CN101379067A

CN101379067A - 作为mek抑制剂的噻吩并-吡啶衍生物

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Publication number: CN101379067A
Application number: CNA2007800040774A
Authority: CN
Inventors: M·C·哈钦斯; S·C·阿奇博尔德; D·C·布鲁金斯; J·M·戴维斯; J·A·约翰逊; B·J·兰厄姆; J·C·纽斯
Original assignee: UCB Pharma SA
Current assignee: UCB biopharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2006-01-31
Filing date: 2007-01-30
Publication date: 2009-03-04
Anticipated expiration: 2027-01-30
Also published as: PT1981892E; MY146387A; PL1981892T3; JP5249787B2; AU2007211377B2; KR20080095870A; US20120329774A1; US20090149437A1; ECSP088704A; GB0601962D0; UA95939C2; WO2007088345A1; ZA200807447B; US8283359B2; EP1981892B1; NO20083739L; KR101446919B1; RS53342B; DK1981892T3; US8394822B2

Abstract

一系列在2－位上由被取代的苯胺基部分取代的噻吩并[2，3－b]吡啶衍生物是人MEK(MAPKK)酶的选择性抑制剂，因此在医药，例如炎性、自身免疫性、心血管、增殖性(包括肿瘤学)和感受伤害性病症的治疗中是有益的。

Description

作为MEK抑制剂的噻吩并-吡啶衍生物

本发明涉及一组噻吩并-吡啶类衍生物以及其在治疗中的用途。更特定地，本发明涉及在2-位上由被取代的苯胺基部分取代的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物。这些化合物是MEK(MAPKK)酶的选择性抑制剂，并且因此有利于作为药学活性剂，尤其是可用于治疗不利的炎性、自身免疫性、心血管、增殖性(包括肿瘤学)和感受伤害的病症。

在被认为在一系列人疾病中起作用的许多生理学和病理学功能中都涉及MEK酶。在US 2005/0049276 A1的第[0004]和[0005]段中对这些功能进行了概述。

本发明所用的化合物是有效的选择性MEK抑制剂，因此其在许多人疾病的治疗和/或预防中有益。这些疾病包括自身免疫和炎性病症如类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、哮喘、炎性肠病、牛皮癣和移植排斥；心血管病症，包括血栓形成、心脏肥大、高血压和心脏不规则收缩(例如在心衰期间)；增殖性疾病如再狭窄和肿瘤学病症包括白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮肤、脑、胰腺、肺、***、胃、结肠、直肠、***、卵巢和宫颈的癌症；以及疼痛和感受伤害性病症，阿拨款慢性疼痛和神经性疼痛。

此外，用于本发明的化合物还可有益地作为用于新生物学试验发展和新药理学活性剂研究中的药物标准品。因此，用于本发明的化合物可在用于探测能与人MEK酶结合的化合物的试验中用作放射性配体。

现有技术中已知一些以与被取代的苯胺基部分相连的二环稠合芳族环系为基础的MEK抑制剂。相关公开物的实例包括WO 2005/051906、WO 2005/023251、US-A-2005/0049276、WO 2005/009975、WO 03/077914和WO 03/077855。

WO 2005/023818描述了范围很广的一类以稠合的二环芳族环系为基础的化合物，其一般性包括一些与被取代的苯胺基部分相连的噻吩并-吡啶衍生物，但是其中没有具体公开任何精确的此类型化合物。根据可辨认的药理学机理，没有将离散的药理学活性归因于这里所述的化合物，但是，虽然如此，仍然说明其特别是可用于治疗细胞增殖性疾病如癌症。US-A-2003/0220365在相关内容中也是关联的。

但是，在现有技术中从未精确公开在2-位上与被取代的苯胺基部分相连的一组噻吩并[2，3-b]吡啶类衍生物。现在已经发现，该类化合物特别是有作为选择性MEK酶抑制剂的价值。

本发明的化合物是有效的选择性MEK抑制剂，其对MEK1和/或MEK2酶的亲合力(IC₅₀)为50μM或更低，通常为20μM或更低，通常为5μM或更低，典型地为1μM或更低，适宜地为500nM或更低，理想地为100nM或更低，并且优选地为20nM或更低(本领域技术人员将意识到较低的IC₅₀值表示化合物更有活性)。本发明的化合物对人MEK1和/或MEK2酶具有选择性亲合力，为对其它人激酶亲合力的至少10倍，通常至少20倍，适宜地为至少50倍，并且理想地为至少100倍。

本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物：

其中

R¹表示氢、卤素或C_1-6烷基；

R²表示卤素或C_1-6烷基；

R³表示氢、氰基、-CO₂R^a、-CONR^bR^c或-CON(OR^b)R^c；

R^a表示C_1-6烷基；

R^b表示氢；或C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7杂环烷基、C_3-7杂环烷基(C_1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-6)烷基，这些基团任何一个都可任选地被一个或多个取代基所取代；和

R^c表示氢或C_1-6烷基(任选地被羟基取代)；或

当R^b和R^c和与二者相连的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基或高哌嗪基时，这些基团任何一个都可任选地被一个或多个取代基所取代。

本发明还提供了其中

R¹和R²如上面所定义；

R³表示氰基、-CO₂R³、-CONR^bR^c或-CON(OR^b)R^c；

R^a表示C_1-6烷基；

R^c表示氢或C_1-6烷基；或者

当R^b和R^c和与二者相连的氮原子一起表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基或高吗啉基，这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代

的上述式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物。

对于在医学中的用途而言，式(I)化合物的盐将是可药用的盐。但是，其它盐也可用于本发明化合物或其可药用盐的制备。本发明化合物适宜的可药用盐包括酸加成盐，其例如可以通过将本发明化合物的溶液与可药用酸如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸的溶液混合来形成。此外，在本发明的化合物携带酸性部分如羧基的情况中，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和由适宜有机配体形成的盐，例如季铵盐。

本发明在其范围内包括上面式(I)化合物的溶剂化物。该类溶剂化物可以用常规有机溶剂形成，所述溶剂例如烃类溶剂如苯或甲苯；氯化溶剂如氯仿或二氯甲烷；醇性溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇；醚性溶剂如***或四氢呋喃；或酯溶剂如乙酸乙酯。或者，还可以用水形成式(I)化合物的溶剂化物，在这种情况中其将是水合物。

可存在于本发明化合物上的适宜烷基包括直链和支链C_1-6烷基，例如C_1-4烷基。典型实例包括甲基和乙基、和直链或支链丙基、丁基和戊基。特定的烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基和2，2-二甲基丙基。衍生表述如“C_1-6烷氧基”、“C_1-6烷硫基”、“C_1-6烷基磺酰基”和“C_1-6烷基氨基”也照此解释。

特定的C_3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

适宜的芳基包括苯基和萘基，优选苯基。

适宜的芳基(C_1-6)烷基包括苄基、苯基乙基、苯基丙基和萘基甲基。

适宜的杂环烷基(可包括其苯并稠合类似物)包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、二氢吲哚基、咪唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。

适宜的杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

本文中所用的术语“卤素”意欲包括氟、氯、溴和碘原子。

在式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心的情况中，其可相应地以对映异构体形式存在。在本发明化合物具有两个或多个不对称中心的情况中，其还可以以非对映异构体的形式存在。本发明应被理解为包括所有该类对映异构体和非对映异构体、以及其任何比例的混合物，包括外消旋体。除非另外说明或表明，否则式(I)和下文所述结构式用于表示所有单独的立体异构体以及其所有可能的混合物。此外，式(I)的化合物还可以以互变异构体，例如酮(CH₂C＝O)-烯醇(CH＝CHOH)互变异构体的形式存在。除非另外说明或表明，否则式(I)和下文所述结构式表示所有单独的互变异构体以及其所有可能的混合物。

在一个实施方案中，R¹表示氢。在另一个实施方案中，R¹表示卤素，特别是氟或氯，尤其是氟。在另一个实施方案中，R¹表示C_1-6烷基，尤其是甲基。

R¹通常是氟。

在一个实施方案中，R²表示卤素，尤其是溴或碘。在另一个实施方案中，R²表示C_1-6烷基，尤其是甲基。

在一个特定的实施方案中，R²是溴。在另一个特定的实施方案中，R²是碘。

R^a适宜地表示甲基或乙基，尤其是乙基。

R^b有利地表示氢；或C_1-6烷基、C_3-7环烷基(C_1-6)烷基、C_3-7杂环烷基或C_3-7杂环烷基(C_1-6)烷基，这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

R^b适宜地表示氢；或C_1-6烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7杂环烷基、C_3-7杂环烷基(C_1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-6)烷基，这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

适宜地，基团R^b或环状部分-NR^bR^c可未被取代或被一个或多个取代基，通常被一个或两个取代基所取代。在一个实施方案中，基团R^b或环状部分-NR^bR^c未被取代。在另一个实施方案中，基团R^b或环状部分-NR^bR^c被单取代。在另一个实施方案中，基团R^b或环状部分-NR^bR^c被二取代。

R^b或环状部分-NR^bR^c上典型取代基的实例包括C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、氨基(C_1-6)烷基、(氨基)(羟基)-(C_1-6)烷基、卤素、氧代、C_2-6烷基羰基、羧基、C_2-6烷氧基羰基、二(C_1-6)烷基肼基羰基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、二(C_1-6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基和C_1-6烷基氨基羰基(C_1-6)烷基。另一些实例包括C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-6)烷基、C_2-6烷氧基羰基(C_1-6)烷基、C_2-6烷氧基羰基氨基和C_2-6烷氧基羰基氨基(C_1-6)烷基。

R^b或环状部分-NR^bR^c上的特定取代基的实例包括甲基、甲氧基、羟基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、2-氨基-3-羟基丙基、氟、氧代、乙酰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基、二甲基肼基羰基、氨基、甲基氨基、1，3-二甲基-丁基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氨基羰基氨基、氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基和甲基氨基羰基甲基。另一些实例包括甲氧基甲基、羧基甲基、乙氧基羰基甲基、叔-丁氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基甲基。

R^b或环状部分-NR^bR^c上有利取代基的实例包括C_1-6烷基、C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、氨基、氨基(C_1-6)烷基、羧基甲基、C_2-6烷氧基羰基、C_2-6烷氧基羰基(C_1-6)烷基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6烷氧基羰基氨基和C_2-6烷氧基羰基氨基(C_1-6)烷基。

R^b或环状部分-NR^bR^c上特定取代基的实例包括甲基、甲氧基甲基、羟基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基、氨基甲基、羧基甲基、叔-丁氧基羰基、乙氧基羰基甲基、二甲基氨基、叔-丁氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基甲基。

R^b的包括氢、甲基、乙基、丙基、环丙基-甲基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基甲基、二氧戊环基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基乙基和吗啉基丙基，这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。这种背景中的有利取代基包括C_1-6烷基(尤其是甲基)、羟基、氨基、C_2-6烷氧基羰基(尤其是叔-丁氧基羰基)和二(C_1-6)烷基氨基(尤其是二甲基氨基)。

R^b的特定值包括氢、甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2，3-二羟基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、2，2-二甲基-3-(二甲基氨基)丙基、环丙基甲基、1-叔-丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-叔-丁氧基羰基吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-叔-丁氧基羰基哌啶-3-基、1-叔-丁氧基羰基-哌啶-4-基、1-叔-丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基甲基、2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基和3-(吗啉-4-基)丙基。

R^b通常表示氢；或任选地被一个或多个，优选一个或两个羟基取代的C_1-6烷基。

R^b的典型值包括氢、甲基、羟基丙基和二羟基丙基。在一个实施方案中，R^b表示氢。在另一个实施方案中，R^b表示甲基。在另一个实施方案中，R^b表示羟基丙基，尤其是3-羟基丙基。在另一个实施方案中，R^b表示二羟基丙基，尤其是2，3-二羟基丙基。

在一个实施方案中，R^c是氢。在另一个实施方案中，R^c)表示C_1-6烷基，尤其是甲基。在另一个实施方案中，R^c表示羟基(C_1-6)烷基、例如羟基乙基(尤其是2-羟基乙基)。

或者，-NR^bR^c部分可适宜地表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基或高吗啉-4-基，这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。-NR^bR^c部分还可表示任选地被取代的高哌嗪-1-基。

环状部分-NR^bR^c的特定值包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基，哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基，这些基团中任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

环状部分-NR^bR^c的特定值包括3-羟基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(叔-丁氧基羰基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-(甲氧基-甲基)吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-氨基吡咯烷-1-基、3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-基、2-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-氨基-哌啶-1-基、4-(叔-丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、吗啉-4-基、2-(羟基-甲基)吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、2-(羟基甲基)-哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(羧基甲基)哌嗪-1-基、4-(叔-丁氧基羰基)-2-(羟基甲基)哌嗪-1-基、4-(乙氧基羰基甲基)-哌嗪-1-基和高哌嗪-1-基。

环状部分-NR^bR^c可适宜地被C_1-6烷基，尤其是甲基取代。-NR^bR^c的特定值包括吡咯烷-1-基、吗啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基。

