CN101336098A - 双面非粘性释放膜 - Google Patents

Abstract

公开了用于胶粘地附着至宿主皮肤或粘膜的组件(100)。组件或透皮贴片包括外背衬层(112)、外背衬层(112)的内表面上的第一胶粘层(110)、内背衬层(124)、以及介于第一胶粘层(110)和内背衬层(124)之间的中间释放衬料(104)。中间释放衬料(104)在其内和外表面上都包括可释放表面。

Description

双面非粘性释放膜

交叉参考

本申请要求2005年12月7日申请的名称为“TWO-SIDEDNON-STICK RELEASE FILM(双面非粘性释放膜)”的申请序列号No.11/296,604的优先权，该申请通过参考结合于此。

技术领域

本发明总体上涉及一种用于胶粘地附着至宿主(host)的皮肤或粘膜的组件。更具体地，本发明涉及透皮贴片(transdermal patch)和伤口敷料，及其制造方法。更具体地，本发明涉及胶粘性贴片的制造中的改进。

背景技术

用于胶粘地附着至患者或宿主的皮肤或粘膜的各种***的使用已经逐渐变得很显著。这些组件的形式能是直接胶粘施加至皮肤且其中没有任何活性剂的伤口敷料，或者与这种附着相关联的用于经皮肤输送各种活性剂或药物***的皮肤贴片。就制备这种组件的一般手段而言，逐渐需要便于包含组件或贴片的胶粘剂的处理，以及为了随后将它们维持为可分离的单元。就皮肤贴片***而言，其中药物与用来应用于皮肤的胶粘剂基***混合使用或者与具有药物可渗透胶粘外层的非胶粘剂基***混合使用的各种药物的使用造成了很多问题。

简单的单片经皮肤***将它们的活性剂(即药物)直接结合入单层叠敏胶粘层。这些***具有薄、雅致且相对易于制造的优点，但是必须在优化药物输送的胶粘剂基体以及粘着至皮肤的能力之间折中。另外，就其大容量处理和制造而言，这些***仍然存在着挑战。

已知的“双片”皮肤贴片使用在较小活性剂输送贴片上面的较大辅助贴片以改进或确保粘着至皮肤。内和外贴片的胶粘剂基体能分别对于活性剂输送和胶粘独立地优化。当内和外贴片层叠在一起以形成完整的***时，它们的胶粘剂基体变得直接接触并且开始均衡化。在***均衡化时，发生依赖于时间的变化，比如活性剂从内贴片的损失以及活性剂在外贴片中同步的聚集。这个现象会改变皮肤贴片的性能，如果内贴片中的任何成分，尤其是那些需要用来获得或维持活性剂输送的成分，对于外贴片胶粘剂基体有着可观的亲和力。而且，这个作用随着时间将变得更加深厚直到实现均衡。

防止这两个胶粘剂基体均衡化的一种解决方案是维持它们的物理隔离，并且在存储期间不允许胶粘剂变得彼此间直接接触。在施加至皮肤之后，这些胶粘剂基体将直接接触，但是均衡化过程(通常两三年)与经皮肤输送过程(通常小于或等于7天)相比很慢。然而，在双片的皮肤贴片中，包含活性剂的内贴片的圆周边缘暴露于覆盖的外贴片及其胶粘剂基体。双片的透皮贴片的这种结构允许活性剂从内贴片圆周地迁移入外贴片的胶粘剂基体。

这些问题中一些的解决方案在属于本申请受让人的美国专利公开No.2005/0037059中阐述。这个申请公开了在存储期间在贴片之间使用物理阻挡层以使得活性剂的迁移在内和外贴片之间受到限制。根据这个公开，内和外贴片以在内贴片外部分的圆周附近形成环形翼片的方式胶粘在一起并且一次性释放衬料***在环形翼片和外贴片的胶粘材料之间。包含活性剂的外翼片因而就被可释放地附着至外贴片上的胶粘剂的释放衬料与下面的外贴片部分隔离开来。这个产品已经证明相当成功，但是仍然希望存在着能彻底地将包含活性剂的环形翼片与下面的外贴片部分间隔开来的更有效产品。

发明内容

根据本发明，这些和其它目标现在通过公开一种用于胶粘地附着至宿主皮肤或粘膜的组件来实现，所述组件包括：包括内表面和外表面的外背衬层、布置在所述外背衬层的内表面上的第一胶粘层、内背衬层、以及布置于所述第一胶粘层和所述内背衬层之间的中间释放衬料，所述中间释放衬料包括内表面和外表面，所述中间释放衬料的所述内表面和所述外表面都包括可释放表面。优选地，所述中间释放衬料包括至少一个开口区域，并且，所述第一胶粘层包括在所述至少一个开口区域处粘着至所述内背衬层的部分。

根据本发明组件的一个实施例，所述中间释放衬料包括单个片材，并且所述可释放表面布置于所述单个片材的两侧上。

根据本发明组件的另一个实施例，所述中间释放衬料包括层叠体，该层叠体包括至少一对彼此固定的片材，所述一对片材的每个片材包括内表面和外表面，所述一对片材的所述内表面彼此对合并且所述一对片材的每个所述外表面包括所述可释放表面。

根据本发明组件的另一个实施例，所述中间释放衬料包括活性剂不可渗透的材料。优选地，所述中间释放衬料可释放地附着至所述第一胶粘层和所述内背衬层。

根据本发明组件的另一个实施例，所述第一胶粘层包括用来将所述组件附着至所述宿主的皮肤或粘膜的压敏胶粘材料。

根据本发明组件的另一个实施例，所述一对片材中的至少一个片材包括透明片材。优选地，所述一对片材中的另一个片材包括不透明片材。在一优选实施例中，所述组件包括在所述一对片材中的另一个片材的内表面上的印刷材料。

根据本发明，公开了一种用于处理多个胶粘剂涂覆元件的***，所述***包括：第一胶粘剂涂覆元件，其包括具有内表面和外表面的外背衬层以及布置于所述外背衬层的所述内表面上的第一胶粘层；包括内表面和外表面的第二胶粘剂涂覆元件，所述第二胶粘剂涂覆元件的所述内表面包括内背衬层；以及布置于所述第一胶粘层和所述第二胶粘剂涂覆元件的所述内背衬层之间的中间释放衬料，所述中间释放衬料包括内表面和外表面，所述中间释放衬料的所述内表面和所述外表面都包括可释放表面。在优选实施例中，所述中间释放衬料包括单个片材，并且所述可释放表面布置于所述单个片材的两侧上。

