CN101367759B - 一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法，具体为以邻氯苯甲醛、4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯、3—氨基丁烯酸甲酯为起始原料在醇溶剂中环合，3—氨基丁烯酸甲酯为3倍量以上，得到的环合中间体经甲苯/冰乙酸精制后甲胺解，水溶液中成盐，乙醇重结晶得到高纯度苯磺酸氨氯地平。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压药物苯磺酸氨氯地平的制备方法，该方法可得到高纯度的苯磺酸氨氯地平。
背景技术：
苯磺酸氨氯地平由辉瑞公司开发，国内商品名络活喜，是用于治疗高血压的一线用药，本品具有下面的结构：
文献US4572909报道了一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，用邻氯苯甲醛、4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯、3—氨基丁烯酸甲酯为原料在有机溶剂中合成中间体邻苯二甲酰氨氯地平的方法。通过该方法制得的苯磺酸氨氯地平产品纯度无法达到要求。
本发明在以上合成方法的基础上进行了改造，我们对杂质进行了HPLC-MS分析，发现环合所得的邻苯二甲酰氨氯地平液质分析产品中主要杂质两个酯交换副产物(F3、E3)，甲胺解、成盐后得到的苯磺酸氨氯地平液质和杂质分析，两个副产物转化为杂质F、杂质E。
针对这两个主控杂质，我们对环合工艺从投料量、溶剂、反应温度、相转移催化剂及酯交换抑制剂等几个方面进行了考查和优化。结果发现，采用醇做反应溶剂，以4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯：3—氨基丁烯酸甲酯＝1：3(大于3)投料比时，中间体中副产物杂质E3、杂质F3含量最小，经甲苯/冰乙酸精制后再甲胺解、水溶液成盐得到苯磺酸氨氯地平粗品，经无水乙醇重结晶精制得到高纯度苯磺酸氨氯地平。
发明内容：
本发明提供一种高纯度苯磺酸氨氯地平的合成方法。
本发明的方法，采用以下反应路线：
以上路线是现有技术，见US4572909文。
本发明选定的条件是：
1、要求以邻氯苯甲醛，4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯，3—氨基丁烯酸甲酯为原料在醇溶剂中合成中间体邻苯二甲酰氨氯地平，3—氨基丁烯酸甲酯与4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯投料摩尔比大于等于3：1，以上条件可以控制杂质E3、F3小于0.10％。
2、中间体邻苯二甲酰氨氯地平采用甲苯/冰乙酸体系重结晶。
3、中间体邻苯二甲酰氨氯地平的纯度大于97％，
4、成品的纯度为99.7％。
5、杂质E、杂质F的检测限度，要求小于0.10％。
其中甲苯/冰乙酸体系是：体积比为1：1的甲苯和冰乙酸的混合溶液。
有关产品的含量测定使用现有常规技术，如HPLC法。
在苯磺酸氨氯地平的检测方法中，使用HPLC进行含量测定，其色谱条件为：
流动相2.3g/L醋酸铵溶液-甲醇(30：70)，检测波长237nm。
本发明通过控制以上反应条件可得到高纯度的苯磺酸氨氯地平。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：杂质E的合成
(4RS)—4—(2—氯苯基)—2—[(2—氨基乙氧基)甲基]—6—甲基—1，4—二氢吡啶—3，5—二羧酸乙酯
合成方法
1、3—氨基丁烯酸乙酯的制备
在500ml三颈瓶中，加入乙酰乙酸乙酯300ml，乙醇150ml，冷却10℃以下，通氨气5小时，析出结晶，过滤，得100g产品。
2、(4RS)—4—(2—氯苯基)—2—[[2—(1，3—二氧—1，3—二氢—2H—异吲哚—2—基)乙氧基]甲基]—6—甲基—1，4—二氢吡啶—3，5—二羧酸乙酯(杂质E3)的制备