R³典型地表示氰基、-CO₂R^a、-CONR^bR^c或-CON(OR^b)R^c，其中R^a、R^b和R^c如上面所定义。R³适宜地表示氰基、-CO₂R^a或-CONR^bR^c，尤其是氰基或-CONR^bR^c，其中R^a、R^b和R^c如上面所定义。R³适宜地表示-CON(OR^b)R^c，其中R^b和R^c如上面所定义。

在一个实施方案中，R³表示氰基。在另一个实施方案中，R³表示-CO₂R^a，其中R^a如上面所定义。在另一个实施方案中，R³表示-CONR^bR^c，其中R^b和R^c如上面所定义。在另一个实施方案中，R³表示-CON(OR^b)R^c，其中R^b和R^c如上面所定义。在另一个实施方案中，R³表示氢。

本发明化合物的一个特定小组是式(II)所示化合物及其可药用的盐、溶剂化物和N-氧化物：

其中

R¹²表示卤素；和

R³如上面所定义。

在一个特定的实施方案中，R¹²是溴。在另一个特定的实施方案中，R¹²是碘。

本发明特定的新化合物包括在所附实施例中描述了其制备的各化合物以及其可药用的盐和溶剂化物。

本发明还提供了包含上面所定义的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物以及一种或多种可药用载体的药物组合物。

本发明的药物组合物可采取适宜口服、颊、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠给药的形式或适于通过吸入或吹入给药的形式。

对于口服给药而言，该药物组合物可采取例如片剂、锭剂或胶囊的形式，这些形式可用常规方法、用可药用的赋形剂如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)来进行制备。可以用现有技术中众所周知的方法对片剂进行包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬液形式，或者其可以以用于在使用前用水或其它适宜赋形剂组建的无水产物形式存在。该类液体制剂可以用常规方法、用可药用的添加剂如混悬剂、乳化剂、非水性赋形剂或防腐剂来进行制备。这些制剂还可酌情包含缓冲的盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。

可以将用于口服给药的制剂适宜配制为提供活性化合物的控释。

对于颊给药而言，该组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

式(I)的化合物可以被配制为用于通过注射胃肠外给药，例如通过静脉推注或输入进行给药。注射用制剂可以以单位剂型形式存在，例如可位于玻璃安瓿或多剂量容器例如玻璃小瓶中。注射用组合物可以采取诸如位于油性或水性赋形剂中的混悬液、溶液或乳剂之类的形式，并且可包含制剂用物质如混悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为在使用前用适宜赋形剂例如无菌无热原的水组建的粉末形式。

除上述制剂外，式(I)的化合物还可以被配制为储库制剂。该类长效制剂可以通过植入或肌内注射进行给药。

对于鼻给药或吸入给药而言，本发明的化合物可以方便地以用于加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾呈递形式传递，其可以使用适宜的推进剂例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷，二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体或气体混合物。

如果需要的话，该组合物可存在于包含一种或多种包含活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。该包装或分配器装置可伴有给药指导。

对于局部给药而言，本发明的化合物可被方便地配制到包含混悬或溶解于一种或多种可药用载体中的活性组分的适宜软膏中。特定的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水。或者，本发明的化合物可被配制到包含混悬或溶解于一种或多种可药用载体中的活性组分的适宜洗剂中。特定的载体包括例如矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、棕榈油、苄醇、2-辛基十二烷醇和水。

对于眼部给药而言，本发明的化合物可以被方便地配制为位于pH-可调的无菌等渗盐水中的微粉化(microionized)混悬液的形式，该混悬液可包含或不包含防腐剂如杀细菌或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)或氯己啶。或者，对于眼部给药而言，可以将化合物配制到软膏如矿脂中。

对于直肠给药而言，本发明的化合物可以被方便地配制为栓剂形式。这些制剂可以通过将活性组分与适宜的在室温下为固体但是在直肠温度下为液体从而将在直肠中熔化释放活性组分的无刺激性的赋形剂混合到一起来进行制备。该类材料包括例如可可豆脂、蜂蜡和聚乙二醇类。

预防或治疗特定情况所需本发明化合物的数量将根据所选择的化合物和所治疗患者的情况而进行变化。但是，一般而言，对于口服或颊给药而言，日剂量范围为约10ng/kg至1000mg/kg，通常为100ng/kg至100mg/kg，例如约0.01mg/kg至40mg/kg体重，对于胃肠外给药而言为约10ng/kg至50mg/kg体重，和对于鼻给药或通过吸入或吹入进行的给药而言，为约0.05mg至约1000mg，例如约0.5mg至约1000mg。

上面式(I)的化合物以及其N-氧化物可以通过包括将式(III)的化合物或其N-氧化物与式(IV)的化合物进行反应的方法来进行制备：

其中R¹、R²和R³如上面所定义，而L¹表示适宜的离去基团。

离去基团L¹通常是卤素原子，例如氯。

该反应方便地在升高的温度(如果需要的话)下、在适宜的溶剂例如二甲基亚砜中，通常在碱性条件下，例如在存在无机碱如氢化钠的情况下实现。

上面式(IV)的中间体可以通过将式(V)的化合物与硫光气进行反应来进行制备：

其中R¹和R²如上面所定义。

该反应方便在适宜的溶剂(通常为氯仿和水的混合物)中实现。

在另一种操作中，其中R³表示-CONR^bR^c或-CON(OR^b)R^c的上面式(I)的化合物以及其N-氧化物可以用包括将式H-NR^bR^c或H-N(OR^b)R^c的化合物与式(VI)的化合物或其N-氧化物在存在缩合剂的情况下进行反应的方法来进行制备：

其中R¹、R²、R^b和R^c如上面所定义。

一种适宜的缩合剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(EDC)，在这种情况中该反应方便在存在1-羟基苯并***(HOBT)和N-甲基吗啉(NMM)的情况下实现。

上面式(VI)的化合物可以通过将式(VII)的化合物与上面所定义的式(V)的化合物进行反应来进行制备：

该反应方便通过用碱如二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在适宜溶剂例如四氢呋喃中处理化合物(V)，然后加入化合物(VII)来完成。

上面式(VII)的中间体可以由式(VIII)的化合物通过酯部分皂化，然后氧化甲硫基基团来进行制备：

其中R^a如上面所定义。

化合物(VIII)中酯部分-CO₂R^a的皂化可以通过用强碱例如氢氧化钠在适宜溶剂例如低级链烷醇如甲醇和环醚如四氢呋喃的含水混合物中进行处理来完成。然后，可以通过用适宜的氧化剂，例如

(过单硫酸钾(potassium peroxymonosulfate))在适宜的溶剂例如含水甲醇中进行出来对所得化合物中的甲硫基进行氧化。

上面式(VIII)的中间体可以通过将其中R³是上面所定义的-CO₂R^a式(III)的化合物与二硫化碳反应，然后用卤代甲烷如碘甲烷处理来进行制备。

该反应方便在适宜的溶剂例如二甲基亚砜中在存在碱如氢化钠的情况下实现。

在其不能通过商业途径获得的情况中，式(III)和(V)的起始材料可以用与所附实施例中所述方法类似的方法或者用本领域众所周知的标准方法来进行制备。

应当清楚的是，在适宜的情况中，随后可以用现有技术中已知的技术将开始由任何上述方法获得的任何式(I)的化合物加工成另一种式(I)的化合物。例如，可以通过用氨处理而将其中R³表示-CO₂R^a的式(I)的化合物转化成相应的其中R³表示-CONH₂的化合物，通常在低级链烷醇溶剂例如乙醇中在升高的温度和压力下进行处理。或者，可以通过用适宜的式H-NR^bR^c的胺在存在三甲基铝的情况下进行处理而将其中R³表示-CO₂R^a的式(I)化合物转化成相应的其中R³表示-CONR^bR^c的化合物。可以通过用碱性试剂如氢氧化锂在强制性条件下进行处理，例如通过在回流下在乙醇和水的混合物中进行加热来将其中R³表示-CO₂R^a的式(I)化合物转化成相应的其中R³表示氢的化合物。可以通过用无机酸如盐酸进行处理来将其中R³包含2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基部分的式(I)化合物转化成相应的其中R³包含2，3-二羟基丙基部分的化合物。可以通过用酸例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸进行处理来将式(I)其中R³包含与叔-丁氧基羰基(BOC)相连的氮原子的式(I)化合物转化成相应的其中R³包含N-H官能度的化合物。可以通过用氯乙酸乙酯进行处理来将其中R³包含N-H官能度的式(I)化合物转化成相应的其中R³包含与乙氧基羰基甲基相连的氮原子的化合物，通常在存在三乙胺的情况下进行处理；然后，可以通过用碱性试剂如氢氧化钠进行处理来将所得的化合物转化成相应的其中R³包含其上连接羧基甲基的氮原子的化合物，通常在低级链烷醇如乙醇的水溶液中进行处理。可以通过用三苯基膦和三氯化磷进行处理来将式(I)化合物的吡啶-N-氧化物衍生物转化成相应的式(I)的化合物。

在由制备本发明化合物的任何上述方法获得产物混合物的情况中，可以在适宜阶段用常规方法如制备HPLC从其中分离出所需产物；或利用例如二氧化硅和/或氧化铝和适宜溶剂***的柱色谱。

在制备本发明化合物的上述方法给出立体异构体混合物的情况中，可以用常规技术对这些异构体进行分离。在希望获得式(I)化合物特定对映异构体的情况中，特别是可以用拆分对映异构体的任何适宜常规操作由相应对映异构体混合物中制备这种异构体。因此，例如，非对映异构衍生物例如盐可以通过将式(I)对映异构体的混合物例如外消旋体和适宜的手性化合物例如手性碱反应来进行制备。然后，可以用任何常规方法例如结晶对非对映异构体进行分离，回收所需对映异构体，例如在该对映异构体是盐的情况中通过用酸处理来进行回收。在另一种拆分方法中，可以用手性HPLC对式(I)的外消旋体进行分离。此外，如果需要，可以通过在上述的一种方法中使用适宜的手性中间体来获得特定的对映异构体。或者，可以通过进行对映异构体特异性的酶生物转化例如用酯酶进行酯水解，然后由未反应的酯对映体仅纯化对映异构体纯的被水解的酸来获得特定的对映异构体。在希望获得本发明特定的几何异构体的情况中，色谱法、重结晶和其它常规分离操作也可以与中间体或终产物一起使用。

在任何上述合成序列中，可能必需和/或希望将所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团保护起来。其可以用常规保护基团来进行，保护基团如在“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groupsin Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons，第3板，1999中所述的这些基团。可以在任何方便的随后的阶段用现有技术中已知的方法除去保护基团。

用下面的实施例对本发明化合物的制备进行说明。

本发明的化合物有效地抑制了人MEK酶的活性。

体外MEK试验

在以荧光偏振(IMAP)为基础的试验中，经由活性Raf开始的级联分析，通过MEK、Erk2的活化和随后荧光素-标记的Erk-tide底物的磷酸化来测量MEK1活性。该试验是在包含1.5nM无活性MEK、100nM无活性Erk和200nM Erk-tide(所有的浓度都是终浓度)的20mM Tris+5mM MgCl₂+2mM DL-二硫苏糖醇+0.01％吐温20，pH7.2中进行的。在2％ DMSO的终浓度下对化合物或DMSO对照进行试验，在存在5μM ATP的情况下，通过加入1.25nM位于试验缓冲液中的活性Raf来开始该试验。在室温下20分钟后，加入终止溶液，然后加IMAP结合小珠，然后将该试验混合物在室温下培养90分钟(同时进行振荡)，然后在Molecular Devices LJL HT读数器上对其进行读数。

当在上面的试验中进行试验时，发现所附实施例的所有化合物以10μM或更好的IC₅₀值抑制了人MEK酶。

实施例

所用缩写

EtOAc-乙酸乙酯 DMSO-二甲基亚砜

THF-四氢呋喃 DCM-二氯甲烷

醚-*** CDCl₃-氘代氯仿

MeOH-甲醇 MeCN-乙腈

EtOH-乙醇 ES-电喷射

DMF-N，N-二甲基甲酰胺 HOBT-1-羟基苯并***

SiO₂-二氧化硅 NMM-N-甲基吗啉

h-小时 min-分钟

r.t.-室温 aq-含水

sat.-饱和 RT-保留时间

BOC-叔-丁氧基羰基 LiHMDS-二(三甲基甲硅烷基)氨

基化锂

MCPBA-3-氯过氧苯甲酸

EDC-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐

所有的NMR光谱都是在300MHz或400MHz下获得的。

借助Advanced Chemical Development，Toronto，加拿大提供的ACD Labs Name(7.0版)对化合物进行命名。

标准LCMS法

所用LC-MS***包含Waters Alliance 2795HT四元HPLC、Waters996光敏二极管阵列(PDA)检测器和Waters ZQ 4000单四极质谱仪。ZQ可同时在阳性和阴性电喷射离子模式下获得数据。