根据本发明***的一个实施例，所述中间释放衬料包括层叠体，该层叠体包括至少一对彼此固定的片材，所述一对片材的每个片材包括内表面和外表面，所述一对片材的所述内表面彼此对合并且所述一对片材的每个所述外表面包括所述可释放表面。

根据本发明***的另一个实施例，所述第一和第二胶粘剂涂覆元件中的至少一个适于包括用于释放至宿主皮肤或粘膜的活性剂。

根据本发明***的另一个实施例，所述中间释放衬料包括活性剂不可渗透的材料。

根据本发明***的另一个实施例，所述中间释放衬料可释放地附着至所述第一胶粘层和所述第二胶粘剂涂覆元件的所述内背衬层。

根据本发明***的另一个实施例，所述第一胶粘层包括压敏胶粘材料。

根据本发明***的另一个实施例，所述中间释放衬料的所述内表面上的所述可释放表面具有第一释放力，并且所述中间释放衬料的所述外表面上的所述可释放表面具有第二释放力，并且所述第一和所述第二释放力彼此不同。

本发明的组件因而不仅允许处理多层***，而且通过在存储期间维持贴片之间的物理阻碍来阻止活性剂在内和外贴片之间的迁移。实际上，其防止暴露于较小胶粘***的边缘处的胶粘剂粘着至较大***的释放膜，并且因而以一种与过去已知技术相比更有效的方式获得这个结果。在将本发明的组件或设备应用于叠置胶粘单元的处理时，很明显组件并不限于经皮肤贴片或者实际上是其中将活性剂施加至宿主皮肤或粘膜的任何***。因而，本***能宽泛地抑制组件的任何成分在含有胶粘剂的组件(比如贴片)的内和外层之间的迁移，包括非活性剂和其它成分，而且还包括非活性赋形剂、穿透增强剂、增塑剂等。

更具体地，在一个实施例中，本发明的组件或设备的属性是双盘***，其包括通过提供于用于外贴片的释放衬料中的开口永久地附接至胶粘剂外贴片的含活性剂内贴片。内贴片包括活性剂不可渗透的衬里层、含有将传送至宿主皮肤或粘膜的活性剂的活性剂层，其也可以是胶粘剂基体层和一次性释放衬料。外贴片包括衬里层、可包含另外活性剂的胶粘剂基体层、以及优选地为活性剂不可渗透材料的一次性释放衬料，并且其包括在其内和外表面上的可释放表面。外贴片的释放衬料中的开口暴露外贴片胶粘剂基体的一部分。开口的尺寸小于活性剂内贴片，并且为内贴片提供了锚定点同时防止在使用之前内和外贴片之间的接触。

在本发明的一个实施例中，描述了一种用于将活性剂释放至宿主皮肤或粘膜的组件，该组件包括：具有胶粘剂性质的外层；具有活性剂不可渗透层的内层，内层具有粘着至外层的一部分；以及介于一部分不可渗透层和一部分外层之间的释放衬料，其中释放衬料的移除暴露外层以便将组件粘着至宿主的皮肤或粘膜。

根据本发明，建议将多个叠置部件用于制造一种胶粘地附着至宿主皮肤或粘膜的组件，所述多个叠置部件包括：第一多个外背衬层，其包括内表面和外表面以及布置于所述多个外背衬层的所述内表面上的第一胶粘层；以及包括内表面和外表面的第二多个中间释放衬料，所述多个中间释放衬料的所述内和外表面都包括可释放表面，使得所述第一多个外背衬层和所述第二多个中间释放衬料能叠置起来而没有彼此粘着。在一优选实施例中，所述中间释放衬料包括单个片材，并且所述可释放表面布置于所述单个片材的两侧上。

根据本发明的多个叠置部件的一个实施例，所述中间释放衬料包括层叠体，该层叠体包括至少一对彼此固定的片材，所述一对片材的每个片材包括内表面和外表面，所述一对片材的所述内表面彼此对合并且所述一对片材的每个所述外表面包括所述可释放表面。

根据本发明的多个叠置部件的另一个实施例，所述第一胶粘层包括用来将所述组件附着至所述宿主的皮肤或粘膜的压敏胶粘材料。在一优选实施例中，所述一对片材的至少一个片材包括透明片材。优选地，所述一对片材中的另一个片材包括不透明片材。在一优选实施例中，包括在所述一对片材中的另一个片材的内表面上的印刷材料。

根据本发明，公开了一种用于生产在制造用于附着至宿主皮肤或粘膜的组件中使用的胶粘层的方法，所述方法包括将胶粘层涂覆到具有第一表面和第二表面的释放衬料上，所述第一和第二表面都包括可释放表面，将背衬层层叠到所述释放衬料的所述第一表面上，将所述释放衬料从所述胶粘层暂时移除，模切所述释放衬料，以及将所述释放衬料重新接合至所述背衬层。优选地，所述模切包括将所述释放衬料切割为多个释放衬料部分。在一优选实施例中，所述模切包括在所述释放衬料中冲出开口。

根据本发明的方法的一个实施例，包括干燥所述涂覆的释放衬料。

根据本发明的方法的另一个实施例，包括从所述胶粘层移除废料。

根据本发明的方法的另一个实施例，包括将所述重新接合的释放衬料和所述背衬层缠绕到辊上。

附图说明

关于本发明的主题具体地在说明书的结束部分中指出和明确地声明。然而，本发明就操作的组织和方法连同其特点、目标和优点可参照下面结合附图的详细描述最好地理解，在附图中：

