基膦酰基乙酸乙酯0.4ml的THF 15ml溶液中，在干冰-丙酮浴冷却下，加入40％氢氧化苄基三甲基铵-甲醇溶液0.67g，在-70℃下搅拌15分钟。向反应液中，加入1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-甲醛0.47g的THF 5ml溶液，在-70℃下搅拌1.5小时，在冰-甲醇浴冷却下搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水50ml，用醋酸乙酯100ml进行提取，将提取液用水和饱和食盐水进行洗净并用无水硫酸钠进行干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱色谱法(醋酸乙酯-己烷＝1:5)进行精制，获得淡黄色浆状的(2Z)-3-{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸乙酯0.53g。ESI-：432，434(b)(2Z)-3-{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸

向(2Z)-3-{1-[(4-溴苯)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸乙酯0.5g的甲醇4ml和THF0.4ml溶液中，在冰冷却下，加入1M氢氧化钠水溶液1.5ml，在冰冷却下搅拌2小时，在室温下搅拌3小时。再向反应液中加入冰水混合物50ml和1M盐酸1.5ml，并用氯仿30ml提取两次，提取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。残留物以硅胶柱色谱法(氯仿→氯仿-甲醇＝100:1→50:1)精制后用己烷洗净，获得淡黄色固体状的(2Z)-3-{1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-2-基}丙烯酸0.28g。FAB-:404，406

另外，通过与前述实施例和制造方法中记载的方法基本相同地进行，或者通过适用除这些方法外的对本领域技术人员显而易见的方法，可以容易地制造表38至50中记载的化合物。这些化合物也被包括在本发明中。

[表38]

[表39]

[表40]

[表41]

[表42]

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

25

[表48]

[表49]

[表50]

(药理实验)

本发明化合物的优异的人17β HSD5型的选择性抑制活性，已被如下所示的试验方法所证实。并且，试验步骤的详细内容可参照Maniatis，T.等，Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory，NY等(1982)进行。另外，根据MolEndocrinol，1971-1984，11(13)(1997)记载的方法，可获得下述1和2中所记载的编码人17βHSD5型和3型的基因以及人17β HSD5型和3型。

1.编码人17β HSD5型的基因的分离及酶精制

本发明的药理试验中使用的编码人17β HSD5型的全长cDNA是以来自人体肺癌细胞株的A549细胞的cDNA作为模板、通过PCR法而获得的。所得的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法进行解析，选择与公知的人17β HSD5型序列(GenBank accession No.NM_003739)一致的克隆。以含有该序列的质粒，将大肠杆菌BL21转化后大量培养，用GSTrapFF柱(ァマシャム公司制)和PreScission蛋白酶(ァマシャム公司制)对该蛋白质进行精制。精制法依照GSTrapFF柱所附的说明书进行。

2.编码人17βHSD3型的基因的分离及酶精制

本发明的药理试验中使用的编码人17βHSD3型的全长cDNA是以来自人体***的cDNA作为模板、通过PCR法而获得的。所得的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法进行解析，选择与公知的人17βHSD3型序列(GenBankaccession No.BC034281)一致的克隆。然后，以含有该序列的质粒，转化来自人胎儿肾的细胞株的293细胞，24小时后回收细胞。然后，将所回收的细胞在含5％甘油的磷酸缓冲液(每个100mm-盘中500ul的含5％甘油的磷酸缓冲液(pH7.4，200mM))中进行破碎，离心分离(16000rpm，5min，4℃)后，其上清液作为酶原液。

3.人17β HSD5型和17βHSD3型的酶活性的测定

酶活性的测定参考Trevor M.Penning等，Biochem.J.，351，67-77，(2000)进行。具体如下，使用100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)，将(1)最终浓度达10μg/ml量的上述1中精制的酶、(2)最终浓度达300nM量的雄烯二酮、(3)最终浓度达200μM的NADPH以及(4)最终浓度达3μM的试验物质进行混合，在室温下反应2小时后，用DELFIA(注册商标)睾酮试剂R050-201(パ—キンエルマ—公司制)测定所产生的睾酮量。测定方法依照所附的说明书进行。将未添加酶时的睾酮量计为0％，未添加化合物时的睾酮生成量计为100％，作为相对值求算添加化合物时睾酮生成的减少量。然后，通过逻辑(Logistic)回归法计算出IC₅₀值。