ZQ质谱仪

毛细管 3.5kV 锥体 50V

提取器 2V 源温度 80℃

去溶剂化温度 200℃ 锥体气体 150L/h

去溶剂化气体 250L/h 倍增器 650V

在全扫描下由100至1000m/z获取数据。

扫描持续时间 0.80秒

内扫描延迟 0.20秒

HPLC

在Phenomenex 50 x 4.6mm，使用5μm二氧化硅的Gemini C18柱上进行反相分析分离。

注射体积 5μL

UV数据 240至400nm

样品温度 20℃

柱温 30℃

流速 0.9mL/min

***至ZQ ～0.40mL/min

溶剂A：90％ 10mM NH₄CO₂水溶液/0.1％甲酸/10％CH₃CN

溶剂B：90％ CH₃CN/0.1％甲酸/10％10mM NH₄CO₂水溶液

溶剂C：90％ 10mM NH₄CO₂水溶液/0.1％氨水/10％CH₃CN

溶剂D：90％CH₃CN/10％ 10mM NH₄CO₂水溶液/0.1％氨水

梯度程序

对于5_95_pH＝3而言

时间(min) A％ B％流速曲线

0.00 95.0 5.0 0.900 1

2.00 5.0 95.0 0.900 6

4.00 5.0 95.0 0.900 6

5.00 95.0 5.0 0.900 6

对于方法5_95_pH＝10而言

时间(min) A％ B％流速曲线

0.00 95.0 5.0 0.900 1

2.00 5.0 95.0 0.900 6

4.00 5.0 95.0 0.900 6

5.00 95.0 5.0 0.900 6

制备UV-HPLC

LC***包括Waters 2525元泵、Waters 996光敏二极管阵列(PDA)检测器、Waters 2700样品管理器、柱流体组织器(ColumnFluidics Organiser)和在两个pH***之一下反相操作的Waters级分收集器。

低pH***(约pH 3.2)

该反相分离是在使用5μm二氧化硅的Phenomenex 100 x 21.2mm的Luna C18上进行的。

注射体积 500μL

UV数据 254nm

流速 20mL/min

溶剂A 90％水/10％CH₃CN/0.1％甲酸

溶剂B 90％CH₃CN/10％水/0.1％甲酸

高pH***(约pH9.5)

该反相分离是在使用10μm二氧化硅的Phenomenex 150 x 21.2mm的Luna C18上进行的。

注射体积 500μL

UV数据 254nm

流速 20mL/min

溶剂C 90％10mM NH₄HCO₂水溶液/0.1％氨水/10％CH₃CN

溶剂D 90％CH₃CN/10％10mM NH₄HCO₂水溶液/0.1％氨水

典型梯度性质如下所述：

低pH法的梯度程序

时间 A％ B％ C％ D％流速曲线

0.00 95.0 5.0 0.0 0.0 20 1

9.00 5.0 95.0 0.0 0.0 20 6

11.00 5.0 95.0 0.0 0.0 20 6

11.50 95.0 5.0 0.0 0.0 20 6

12.00 95.0 5.0 0.0 0.0 20 6

高pH法的梯度程序

时间 A％ B％ C％ D％流速曲线

0.00 0.0 0.0 95.0 5.0 20 1

9.00 0.0 0.0 5.0 95.0 20 6

11.00 0.0 0.0 5.0 95.0 20 6

11.50 0.0 0.0 95.0 5.0 20 6

12.00 0.0 0.0 95.0 5.0 20 6

中间体1

2-氟-4-碘-1-异硫代氰酰苯

将硫光气(3.55mL，46.4mmol)加入到迅速搅拌着的2-氟-4-碘苯胺(10.0g，42.2mmol)在CHCl₃(200mL)和水(100mL)中的混合物中。将该混合物在r.t.下搅拌16h。将有机相干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩，从而得到米白色结晶固体形式的标题化合物(11.8g，quant)。δ_H(DMSO-d₆)7.87(1H，dd，J 1.8，9.5Hz)，7.63(1H，ddd，J 1.0，1.8，8.4Hz)，7.25(1H，dd，J 8.2，8.4Hz)。

中间体2

2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯

由(2-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(500mg，2.5mmol)和异硫氰酸4-溴-2-氟苯基酯(580mg，2.5mmol)用实施例1的方法制得。获得米白色固体形式的标题化合物(390mg，40％)。δ_H(DMSO-d₆)10.37(1H，br s)，8.25(1H，dd，J1.4，8.1Hz)，8.19(1H，d，J4.8Hz)，7.69(1H，dd，J 1.8，10.2Hz)，7.56-7.45(2H5m)，7.32(1H，dd，J 4.5，8.1Hz)，4.35(2H，q，J7.1Hz)，1.37(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES⁺)RT 4.66分钟，395(M(⁷⁹Br)+H)⁺。

中间体3

3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)丙基胺

向N-(3-羟基丙基)邻苯二甲酰亚胺(5.25g，24.36mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入咪唑(16.6g，240mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(19g，120mmol)。将该反应在室温下搅拌18小时，然后，在真空下除去挥发性物质并将该粗品部分用柱色谱进行处理(SiO₂，1：1 DCM/己烷)，从而得到澄清油状物形式的2-[3-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)丙基]异吲哚-1，3-二酮(5g)。将2-[3-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)丙基]异吲哚-1，3-二酮(5g，26.4mmol)溶解于乙醇(50ml)中并加入甲基肼(2.94ml，55.4mmol)。将该反应加热至75℃达8小时，然后将其真空浓缩。将该残余物粗品用***(150mL)和己烷(50mL)的混合物研磨并通过过滤除去所得固体。在真空下除去溶剂，从而得到灰黄色油状物形式的标题化合物(1.8g，61％)。δ_H(DMSO-d₆)4.58(2H，br s)，3.63-3.58(2H，m)，2.67-2.62(2H，m)，1.60-1.55(2H，m)，0.83(9H，d，J 1.1Hz)，0.00(6H，d，J 1.2Hz)。LCMS(ES⁺)RT 1.77分钟，190(M+H)⁺。

中间体4

2-甲基硫烷基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯

向(2-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(8.0g，40.0mmol)和二硫化碳(3.18g，42.0mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中分批加入氢化钠(2.4g，60.0mmol)。在将其在室温下搅拌60分钟后，将该混合物在80℃下加热2小时。该时间后，使该反应混合物冷却至室温并加入碘甲烷(7.6g，54.0mmol)。在18小时后，加入冰(50mL)，形成一种黄色沉淀，通过过滤将其分离出来，从而得到灰色固体形式的标题化合物(7.95g，78％)。δ_H(DMSO-d₆)8.60(1H，dd，J 1.6，8.2Hz)，8.46，(1H，dd，J 1.6，4.6Hz)，7.35(1H，dd，J 4.6，8.2Hz)，4.48(2H，q，J 7.1Hz)，2.71，(3H，s)，1.49(3H，t，J 7.1Hz)。

中间体5

2-甲基硫烷基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸

将中间体4(12.5g，50.0mmol)在THF(200mL)和MeOH(50mL)中的混合物用氢氧化钠溶液(10％水溶液，50mL)处理和在室温下搅拌18h。该时间后，将该反应混合物真空浓缩至其三分之一体积。然后，加入水(50mL)，之后加入10％HCl直至形成一种白色沉淀。将其滤出，从而得到结晶白色固体形式的标题化合物(10.6g，95％)。δ_H(DMSO-d₆)13.50-13.20(IH br s)，8.55(1H，dd，J 1.2，8.2Hz)，8.48(1H，dd，J 1.3，4.5Hz)，7.49(1H，dd，J 4.6，8.2Hz)，3.25(3H，s)。

中间体6

2-甲烷亚硫酰基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸

将溶解于水(25mL)中的臭氧(14.5g，24.0mmol)加入到迅速搅拌着的中间体5(10.6g，47mmol)在MeOH(250mL)中的混合物中。将该混合物在室温下搅拌4h。将该反应混合物在DCM(300mL)和水(200mL)之间进行分配。将有机层干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩，从而得到白色结晶固体形式的标题化合物(10.0g，88％)。δ π(DMSO-d₆)14.20-13.80(1H，br s)，8.73(1H，dd，J 1.7，8.3Hz)，8.69(1H，J 1.7，4.6Hz)，7.61(1H，dd，J 4.6，8.3Hz)，3.05(3H，s)。

中间体7

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸

在0℃(冰浴)下，向搅拌的2-氟-4-碘苯胺(6.0g，25mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢加入LiHMDS(1.0M THF溶液，20.0mL，20.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后将其冷却至0℃并分批加入中间体6(2.0g，8.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。该时间后，将该反应混合物倾倒到冰中，当在环境温度下时，加入柠檬酸直至形成沉淀。将该混合物过滤，从而得到灰褐色结晶固体形式的标题化合物(2.9g，84％)。δ_H(DMSO-d₆)14.00-13.00(1H，brs)，10.80(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.3，8.1Hz)，8.32(1H，dd，J，1.3，4.8Hz)，7.84(1H，dd，J 1.8，10.1Hz)，7.69(1H，d，J 8.3Hz)，7.54(1H，m)，7.42(1H，dd，J 8.3，4.8Hz)。

中间体8

4-碘-1-异硫代氰酰-2-甲基苯

向进行着搅拌的4-碘-2-甲基苯胺(1.0g，4.2mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入水(20mL)，然后加入硫光气(490mg，4.2mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后，进行层分离，将有机层干燥(Na₂SO₄)并将其真空蒸发，从而得到褐色固体形式的所需产物(1.05g，89％)。δ_H(CDCl₃)7.75(1H，d，J 1.2Hz)，7.62(1H，dd，J 1.2，8.3Hz)，7.15(1H，d，J 8.3Hz)，2.20(3H，s)。

中间体9

2-氯-4-碘-1-异硫代氰酰苯

向搅拌的2-氯-4-碘苯胺(1.0g，3.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入水(20mL)，然后加入硫光气(476mg，4.1mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，然后进行层分离，将有机层干燥(Na₂SO₄)并将其真空蒸发，从而得到褐色固体形式的所需产物(1.0g，86％)。δ_H(CDCl₃)7.79(1H，d，J 1.9Hz)，7.58(1H，dd，J 1.9，8.4Hz)，6.97(1H，d，J 8.4Hz)。

中间体10

(2R)-2-[({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基)-甲基]吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)加入到中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)和(R)-2-(氨基甲基)-1-BOC-吡咯烷(144mg，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在r.t.下搅拌20h，然后倾倒到EtOAc(25mL)中。将该有机溶液用饱和盐水洗涤(3 x 25mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，从而得到一种褐色固体。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，4：1己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其从***蒸发，从而得到一种坚硬的泡沫(135mg，63％)。δ π(CDCl₃)11.67(1H，s)，8.35-8.33(2H，m)，8.04(1H，br s)，7.54-7.43(3H，m)，7.32-7.30(1H，m)，4.19(1H，m)，3.82-3.78(1H，m)，3.53-3.35(3H，m)，2.18-1.86(3H，m)，1.78(1H，m)，1.45(9H，s)。

中间体11

(2S)-2-[({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(S)-2-(氨基甲基)-1-BOC-吡咯烷(144mg，0.72mmol)用中间体10的方法制得。将标题化合物从***蒸发，从而得到一种无色的坚硬泡沫(139mg，64％)。δ π(CDCl₃)11.67(1H，s)，8.35-8.33(2H，m)，8.04(1H，br s)，7.54-7.43(3H，m)，7.32-7.30(1H，m)，4.19(1H，m)，3.82-3.78(1H，m)，3.53-3.35(3H，m)，2.18-1.86(3H，m)，1.78(1H，m)，1.45(9H，s)。

中间体12

(2-氯吡啶-3-基)乙酸

将2-氯-3-(氰基甲基)吡啶(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(10.3g，67.1mmol)在浓HCl(100mL)中在回流下加热3h。将该反应混合物真空浓缩并将残余物混悬于水中。通过过滤收集白色固体并用水洗涤，然后将其真空干燥，得到所需产物(11.15g)。δ_H(DMSO-d₆)12.60(1H，br s)，8.32(1H，dd，J 4.7，1.9Hz)，7.86(1H，dd，J 7.5，1.9Hz)，7.40(1H，dd，J 7.5，4.7Hz)，3.75(2H，s)。LCMS(ES⁺)RT 1.85分钟，174(M+H)⁺。

中间体13

(2-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯

向中间体12(3.88g，22.6mmol)在甲醇中的混悬液中加入乙酰氯(1.8mL，24.9mmol)并将该混合物在70℃下加热18小时。在真空下除去溶剂，从而得到灰褐色油状物形式的标题化合物(4.63g，quant)。δ_H(DMSO-d₆)8.35(1H，dd，J 4.7，1.9Hz)，7.88(1H，dd，J8.5，1.9Hz)，7.43(1H，dd，J 8.5，4.7Hz)，3.80(2H，s)，3.65(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 2.40分钟，186(M+H)⁺。

中间体14

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲酯

在氮气下，向中间体13(4.1g，22.1mmol)和中间体1(6.16g，22.1mmol)在无水DMSO中的溶液中加入氢化钠(1.05g，24.3mmol，60重量％位于矿物油中的分散体)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后将其加热至90℃达3小时。将该反应冷却，然后倾倒到冰水(200mL)中。将水相用EtOAc进行萃取(3 x 200mL)，将所合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空下除去溶剂。将该粘性黄色固体用乙醇研磨，从而得到一种细小的黄色固体，通过过滤对其进行收集，用***洗涤并将其抽滤干燥，从而得到灰黄色固体形式的标题化合物(1.73g)。δ π(DMSO-d₆)10.30(1H，s)，8.36-8.31(2H，m)，7.87(1H，dd，J 1.9，10.0Hz)，7.70(1H，d，J 6.6Hz)，7.51(1H，t，/8.5Hz)，7.42(1H，dd，J 5.7，8.1Hz)，3.94(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT4.00分钟，429(MH-H)⁺。