图1是根据本发明一个实施例用于释放施加至宿主皮肤或粘膜的活性剂的组件的部件未装配的分解透视图；

图2是图1所示组件装配的横截视图；

图3是图1所示组件的俯视平面图；

图3A是图1所示组件一部分的另一实施例的俯视平面图；

图4是图2所示组件粘着至宿主皮肤或粘膜的情况的横截视图；

图5是根据本发明另一个实施例用于释放施加至宿主皮肤或粘膜的活性剂的组件的部件未装配的分解透视图；

图6是图5所示组件装配的横截视图；

图7是图5所示组件的俯视平面图；

图8-10是形成根据本发明组件的方法的一个实施例的示意性图示；和

图11是用于制造多个包含胶粘剂的组件的***的部件未装配的分解透视图。

具体实施方式

在描述附图所示本发明的优选实施例中，特定术语将为了清楚的缘故而使用。然而，本发明并不限于所选择的特定词语，并且应当理解到每个特定词语包括以类似方式操作以完成类似目的的所有等同技术概念。

现在参照附图，其中类似的参考标号代表类似的元件，图1中示出了根据本发明一个实施例用于将一种或多种活性剂施加至宿主的皮肤或粘膜的组件的未装配起来的部件。组件100一般包括外贴片102、外贴片释放层104、内贴片106和内贴片释放层108。外、内贴片102、106以及释放层104、108(它们通常为平状层)彼此装配以形成如下所述的双片组件属性的层叠复合结构。

外贴片102包括柔性胶粘层110和粘着至其上的共同延伸(co-extensive)的保护背衬层112。胶粘层110提供组件100至宿主皮肤或粘膜的主要胶粘。优选地，胶粘层110是适合于与宿主的皮肤或粘膜相接触的压敏胶粘剂，例如皮肤学上可接受的。可选地，胶粘层可与待施加至宿主的活性剂或其它药物相混合。在此情况下，胶粘层110将由活性剂可渗透的材料形成以允许活性剂的施加。

背衬层112优选地是与胶粘层110的底面共同延伸的薄片。因为组件100将被附着至皮肤区域，背衬层112为了装饰的原因可以是肉色的和/或承载有标识标记。背衬层112通常为组件100提供支撑和保护覆层。背衬层112可由一片活性剂不可渗透或可渗透的材料形成。优选地，在活性剂呈现于胶粘层110中时，背衬层112将由活性剂不可渗透的材料形成。

外贴片释放层104在组件100使用之前覆盖胶粘层110的顶面以保护胶粘层免收环境灰尘或其它杂质的钝化，以及相对于胶粘层110和相对于柔性活性剂层122和/或内贴片106的胶粘层126提供活性剂迁移阻挡层(如下将描述)。释放层104的表面积和形状使其足以至少延伸至胶粘层110的周边边缘。释放层104内的开口114暴露下面外贴片102的胶粘层110的一部分顶面。释放层104可形成为单片材料，或者由一个或多个切口120分隔开的多个区段116、118。优选地，释放层104由一片活性剂不可渗透的材料形成从而为内贴片106和外贴片102中的活性剂提供迁移阻挡层。

内贴片106包括柔性活性剂层122和粘着至其底面的共同延伸的活性剂不可渗透的背衬层124。活性剂层122可由与活性剂或药物成分以及可选地活性剂增强剂(enhancer)混合的热塑性聚合物基体形成。用于活性剂层122的聚合物基体具有压敏胶粘剂性质，或者在可选方案中，活性剂层可涂覆有如虚线所示的活性剂可渗透的胶粘层126。

内贴片释放层108可由一个或多个被切口132分隔开的区段128、130形成为与释放层104类似的层。释放层108的表面积和形状使其至少延伸至活性剂层122的顶面的周边。释放层108在组件100使用之前覆盖活性剂层122的顶面以防止活性剂的释放。在活性剂层122具有压敏胶粘剂性质或者覆盖有活性剂可渗透的胶粘层时，释放层108提供了防止由于环境灰尘或其它杂质而钝化的保护。

组件100在图2和3中示出为处于装配关系，其属性为大致平状层构成的层叠复合组件。释放衬料104包括分别可释放的表面115和117，并且因而与外贴片102的胶粘层110的顶面共同延伸接触地可释放地附着至活性剂可渗透背衬层124的外表面，并且因而还相对于任何活性剂和/或胶粘剂，和/或活性剂层122和/或胶粘层126的任何其它成分。

在释放衬料104包括单片材料的情况下，释放覆层必须施加至释放衬料104的两侧。通常采用的释放覆层包括硅、特氟龙、或在释放层的制备中常见的其它适合的这类覆层。这些能包括例如可与硅酮基胶粘剂相容的碳氟化合物和氟硅聚合物(fluorosilicone)覆层。

释放层104中的开口114暴露下面胶粘层110的一部分顶面。内贴片106通过将不可渗透的背衬层124结合至在开114内暴露的胶粘层110而附着至外贴片102。开口114的表面积小于内贴片106的表面积。这样就产生了具有环形部分的内贴片，其属性是包围开口114的片状物，其由于释放衬料104的介入部分而没有结合至胶粘层110。类似地，活性剂层122和/或胶粘层126的周边边缘由一部分释放衬料104与胶粘层110间隔开。其上可释放表面115的存在因而防止了活性剂、胶粘剂或其它材料粘着至释放层104的表面。不可渗透的背衬层124和不可渗透的释放层104因此不仅隔离活性剂层122以在组件100使用之前的存储期间抑制活性剂从活性剂层至胶粘层110的迁移，而且还阻止任何胶粘剂从胶粘层126从内贴片106的边缘迁移从而粘着至释放衬料104事先未释放涂覆的表面以致妨碍释放衬料在使用之前的移除。

通过移除释放层104、108，组件100准备施加至宿主的皮肤或粘膜。为了便于释放层104的移除，优选地释放层的至少一部分延伸超过下面胶粘层110的周边。延伸部分的属性可以是如图3所示围绕胶粘层110整个周边或一部分的翼片或环形部分。这样，释放层104的每个区段116、118可移除以暴露包围着包含活性剂的内贴片106的胶粘层110的顶面。胶粘层110的暴露表面部分将具有足够的表面积在使用期间将组件100粘着至宿主的皮肤或粘膜。借助于切口120分离的结果，区段116、118的移除可分别进行。这使得区段116、118能移除，尽管所述区段包围开口114的一部分介于胶粘层110和内贴片106的不可渗透的背衬层124之间。更显著地，可释放表面115和117在释放衬料104两侧上的存在允许这个操作无缝地进行，并且不会粘着至其任一侧或用户的手指接触到任何胶粘剂。