表51中示出了包含在本发明化合物中的实施例化合物的人17β HSD5型(type5)和17βHSD3型(type3)的抑制活性的IC₅₀值。另外，在表51的比较例(1)和(2)中示出了非专利文献19中记载的化合物中对艾氏腹水癌证实有效的化合物的人17β HSD5型抑制活性的IC₅₀值。比较例(1)和(2)的化合物的结构式如下所示。

[化33]

[表51]

CEx：比较例

如上述试验结果所示，式(I)和/或式(II)和/或式(III)的本发明化合物几乎没有人17βHSD3型的抑制活性，具有选择性的17βHSD5型抑制活性。另外，已知对艾氏腹水癌有效果的比较例(1)和(2)的化合物几乎没有显示出人17β HSD5型的抑制活性.

4.人17β HSD5型抑制化合物的小鼠组织内浓度测定

测定将试验物质口服给药时在血浆中和***内的浓度。使用ICR***的8至15周龄的雄性小鼠，在给药液中，向试验物质中加入当量份的1N NaOH溶液和水并进行搅拌，使用溶液或悬浊液。将给药液向小鼠单次口服给药，2小时后在***麻醉下采取血液和***。***在测定前在-80℃下冷冻保存。向血液中添加微量的肝素后，通过离心分离(3000rpm，15min，4℃)采取上层的血浆，测定前在-80℃下冷冻保存。作为HPLC的样品使用如下得到的样品：将0.1ml的血浆用0.1ml的乙腈进行蛋白质变性后，通过离心分离(15000rpm，7min，4℃)除蛋白后的样品(上清)。***在磷酸缓冲液中(200mM，pH7.4，0.5ml)中均质化后，将全量加至叔丁基甲基醚3mL中，进行提取操作，通过氮气置换(15min，45℃)除去溶剂。用含有2％ BSA的Tris缓冲液(12.5mM，pH7.4，0.3ml)再悬浊，加入等量的乙腈(0.3ml)，以与血浆的情况相同的方法除去蛋白质，作为HPLC用测定样品。测定使用液相色谱(HPLC)，依照常规的方法进行。结果记载在表52中。

<HPLC的条件>

柱：STR ODS-II(注册商标)粒径5μm内径4.6mm长度150mm连接型(jointtype)：(ウオ—タ—ズ公司制)

流动相：20mM醋酸铵:乙腈＝7:3或者17mM醋酸铵:乙腈＝6:4

流速：1ml/min

柱温：40℃

入量：50μl

[表52]

Ex	Dose(mg/kg)	Conc(plasma)(uM)	Conc(prostate)(uM)
Ex	Dose(mg/kg)	Conc(plasma)(uM)	Conc(prostate)(uM)	1	30100300	17.057.4145.1	5.313.347.4
144	100300	38.579.1	7.224.8	1	30100300	17.057.4145.1	5.313.347.4
144	100300	38.579.1	7.224.8	190	300	225.5	37.4
155	100	88.4	23.0	190	300	225.5	37.4
155	100	88.4	23.0	175	100	83.8	8.6
163	100	88.8	19.1	175	100	83.8	8.6
163	100	88.8	19.1	192	100300	57.3126.1	9.424.9
187	100	69.7	12.2	192	100300	57.3126.1	9.424.9

Dose：给药量；Conc(plasma)：血浆中浓度；Conc(prostate)：***内浓度

如上述试验结果所示，式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物具有良好的口服吸收性和在***中的分布。因为式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物对人17βHSD3型的抑制活性非常弱，因而可期待对***中来自人17βHSD3型的睾酮生物合成无影响，而通过17βHSD5型的选择性抑制作用选择性地抑制***的胞内分泌的睾酮合成，所以对无副作用的***肥大症和***癌的治疗和/或预防特别有用。

含有式(I)和/或式(II)和/或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物，用常规制剂化中使用的载体和赋形剂、其他的添加剂进行配制。