中间体15

2-(2-氯吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

将中间体12(500mg，2.9mmol)在二氯甲烷(20mL)中与N，O-二甲基羟基胺(300mg，3.04mmol)、EDC(583mg，3.04mmol)和N-甲基-吗啉(0.98mL，8.70mmol)一起在r.t.下搅拌18h。将该反应混合物用2M HCl洗涤，将有机相干燥(硫酸镁)并将其真空浓缩。色谱处理(SiO₂；1:1 乙酸乙酯:DCM)，得到白色固体形式的标题化合物(320mg)。δ_H(DMSO-d₆)8.31(1H，dd，J A.I，1.9Hz)，7.81(1H，dd，J 1.5，1.9Hz)，7.40(1H，dd，J 7.5，4.7Hz)，3.93(2H，s)，3.76(3H，s)，3.15(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 2.22分钟，215/217(M+H)⁺。

中间体16

2-(2-氯-1-羟吡啶-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

将中间体15(270mg，1.25mmol)溶解于DCM(5mL)中并用mCPBA(324mg，1.88mmol)进行处理。在将其在r.t.下搅拌3天后，将该反应混合物直接倾倒到闪柱上并用色谱法对其进行纯化(SiO₂；乙酸乙酯→5％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到白色固体形式的所需产物(265mg)，δ π(DMSO-d₆)8.39(1H，dd，J 5.4，2.5Hz)，7.37-7.35(2H，m)，3.98(2H，s)，3.76(3H，s)，3.15(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 1.81分钟，231/233(M+H)⁺。

实施例1

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯

将氢化钠(650mg 60％位于矿物油中的分散体，16.2mmol)在10分钟内分批加入到中间体1(3.75g，13.5mmol)和(2-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(2.7g，13.5mmol)在DMSO(25mL)中的混合物中。当缓慢产生气体时，将该混合物在70℃下加热3h，然后在室温下留置过夜.加入水(150mL)并将液体从所得固体上倾泻出来。将该固体用乙醇(40mL)处理，从而得到一种细小的白色混悬液，将其过滤，用乙醇(10mL)和***(2 x 15mL)洗涤并将其在40℃下真空干燥，从而得到白色固体形式的标题化合物(2.90g，48％)。δ_H(DMSO-d₆)10.40(1H，s)，8.40-8.30(2H，m)，7.85(1H，dd，J 1.9，10.1Hz)，7.70(1H，d，J 8.5Hz)，7.55-7.49(1H，m)，7.43(1H，dd，J 4.9，8.0Hz)，4.43(2H，q，J 7.9Hz)，1.41(3H，t，J7.9Hz)。LCMS(ES⁺)RT 5.27分钟，443(M+H)⁺。

实施例2

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

将三甲基铝(1.5ml 2M的己烷溶液，3.0mmol)加入到甲基胺(1.5ml 2M THF溶液，3.0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中。在5分钟后，加入实施例1(250mg，0.60mmol)并将该混合物在100℃下加热4h。在冷却后，将该反应用饱和氯化铵溶液(75mL)和HCl(10mL，2M)淬熄，然后用EtOAc进行萃取(80mL)。将有机相干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩，从而得到一种固体。用***(30mL)研磨，过滤，得到米白色固体形式的标题化合物(138mg，57％)。5H(CDCl₃)11.13(1H，br s)，8.25(1H，dd，J 1.4，4.7Hz)，7.80(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.46-7.42(2H，m)，7.33(1H，dd，J 8.3，8.3Hz)，7.21(1H，dd，J 4.7，8.2Hz)，5.82(1H，br s)，3.00(3H，d，J 4.8Hz)。LCMS(ES^-)RT 3.63分钟，426(M-H)^-。

实施例3

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N.N-二甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

由实施例1(100mg，0.23mmol)和二甲基胺(0.35mL 2.0M THF溶液，0.7mmol)用实施例2的方法制得。得到白色固体形式的标题化合物(21mg，20％)。δ_H(DMSO-d₆)9.12(1H，s)，8.35(1H，dd，J 1.6，4.7Hz)，7.77(1H，dd，J 1.6，8.1Hz)，7.67(1H，dd，J 1.9，10.6Hz)，7.48(1H，dd，J 1.1，1.9Hz)，7.35(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，7.15-7.10(1H，m)，2.87(6H，s)。LCMS(ES⁺)RT 3.29分钟，442(M+H)⁺。

实施例4

N-(2-氟-4-碘苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 胺

由实施例1(250mg，0.60mmol)和吗啉(0.26mL，3mmol)用实施例2的方法制得。得到白色固体形式的标题化合物(215mg，78％)。δ_H(DMSO-d₆)9.22(1H，br s)，8.34(1H，dd，J 1.4，4.6Hz)，7.81(1H，dd，J 1.4，8.0Hz)，7.68(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.50-7.46(1H，m)，7.35(1H，dd，J 4.6，8.0Hz)，7.13(1H，dd，J 8.6，8.6Hz)，3.54-3.48(4H，m)，3.43-3.39(4H，m)。LCMS(ES⁺)RT 3.17分钟，484(M+H)⁺。

实施例5

N-(2-氟-4-碘苯基)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]噻吩并[2，3-b] 吡啶-2-胺

将三甲基铝(1.5ml 2M的己烷溶液，3.0mmol)加入到1-甲基哌嗪(0.333mL，3.0mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中。在10分钟后，加入实施例1(250mg，0.60mmol)和甲苯(2mL)并将该混合物在90℃下加热6h。在冷却后，将该混合物用NaOH(50mL，IM)淬熄并用EtOAc进行萃取(50mL加25mL)。将所合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤(50mL)，干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩，从而得到一种黄色固体。用己烷/***(10:1，30mL)研磨，过滤，得到灰黄色固体形式的标题化合物(245mg，87％)。δ_H(DMSO-d₆)9.13(1H，br s)，8.37(1H，brd，J 4.4Hz)，7.79(1H，br d，J7.8Hz)，7.67(1H，br d，J 10.4Hz)，7.47(1H，br d，J 8.4Hz)，7.37(IH5 dd，J 4.7，8.1Hz)，7.10(1H，m)，3.30(4H，br s)，2.21(4H3 br s)，2.14(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 2.09分钟，497(M+H)⁺。

实施例6

2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-N-(2，3-二羟基丙基)噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-甲酰胺

将三甲基铝(0.95ml 2M的己烷溶液，1.90mmol)加入到2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(249mg，1.9mmol)在甲苯(4mL)中的溶液中。在2分钟后，加入中间体2(150mg，0.38mmol)并将该混合物在90℃下加热4h.在冷却后，将该反应用饱和氯化铵溶液(5mL)和HCl(5mL，2M)淬熄，搅拌，然后用EtOAc(2 x 25mL)和DCM(25mL)进行萃取。将有机相干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩，从而得到一种固体。用***/己烷(1:3，10mL)研磨，过滤，得到白色固体形式的标题化合物(95mg，57％)。δ_H(DMSO-d₆)10.64(1H，br s)，8.36(1H，dd，J1.4，4.7Hz)，8.20(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.89(1H，dd，J 8.8，8.8Hz)，7.69(1H，dd，J 2.1，10.6Hz)，7.58(1H，dd，J 8.8，8.8Hz)，7.48-7.41(2H，m)，4.86(1H，d，J 5.0Hz)，4.64(1H，t，J 5.7Hz)，3.72-3.66(1H，m)，3.52-3.36(3H，m)，3.31-3.22(1H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.80分钟，440(M(⁷⁹Br)+H)⁺。

实施例7

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-甲酰胺

由实施例1(150mg，0.34mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(0.14mL，1.0mmol)用实施例6的方法制得。得到灰黄色固体形式的标题化合物(94mg，57％)。δ_H(DMSO-d₆)10.68(1H，s)，8.36-8.35(1H，m)，8.20(1H，dd，J 1.2，8.2Hz)，7.90-7.87(1H，m)，7.76(1H，dd，J 1.7，10.4Hz)，7.62-7.59(1H，m)，7.45-7.40(2H，m)，4.86(1H，d，J 5.0Hz)，4.64(1H，t，J 5.7Hz)，3.72-3.64(1H，m)，3.51-3.41(3H，m)，3.40-3.34(1H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.91分钟，488(M+H)⁺。

实施例8

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯7-氧化物

由中间体1(2.38g，8.58mmol)和(2-氯-1-氧化吡啶-3-基)乙酸乙酯(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(1.85g，8.58mmol)用实施例1的方法制得。得到灰黄色固体形式的标题化合物(3.10g，79％)。δ_H(DMSO-d₆)10.31(1H，br s)，8.20(1H，d，J 5.9Hz)，7.94(1H，d，J 7.8Hz)，7.89(1H，dd，J 1.8，10.0Hz)，7.72(1H，d，J 8.4Hz)，7.55-7.46(2H，m)，4.41(2H，q，J 8.4Hz)，1.40(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES⁺)RT 3.44分钟，459(M+H)⁺。

实施例9

N-(2，3-二羟基丙基)-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-甲酰胺7-氧化物

由实施例8(200mg，0.43mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲胺(0.18mL，1.3mmol)用实施例6的方法制得。得到白色固体形式的标题化合物(32mg，15％)。δ_H(DMSO-d₆)10.60(1H，s)，8.22(1H，m)，7.90(1H，s)，7.84-7.76(2H，m)，7.64-7.60(1H，m)，7.45-7.40(2H，m)，4.78(1H，d，J 4.9Hz)，4.64(1H，t，J 5.6Hz)，3.70-3.60(1H，m)，3.50-3.15(4H，m)。LCMS(ES^-)RT 2.37分钟，502(M-H)^-.

实施例10

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲腈

向(2-氯吡啶-3-基)乙腈(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(700mg，4.59mmol)和中间体1(1.28g，4.60mmol)在无水DMSO(15mL)中的溶液中加入氢化钠(202mg，60％，位于矿物油中，5.06mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后将其加热至90℃达4小时。将该反应混合物倾倒到水(80mL)中，将固体沉淀滤出，用水/乙醇(2:1 混合，50mL)然后用***/己烷(1:1 混合物，20mL)洗涤。将该固体在真空烘箱中干燥并用乙醇/水重结晶，从而得到灰褐色固体形式的标题化合物(800mg，45％)。δ π(DMSO-d₆)10.40(1H，s)，8.37(1H，dd，J 1.3，4.6Hz)，7.83-7.81(2H，m)，7.64(1H，d，J 8.3Hz)，7.44(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，7.33(1H，dd，J 8.3，8.3Hz)。LCMS RT 3.08分钟，(ES^-)394(M-H)^-，(ES⁺)396(M+H)⁺。

实施例11

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸酰胺

将实施例1(250mg，0.56mmol)在乙醇(5mL)中的溶液加入到液氨(15mL)中并将该混合物在Parr装置中在800psi下加热至95℃达18小时。在真空下除去挥发性物质，从而得到一种油状褐色残余物。用乙醇和DCM重复研磨，得到白色固体形式的标题化合物(18mg)。δ_H(DMSO-d₆)11.20(1H，bs)，8.34(1H，d，J 3.4Hz)，8.20(1H，dd，J 8.2，1.3Hz)，7.76(1H，dd，J 10.4，1.8Hz)，7.62(1H，d，J 8.2Hz)，7.57(2H，br s)，7.49-7.39(2H，m)。LCMS(ES⁺)RT 3.11分钟，412(M+H)⁺。

实施例12

[2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基](吡咯烷 -1-基)甲酮

由实施例1(250mg，0.60mmol)和吡咯烷(0.25mL，3mmol)用实施例2的方法制得。得到灰黄色固体形式的标题化合物(136mg，51％)。δ_H(DMSO-d₆)9.21(1H，br s)，8.35(1H，dd，J 1.6，4.7Hz)，7.81(1H，dd，J 1.6，8.1Hz)，7.67(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.50-7.46(1H，m)，7.35(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.13(1H，dd，J 8.6，8.6Hz)，3.32-3.30(4H，m)，1.78-1.73(4H，m)。LCMS(ES⁺)RT 3.32分钟，468(M+H)⁺。

