CN101372473B - 一种n-羟基二酰亚胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学镀助剂及精细化工中间体技术领域，具体涉及N-羟基二酰亚胺的制备方法。本发明的制备方法中使用一种新型催化体系——醋酸酐/三氟醋酸/有机碱，使得取代二酸酐与羟胺复合盐的反应条件更加温和，反应收率及产品纯度提高，从而极大的降低了生产成本，适合于大规模生产和应用。
Description
技术领域
本发明属于化学镀助剂及精细化工中间体领域，具体涉及一种N-羟基二酰亚胺的制备方法。
背景技术
N-羟基二酰亚胺的钠盐或者钾盐，作为化学镀助剂能增强镀液的稳定性，提高金属镀层的光亮度，减少镀层中杂质元素的含量，从而极大的提高金属膜的质量。但作为化学镀助剂，要求N-羟基二酰亚胺的钠盐或者钾盐有超过99％的纯度。
N-羟基二酰亚胺作为有机合成中间体，得到了广泛的应用，例如，N-羟基丁二酰亚胺是合成多肽保护基团N-(9-芴甲氧羰基)丁二胺(FCS)的重要试剂；N-羟基丁二酰亚胺还用于制备活性酯，在肽偶联时抑制其外消旋体的生成，它能与蛋白质共价结合而不影响其生物活性，在抗原分离和免疫分析中有重要应用。(De Leon-Rodriguez，Luis M.Tetrahedron Lett.，2006，47(39)，6937；Harris J M.US6432397，2002.)N-羟基邻苯二甲酰亚胺作为羟胺的N，N-二保护形式，常用于制备O-取代的羟胺。(Ace K W，HussainN，Lathbury D C et al.Tetrahedron Lett.，1995，36，8141；Bonaccorsi F，GiorgiR.Synthetic Commun.，1997，27，1143.)
N-羟基二酰亚胺通常有两种制备方法：(1)将取代二酸酐和盐酸羟胺溶于水，一起加热，使反应***保持负压抽除生成的挥发物，迅速加热至125℃以上，1h后慢慢升至160℃。停止加热，当温度降至125℃时，将反应物倾入乙酸乙酯中并激烈搅拌。冷却，过滤，所得粗品用乙酸乙酯重结晶，收率40～75％。这种方法的缺点在于反应温度较高，产品容易炭化，制备的N-羟基二酰亚胺纯度较低，通常低于95％；再就是生产中必须使用搪瓷反应釜，而这类釜的传热性较差，高温时容易破裂，使得连续性生产得不到保障。(2)以未取代的二酰亚胺为原料，先反应生成N-(叔丁氧羰基)(简称N-Boc)的衍生物，再与羟胺水溶液反应，得到相应的羟胺复合盐，再酸化得产品。这种方法的优点在于反应条件比较温和，产品纯度较高(超过98％)，缺点在于羟胺溶液不稳定，容易分解及***；再就是生产N-Boc衍生物的成本极高，同样无法推广(Einhorn C，Einhorn J，Marcadal-Abbadi C.Synthetic Communications，2001，31(5)，741.)。
发明内容
本发明的目的在于提出一种N-羟基二酰亚胺新的制备方法。
本发明提出的制备方法是：在氮气保护下，在三颈瓶中加入羟胺复合盐、取代二酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱以及溶剂，加热至60～100℃反应2～6小时，反应结束后，冷却，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，浓缩，粗产物重结晶纯化。
本发明中，所用的羟胺复合盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺之一种。
本发明中，所用的有机碱为三乙胺、吡啶之一种。
本发明中，所用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环之一种。
在上述方法中，如果所用的取代二酸酐为丁二酸酐，丁二酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.95～1.2、0.01～0.05、0.01～0.05、1～1.5，得到N-羟基丁二酰亚胺，结构式如下所示：
(A)
在上述方法中，如果所用的取代二酸酐为马来酸酐(顺丁烯二酸酐)，马来酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为1.0～1.2、0.05～0.1、0.05～0.1、1～1.25，得到N-羟基马来酰亚胺，结构式如下所示：
(B)
在上述方法中，如果所用的取代二酸酐为邻苯二甲酸酐，邻苯二甲酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.9～1.1、0.1～0.2、0.1～0.2、1～1.5，得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺，结构式如下所示：
(C)
在上述方法中，如果所用的取代二酸酐为2，3-萘二甲酸酐，2，3-萘二甲酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.9～1.1、0.1～0.2、0.1～0.2、1～1.5，则得到N-羟基-2，3-萘二甲酰亚胺，结构式如下所示：
(D)
在上述方法中，如果所用的取代二酸酐为1，8-萘二甲酸酐，1，8-萘二甲酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.9～1.1、0.1～0.2、0.1～0.2、1～1.5，则得到N-羟基-1，8-萘二甲酰亚胺，结构式如下所示：
(E)
本发明采用了一种新的催化体系——醋酸酐/三氟醋酸/有机碱，使得取代二酸酐与羟胺复合盐的反应条件更加温和，反应收率及产品纯度提高，从而极大的降低了生产成本，适合于大规模生产和应用。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但不是对本发明的限定。
实施例1、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入丁二酸酐(1mol)、盐酸羟胺(1mol)、醋酸酐(0.02mol)、三氟醋酸(0.02mol)、吡啶(1mol)和二氧六环(400ml)。在氮气保护下，升温至100℃，反应6h，至薄层层析检测无丁二酸酐，冷却至60℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(A)，产率86％，熔点97～98℃，纯度>99.5％。
实施例2、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入丁二酸酐(1mol)、盐酸羟胺(1.05mol)、醋酸酐(0.04mol)、三氟醋酸(0.03mol)、吡啶(1.05mol)和二氧六环(400ml)。在氮气保护下，升温至100℃，反应6h，至薄层层析检测无丁二酸酐，冷却至60℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(A)，产率90％，熔点97～98℃，纯度>99.5％。