给药可以是通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等口服给药；或者通过静脉注射、肌肉注射等的注射剂；通过栓剂、透皮制剂、鼻腔制剂或吸收剂等非口服给药的任一形式。考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据各自的情况相应地适宜决定给药量，通常口服给药时，成人每天为0.001mg/kg至100mg/kg左右，其可一次或分成2～4次给药。另外，根据症状而静脉内给药时，通常成人每次为0.0001mg/kg至10mg/kg的范围，1天中可一次至多次给药。另外，吸入的情况下，通常成人每次为0.0001mg/kg至1mg/kg的范围，1天中可一次至多次给药。

作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种非活性的赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁等混合。组合物依照常规方法可含有非活性的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可包覆糖衣或者胃溶性或肠溶性的包覆剂。

用于口服给药的液体组合物，包括药剂上可接受的乳剂、液体制剂、悬浊剂、浆剂、酏剂(elixir)等，还包括常用的非活性的溶剂，例如纯水、乙醇。该组合物除非活性溶剂以外还可含有增溶剂、润湿剂、悬浊化剂等辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。

作为用于非口服给药的注射剂，含有无菌的水性或非水性的液体制剂、悬浊剂、乳剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水性的溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酯-80(成药名)等。这种组合物还可进一步包括等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、溶剂助剂。例如通过细菌保留过滤器过滤、杀菌剂的配合或照射可以将这些药剂无菌化。另外，可制造这些药剂的无菌的固体组合物，在使用前溶解、悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中，再使用。

吸入剂和鼻腔制剂等经粘膜剂可以使用固体、液体、半固体状的物质，依照现在公知的方法进行制备。例如，可适宜添加乳糖或淀粉等赋形剂，以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，化合物可以单独或以处方配制的混合物的粉末，或者以与医药上可接受的载体组合的溶液或悬浊液进行给药。干燥粉末吸入器等，可为单次或多次给药的用具，可利用干燥粉末或含有粉末的微囊。或者，可以是使用适当的抛射剂，例如氯氟烷、氢氟烷或二氧化碳等适合的气体的加压气溶胶喷雾等的形式。

配制栓剂时，熔解低熔点的蜡，例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可油，加入活性成分，通过搅拌而均匀分散。然后，注入到适当的模型中并使之冷却固化。液状的制剂包含溶液、悬浊液、保留灌肠(保持浣腸)和乳状液，例如水或丙二醇水溶液。

工业适用性

作为本发明药物的有效成分的化合物，因为具有17βHSD5型的选择性抑制作用以及以此为基础的良好的药理作用，所以本发明的医药组合物作为与17βHSD5型相关的疾病，尤其是***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、肺癌、子宫内膜异位症或平滑肌瘤等的治疗和/或预防剂有用。

Claims

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，

[化34]

在式(I)中，L表示低级亚烷基、低级亚烯基、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-、或键，这里，各基团可被芳基取代，

[化35]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Raaa相同或不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、氧代、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，这里，Raaa中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤代低级烷基所取代，

R¹¹¹、R²²²、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶表示氢或适当的取代基，但R¹¹¹、R²²²、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶的至少一个表示羧基、羧基取代的低级烷基或羧基取代的低级烯基，R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶相互邻接的任意2个基团可相结合形成低级亚烷基二氧基，

实线和虚线的双重线表示单键或双键，

p表示1至15。

2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，

L表示键，

[化36]

表示苯基或萘基，

R²²²表示羧基，

Raaa相同或不同，表示氢或卤素，

R¹¹¹、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶表示氢，

实线和虚线的双重线表示单键，

p表示1至3。

3.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，

L表示键，

[化37]

表示苯基，

Raaa相同或不同，表示氢或卤素，

R¹¹¹表示羧基取代的低级烷基、或者羧基取代的低级烯基，R²²²、R³³³、R⁴⁴⁴、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶表示氢，

实线和虚线的双重线表示双键，

p表示1至3。

4.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，

L表示键，

[化38]

表示苯基，

Raaa相同或不同，表示氢或卤素，

R⁴⁴⁴表示羧基取代的低级烷基、或者羧基取代的低级烯基，

R¹¹¹、R²²²、R³³³、R⁵⁵⁵及R⁶⁶⁶表示氢，

实线和虚线的双重线表示双键，

p表示1至3。

5.药物组合物，其含有权利要求1所述的式(I)表示的化合物。

6.17β HSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

7.***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的治疗剂和/或预防剂，其含有权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