以类似的方式，通过抓紧区段128、130的延伸部分来将释放层108(其在此情况下仅在其一侧上需要可释放表面，其一侧是面对胶粘层126和/或活性剂层122的一侧)从活性剂层122的顶面上移除。因此可能，并且在一些情况下可期望，释放层108的各个区段128和130具有延伸超过内贴片106周边的延伸部分。例如，参照图3A，其中内贴片释放层108的区段128和130包括大于内贴片106周边的外周边并且还包括延伸的翼片状区段130a和128a，优选地在释放层108的两端处。这样，优选在外贴片释放层104已经移除后，能通过抓紧翼片130a和128a移除内贴片释放层108，以便从而移除其部分128和130。组件100如图4所示粘着至宿主134的皮肤或粘膜，其中胶粘层122与宿主相接触。胶粘剂借助于所述创造性组件施加至的宿主可以是药物或其它活性剂在其上具有期望效果的任何宿主。宿主可以是例如比如人类的哺乳动物，或者在这方面可以是温血或冷血动物。施加活性剂的优点可以是治疗性的或实验性的。本发明的组件100还可用于任何其它有利目的。

释放层108的延伸区段可以如上针对图3A所述的或者针对释放层104所描述的。然而，应当理解到，无需释放层104、108分别延伸超过其下面胶粘层110和活性剂层122的周边。释放层104、108的延伸仅仅是便于在应用组件100之前由用户将释放层移除。

组件100的各个部件已经示出为矩形形状，这仅是为了示例的目的。将能理解到，组件100及其部件可具有任何其它形状，比如方形、圆形、椭圆形等。例如，外贴片102可具有方形形状，而内贴片106可为圆形。另外，本发明无需开口114为矩形，并且其可以呈多边形形状，比如举例来说六边形形状或者可以形成为释放层104内的多个非连续开口。开口114的一个功能是使得在装配组件100时内贴片106能结合至外贴片102。另外，开口114的表面积相对于内贴片108的表面积限定了内贴片的周边部分的范围，其通过介入之间的释放层104与胶粘层110分开。于是，开口114的尺寸、形状和位置能调整为适应于胶粘剂的迁移，基于例如胶粘剂在活性剂层122内的迁移速率。另外，开口114的尺寸还能应用来实现活性剂在胶粘层之间的迁移；也就是，从胶粘层110通过开口114进入活性剂层122和/或胶粘层126。

参照图5-7，其中公开了适用于将活性剂施加至宿主皮肤或粘膜的组件136的另一实施例。组件136与组件100的一方面不同在于其部件的形状。就此而言，组件136包括圆形外贴片138、方形或矩形外贴片释放层140、圆形内贴片143和圆形内贴片释放层144。

外贴片138包括胶粘层146和共同延伸的外背衬层148。胶粘层146可以为压敏胶粘剂的属性，并且可选地，与将要施加至宿主的活性剂或其它药物混合。在这种场合，背衬层148可以为活性剂不可渗透片材的属性。

释放层140，类似于释放层104，优选地由活性剂不可渗透的片材形成，借助于分别在释放层140的两侧上具有可释放表面153和155，其可释放地粘着至外贴片138的胶粘层146的顶面和内贴片142的活性剂层154(或者可选地胶粘层126)的暴露边缘。释放层140包括暴露胶粘层146一部分顶面的开口150，通过该开口粘着内贴片142。从释放层140的外边缘延伸至开口150的切口152便于释放层140的移除。

内贴片142包括活性剂层154，其可以是聚合物材料连同活性剂或其它成分的混合物以使得具有压敏胶粘剂性质将组件136粘着(至少部分地)至宿主皮肤或粘膜。也就是，组件136可靠地粘着至宿主皮肤或粘膜的总体能力能取决于内贴片142和外贴片138及其胶粘剂。活性剂层154的顶面能涂覆有活性剂可渗透的胶粘层126，但是如同针对图2所示和所述的胶粘层126，这个层能省去，并且在此处是可选的。还能预期，尽管未示出，但是内贴片142可包括速率控制(rate-controlling)聚合物层以提供控制活性剂从内贴片142的表面释放至宿主皮肤或粘膜的速率的手段。速度控制聚合物层可利用任何适合的活性剂可渗透胶粘剂粘着至活性剂层154的表面，比如用于活性剂层154或胶粘层126的。

内贴片142还包括粘着至活性剂层154底面的活性剂不可渗透的背衬层156。不可渗透的背衬层156可利用活性剂层154的压敏胶粘剂性质粘着，或者借助于优选地活性剂不可渗透的胶粘层(未示出)。释放层144，类似于释放层108，可释放地粘着至活性剂层154，或者可选地，内贴片142的胶粘层126，用于防止活性剂的释放和用于保护和防止内贴片在施加至宿主和开始治疗之前对其胶粘剂性质的沾污。因而能看出，释放层144仅需要单个可释放表面，其相应于释放层140的两侧上的可释放表面153或可释放表面155。释放层144与内贴片142的活性剂层154或胶粘层126相接触的相对侧面因而无需可释放表面，因为其不会与需要由此释放的任何表面相接触。

释放层140的一部分介于内贴片142的一部分底面和外贴片138的胶粘层146的顶面之间。内贴片142、释放层140和外贴片138对齐并彼此叠置以形成一组件，其中释放层140的环形部分介于内贴片142的外边缘和释放层开口150的内边缘之间。分隔内贴片142外边缘和开150内边缘的这个环形区域将活性剂层154与胶粘层146隔开以防止其间任何活性剂的迁移。类似地，可释放表面153在释放衬料140上表面中的存在防止了胶粘层126(更具体地胶粘层126的暴露边缘)上出现任何胶粘剂，用于将内贴片142胶粘地附着至释放层140的表面153。在移除释放层140时，胶粘层146的顶面的环形部分在内贴片142的周边周围暴露。胶粘层146提供足够的胶粘以将组件136粘着至宿主皮肤或粘膜。组件136的胶粘可选地能通过让内贴片142具有压敏胶粘性质或结合有活性剂可渗透的胶粘层126来增强。