实施例13

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(3-羟基- 丙基)酰胺

将实施例1(500mg，1.13mmol)在氮气下溶解于无水甲苯(6mL)中。在5分钟内，向这种溶液中加入三甲基铝(2.83ml 2M的己烷溶液，5.66mmol)。在10分钟后，加入中间体3(1.07g，5.66mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液并将该反应加热至100℃达6小时。使该反应冷却至室温并用2M HCl(10mL)和水(30mL)对其进行处理。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，然后将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下除去溶剂。将该粗品溶解于甲醇(30mL)中，用2M HCl(20mL)处理并将其在环境温度下搅拌18小时。将该混合物真空浓缩，用2M NaOH(20mL)处理和用乙酸乙酯(3 x 50mL)进行萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，在真空下除去挥发性物质。将该固体残余物用***(10mL)研磨并将其在真空烘箱中干燥，从而得到灰黄色固体形式的标题化合物(100mg，19％)。δ_H(DMSO-d₆)10.75(1H，br s)，8.35(1H，m)，8.17(1H，d，J 7.9Hz)，8.01(1H，br s)，7.75(1H，d，J 10.1Hz)，7.59(1H，d，J 8.1Hz)，7.44-7.41(2H，m)，4.55(1H，t，J 5.1Hz)，3.54-3.48(2H，m)，3.41-3.34(2H，m)，1.75-1.67(2H，m)。LCMS(ES⁺)RT 3.22分钟，472(M+H)⁺。

实施例14

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(2(S)，3- 二羟基丙基)酰胺

由实施例1(1.0g，2.26mmol)和(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基胺(1.48g，11.3mmol)用实施例6的方法制得。得到白色固体形式的标题化合物(425mg，39％)。δ_H(DMSO-d₆)10.67(1H，bs)，8.36(1H，d，J 3.8Hz)，8.20(1H，d，J 8.5Hz)，7.88(1H，bs)，7.76(1H，d，J 10.5Hz)，7.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.46-7.40(2H，m)，4.86(1H，d，J 5.0Hz)，4.64(1H，t，J 5.7Hz)，3.72-3.67(1H，m)，3.52-3.38(3H，m)，3.30-3.22(1H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.91分钟，488(M+H)⁺。

实施例15

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(2(R)，3- 二羟基丙基)酰胺

由实施例1(500mg，1.13mmol)和(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基胺(655g，4.52mmol)用实施例6的方法制得。得到白色固体形式的标题化合物(100mg，18％)。δ_H(DMSO-d₆)10.67(1H，bs)，8.36(1H，d，J 3.8Hz)，8.20(1H，d，J 8.5Hz)，7.88(1H，bs)，7.76(1H，d，J 10.5Hz)，7.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.46-7.40(2H，m)，4.86(1H，d，J 5.0Hz)，4.64(1H，t，J 5.7Hz)，3.72-3.67(1H，m)，3.52-3.38(3H，m)，3.30-3.22(1H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.91分钟，488(M+H)⁺。

实施例16

2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸甲基酰胺

由中间体2(150mg，0.38mmol)和2M甲基胺在THF(0.95mL，1.9mmol)中的溶液用实施例2的方法制得。得到白色固体形式的标题化合物(125mg，87％)。δ_H(DMSO-d₆)10.83(1H，bs)，8.35(1H，dd，J 1.4，4.6Hz)，8.18(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.92(1H，bs)，7.69(1H，dd，J 2.1，10.6Hz)，7.59(1H，dd，J 8.8，8.8Hz)，7.48-7.43(1H，m)，7.42(1H，dd，J 8.2，4.6Hz)，2.83(3H，d，J 4.5Hz)。LCMS(ES⁺)RT3.45分钟，380/382[Br79/Br81](M+H)⁺。

实施例17

2-[(4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯

由(2-氯吡啶-3-基)乙酸乙酯(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(750mg，3.8mmol)和异硫氰酸4-碘苯基酯(1.0g，3.8mmol)用实施例1的方法制得。得到米白色固体形式的标题化合物(800mg，50％)。δ_H(DMSO-d₆)10.34(1H，br s)，8.33-8.30(2H，m)，7.79(2H，dt，J 2.0，6.7Hz)，7.43-7.31(3H，m)，4.40(2H，q，J 7.1Hz)，1.40(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES⁺)RT 4.31分钟，425(M+H)⁺。

实施例18

2-[(4-碘-2-甲基苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲腈

向搅拌的中间体8(429mg，3.28mmol)和(2-氯吡啶-3-基)乙腈(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(500mg，3.28mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入氢化钠(164mg，4.1mmol)。当停止产气后，将该反应混合物在80℃下加热达3小时。该时间后，将该反应混合物倾倒到冰中并将其萃取到DCM(2 x 50mL)中。将有机物干燥(Na₂SO₄)，然后将其真空蒸发，从而得到褐色残余物。用柱色谱进行处理(SiO₂，5:1己烷:EtOAc)，得到黄色粉末形式的标题化合物(198mg，15％)。δ_H(DMSO-d₆)10.11(1H，s)，8.29(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.75(2H，m)，7.63(1H，dd，J 1.7，8.1Hz)，7.39(1H，dd，J 8.1，4.8Hz)，7.19(1H，d，J 8.3Hz)，2.24(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 3.68分钟，392(M+H)⁺。

实施例19

2-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲腈

将4-溴-2-氟-1-异硫代氰酰苯(250mg，1.08mmol)和(2-氯吡啶-3-基)乙腈(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(165mg，1.08mmol)在DMSO(20mL)中进行搅拌并向其中分批加入氢化钠(52mg，1.3mmol)。在停止产气后，将该反应混合物在80℃下加热4h。该时间后，将该反应混合物加入到冰(50mL)中，形成一种沉淀。将其滤出，用制备HPLC纯化(pH10，2-3min)，从而得到白色粉末形式的标题化合物(30mg，9％)。δ_H(DMSO-d₆)10.45(1H，s)，8.31(1H，d，J 3.9Hz)，7.75(2H，m)，7.51-7.38(3H，m)。LCMS(ES⁺)RT 3.49分钟，350(M+H)⁺。

实施例20

2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲腈

将中间体9(300mg，1.01mmol)和(2-氯吡啶-3-基)乙腈(D.H.Bremner等人，Synthesis，1997，949)(165mg，1.01mmol)一起在DMSO(20mL)中搅拌并分批加入加入氢化钠(48mg，1.21mmol)。在产气结束后，将该反应混合物在80℃下加热4h。该时间后，将该反应混合物加入到冰(50mL)中，然后将其萃取到DCM(2 x 50mL)中，将其干燥(Na₂SO₄)并将其真空蒸发，从而得到一种黄色残余物。将这种残余物用柱色谱进行处理(SiO₂，1:4 EtOAc:己烷)，从而得到一种黄色粉末形式的标题化合物(118mg，28％)。δ_H(DMSO-d₆)10.38(1H，s)，8.35(1H，dd，J 1.5，4.8Hz)，8.00(1H，d，J 1.9Hz)，7.80(2H，m)，7.42(1H，dd，J 8.0，4.8Hz)，7.35(1H，d，J 8.3Hz)。LCMS(ES⁺)RT 3.70分钟，412(M+H)⁺。

实施例21

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(2-氨基 -2-甲基丙基)酰胺

将三甲基铝(2.85ml 2M的己烷溶液，5.7mmol)加入到1，2-二氨基-2-甲基丙烷(498mg，5.7mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中。在10分钟后，加入实施例1(500mg，1.13mmol)并将该混合物在100℃下加热4h。在冷却后，将该反应用10％氢氧化钠溶液(75mL)淬熄并用EtOAc进行萃取(100mL)。将有机相干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩，从而得到一种固体。用己烷(30mL)研磨，过滤，得到黄色固体形式的标题化合物(248mg，45％)。δ π(DMSO-d₆)10.72(1H，m)，8.43(1H，dd，J 1.7，8.0Hz)，7.84(1H，dd，J 1.7，4.7Hz)，7.80-7.40(2H，s)，7.46-7.35(2H，m)，7.21(1H，m)，7.00(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，3.40(2H，d，J 5.7Hz)，1.25(6H，s)。LCMS(ES⁺)RT 2.23分钟，501(M+H)⁺。

实施例22

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸 [(4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]酰胺

将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(131mg，0.68mmol)加入到中间体7(142mg，0.34mmol)、1-羟基苯并***(93mg，0.68mmol)、N-甲基吗啉(0.10mL，0.94mmol)和(4R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基胺(WO 02/006213)(101mg，0.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在r.t.下搅拌20h，然后倾倒到EtOAc(25mL)中。将该有机溶液用饱和盐水洗涤(2 x 25mL)，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，从而得到一种褐色固体。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，2:1己烷/EtOAc)，从而得到灰黄色粉末形式的标题化合物(135mg，95％)。δ_H(DMSO-d₆)10.98(1H，s)，8.74(1H，s)，8.28-8.26(1H，m)，7.94-7.91(1H，m)，7.48-7.46(2H，m)，7.37-7.32(1H，m)，7.23(1H，dd，J 4.8，8.2Hz)，4.46-4.40(1H，m)，4.17(1H，dd，J 3.8，11.7Hz)，4.11-4.01(2H，m)，3.79(1H，dd，J 7.0，8.3Hz)，1.15(3H，s)，1.10(3H，s)。LCMS RT 3.38分钟，(ES^-)542(M-H)^-，(ES⁺)544(M+H)⁺。

实施例23

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸 [(2R)-2，3-二羟基丙基]酰胺

将实施例22(125mg，0.23mmol)在甲醇(5mL)和THF(5mL)中的溶液用10％aq.HCl(5mL)处理。将该反应混合物在r.t下搅拌3.5h，然后用EtOAc(25mL)稀释。将该有机溶液用饱和盐水洗涤(2 x 25mL)，然后干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩，从而得到白色粉末形式的标题化合物，将其用EtOAc、然后用己烷洗涤，将其抽滤干燥(76mg，66％)。δ_H(DMSO-d₆)11.31(1H，s)，10.33(1H，s)，8.34-8.33(1H，m)，8.12-8.09(1H，m)，7.79-7.76(1H，m)，7.63-7.60(1H，m)，7.45-7.40(2H，m)，4.89-4.88(1H，m)，4.62-4.59(1H，m)，3.99-3.97(1H，m)，3.85-3.80(2H，m)，3.43(2H，m)。LCMS RT 3.38分钟，(ES^-)502(M-H)^-，(ES⁺)504(M+H)⁺。

实施例24

(1-(2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基)哌啶 -4-基)-氨基甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和4-(BOC-氨基)-哌啶(145mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。标题化合物由***蒸发，从而得到一种无色的坚硬泡沫(111mg，51％)。δ_H(CDCl₃，包含旋转异构体)9.17(0.64H，s)，8.90(0.36H，s)，8.39-8.37(1H，m)，7.75-7.73(0.36H，m)，7.66-7.63(0.64H，m)，7.53-7.50(2H，m)，7.44-7.39(1H，m)，7.31-7.28(1H，m)，4.57(0.36H，m)，4.40(0.64H，m)，4.20-4.15(1.28H，m)，4.03-3.98(0.72H，m)，3.72(1H，m)，3.16-3.08(2H，m)，2.05-2.00(2H，m)，1.47(3.2H，s)，1.44(5.8H，s)，1.36-1.28(2H，m)。LCMS RT 3.36分钟，(ES-)595(M-H)^-，(ES⁺)597(M+H)⁺。

实施例25

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(4-氨基哌啶-1-基)酰胺二盐酸盐

将实施例24(99mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL)处理并将其在r.t.下搅拌3h。将该反应混合物真空浓缩，从而得到一种黄色树胶状物，将其溶解于水(25mL)中。将水溶液用***(2 x 25mL)洗涤，然后将其真空蒸发。将所得的树胶状物用***研磨，从而得到黄色粉末形式的标题化合物(89mg，94％)。δ_H(DMSO-d₆，包含旋转异构体)9.24(0.5H，s)，9.14(0.5H，s)，8.38-8.37(1H，m)，8.13(3H，br s)，7.82-7.75(1H，m)，7.72-7.66(1H，m)，1.55-1 A1(1H，m)，7.38(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.23-7.10(1H，m)，4.02(2H，br m)，3.25(1H，br m)，3.06-2.98(1H，m)，2.88-2.81(1H，m)，1.93-1.89(2H，m)，1.43(2H，br m)。LCMSRT 2.86分钟，(ES⁺)497(M+H)⁺。

实施例26

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(2-羟基 -1-甲基乙基)酰胺

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和2-氨基丙醇(0.06mL，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，1:1己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其用EtOAc/己烷重结晶，从而得到一种米色粉末(56mg，33％)。δ π(DMSO-d₆)10.45(1H，s)，8.37-8.36(1H，m)，8.16-8.13(1H，m)，7.76-7.71(2H，m)，7.60-7.57(IH3m)，7.46-7.36(2H，m)，4.78(1H，t，J 5.6Hz)，4.10-4.03(1H，m)，3.52-3.35(2H，m)，1.13(3H，d，J6.7Hz)。LCMS RT 3.46分钟，(ES⁺)472(M+H)⁺。

实施例27

3-[({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基)甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和1-BOC-3-(氨基甲基)氮杂环丁烷(135mg，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，3:2己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其用***/己烷重结晶，从而得到一种奶油色粉末(116mg，55％)。δ_H(CDCl₃)8.37(1H，dd，J 1.3，4.7Hz)，7.84(1H，dd，J 1.3，8.2Hz)，7.56-7.53(2H，m)，7.46-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J4.7，8.2Hz)，6.08(1H，m)，4.14-4.09(2H，m)，3.77-3.73(4H，m)，2.94-2.92(1H，m)，1.46(9H，s)。LCMS RT 3.68分钟，(ES^-)581(M-H)^-，(ES⁺)583(M+H)⁺。

实施例28

(1-{2-[{2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氮杂环丁烷-3-基甲基}氨基甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和3-(BOC-氨基甲基)-氮杂环丁烷(135mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。标题化合物由***蒸发，从而得到一种无色的坚硬泡沫(75mg，36％)。δ_H(CDCl₃)8.25(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.67(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.46-7.41(2H，m)，7.38-7.33(1H，m)，7.22(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，4.59(1H，brs)，4.15-4.09(2H，m)，3.80-3.75(2H，m)，3.32(2H，m)，2.78-2.74(1H，m)，1.35(9H，s)。LCMS RT 3.41分钟，(ES^-)581(M-H)^-，(ES⁺)583(MH-H)+.