在250ml反应瓶中，加入3—氨基丁烯酸乙酯15g，加入4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯18g，加入7g邻氯苯甲醛，甲醇100ml，搅拌回流20小时，完毕，减压回收溶剂，加冰醋酸30ml，搅拌至结晶析出，过滤，得5.5g浅黄色固体，甲苯重结晶得纯品。
3、杂质E的制备
3g上步产品用15940％甲胺水溶液室温搅拌过夜，点板反应完毕，过滤，水洗至中性得杂质E1g。
核磁数据
1H-NMR(500M)：solvent(CDCl3)
| Proton | δvalues(ppm) | Coupling constant | number | Mult | |
| NH | 7.804 | 1 | s | NH | |
| H1～H4 | 7.022～7.393 | 4 | m | Ar-H | |
| H5 | 5.408 | 1 | s? | CH | |
| H7 | 4.688～4.8 | JAB＝19Hz | 2 | q | CH2O，AB system |
| H12、H10 | 4.031～4.101 | 4 | m | COOCH2CH3 |
| H9 | 3.570～3.610 | 2 | m | OCH2CH2NH | |
| H8 | 2.971 | 2 | m | OCH2CH2NH | |
| H6 | 2.355 | 3 | s | CH3 | |
| NH2 | 1.49 | 2 | s | NH2 | |
| H11、H13 | 1.190 | 6 | m | COOCH2CH3 |
实施例2：杂质F的制备
(4RS)—4—(2—氯苯基)—2—[(2—氨基乙氧基)甲基]—6—甲基—1，4—二氢吡啶—3，5—二羧酸甲酯
合成方法
1、4—溴乙酰乙酸乙酯(B)的合成
向含有58g乙酰乙酸甲酯的500ml氯仿溶液中于—5℃～0℃滴加液溴80g，2小时内滴完，室温反应15小时，加入水500ml×2萃取，分出有机层，干燥后减压蒸取氯仿(可回收套用)，得产品100g，产率82％。
2、4—[2—(邻苯二甲酰亚氨基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯(C)的制备
三口瓶加入四氢呋喃350ml，NaH43g，分批加入邻苯二甲酰亚氨基乙醇97g、冷至—10℃滴加4—溴乙酰乙酸甲酯100g，—5℃～0℃反应1小时，升至室温反应24小时，加入200ml水稀释，用乙酸乙酯200ml×3提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，回收溶剂，柱层析纯化得21g产品。
3、(4RS)—4—(2—氯苯基)—2—[[2—(1，3—二氧—1，3—二氢—2H—异吲哚—2—基)乙氧基]甲基]—6—甲基—1，4—二氢吡啶—3，5—二羧酸乙酯(杂质F3)的制备
在250ml反应瓶中，加入3—氨基丁烯酸乙酯16g，加入4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸甲酯21g，加入9.67g邻氯苯甲醛，甲醇100ml，搅拌回流20小时，反应液中有固体生成，过滤，甲醇洗涤得4.5g白色固体，
4、杂质F的制备
上步产品用30940％甲胺水溶液室温搅拌过夜，点板反应完毕，过滤，水洗至中性得杂质E1.3g。
核磁数据
1H-NMR(500M)：solvent(CDCl3)
| Proton | δvalues(ppm) | Coupling constant | number | Mult |
| NH | 7.888 | 1 | s | NH | |
| H1～H4 | 7.003～7.382 | 4 | m | Ar-H | |
| H5 | 5.414 | 1 | s | CH | |
| H7 | 4.694～4.808 | JAB＝15Hz | 2 | q | CH2O，AB system |
| H11、H10 | 3.609、3.601 | 6 | s、s | COOCH3 | |
| H9 | 3.567 | 2 | t | OCH2CH2NH | |