如前所述，活性剂或药物包含在活性剂层122、154内，并且可选地在胶粘层110、146内。活性剂可以是例如全身性或局部药物。如果希望，能采用各种活性剂及其混合物。穿过宿主皮肤或粘膜的任何药物能用于本发明的组件中的内部应用，只要药物将穿过出现的可渗透胶粘层。活性剂和热塑基体聚合物能在挤出机中熔化混合并且然后通过挤压形成入活性剂层122、154或胶粘层110、146。可以预期结合活性剂的其它已知工艺，比如溶剂混合。

用于由本发明的组件施加的适合的全身性药物包括精神药剂，比如烟碱、咖啡因、麦索卡、美非舍平、***醇(比如THC)等；镇静剂，比如安定、甲吡四环素、乌达西泮、羟戊丁氨酯、美氯西泮、巴比妥等；抗抑郁剂，比如阿密曲替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、尼阿拉米、美利蒽、马普兰等；抗惊厥药，比如***、叉颠宁、甲琥胺、2-乙基-2-苯基丙二酰胺(PEMA)、苯妥英等；类固醇，比如***、睾酮、孕二醇、孕酮、***、促蛋白合成类固醇等；止痛剂，包括比如可待因、***、芬太奴、analorphine、demeral等之类的麻药止痛剂，以及比如之类的醋氨酚、阿司匹林等之类的止痛剂；抗菌剂，比如硫康唑、西卡宁、磺胺嘧啶银、bentiacide等；镇定剂，比如阿普***、氨甲丙二酯等；抗肿瘤剂，比如sulfosfamide、链黑菌素等；以及抗生素，比如四环素、青霉素、链脲佐菌素等。

呈现的活性剂的数量足以提供活性剂至所需宿主的药效或生理学上的有效剂量速率。这个数量能由本领域技术人员易于确定而无需进行如下例子中所示的实验。

本发明的组件100、136可选地包括速率控制聚合物层。适合用作速率控制聚合物层的聚合物是本领域常规的并且无需在这里具体描述。一些优选材料包括例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、共聚多酯(例如HYTREL)和聚氨酯。

活性剂渗透通过速率控制聚合物层的速率取决于比如活性剂对于聚合物层的亲和力、活性剂的分子尺寸、载体层的聚合物结构和层的厚度之类的因素。因此，适合的速率控制聚合物材料及其厚度取决于所使用的活性剂和期望的渗透速率。聚合物层及其厚度的选择提供了用于控制通向皮肤或粘膜的剂量速率的手段，如果希望的话。

而且，促进活性剂渗透穿过皮肤的增强剂可包括在任一活性剂层122、154、速率控制聚合物层或活性剂可渗透的胶粘层(如果有的话)中。增强剂可通过溶剂混合，或者更优选地通过熔化混合来结合入这些层，使用利用来将活性剂结合入任一活性剂层122、154或胶粘层110、146的相同工艺，所述胶粘层也可包括增强剂。

适合的增强剂包括美国专利No.4,573,996所描述的那些，比如下面的增强剂：具有6至12个碳原子的一价、饱和和未饱和的脂肪族和环脂族醇，比如环己醇、月桂醇等；脂肪族和环脂族烃，比如矿物油；环脂族和芳族醛和酮，比如环己酮；N，N-二(低烷基)乙酰胺，比如N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-(2-羟乙基)乙酰胺等；脂肪族和环脂族酯，比如豆蔻酸异丙酯和十二烷酸二羟丙基酯；N，N-二(低烷基)亚砜，比如癸甲基亚砜；香精油；硝化脂肪族和环脂族烃，比如N-甲基-2-吡咯烷酮、氮酮；水杨酸盐、聚烷撑二醇硅酸盐；脂族酸，比如油酸和月桂酸；萜烯，比如桉叶油素；表面活性剂，比如月桂烷硫酸酯钠；硅氧烷，比如六甲基硅氧烷；以上材料的混合物；等等。

背衬层124、156优选地由对其能接触的层(例如活性剂层122、154，胶粘层110、146以及包含在其中的活性剂或成分、胶粘剂等)基本上不可渗透的材料或材料组合制成。就这一点而言，主要目的是防止活性剂或成分迁移或渗透穿过内贴片106、142的背衬层124、156进入下面的胶粘层110、146。背衬层112、148也可由活性剂不可渗透的类似材料制成，尤其在活性剂也出现在胶粘层110、146中时。背衬层112、148无需活性剂不可渗透，尤其在胶粘层110、146中没有活性剂时。因而，无需在所有情况下背衬层112、148都是活性剂不可渗透的。

不可渗透意味着在组件的正常使用和存储期间与所述背衬层或部件相接触的其它部件不会明显渗透穿过所述层或部件。背衬层的一些适合材料包括，例如，玻璃纸、醋酸纤维素、乙基纤维素、塑化醋酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚对苯二甲酸亚戊基酯、聚氯乙烯、尼龙、聚乙烯、聚丙烯和聚偏二氯乙烯(例如SARAN)、或其组合/层叠体。

组件100、136包括附着至组件的释放衬料，比如在将要粘着至宿主皮肤或粘膜的表面处。释放衬料可由适合用于背衬层的相同材料制成，只要它们是活性剂不可渗透的。更明显地，释放衬料104、140必须在其两个表面上都包括可释放表面。这些释放衬料因而可通过例如用其表面上的硅酮、聚四氟乙烯或其它适合覆层进行常规处理而从胶粘层或活性剂层上移除或释放。这些释放衬料104、140的两个表面上这种覆层的应用因而不仅实现了易于从外贴片上胶粘层110、146的表面上释放的目的，而且还允许从出现在内贴片106、142上的任何胶粘剂或其它这类材料释放，比如将沿着其外边缘或表面出现的。组件100、136从释放衬料的移除也可通过保护层的机械处理来提供，例如通过给保护衬料压花。