实施例29

3-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基) 氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和1-BOC-3-氨基(125mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。将标题化合物用***/己烷重结晶，从而得到一种奶油色粉末(116mg，57％)。δ π(CDCl₃)8.38(1H，dd，J1.2，4.7Hz)，7.90(1H，dd，J 1.2，8.1Hz)，7.56-7.53(2H，m)，7.45-7.40(1H，m)，7.35(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，6.19(1H，d，J 6.9Hz)，4.89-4.84(1H，m)，4.44.4.38(2H，m)，3.93-3.88(2H，m)，1.48(9H，s)。LCMS RT 3.66分钟，(ES^-)567(M-H)^-，(ES⁺)569(M+H)⁺。

实施例30

[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基]-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基}-甲酮

将实施例28(65mg，0.11mmol)在DCM(7mL)中的溶液用三氟乙酸(3mL)处理并将其在r.t下搅拌1h。将该反应混合物真空浓缩，从而得到一种黄色树胶状物，将其溶解于水(25mL)中并用碳酸钠将其碱化至pH10。将水溶液用5％甲醇的DCM溶液萃取(4 x 25mL)并将萃取物合并，然后将其干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，4:1 DCM/甲醇)，从而得到树胶状固体形式的标题化合物，将其用***研磨，从而得到一种奶油色粉末(34mg，63％)。δπ(DMSO-d₆)8.31(1H，m)，7.93(1H，m)，7.72(1H，dd，J 1.5，10.5Hz)，7.55(1H，m)，7.37(1H，dd，J 4.6，8.1Hz)，7.29-7.24(1H，m)，4.88(2H，br s)，4.03-3.97(2H，m)，3.71-3.67(2H，m)，2.65(1H，m)，2.70-2.68(2H5m)。LCMS RT 2.93分钟，(ES^-)481(M-H)^-，(ES⁺)483(M+H)⁺。

实施例31

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2.3-6]吡啶-3-甲酸[(2R)-吡咯烷-2-基甲基]酰胺

将中间体10(135mg，0.23mmol)在甲醇(2ml)中的溶液用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL)处理和在r.t.下搅拌30分钟。将该反应混合物真空浓缩，从而得到一种黄色树胶状物，将其溶解于水(25mL)。将水溶液用***洗涤(2 x 25mL)，然后用25％氢氧化铵水溶液将其碱化至pH11。将水溶液用DCM(2 x 25mL)萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，91:8:1 DCM/甲醇/25％氢氧化铵水溶液)，从而得到标题化合物，将其由乙腈/水冷冻干燥过夜，从而得到一种奶油色粉末(73mg，65％)。δ_H(DMSO-d₆)10.63(1H，s)，9.12(1H，br s)，8.37(1H，dd，J 1.7，8.0Hz)，7.84(1H，dd，J 1.7，4.7Hz)，7.47(1H，dd，J 2.0，10.4Hz)，7.42-7.38(1H，m)，7.17-7.11(1H，m)，7.00(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，3.68-3.61(1H，m)，3.51-3.49(2H，m)，3.17-3.12(2H，m)，2.28-1.62(4H，m)。LCMS RT 2.42分钟，(ES^-)495(M-H)^-，(ES⁺)497(M+H)⁺。

实施例32

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]酰胺

由中间体11(139mg，0.23mmol)用实施例31的方法制得。得到一种奶油色粉末形式的标题化合物(81mg，70％)。δ π(DMSO-d₆)10.63(1H，s)，9.12(1H，br s)，8.37(1H，dd，J 1.7，8.0Hz)，7.84(1H，dd，J 1.7，4.7Hz)，7.47(1H，dd，J 2.0，10.4Hz)，7.42-7.38(1H，m)，7.17-7.11(1H，m)，7.00(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，3.68-3.61(1H，m)，3.51-3.49(2H，m)，3.17-3.12(2H，m)，2.28-1.62(4H，m)。LCMS RT 2.42分钟，(ES^-)495(M-H)^-，(ES⁺)497(M+H)⁺。

实施例33

(3S)-3-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(S)-1-BOC-3-氨基哌啶(145mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。得到树胶状黄色固体形式的标题化合物(131mg，61％)。δ π(CDCl₃)11.34(1H，s)，8.36-8.34(1H，m)，7.90-7.88(1H，m)，7.55-7.52(2H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.32-7.29(IH5m)，5.32(1H，br s)，4.31(1H，m)，3.83-3.78(2H，m)，3.46-3.42(1H，m)，3.17(1H，m)，1.89-1.73(2H，m)，1.67(2H，m)，1.47(9H，s)。LCMS RT 4.04分钟，(ES⁺)597(M+H)⁺。

实施例34

(3R)-3-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(R)-1-BOC-3-氨基哌啶(145mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。得到淡粉色树胶状固体形式的标题化合物(136mg，63％)。δ π(CDCl₃)11.34(1H，s)，8.36-8.34(1H，m)，7.90-7.88(1H，m)，7.55-7.52(2H，m)，7.45-7.42(1H，m)，7.32-7.29(1H，m)，5.32(1H，brs)，4.31(1H，m)，3.83-3.78(2H，m)，3.46-3.42(1H，m)，3.17(1H，m)，1.89-1.73(2H，m)，1.67(2H，m)，1.47(9H，s)。LCMS RT 4.03分钟，(ES⁺)597(M+H)⁺。

实施例35

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸[(3S)-哌啶-3-基]酰胺二盐酸盐

将实施例33(120mg，0.20mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL)处理和在r.t.下搅拌3h。将该反应混合物真空蒸发，从而得到树胶状黄色固体形式的标题化合物，将其用***研磨，从而得到一种黄色粉末(112mg，98％)。δ_H(DMSO-d₆)10.38(1H，s)，9.04-8.92(2H，m)，8.38(1H，dd，J 1.3，4.6Hz)，8.17-8.14(2H，m)，7.75(1H，dd，J 1.8，10.4Hz)，7.61-7.58(1H，m)，7.44(1H，dd，J 4.6，8.2Hz)，7.42-7.36(1H，m)，4.09(1H，m)，3.34-3.31(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.94-2.79(2H，m)，1.91(2H，m)，1.74-1.61(2H，m)。LCMS RT 2.38分钟，(ES⁺)497(M+H)⁺。

实施例36

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸[(3R)-哌啶-3-基]酰胺二盐酸盐

由实施例34(126mg，0.21mmol)用实施例35的方法制得。得到一种黄色粉末形式的标题化合物(115mg，96％)。δ_H(DMSO-d₆)10.38(1H，s)，9.04-8.92(2H，m)，8.38(1H，dd，J 1.3，4.6Hz)，8.17-8.14(2H，m)，7.75(1H，dd，J 1.8，10.4Hz)，7.61-7.58(1H，m)，7.44(1H，dd，J 4.6，8.2Hz)，7.42-7.36(1H，m)，4.09(1H，m)，3.34-3.31(1H，m)，3.21-3.17(1H，m)，2.94-2.79(2H，m)，1.91(2H，m)，1.74-1.61(2H，m)。LCMS RT 2.38分钟，(ES⁺)497(M+H)⁺。

实施例37

(1-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-(3R)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(R)-3-(BOC-氨基)-吡咯烷(186mg，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，3:2 己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其由***蒸发，从而得到一种无色的坚硬泡沫(110mg，52％)。δ_H(CDCl₃)9.03(1H，s)，8.28(IH5 dd，J 1.5，4.7Hz)，7.56(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.43-7.39(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.22-7.18(1H，m)，4.50(1H，br s)，4.16-4.14(1H，m)，3.71(1H，dd，J 6.2，11.8Hz)，3.63-3.56(2H，m)，3.30(1H，dd，J 5.1，11.8Hz)，2.19-2.12(1H，m)，1.86-1.77(IH5m)，1.35(9H，s)。LCMS RT3.33分钟，(ES^-)581(M-H)^-，(ES⁺)583(M+H)⁺。

实施例38

(1-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-(3S)-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(S)-3-(BOC-氨基)-吡咯烷(186mg，0.72mmol)用实施例37的方法制得。得到一种无色的坚硬泡沫形式的标题化合物(125mg，59％)。δ_H(CDCl₃)9.03(1H，s)，8.28(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.56(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.43-7.39(2H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.22-7.18(1H，m)，4.50(1H，br s)，4.16-4.14(1H，m)，3.71(1H，dd，J 6.2，11.8Hz)，3.63-3.56(2H，m)，3.30(1H，dd，J 5.1，11.8Hz)，2.19-2.12(1H，m)，1.86-1.77(1H，m)，1.35(9H，s)。LCMS RT 3.33分钟，(ES^-)581(M-H)^-，(ES⁺)583(M+H)⁺。

实施例39

(1-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氮杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和3-(BOC-氨基)氮杂环丁烷(125mg，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，3:1 己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其由***蒸发，得到一种奶油色粉末(100mg，49％)。δ π(CDCl₃)10.11(1H，s)，8.35(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.76(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.55-7.51(2H，m)，7.47-7.41(1H，m)，7.31(1H，dd，J 4.7.8.1Hz)54.95(1H，br s)，4.52(1H，br s)，4.46-4.40(2H，m)，4.01-3.96(2H，m)，1.45(9H，s)。LCMS RT 3.47分钟，(ES^-)567(M-H)^-，(ES⁺)569(M+H)⁺。

实施例40

4-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和4-氨基-1-BOC-哌啶(145mg，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品吸附到SiO₂上并用柱色谱进行处理(SiO₂，2:1 己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其由***蒸发，从而得到奶油色片(97mg，45％)。δ_H(CDCl₃)11.18(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.4，4.7Hz)，7.81(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.55-7.53(2H，m)，7.46-7.41(1H，m)，7.32(1H，dd，J 4.7.8.2Hz)，5.74(1H，d，J 7.6Hz)，4.27-4.20(1H，m)，4.15-4.11(2H，m)，3.03-2.96(2H，m)，2.15-2.10(2H，m)，1.50(9H，s)，1.45(2H，m)。LCMS RT 3.95分钟，(ES^-)567(M-H)^-，(ES⁺)569(M+H)⁺。

实施例41

[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基}-甲酮

由实施例37(100mg，0.17mmol)按照实施例35的方法制得。得到一种黄色粉末形式的标题化合物(100mg，quant.)，δ π(DMSO-d₆)9.29(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，8.29(3H，s)，7.91-7.89(1H，m)，7.72(1H，dd，J 1.8，10.4Hz)，7.55-7.52(1H，m)，7.37(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.24-7.19(1H，m)，3.79-3.72(1H，m)，3.70-3.58(2H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.20-2.13(1H，m)，2.01-1.97(1H，m)。LCMS RT 2.24分钟，(ES^-)481(M-H)^-，(ES⁺)483(M+H)⁺。

实施例42

[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基}-甲酮

由实施例38(115mg，0.20mmol)按照实施例35的方法制得。得到一种黄色粉末形式的标题化合物(109mg，99％)。δ π(DMSO-d₆)9.29(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，8.29(3H，s)，7.91-7.89(IH5m)，7.72(1H，dd，J 1.8，10.4Hz)，7.55-7.52(1H，m)，7.37(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.24-7.19(1H，m)，3.79-3.72(1H，m)，3.70-3.58(2H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.20-2.13(1H，m)，2.01-1.97(1H，m)。LCMS RT 2.24分钟，(ES^-)481(M-H)^-，(ES⁺)483(M+H)⁺。

实施例43

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(哌啶-4- 基)酰胺

由实施例40(87mg，0.15mmol)按照实施例35的方法制得。得到一种黄色粉末形式的标题化合物(80mg，96％)。δu(DMSO-d₆)10.31(1H，s)，8.84(1H，m)，8.68(1H，m)，8.38(1H，dd，J 1.3，4.6Hz)，8.24(1H，d，J 7.5Hz)，8.09(1H，dd，J 1.3，8.2Hz)，7.74(1H，dd，J 1.8，10.5Hz)，7.59-7.57(IH5m)，7.44(1H，dd，J 4.7，8.2Hz)，7.39-7.34(1H，m)，4.05-3.97(1H，m)，3.32-3.27(2H，m)，3.03-2.87(2H，m)，2.00-1.97(2H，m)，1.82-1.71(2H，m)。LCMS RT 2.40分钟，(ES^-)495(M-H)^-，(ES⁺)497(MH-H)+。