实施例3、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入马来酸酐(1mol)、硫酸羟胺(1.1mol)、醋酸酐(0.05mol)、三氟醋酸(0.05mol)、三乙胺(1.25mol)和2-甲基四氢呋喃(400ml)。在氮气保护下，升温至80℃，反应6h，至薄层层析检测无马来酸酐，冷却至50℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，再用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(B)，产率80％，熔点148～149℃(分解)，纯度>99.5％。
实施例4、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入马来酸酐(1mol)、硫酸羟胺(1.2mol)、醋酸酐(0.08mol)、三氟醋酸(0.06mol)、三乙胺(1.0mol)和2-甲基四氢呋喃(400ml)。在氮气保护下，升温至80℃，反应6h，至薄层层析检测无马来酸酐，冷却至50℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，再用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(B)，产率83％，熔点148～149℃(分解)，纯度>99.5％。
实施例5、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入邻苯二甲酸酐(1mol)、盐酸羟胺(1.05mol)、醋酸酐(0.2mol)、三氟醋酸(0.2mol)、吡啶(1.5mol)和四氢呋喃(400ml)。在氮气保护下，升温至60℃，反应6h，至薄层层析检测无邻苯二甲酸酐，冷却至40℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(C)，产率90％，熔点241～242℃，纯度>99.5％。
实施例6、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入邻苯二甲酸酐(0.95mol)、盐酸羟胺(1.05mol)、醋酸酐(0.15mol)、三氟醋酸(0.15mol)、吡啶(1.25mol)和四氢呋喃(400ml)。在氮气保护下，升温至60℃，反应6h，至薄层层析检测无邻苯二甲酸酐，冷却至40℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(C)，产率96％，熔点241～242℃，纯度>99.5％。
实施例7、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入2，3-萘二甲酸酐(1mol)、盐酸羟胺(1.05mol)、醋酸酐(0.2mol)、三氟醋酸(0.2mol)、吡啶(1.5mol)和二氧六环(400ml)。在氮气保护下，升温至100℃，反应6h，至薄层层析检测无2，3-萘二甲酸酐，冷却至60℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(D)，产率92％，熔点260～261℃，纯度>99.5％。
实施例8、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入2，3-萘二甲酸酐(0.95mol)、盐酸羟胺(1.1mol)、醋酸酐(0.16mol)、三氟醋酸(0.18mol)、吡啶(1.3mol)和二氧六环(400ml)。在氮气保护下，升温至100℃，反应6h，至薄层层析检测无2，3-萘二甲酸酐，冷却至60℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(D)，产率86％，熔点260～261℃，纯度>99.5％。
实施例9、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入1，8-萘二甲酸酐(1mol)、盐酸羟胺(1.05mol)、醋酸酐(0.2mol)、三氟醋酸(0.2mol)、吡啶(1.5mol)和二氧六环(400ml)。在氮气保护下，升温至100℃，反应6h，至薄层层析检测无1，8-萘二甲酸酐，冷却至60℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(E)，产率88％，熔点282～283℃，纯度>99.5％。
实施例9、
在装有搅拌器、氮气导入管、回流冷凝器的三口烧瓶中依次加入1，8-萘二甲酸酐(0.95mol)、盐酸羟胺(1.1mol)、醋酸酐(0.14mol)、三氟醋酸(0.16mol)、吡啶(1.2mol)和二氧六环(400ml)。在氮气保护下，升温至100℃，反应6h，至薄层层析检测无1，8-萘二甲酸酐，冷却至60℃，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯4000ml，搅拌，静置，倾倒出上层清夜，再用乙酸乙酯提取4次，每次2000ml，合并乙酸乙酯溶液，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色固体，即化合物(E)，产率80％，熔点282～283℃，纯度>99.5％。
Claims (1)
1.一种N-羟基二酰亚胺的制备方法，其特征在于：在氮气保护下，在三颈瓶中加入羟胺复合盐、取代二酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱以及溶剂，加热至60～100℃反应2～6小时，反应结束后，冷却，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯提取，浓缩，粗产物重结晶纯化，
其中，所用的有机碱为三乙胺、吡啶之一种；
所用的溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环之一种；
所用的羟胺复合盐为盐酸羟胺、硫酸羟胺之一种；
所用的取代二酸酐为丁二酸酐、马来酸酐、邻苯二甲酸酐、2，3-萘二甲酸酐、1，8-萘二甲酸酐中之一种，且：
(1)取代二酸酐为丁二酸酐，丁二酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.95～1.2、0.01～0.05、0.01～0.05、1～1.5，得到N-羟基丁二酰亚胺，结构式如下所示：
(2)取代二酸酐为马来酸酐，马来酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为1.0～1.2、0.05～0.1、0.05～0.1、1～1.25，得到N-羟基马来酰亚胺，结构式如下所示：
(3)取代二酸酐为邻苯二甲酸酐，邻苯二甲酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.9～1.1、0.1～0.2、0.1～0.2、1～1.5，得到N-羟基邻苯二甲酰亚胺，结构式如下所示：
(4)取代二酸酐为2，3-萘二甲酸酐，2，3-萘二甲酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.9～1.1、0.1～0.2、0.1～0.2、1～1.5，得到N-羟基-2，3-萘二甲酰亚胺，结构式如下所示：
(5)取代二酸酐为1，8-萘二甲酸酐，1，8-萘二甲酸酐、醋酸酐、三氟醋酸、有机碱与羟胺复合盐的用量摩尔比分别为0.9～1.1、0.1～0.2、0.1～0.2、1～1.5，得到N-羟基-1，8-萘二甲酰亚胺，结构式如下所示：
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