虽然用于本发明的内和外贴片之间的释放衬料必须在其两个表面上都包括可释放表面，但是这能以多种方式实现。如上所述，在其中采用单片材料的实施例中，释放覆层施加至该片材的两个表面。释放覆层能应用至单个片材，或者，在其一个表面上具有可释放表面的常规释放衬料能改变为在其相对侧面上包括第二释放表面。但是，在可选方案中，本发明的释放衬料104、140能由两个或更多片材产生。在其中例如使用两个片材的实施例中，两个分离的常规单侧释放衬料膜能附着起来，从而产生在任一表面上具有释放覆层的层叠片材。另外，两个未涂覆的片材能附着起来并且然后在附着之后在其两个外表面上产生可释放的表面。上面所有给制造商提供了额外的灵活性，其能将各种市场上可买到的释放膜或定制的释放膜同步地或在分开的操作中应用于一个表面或两个表面，等等。

在单片或多片释放衬料104、140的情况下，在本发明的一个优选实施例中，可以将相同或不同的释放覆层施加于衬料的两侧。因而能为具体目的选择性地改变释放衬料一侧或两侧的释放特性。例如，在将覆层胶粘剂层叠至其上时，可以预测何种结合对于从其上移除具有较轻或较重的释放力。这样，在由不同的材料构造多层层叠体或构建共用胶粘剂的多层时，例如能将干燥的膜与新的基片隔开或应用于其上。因此，在量化具体释放力或区分释放衬料104、140的两侧上的释放力时，可以常规地利用标准的胶带和建议基于将该胶带从释放衬料上剥离所需力的标准测量。另一方面，将成品的层分离所需的剥离力能直接量化和制表，如果希望的话。

在本发明其中采用层叠构造的一个具体实施例中，层叠体中的一层能是市场上可买到的单侧释放膜，其具有透明的构造。其又附着至第二层叠体上，第二层叠体也可以是市场上可买到的膜(具有或不具有释放覆层)，但是其可以是着色或不透明的释放膜。在一个具体实施例中，例如，第二或不透明释放膜可印刷在其非释放表面上(在施加释放剂之前或之后，如果需要施加释放剂的话)。这样，所得到的产品是印刷的两侧释放膜，其中印刷通过上述第一透明的单侧释放膜上的释放覆层可见。

在本发明中用作活性剂不可渗透胶粘剂的适合压敏胶粘材料包括一些天然橡胶和合成橡胶胶粘剂以及可交联层叠胶粘剂。适合天然橡胶胶粘剂的例子包括B.F.Goodrich公司的R-1072、CL.Hathaway的No.735以及Evans St.Clair的No.5702。合成橡胶胶粘剂的例子包括Jowat公司的Jowatherem 270-00和Jowatherem S-3202，以及NationalStarch的70-9416。其它适合的层叠胶粘剂包括Dow Corning层叠硅酮胶粘剂和Lord公司Tycel 7900系列层叠胶粘剂。还预期丙烯酸共聚物，比如可从新泽西州Bridgewater的National Starch& Chemical公司购得的那些，商标为DURO-TAK 87-2516和DURO-TAK 87-2287。对大多活性成分最不可渗透的胶粘剂是可交联的层叠胶粘剂，这对于本领域技术人员而言是公知的。

活性剂可渗透的胶粘层优选地是压敏胶粘剂。允许药物贯穿其中迁移的公知的、皮肤学上可接受的、压敏胶粘剂能用于本发明中。一些适当的可渗透胶粘剂包括丙烯酸或甲基丙酸烯树脂，比如烯酸或甲基丙酸的醇酯聚合物，比如n-丁醇、异戊奎、2-甲基丁醇、1-甲基-丁醇、1-甲基-戊醇、2-甲基戊醇、3-甲基戊醇、2-乙基-丁醇、异辛醇、n-癸醇、或n-十二烷醇、单独或与乙烯未饱和单体共聚，比如丙烯酸、甲基丙酸烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷氧基甲基丙烯酰胺、N-烷氧基甲基甲基丙烯酰胺、N-t-丁基-丙烯酰胺、衣康酸、醋酸乙烯酯其中烷基组具有10-24个碳原子的N-分支烷基马来酰胺酸、乙二醇二丙烯酸酯、或者这些单体的混合物；聚氨酯弹性体；乙烯基聚合物，比如聚乙烯醇、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯；尿素甲醛树脂；苯酚甲醛树脂、间苯二酚甲醛树脂；纤维素衍生物，比如乙基纤维素、甲基纤维素、硝化纤维素、纤维素醋酸丁酸酯和羧甲基纤维素；以及天然胶，比如瓜尔胶、***胶、果胶、淀粉、destria、白明胶、酪素等。

其它适合的压敏胶粘剂包括聚异丁烯压敏胶粘剂、橡胶压敏胶粘剂和硅酮压敏胶粘剂。胶粘剂也可与本领域公知的增粘剂和稳定将相复合。

对于其活性剂渗透性而言优选的胶粘剂包括丙烯酸共聚物胶粘剂，比如Avery化学公司的AS-351 HSX，优选地覆层重量在75和126g/m2之间。这个压敏胶粘剂是提供永久胶粘膜的可交联聚合物。

也能用于这些目的的其它胶粘剂包括由National Starch &Chemical公司出售的标识为DURO-TAK 80-1054的丙烯酸压敏胶粘剂。这种胶粘剂具有47.5％的固体含量，粘性为3000cps、塑性(Williams)为2.9mm。其通常与包括乙酸乙酯、庚烷、异丙醇和甲苯的溶剂***一起使用。另一种这类胶粘剂由UCB集团出售，标识为GELVA Multipolymer Emulsion 2484，并且包括稳定的丙烯酸水乳剂压敏胶粘剂，其具有59％的固体成分和1500酯2300cps的粘性。其它丙烯酸胶粘剂的例子包括UCB的Gelva 788和733、CL-Hathaway的PS-41、H.B.Fuller的Vr-0833、Morton Chemical的Adcot 73A207A、National Starch的No.80-2404，No.80-1054，No.72-9056和No.72-9399、Rohm& Haas的No.E-2015，No.E-2067和No.E-1960、Uniroyal公司的M-6112和W.R.Grace的Daratak 74L。适合的橡胶胶粘剂包括NationalStarch的Duro-Tak 36-6172和Morton Chemical的Morstik 118。适合的硅酮胶粘剂的例子是Dow Corning的7-4502。