8.权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防17β HSD5型相关疾病的药物中的用途。

9.权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的药物中的用途。

10.17β HSD5型相关疾病的治疗和/或预防方法，其包括对患者给予有效量的权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

11.***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的治疗和/或预防方法，其包括对患者给予有效量的权利要求1所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

12.17β HSD5型的抑制剂，其含有权利要求1所述化合物(I)或其药学上可接受的盐。

13.一种商业包装，其包含：含有权利要求1所述化合物(I)或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及化合物(I)或其药学上可接受的盐可用于或应当用于治疗和/或预防以下疾病的记载：***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤。

14.17β HSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，其中，式(II)为

[化39]

式(II)中，T表示低级亚烷基、低级亚烯基、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-或键，这里，各基团可被芳基取代，

[化40]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Raa相同或不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、氧代、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，这里，Raa中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤素取代的低级烷基所取代，

R²²、R³³、R⁴⁴、R⁵⁵及R⁶⁶表示氢或适当的取代基，但R²²、R³³、R⁴⁴、R⁵⁵及R⁶⁶的至少一个表示羧基，

m表示1至15。

15.***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的治疗剂和/或预防剂，其含有权利要求14所述的化合物(II)或其药学上可接受的盐。

16.权利要求14所述的式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防17β HSD5型相关疾病的药物中的用途。

17.权利要求14所述的式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的药物中的用途。

18.17β HSD5型相关疾病的治疗和/或预防方法，其包括对患者给予有效量的权利要求14所述的式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

19.***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的治疗和/或预防方法，其包括对患者给予有效量的权利要求14所述的式(II)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

20.17β HSD5型的抑制剂，其含有权利要求14所述化合物(II)或其药学上可接受的盐。

21.一种商业包装，其包含：含有权利要求14所述化合物(II)或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及化合物(II)或其药学上可接受的盐可用于或应当用于治疗和/或预防以下疾病的记载：***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤。

22.式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，

[化41]

式(III)中，A表示低级亚烷基、低级亚烯基、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-或键，这里，各基团可被芳基取代，

[化42]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Ra相同或不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、氧代、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，这里，Ra中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤素取代的低级烷基所取代，

R²至R⁶表示氢或适当的取代基，但R²至R⁶的至少一个表示羧基，R³至R⁶相互邻接的任意2个基团可相结合形成低级亚烷基二氧基，

n表示1至15，

但是，R²为羧基，R³、R⁴、R⁵及R⁶为氢，

[化43]

为1-萘基，A为键，n为1时，Ra为除4-甲氧基以外的基团；

R²为羧基，R³、R⁴、R⁵及R⁶为氢，

[化44]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢、4-甲基以外的基团，n为2时，两个Ra的组合从除4-甲基和3-硝基的组合或3-甲氧基和4-甲氧基的组合之外的基团的组合中进行选择；

R³为羧基，R²、R⁴、R⁵及R⁶为氢，

[化45]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除4-甲基以外的基团；

R⁴为羧基，R²、R⁵及R⁶为氢，R³为2-溴苯基，

[化46]

为2-噻吩基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团；

R⁴为羧基，R²、R³、R⁵及R⁶为氢，

[化47]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团；

R⁴为羧基，R³、R⁵及R⁶为氢，R²为3-甲氧基羰基-3-羟基丙烯酰基，

[化48]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团；

R⁴为羧基，R³、R⁵及R⁶为氢，R²为3-羧基-3-羟基丙烯酰基，

[化49]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团；

R⁴为羧基，R³、R⁵及R⁶为氢，R²为乙酰基，

[化50]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团；

R⁵为羧基，R²为甲基，R³、R⁴及R⁶为氢，

[化51]

为苯基，A为键，n为1时，Ra为除4-甲基以外的基团；

R⁵为羧基，R²、R³、R⁴及R⁶为氢，

[化52]

为8-喹啉基，A为键，n为1时，Ra为除氢以外的基团。

23.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为可被苯基取代的低级亚烷基、可被苯基取代的低级亚烷基-O-、低级亚烯基或键，

[化53]