| H8 | 2.986 | 2 | t | OCH2CH2NH | |
| H6 | 2.370 | 3 | s | CH3 | |
| NH2 | 1.858 | 2 | s | NH2 |
实施例3：高纯度苯磺酸氨氯地平的制备
1、邻苯二甲酰氨氯地平的制备
于环合釜内吸入4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯50Kg(含量90％)、吸入无水甲醇200kg，邻氯苯甲醛22Kg，加入3-氨基丁烯酸甲酯54Kgkg，保温回流反应20小时后，减压回收甲醇，回收完毕。加入冰乙酸100kg，在12—18℃搅拌12小时左右，分次放料在离心机中进行甩滤，得邻苯二甲酰氨氯地平粗湿品约50kg。(投料摩尔比4—(2—邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯：3—氨基丁烯酸甲酯＝1：1.12：3.35)
用甲苯：冰乙酸＝1：1体系混合溶剂70kg加热溶解上述粗品，然后自然冷却到20—30℃保温1小时，甩滤，用冷甲苯淋洗，得邻苯二甲酰氨氯地平精制湿品约24kg，进方形真空干燥机，50℃真空干燥12小时，得邻苯二甲酰氨氯地平精制干品22kg。
2、中间体邻苯二甲酰氨氯地平的质量标准、检测方法及结果
2.1质量标准
色谱纯度：E3≤0.10％，F3≤0.10％，邻苯二甲酰氨氯地平≥97％；
2.2检测方法
仪 器：高效液相色谱仪；紫外检测器
流动相：三乙胺溶液(7→1000):乙腈＝(40:60)，磷酸调pH值为7.0
流 速：1.0mL/min
检测波长：237nm
2.3检查结果
邻苯二甲酰氨氯地平：98.6％，E3：0.02；F3：0.03
3、氨氯地平碱的制备
往胺解釜吸入100kg40％甲胺水溶液，加入邻苯二甲酰氨氯地平22kg，室温反应20～24小时。加入纯化水50kg，降温至0～5℃，保温1小时后，进行甩滤，所得固体用100kg纯化水分批分次洗涤，即得氨氯地平碱湿品约15kg，直接用于下步反应。
4、苯磺酸氨氯地平的制备
在配制桶内，加入约7kg苯磺酸和10.5kg纯化水，用塑料棒搅拌至全溶后吸入苯磺酸溶液槽备用；成盐釜真空阀加入90kg纯化水，投入上步产物氨氯地平碱湿品。加毕，开冷冻盐水降温到5-8℃时开始滴加7kg苯磺酸的40％水溶液，，，滴加毕，保温1小时，甩滤出料，即得苯磺酸氨氯地平粗品湿品约为30kg。
产品干燥后，用100kg无水乙醇重结晶，过滤，干燥得苯磺酸氨氯地平13kg。
5、苯磺酸氨氯地平的有关物质检测
5.1有关物质标准
杂质E≤0.10％，、杂质F≤0.10％，其他未知杂质≤0.10％，扣除苯磺酸色谱峰，总杂质≤0.30％，
5.2检测方法
仪 器：高效液相色谱仪；紫外检测器
流动相：2.3g/L醋酸铵溶液-甲醇(30：70)
流 速：1.0mL/min
检测波长：237nm
5.3检测结果
杂质E：未检出，杂质F：0.02，总杂质0.08。
Claims (2)
1.一种苯磺酸氨氯地平的合成方法，经过以下步骤：
其特征在于，反应条件如下：
(1)以邻氯苯甲醛，4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯，3-氨基丁烯酸甲酯为原料在醇溶剂中合成中间体邻苯二甲酰氨氯地平；其中，3-氨基丁烯酸甲酯与4-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙氧基)乙酰乙酸乙酯投料摩尔比大于等于3∶1；
(2)中间体邻苯二甲酰氨氯地平经甲苯/冰乙酸重结晶精制提纯；中间体邻苯二甲酰氨氯地平的纯度大于97％；甲苯/冰乙酸体系重结晶，冰乙酸含量0～50％。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，苯磺酸氨氯地平的检测方法为HPLC法，色谱条件是：流动相2.3g/L醋酸铵溶液-甲醇＝30∶70，检测波长237nm。
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