用于与皮肤和粘膜接触的可渗透胶粘层的宽度(即表面积)和厚度给活性剂或活性剂增强剂提供足够的渗透性，充分地粘着至皮肤或粘膜，并且提供适合的表面积以允许通向皮肤或粘膜的期望剂量速率。这些宽度和厚度是本领域常规的并且因此在这里无需具体描述。

活性剂层122、154优选地是单片聚合活性剂载体层。因而，实际上，这些单片活性剂载体层通过熔化混合与活性剂或药物成分或活性剂增强剂或两者相混合，并且基本上包括热塑性聚合物基体。然而，预期将活性剂与基体聚合物在常用溶剂中混合并然后蒸发溶剂以形成塑料膜的单片聚合物基体载体层。如同本领域技术人员易于理解到的，熔化混合步骤需要使用热塑性聚合物，也就是，在暴露于热时软化和熔化并且然后在冷却时返回至其原始状态的一种。适合的热塑性基体聚合物是热塑性聚氨酯，包括聚醚型聚氨酯。这些包括这种市售聚氨酯成分，比如Dow化学公司的PELLETHANE，包括其2363-80AE等级；K.J.Quin的Q-THANE；B.F.Goodrich的ESTANE；Mobay化学公司的TXIN；以及其它。

适合的热塑性基体聚合物还包括各种聚酯，比如各种环状聚酯的共聚物，包括DuPont的HYTREL，包括其4056等级，以及GeneralElectric的LOMOD，这两者分别是聚酯预聚物和聚对苯二甲酸丁二酯和聚对苯二甲酸聚异丁烯的共聚物，以及Eastman Chemical的PCCE。其它适合的聚合物包括乙烯甲基丙烯酸和丙烯酸共聚物。例如，商标为NUCREL 699的乙烯甲基丙烯酸特别适合作为热塑性基体聚合物。

本发明的组件100、136的各个层可通过本领域常规的方法组合起来以形成层叠体。一个这样的工艺包括借助于将通过挤出形成聚合物层的这两个成分熔化混合来组合活性剂和热塑性基体聚合物。另一个已知工艺称为溶剂混合工艺，其使用溶剂化的成分，这些成分形成涂覆到基片(比如释放衬料)上并且随后干燥的混合物。熔化混合工艺在美国专利No.6,010,715中更具体地描述，该专利的内容通过参考结合于此。

还有各种已知材料可在本发明的组件100、136的构造中用于背衬层、释放层、胶粘层、活性剂层、压敏胶粘层、活性剂可渗透胶粘层、活性剂不可渗透胶粘层、活性剂不可渗透层、活性剂可渗透胶粘层等。适合的材料在美国专利No.5,064,422、No.5,123,900、No.5,503,844和No.5,948,433中公开，这些专利的内容通过参考结合于此。

参照图8-10，其中示出了通过溶剂混合工艺制造组件100、136的方法的一个例子。对于组件100，活性剂层122通过将比如具有压敏胶粘剂性质的溶剂化聚合物材料与将要施加至宿主皮肤或粘膜的活性剂相混合来形成。活性剂聚合混合物涂覆到释放衬料上、干燥、与活性剂不可渗透背衬层层叠、并缠绕到连续供应辊160上。释放衬料与活性剂层分离并背切以形成切口132，而活性剂层被模切成内贴片106的期望尺寸和形状。释放衬料和活性剂层重新接合，之后移除外面的活性剂层。

在如图9所示类似的溶剂混合工艺中，形成胶粘层110的压敏胶粘剂基体材料涂覆到两侧具有释放特性的释放衬料上、干燥、与背衬层层叠、并缠绕以形成供应辊162。释放衬料从胶粘层移除、模切以形成开口114并背切以形成切口120。释放衬料和胶粘层重新接合，之后移除废的胶粘层。

参照图10，被支撑的活性剂层122在连续过程中与支撑胶粘层110对齐叠加并重合，并且通过释放衬料中的开口与之附着。用于活性剂层的释放衬料被切割至适合的尺寸和形状，此后是剪切工艺，用来切断外贴片释放层以形成完整的组件100。

将理解到，上述参照图8-10对组件100、136制造方法的描述仅是一个示例性的例子。就这点而言，显然可以预期组件100、136的其它制造方法，并且因此，所述方法并不解释为对本发明范围的限制。

本发明还发现了重要的用途，处理叠置胶粘单元的更普遍应用。参照例如图11，其中示出了潜在多个胶粘单元的两个，每个都包括含有胶粘剂的贴片或条带162，贴片或条带162由其上沉积有胶粘层170的背衬层172构成。然后将释放层164应用于这些层的每个的胶粘剂表面上。这些释放层164每个因而包括单片材料、材料层叠体、或多个能由一个或多个切口180分开的区段166，168。当这些单元处于叠置构造时，比如在其制造期间，每个释放层164的下表面167与每个胶粘剂涂覆层162上的胶粘层170的上表面相接触。然而，根据本发明，这些释放层164每个的上表面还包括其两个部分166和168上的释放覆层。这个层将与含有胶粘剂的贴片上的背衬层172相接触，但是经过单元边缘周围并与释放层164的上表面166和168相接触的任何胶粘剂170现在将不会粘着至该表面，如果允许这种情况出现则会中断制造过程。这样，能防止各个单元和释放衬料任何表面的任何意外粘着。另外，通过仔细地选择释放层164的上和下表面167和166、168上的释放程度，能清楚地控制单元怎样彼此分离，需要多大的力等。

利用本发明的另一例子能通过考虑在包装之前模切的中间透皮***制造步骤示出。在期望模切各个***但是又希望在分开的操作中包装这些***时，模切***可在移除废的胶粘层之后重新缠绕在连续释放衬料上。当胶粘剂倾向于与辊中相邻页(leaf)的连续释放衬料的背衬相接触时，当辊在随后处理步骤期间解开时***可能扭曲或损坏。所述在两侧上具有释放剂的释放层将防止辊的相邻页彼此粘着。

尽管这里已经参照具体实施例描述了本发明，但是将理解到，这些实施例仅是本发明原理和应用的示例。因此将理解到，在不脱离本发明如所附权利要求所限定的精神和范围之下，可对示例性实施例做出很多变型并且可建议其它布置。