表示苯基、萘基、苯并噻唑基、二苯并[b，d]呋喃基、噻吩基、吡唑基、苯并噻吩基、咪唑基、吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、异喹啉基、环丙基、环己基或3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基，

Ra相同或不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、苯基、噁二唑基、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、吡咯烷基磺酰基、噻唑基低级烷基-O-、低级烷基磺酰基、硝基或二低级烷基氨基，这里，上述各苯基及噁二唑基和、苯氧基、吡啶氧基、吡啶基羰基、以及噻唑基低级烷基-O-中的苯基、吡啶基及噻唑基部分可被低级烷基、低级烷基-O-或卤素取代，

R²至R⁶表示氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、羧基，或者R³至R⁶的相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基，但R²至R⁶的至少一个表示羧基，

n表示1至3。

24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R²或R⁵中的任一个为羧基。

25.权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为低级亚烯基或键，

[化54]

表示苯基、萘基、吡啶基或异喹啉基，

R²表示羧基，

Ra相同或不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、或低级烷基磺酰基，

R³至R⁶表示氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素、卤代低级烷基、或者相互邻接的任意2个基团相结合形成的低级亚烷基二氧基。

26.权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为键，

[化55]

表示苯基，

Ra相同或不同，表示氢或卤素，

R³至R⁶表示氢、低级烷基、低级烷基-O-或卤素。

27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为

1-[(4-溴苯基)磺酰基]-1H-吲哚-3-羧酸、

4-甲氧基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、

5-甲基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、

5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、

7-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、

1-[(4-溴苯基)磺酰基]-7-氯-1H-吲哚-3-羧酸、

7-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸、或者

5-氯-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羧酸。

28.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A表示低级亚烷基、-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-或键，这里，各基团可被芳基取代，

[化56]

表示芳基、环烷基或杂环基，

Ra相同或不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤素取代的低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤素取代的低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基低级烷基、酰基-O-、酰基、杂芳基低级烷基-O-、低级烷基硫代、氧代、硝基、氨基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰氨基、芳氨基，这里，Ra中的上述各芳基、杂芳基和芳基-O-、杂芳基-O-、杂芳基低级烷基-O-、芳基低级烷基、芳氨基中的芳基、杂芳基部分可被低级烷基、低级烷基-O-、卤素、卤素取代的低级烷基所取代，

R²至R⁶表示氢或适当的取代基，但R²至R⁶的至少一个表示羧基，

n表示1至15。

29.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为键，

[化57]

表示苯基或萘基，

R³表示羧基，

R²及R⁴至R⁶表示氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

30.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为键，

[化58]

表示苯基或萘基，

R⁴表示羧基，

R²至R³及R⁵至R⁶表示氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

31.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为键，

[化59]

表示苯基或萘基，

R⁵表示羧基，

R²至R⁴及R⁶表示氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

32.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

A为键，

[化60]

表示苯基或萘基，

R⁶表示羧基，

R²至R⁵表示氢、低级烷基、低级烷基-O-、苄氧基、羟基、卤素或卤代低级烷基。

33.药物组合物，其含有权利要求22所述的式(III)表示的化合物。

34.17β HSD5型相关疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有权利要求22所述的式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

35.***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的治疗剂和/或预防剂，其含有权利要求22所述的式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

36.权利要求22所述的式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防17βHSD5型相关疾病的药物中的用途。

37.权利要求22所述的式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗和/或预防***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的药物中的用途。

38.17β HSD5型相关疾病的治疗和/或预防方法，其包括对患者给予有效量的权利要求22所述的式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

39.***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤的治疗和/或预防方法，其包括对患者给予有效量的权利要求22所述的式(III)表示的化合物或其药学上可接受的盐。

40.17β HSD5型的抑制剂，其含有权利要求22所述的化合物(III)或其药学上可接受的盐。

41.一种商业包装，其包含：含有权利要求22所述的化合物(III)或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及化合物(III)或其药学上可接受的盐可用于或应当用于治疗和/或预防以下疾病的记载：***癌、***肥大、痤疮、皮脂溢、多毛症、秃头症、脱毛症、性早熟症、肾上腺肥大、***、乳腺癌、子宫内膜异位症、肺癌或平滑肌瘤。