实施例44

(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-基}-甲酮

由实施例39(90mg，0.16mmol)用实施例30的方法制得。将该反应混合物真空浓缩，从而得到一种黄色树胶状物，将其溶解于甲醇(5mL)和水(5mL)中并用25％氢氧化铵水溶液碱化至pH10。将水溶液真空浓缩到SiO₂上，将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，95:4:1DCM/甲醇/25％氢氧化铵水溶液)。标题化合物由乙腈/甲醇/水冷冻干燥过夜，从而得到一种奶油色粉末(31mg，42％)。δ_H(DMSO-d₆)8.33(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.94(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.73(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.54(1H，ddd，J 0.9，0.9，8.4Hz)，7.38(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.31-7.26(1H，m)，4.23-4.11(2H，m)，3.72-3.59(3H，m)。LCMS RT 3.00分钟，(ES^-)467(M-H)^-，(ES⁺)469(M+H)⁺。

实施例45

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸二(2-羟基 -乙基)酰胺

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和二乙醇胺(76mg，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，EtOAc，两次)，从而得到标题化合物，将其由乙腈/水冷冻干燥过夜，从而得到一种奶油色粉末(62mg，34％)。5H(DMSO-d₆)8.79(1H，br s)，8.38(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.77(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.67(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.69-7.46(1H，m)，7.38(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.18-7.12(1H，m)，4.83(2H，br s)，3.30(8H，s)。LCMSRT 3.01分钟，(ES⁺)502(M+H)⁺。

实施例46

{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基}-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-甲酮

由中间体7(225mg，0.54mmol)、1-羟基苯并***(147mg，1.08mmol)、N-甲基吗啉(0.16mL，1.48mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(208mg，1.08mmol)和3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(120mg，1.08mmol)用实施例22的方法制得。在色谱处理后，将标题化合物用甲醇/***重结晶，从而得到一种白色粉末(125mg，49％)。δ_H(DMSO-d₆)9.60(1H，s)，8.35-8.34(1H，m)，7.94(1H，dd，J 1.4，8.1Hz)，7.75-7.71(1H，m)，7.57-7.54(1H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.31-7.25(1H，m)，5.68(1H，d，J 6.0Hz)，4.47-4.44(1H，m)，4.21-4.16(2H，m)，3.79-3.74(2H，m)。LCMS RT 3.31分钟，(ES⁺)470(M+H)⁺。

实施例47

{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基}-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-甲酮

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(R)-3-羟基-吡咯烷(63mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。在色谱处理后，将标题化合物由乙腈/水冷冻干燥过夜，从而得到一种奶油色粉末(116mg，66％)。δ_H(DMSO-d₆)9.20(1H，s)，8.35(1H，dd，J1.5，4.7Hz)，7.81(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.67(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.50-7.47(1H，m)，7.36(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.17-7.11(1H，m)，4.91(1H，s)，4.22(1H，s)，3.54-3.30(3H，m)，3.21-3.17(1H，m)，1.90-1.74(2H，m)。LCMS RT 3.18分钟，(ES⁺)484(M+H)⁺。

实施例48

{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基}-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-甲酮

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(63mg，0.72mmol)用实施例47的方法制得。得到一种奶油色粉末形式的标题化合物(105mg，60％)。δ_H(DMSO-d₆)9.20(1H，s)，8.35(1H，dd，J1.5，4.7Hz)，7.81(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.67(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.50-7.47(1H，m)，7.36(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.17-7.11(1H，m)，4.91(1H，s)，4.22(1H，s)，3.54-3.30(3H，m)，3.21-3.17(1H，m)，1.90-1.74(2H，m)。LCMS RT 3.17分钟，(ES⁺)484(M+H)⁺。

实施例49

{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基}-[2-(羟基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和2-哌啶甲醇(83mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。在色谱处理后，将标题化合物用EtOAc/己烷重结晶，从而得到一种灰黄色粉末(44mg，24％)。δ_H(DMSO-d₆，13O0C)8.38(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.83(1H，dd，J 1.5，8.0Hz)，7.59(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.47(1H，d，J 8.5Hz)，7.35(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，7.16(1H，dd，J 8.8，8.8Hz)，4.30(1H，br s)，4.21(1H，m)，3.89(1H，m)，3.65-3.60(1H，m)，3.51-3.47(1H，m)，3.03-2.97(1H，m)，1.74-1.72(1H，m)，1.65-1.56(4H，m)，1.37(1H，m)。LCMS RT 2.86分钟，(ES^-)510(M-H)^-，(ES⁺)512(M+H)⁺。

实施例50

{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基}-[(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-基]-甲酮

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(3S)-3-(羟基甲基)-吗啉(85mg，0.72mmol)用实施例22的方法制得。在色谱处理后，将标题化合物由乙腈/水冷冻干燥过夜，从而得到一种奶油色粉末(81mg，44％)。δ_H(DMSO-d₆，12OOC)8.37-8.36(1H，m)，7.85-7.83(1H，m)，7.60(1H，dd，J 1.8，10.5Hz)，7.49-7.47(1H，m)，7.35(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，7.15(1H，dd，J 8.7，8.7Hz)，3.99(1H，m)，3.85(1H，d，J 11.6Hz)，3.80-3.77(1H，m)，3.70-3.67(1H，m)，3.65-3.56(2H，m)，3.48-3.45(1H，m)，3.34(1H，m)，3.27-3.21(1H，m)。LCMS RT 2.60分钟，(ES^-)512(M-H)^-，(ES⁺)514(M+H)⁺。

实施例51

4-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-羰基}-(3R)-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯

由中间体7(150mg，0.36mmol)、1-羟基苯并***(98mg，0.72mmol)、N-甲基吗啉(0.11mL，0.99mmol)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和(2R)-4-BOC-2-(羟基甲基)哌嗪(157mg，0.72mmol)用实施例22的方法来进行制备。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，1:1 己烷/EtOAc)，从而得到标题化合物，将其由***蒸发，从而得到一种淡粉色的坚硬泡沫(95mg，43％)。δ_H(DMSO-d₆，12O0C)8.53(1H，br s)，8.38-8.37(1H，m)，7.86-7.84(1H，m)，7.60(1H，dd，J 1.7，10.5Hz)，7.49(1H，d，J 8.5Hz)，7.36(1H，dd，J 4.7，8.0Hz)，7.19-7.15(1H，dd，J 8.5，8.7Hz)，4.52(1H，br s)，4.16(1H，m)，3.95(1H，d，J 13.5Hz)，3.88-3.81(2H，m)，3.49-3.43(2H，m)，3.14-3.10(1H，m)，3.02-2.95(1H，m)，1.43(9H，s)。LCMS RT 2.98分钟，(ES⁺)613(M+H)⁺。

实施例52

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-7-氧化物

将实施例8(250mg，0.55mmol)混悬于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合物中。加入氢氧化锂水合物(24.0mg，0.57mmol)将该混合物加热回流24小时。在浓缩和冷冻干燥后，将该混合物用柱色谱进行纯化(二氧化硅，二氯甲烷，然后2％MeOH的二氯甲烷溶液)。得到米白色固体形式的标题化合物(50mg，24％)。δ_H(DMSO-d₆)9.42(1H，br s)，8.13(1H，dd，J 0.7，6.2Hz)，7.69(1H，dd，J 1.9，10.7Hz)，7.54-7.51(2H，m)，7.39-7.32(2H，m)，6.73(1H，s)。LCMS(ES⁺)RT2.84分钟，387(M+H)⁺。

实施例53

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

由实施例1(250mg，0.56mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(292mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(5％甲醇，95％二氯甲烷)，得到米白色固体形式的标题化合物(140mg，47％)。δ_H(CDCl₃)11.43(1H，br s)，8.36(1H，dd，J 1.4，4.7Hz)，8.03(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.55-7.51(2H，m)，7.44(1H，dd，J 8.2，8.2Hz)，7.32(1H，dd，J 4.7，8.2Hz)，6.84(1H，br s)，3.80-3.77(4H，m)，3.67-3.62(2H，m)，2.73-2.69(2H，m)，2.62-2.59(4H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.37分钟，527(M+H)⁺。

实施例54

2-[4-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基}羰基)哌嗪-1-基]乙醇

由实施例1(250mg，0.56mmol)和N-(2-羟基乙基)哌嗪(292mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(5％甲醇，95％二氯甲烷)，得到白色固体形式的标题化合物(86mg，29％)。δ_H(DMSO-d₆)9.13(1H，br s)，8.36(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.80(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.68(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.49-7.45(1H，m)，7.37(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.10(1H，dd，J 8.7，8.7Hz)，4.37(1H，t，J 5.4Hz)，3.50-3.40(6H，m)，2.37-2.33(6H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.16分钟，527(M+H)⁺。

实施例55

3-(1，4-二氮杂环庚烷(Diazepan)-1-基羰基)-N-(2-氟-4-碘苯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-胺

由实施例1(250mg，0.56mmol)和高哌嗪(224mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(10-15％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到灰黄色固体形式的标题化合物(180mg，64％)。δ_H(CDCl₃)8.99(1H，br s)，8.34(1H，dd，J 1.6，4.7Hz)，7.74(1H，dd，J 1.6，8.1Hz)，7.47-7.43(2H，m)，7.35(1H，dd，J 8.5，8.5Hz)，7.28-7.22(1H，m)，4.30-4.10(1H，br m)，3.95-3.80(1H，brm)，3.39-2.86(6H，br m)，2.17-1.77(3H，br m)。LCMS(ES⁺)RT 2.17分钟，497(M+H)⁺。

实施例56

N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基] 噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

由实施例1(250mg，0.56mmol)和N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(292mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(5％甲醇，95％二氯甲烷)，得到灰黄色固体形式的标题化合物(60mg，20％)。δ_H(DMSO-d₆)10.81(1H，br s)，9.10(1H，br s)，8.24-8.21(2H，m)，7.69-7.65(1H，m)，7.55-7.52(1H，m)，7.37-7.31(2H，m)，3.29-3.27(2H，m)，2.50-2.37(8H，br m)，0.96(6H，s)。LCMS(ES⁺)RT2.39分钟，527(M+H)⁺。

实施例57

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-(吗啉-4-基)丙基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

由实施例1(250mg，0.56mmol)和4-(3-氨基丙基)吗啉(323mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(5％甲醇，95％二氯甲烷)，得到灰黄色固体形式的标题化合物(115mg，38％)。δ_H(CDCl₃)11.29(1H，br s)，8.36(1H，dd，J 1.4，4.7Hz)，7.99(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.63-7.51(2H，m)，7.47-7.41(1H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.12(1H，brs)，3.70-3.64(2H，m)，3.60-3.56(4H，m)，2.58-2.54(2H，m)，2.49-2.46(4H，m)，1.90-1.82(2H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.34分钟，541(M+H)⁺。

实施例58

N-(2-氟-4-碘苯基)-3-(哌嗪-1-基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2- 胺

将哌嗪(3.90g，45.2mmol)在氮气下溶解于无水甲苯(100mL)中。将该混合物放置在20℃的水浴中并缓慢向其中加入三甲基铝(2.0M的甲苯溶液，22.6mL，45.2mmol)。在10分钟后，，加入实施例1(4.00g，0.56mmol)。将该混合物在氮气下加热至100℃达6小时。在冷却至室温后，将该混合物倾倒到二氧化硅(100g)在氯仿(400mL)和甲醇(200mL)中的浆液中。在搅拌10分钟后，将该混合物静置过夜。过滤，将有机溶剂真空浓缩，得到粗品，通过用***(50mL)研磨来对其进行纯化，过滤，用***(20mL)洗涤。分离出黄色固体形式的将标题化合物(3.56g，82％)，其可用于其它化学作用。通过将该游离碱(1.60g，3.32mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)和甲醇(5mL)中来制备标题化合物的二盐酸盐。加入位于***中的HCl(2.0M，3.34mL，6.70mmol)并将该混合物真空浓缩。用***(40mL)研磨，过滤，得到标题化合物的二盐酸盐(1.80g，98％)。δ_H(DMSO-d₆)9.75(0.25H，br s)，9.43(1.75H，br s)，9.30(1H，s)，8.36(1H，dd，J 1.6，4.7Hz)，7.87(1H，dd，J 1.6，8.1Hz)，7.72(1H，dd，J 1.9，10.6Hz)，7.53(1H，m)，7.39(1H，dd，J 4.7，8.1Hz)，7.22(1H，dd，J 8.5，8.5Hz)，3.75-3.58(4H，m)，3.17-3.06(4H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.19分钟，483(M+H)⁺。

实施例59

[4-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基}羰基)-哌嗪-1-基]乙酸乙酯

将实施例58(300mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中并向其中加入三乙胺(94μL，0.65mmol)和氯乙酸乙酯(56μL，0.65mmol)。将该混合物加热回流12小时。在冷却后，将其在二氯甲烷和水(各25mL)之间进行分配，将有机层干燥(Na₂SO₄)并将其真空浓缩。用色谱法对其进行纯化(二氧化硅，3％甲醇，97％二氯甲烷)，得到油状物形式的产物，将其溶解于***(5mL)中并将其在高真空下浓缩，从而得到白色固体形式的标题化合物(240mg，68％)。δ_H(CDCl₃)9.11(1H，br s)，8.37(1H，dd，J 1.5，4.7Hz)，7.71(1H，dd，J 1.5，8.1Hz)，7.53-7.49(2H，m)，7.40(1H，dd，J 8.4，8.4Hz)，7.32-7.28(1H，m)，4.21(2H，q，J 7.1Hz)，3.75-3.61(4H，m)，3.31(2H，s)，2.79-2.62(4H，m)，1.29(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES⁺)RT3.26分钟，569(M+H)⁺。