工业实用性

本发明提供了用于将活性剂应用至患者或宿主的透皮贴片***，其中内和外贴片提供有外贴片中的活性剂并且其中包含活性剂的环形翼片完全与下面的贴片部分隔开。从而产生用于施加所有活性剂的更加有效的***。

Claims (31)

1.一种用于胶粘地附着至宿主皮肤或粘膜的组件，所述组件包括：包括内表面和外表面的外背衬层、布置在所述外背衬层的内表面上的第一胶粘层、内背衬层、以及布置于所述第一胶粘层和所述内背衬层之间的中间释放衬料，所述中间释放衬料包括内表面和外表面，所述中间释放衬料的所述内表面和所述外表面都包括可释放表面。

2.根据权利要求1的组件，其中所述中间释放衬料包括至少一个开口区域，并且，所述第一胶粘层包括在所述至少一个开口区域处粘着至所述内背衬层的部分。

3.根据权利要求1的组件，其中所述中间释放衬料包括单个片材，并且所述可释放表面布置于所述单个片材的两侧上。

4.根据权利要求1的组件，其中所述中间释放衬料包括层叠体，该层叠体包括至少一对彼此固定的片材，所述一对片材的每个片材包括内表面和外表面，所述一对片材的所述内表面彼此对合并且所述一对片材的每个所述外表面包括所述可释放表面。

5.根据权利要求1的组件，其中所述中间释放衬料包括活性剂不可渗透的材料。

6.根据权利要求5的组件，其中所述中间释放衬料可释放地附着至所述第一胶粘层和所述内背衬层。

7.根据权利要求1的组件，其中所述第一胶粘层包括用来将所述组件附着至所述宿主的皮肤或粘膜的压敏胶粘材料。

8.根据权利要求4的组件，其中所述一对片材中的至少一个片材包括透明片材。

9.根据权利要求8的组件，其中所述一对片材中的另一个片材包括不透明片材。

10.根据权利要求9的组件，包括在所述一对片材中的另一个片材的内表面上的印刷材料。

11.一种用于处理多个胶粘剂涂覆元件的***，所述***包括：第一胶粘剂涂覆元件，其包括具有内表面和外表面的外背衬层以及布置于所述外背衬层的所述内表面上的第一胶粘层；包括内表面和外表面的第二胶粘剂涂覆元件，所述第二胶粘剂涂覆元件的所述内表面包括内背衬层；以及布置于所述第一胶粘层和所述第二胶粘剂涂覆元件的所述内背衬层之间的中间释放衬料，所述中间释放衬料包括内表面和外表面，所述中间释放衬料的所述内表面和所述外表面都包括可释放表面。

12.根据权利要求11的***，其中所述中间释放衬料包括单个片材，并且所述可释放表面布置于所述单个片材的两侧上。

13.根据权利要求11的***，其中所述中间释放衬料包括层叠体，该层叠体包括至少一对彼此固定的片材，所述一对片材的每个片材包括内表面和外表面，所述一对片材的所述内表面彼此对合并且所述一对片材的每个所述外表面包括所述可释放表面。

14.根据权利要求11的***，其中所述第一和第二胶粘剂涂覆元件中的至少一个适于包括用于释放至宿主皮肤或粘膜的活性剂。

15.根据权利要求11的***，其中所述中间释放衬料包括活性剂不可渗透的材料。

16.根据权利要求11的***，其中所述中间释放衬料可释放地附着至所述第一胶粘层和所述第二胶粘剂涂覆元件的所述内背衬层。

17.根据权利要求11的***，其中所述第一胶粘层包括压敏胶粘材料。

18.根据权利要求11的***，其中所述中间释放衬料的所述内表面上的所述可释放表面具有第一释放力，并且所述中间释放衬料的所述外表面上的所述可释放表面具有第二释放力，并且所述第一和所述第二释放力彼此不同。

19.用于制造一种胶粘地附着至宿主皮肤或粘膜的组件的多个叠置部件，包括：第一多个外背衬层，其包括内表面和外表面以及布置于所述多个外背衬层的所述内表面上的第一胶粘层；以及包括内表面和外表面的第二多个中间释放衬料，所述多个中间释放衬料的所述内和外表面都包括可释放表面，使得所述第一多个外背衬层和所述第二多个中间释放衬料能叠置起来而没有彼此粘着。

20.根据权利要求19的多个叠置部件，其中所述中间释放衬料包括单个片材，并且所述可释放表面布置于所述单个片材的两侧上。

21.根据权利要求19的多个叠置部件，其中所述中间释放衬料包括层叠体，该层叠体包括至少一对彼此固定的片材，所述一对片材的每个片材包括内表面和外表面，所述一对片材的所述内表面彼此对合并且所述一对片材的每个所述外表面包括所述可释放表面。

22.根据权利要求19的多个叠置部件，其中所述第一胶粘层包括用来将所述组件附着至所述宿主的皮肤或粘膜的压敏胶粘材料。

23.根据权利要求21的多个叠置部件，其中所述一对片材的至少一个片材包括透明片材。

24.根据权利要求23的多个叠置部件，其中所述一对片材中的另一个片材包括不透明片材。

25.根据权利要求24的多个叠置部件，包括在所述一对片材中的另一个片材的内表面上的印刷材料。

26.一种用于生产在制造用于附着至宿主皮肤或粘膜的组件中使用的胶粘层的方法，所述方法包括将胶粘层涂覆到具有第一表面和第二表面的释放衬料上，所述第一和第二表面都包括可释放表面，将背衬层层叠到所述释放衬料的所述第一表面上，将所述释放衬料从所述胶粘层暂时移除，模切所述释放衬料，以及将所述释放衬料重新接合至所述背衬层。

27.根据权利要求26的方法，其中所述模切包括将所述释放衬料切割为多个释放衬料部分。

28.根据权利要求27的方法，其中所述模切包括在所述释放衬料中冲出开口。

29.根据权利要求26的方法，包括干燥所述涂覆的释放衬料。

30.根据权利要求26的方法，包括从所述胶粘层移除废料。

31.根据权利要求26的方法，包括将所述重新接合的释放衬料和所述背衬层缠绕到辊上。

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