实施例60

[4-({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基}羰基) 哌嗪-1-基]乙酸

将实施例59(213mg，0.375mmol)溶解于乙醇(7mL)和水(7mL)中。加入氢氧化钠(15.0mg，0.375mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。冷冻干燥，得到其钠盐形式的标题化合物(200mg，99％)。δ_H(DMSO-d₆)9.29(1H，br s)，8.22-8.17(1H，br m)，7.68(IH3 br d，J 8.0Hz)，7.56(1H，br d，J 10.4Hz)，7.40(1H，br d，J 8.6Hz)，7.28-7.20(1H，br m)，7.07(1H，dd，J 8.6，8.6Hz)，3.42-3.38(4H，m)，2.65(2H，s)，2.37-2.35(4H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.64分钟，541(M+H)⁺。

实施例61

(3R)-3-[({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基}-羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

由实施例1(250mg，0.56mmol)和(R)-3-氨基-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷(417mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(25％乙酸乙酯，75％二氯甲烷)，得到米白色固体形式的标题化合物(45mg，13％)。δ_H(DMSO-d₆)10.27(1H，br s)，8.35(1H，dd，J 1.4，4.7Hz)，8.23(1H，br d，J 6.5Hz)，8.06(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.74(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.57(1H，d，J 8.5Hz)，7.43(1H，dd，J 4.7，8.2Hz)，7.36(1H，dd，J 8.6，8.6Hz)，4.46-4.40(1H，br m)，3.57-3.54(1H，m)，3.52-3.30(3H，m)，2.15-2.05(1H，br m)，1.95-1.85(1H，br m)，1.41(9H，s)。LCMS(ES⁺)RT 3.70分钟，583(M+H)⁺。

实施例62

(3S)-3-[({2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基}-羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

由实施例1(250mg，0.56mmol)和(S)-3-氨基-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷(417mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(25％乙酸乙酯，75％二氯甲烷)，得到米白色固体形式的标题化合物(190mg，58％)。δ_H(DMSO-d₆)10.27(1H，br s)，8.35(1H，dd，J 1.4，4.7Hz)，8.23(1H，br d，J 6.5Hz)，8.06(1H，dd，J 1.4，8.2Hz)，7.74(1H，dd，J 1.9，10.5Hz)，7.57(1H，d，J 8.5Hz)，7.43(1H，dd，J 4.7，8.2Hz)，7.36(1H，dd，J 8.6，8.6Hz)，4.46-4.40(1H，br m)，3.57-3.54(1H，m)，3.52-3.30(3H，m)，2.15-2.05(1H，br m)，1.95-1.85(1H，br m)，1.41(9H，s)。LCMS(ES⁺)RT 3.70分钟，583(M+H)⁺。

实施例63

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

将实施例61(40mg，0.069mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中并加入HCl的二噁烷溶液(4.0M，1.0mL，4.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。将所得的固体滤出并将其在真空下在40℃下进行干燥，从而得到标题化合物的二盐酸盐(28mg，73％)。δ_H(DMSO-d₆)10.44(1H，br s)，9.25(2H，br m)，8.37-8.31(2H，m)，8.21(1H，dd，J 1.3，8.2Hz)，7.76(1H，dd，J 1.8，10.4Hz)，7.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.45-7.39(2H，m)，4.61-4.57(1H，m)，3.45-3.23(4H，m)，2.27-2.15(1H，m)，2.09-1.98(1H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.30分钟，483(M+H)⁺。

实施例64

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]噻吩并 [2，3-b]吡啶-3-甲酰胺

将实施例62(170mg，0.069mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中并向其中加入HCl的二噁烷溶液(4.0M，4.0ml，16.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌18小时。将所得的固体滤出并将其在40℃下真空干燥，从而得到标题化合物的二盐酸盐(150mg，92％)。δ_H(DMSO-d₆)10.44(1H，br s)，9.25(2H，brm)，8.37-8.31(2H，m)，8.21(1H，dd，J 1.3，8.2Hz)，7.76(1H，dd，J 1.8，10.4Hz)，7.61(1H，d，J 8.5Hz)，7.45-7.39(2H，m)，4.61-4.57(1H，m)，3.45-3.23(4H，m)，2.27-2.15(1H，m)，2.09-1.98(1H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.30分钟，483(M+H)⁺。

实施例65

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-b] 吡啶-3-甲酰胺

由实施例1(250mg，0.56mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶(255mg，2.24mmol)用实施例5的方法制得。在色谱处理后(10％甲醇，90％二氯甲烷)，将该粗品溶解于二氯甲烷(2mL)中并向其中加入2.0M HCl的***溶液(2mL)。将所得的固体滤出，从而得到黄色固体形式的标题化合物的二盐酸盐(145mg，44％)。δ_H(DMSO-d₆)10.62(1H，br s)，10.37(0.8H，s)，10.26(0.2H，s)，8.40-8.36(1H，m)，8.31-8.28(0.8H，m)，8.22-8.20(0.2H，m)，8.19-8.16(0.2H，m)，8.10-8.07(0.8H，m)，7.75-7.71(1H，m)，7.59-7.56(1H，m)，7.47-7.31(2H，m)，4.05(1H，br m)，3.45-3.05(5H，m)，2.70(3H，d，J 6.0Hz)，2.03-1.85(4H，m)。LCMS(ES⁺)RT 2.34分钟，511(M+H)⁺。

实施例66

{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基}-[(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮

由中间体14(285mg，0.66mmol)、2M三甲基铝的己烷溶液(1.6mL，3.30mmol)和(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(383mg，3.30mmol)用实施例5的方法进行制备，从而得到标题化合物(17mg)。δ π(DMSO-d₆)9.17(1H，br s)，8.37(1H，dd，J 4.6，1.3Hz)，7.78(1H，d，J 7.7Hz)，7.76(1H，dd，J 10.6，1.8Hz)，7.46(1H，d，J 8.5Hz)，7.37(1H，d，J 8.0，4.6Hz)，7.05(1H，t，J 8.5Hz)，4.10-4.00(1H，br m)，3.33-3.01(7H，br m)，1.90-1.64(4H，br m)。LCMS(ES⁺)RT 3.27分钟，215(M+H)⁺。

实施例67

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(环丙基甲基)酰胺

由中间体14(450mg，1.05mmol)、2M三甲基铝的己烷溶液(2.6mL，5.26mmol)和(氨基甲基)环丙烷(374mg，5.26mmol)用实施例5的方法进行制备，从而得到标题化合物(250mg)。5H(DMSO-d₆)10.68(1H，br s)，8.36(1H，d，J 3.8Hz)，8.17(1H，d，J 8.1Hz)，8.15-8.00(1H，br m)，7.75(1H，d，J 10.4Hz)，7.60(1H，d，J 7.6Hz)，7.47-7.38(2H，brm)，3.18(2H，t，J 6.2Hz)，1.10-1.03(1H，br m)，0.47-0.41(2H，br m)，0.28-0.23(2H，br m)。LCMS(ES⁺)RT 3.54分钟，468(M+H)⁺。

实施例68

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-7-氧基噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸 (N-甲氧基-N-甲基)酰胺

向中间体16(260mg，1.12mmol)在DMSO中的溶液中加入氢化钠(50mg，1.23mmol)并将该反应搅拌10分钟。加入中间体1(328mg，1.18mmol)并将该反应在环境温度下再搅拌1h。将该反应倾倒到水中并将其萃取到乙酸乙酯中。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并将其真空浓缩。将该粗品用色谱进行纯化(SiO₂；10％甲醇的乙酸乙酯溶液)，得到灰黄色固体形式的所需产物(64mg)。δ π(DMSO-d₆)9.41(1H，s)，8.20(1H，dd，J 5.9，1.0Hz)，7.74(1H，dd，J 10.3，1.9Hz)，7.57-7.54(1H，m)，7.48-7.38(2H，m)，7.22(1H，t，J 8.6Hz)，3.47(3H，s)，3.17(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 2.70分钟，474(M+H)⁺。

实施例69

2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-甲酸(N-甲氧基 -N-甲基)酰胺

将实施例68(64mg，0.13mmol)和三苯基膦(177mg，0.68mmol)在THF(1mL)中在65℃下加热过夜。加入三氯化磷(34mg，0.39mmol)并将该反应在环境温度下搅拌90分钟。将该反应用碳酸氢钠溶液淬熄并将产物萃取到DCM中，干燥(硫酸镁)并将其真空浓缩。在用制备HPLC处理后，得到米白色固体形式的所需产物(10mg)，δ π(DMSO-d₆)9.23(1H，s)，8.35(1H，dd，J A.I，1.6Hz)，7.84(IH5 dd，J 8.1，1.6Hz)，7.70(1H，dd，J 10.3，1.9Hz)，7.53(1H，d，J 8.4Hz)，7.37(1H，dd，J 8.1，4.7Hz)，7.22(1H，t，/8.6Hz)，3.47(3H，s)，3.20(3H，s)。LCMS(ES⁺)RT 3.23分钟，458(M+H)⁺。

实施例70

(2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-3- 基)-[(2R)-2-(羟基甲基)-哌嗪-1-基]-甲酮

将实施例51(80mg，0.13mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用4M HCl的1，4-二噁烷溶液(5mL)处理和在r.t.下搅拌3h。将该反应混合物真空浓缩，从而得到一种黄色树胶状物，将其溶解于甲醇(20mL)和水(5mL)中，然后用25％氢氧化铵水溶液将其碱化至pH11。将水溶液用DCM(3 x 25mL)萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩。将该粗品用柱色谱进行处理(SiO₂，95:4:1 DCM/甲醇/25％氢氧化铵水溶液)，从而得到2种旋转异构体混合物的标题化合物，将其由乙腈/水冷冻干燥过夜，从而得到一种奶油色粉末(63mg，94％)。δ π(DMSO-d₆，1200C，包含旋转异构体)8.37-8.36(1H，m)，8.29-8.28(0.44H，m)，8.33(0.56H，dd，J1.4，8.0Hz)，7.75(0.44H，dd，J1.8，10.0Hz)，7.68-7.66(0.44H，m)，7.58(0.56H，dd，J1.9，10.5Hz)，7.48-7.44(1H，m)，7.39-7.33(1H，m)，7.17-7.13(0.56H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.00(1H，m)，3.74-3.60(2H，m)，3.10-2.83(3H，m)，2.76-2.65(2H，m)，2.60-2.53(1H，m)。LCMS RT2.07 and 1.95分钟，(ES⁺)513(M+H)⁺。

Claims

1.式(I)的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物：

其中

R¹表示氢、卤素或C_1-6烷基；

R²表示卤素或C_1-6烷基；

R³表示氢、氰基、-CO₂R^a、-CONR^bR^c或-CON(OR^b)R^c；

R^a表示C_1-6烷基；

R^b表示氢；或C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基(C_1-6)烷基、芳基、芳基(C_1-6)烷基、C_3-7杂环烷基、C_3-7杂环烷基(C_1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-6)烷基，这些基团任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代；和

R^c表示氢或C_1-6烷基(任选地被羟基取代)；或

当R^b和R^c，和与二者相连的氮原子一起，表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、高吗啉基或高哌嗪基，这些基团任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R^b表示氢；或C_1-6烷基、C_3-7环烷基(C_1-6)烷基、C_3-7杂环烷基或C_3-7杂环烷基(C_1-6)烷基，这些基团任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

3.如权利要求1所述的化合物，其中该环状部分-NR^bR^c表示氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基，这些基团任何一种都可任选地被一个或多个取代基所取代。

4.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其中R^b上或环状部分-NR^bR^c上的取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基、羟基、羟基(C_1-6)烷基、氨基、氨基(C_1-6)烷基、羧基甲基、C_2-6烷氧基羰基、C_2-6烷氧基羰基(C_1-6)烷基、二(C_1-6)烷基氨基、C_2-6烷氧基羰基氨基和C_2-6烷氧基羰基氨基(C_1-6)烷基。

5.式(II)所示的如权利要求1所述的化合物以及其可药用的盐、溶剂化物和N-氧化物：

其中

R¹²表示卤素；和

R³如权利要求1所定义。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R¹²表示溴或碘。

7.如权利要求1所述的化合物，如本文在任何一项实施例中具体公开的。

8.一种药物组合物，其包含如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物和可药用载体。

9.如权利要求1所定义的式(I)化合物或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物用于制备治疗和/或预防指示给予选择性MEK抑制剂的病症的用途。

10.一种治疗和/或预防指示给予选择性MEK抑制剂的病症的方法，其包括给需要该类治疗的患者使用有效量权利要求1所定义的式(I)化合物，或其可药用的盐、溶剂化物或N-氧化物。