CN101318960B - 醋酸双环胍合成方法及催化合成聚丙交酯和聚丝氨酸吗啉二酮 - Google Patents
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Abstract
一种醋酸双环胍及其合成方法以及催化合成聚丙交酯和聚丝氨酸吗啉二酮。所述的醋酸双环胍具有如下结构，是由双环胍与醋酸在无催化剂、水溶剂中直接反应合成。本发明采用醋酸双环胍为催化剂，催化L-丙交酯(LLA)、D，L-丙交酯(DLLA)或(3S)-3-苄氧甲基-6-甲基-吗啉二酮(BMMD)的本体活性开环聚合反应，合成数均聚合度为120-280和窄分子量分布的聚L-丙交酯(PLLA)、聚D，L-丙交酯(PDLLA)和数均聚合度为120-150的聚丝氨酸吗啉二酮(PBMMD)。PBMMD可用于制备乳酸-丝氨酸共聚物。催化剂醋酸双环胍为无金属、无毒有机化合物，生产成本低、工艺操作简便、无污染，产品产率高(≥95％)、产品纯度高(≥98％)；所合成的生物降解聚合物具有高度的生物安全性。
Description
【技术领域】
本发明属于医用生物降解材料技术领域，涉及医用生物降解性聚合物的催化合成方法。
【背景技术】
近年来，随着医药及生物医学科学的迅猛发展，国内外对具有优良生物相容性和生物安全性的医用生物降解材料的需求在急剧增长。生物降解聚合物(聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸氨基酸共聚物等)合成需要使用催化剂，商品化医药降解聚合物的合成采用辛酸亚锡(2-乙基己酸锡)为催化剂。近年来，世界各国科学家的研究已充分证明辛酸亚锡具有细胞毒性，由于聚合反应后无法将含锡催化剂从聚合物中彻底去除，从而给此类生物降解聚合物用作人类药用、医用材料时留下安全性隐患。因此，研究开发无锡、无毒化合物作为催化剂已成为生物医用材料合成领域的一个新的挑战。南开大学高分子化学研究所暨“***功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其实验室成员在国家自然科学基金(No20474030)的资助下，于国内外首次设计并合成了一种无毒、无金属的醋酸双环胍催化剂(TBDA)，用于催化丙交酯[L-丙交酯(LLA)、D，L-丙交酯(DLLA)]和丝氨酸吗啉二酮(BMMD)的活性开环聚合反应合成医用生物降解性聚丙交酯(PLLA，PDLLA，也称聚乳酸)和聚丝氨酸吗啉二酮(PBMMD)。聚丝氨酸吗啉二酮经催化氢解后可制成L-乳酸-L-丝氨酸交替共聚物[英文缩写：P(LLA-LSE)]，此类氨基酸-乳酸共聚物在组织工程和药物控释方面有重要用途(如用作细胞等生物活性物种的载体、肽类药物的载体等)。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种无毒、无金属的醋酸双环胍化合物及其合成方法，以及应用醋酸双环胍催化合成聚丙交酯及聚丝氨酸吗啉二酮的工艺方法。
本发明提供的醋酸双环胍TBDA，具有如下结构：
TBDA 。
本发明所述的醋酸双环胍是由双环胍(学名：1，5，7-三氮双环[4，4，0]-5-癸烯，英文名：1，5，7-triazabicyclo[4，4，0]dec-5-ene，英文缩写TBD)与醋酸(英文缩写AA)直接反应合成。
催化剂醋酸双环胍(TBDA)合成的具体实施路线是：
TBD AA TBDA
其制备工艺过程为：将一定量的双环胍(TBD)加到Schlenk烧瓶中，严格驱除烧瓶中的空气后，在氩气氛下加入水为溶剂，再加入与双环胍等摩尔量的醋酸(AA)，于25-100℃反应2-12小时。反应后冷至室温，减压蒸馏除去水，将所得固体于室温真空干燥12-60小时，得到白色的固体即为醋酸双环胍(TBDA)产品。优选的反应条件是，于80℃反应8小时，在该反应条件下产率达95％以上。
其代表性制备工艺为：将双环胍(TBD)0.5127g(3.69mmol)置于反应器中，重复抽真空-充氩气三次后，在氩气氛下向反应器中加入3ml蒸馏水，室温下双环胍完全溶解后，向反应器中加入0.21mL(3.69mmol)醋酸，在80±1℃下反应8小时。冷至室温后，减压蒸馏除去水份，固体于真空下干燥24小时得到白色固体醋酸双环胍，产率95％，产品纯度≥98％。
本发明采用醋酸双环胍(TBDA)为催化剂，进行如结构式所示的环酯类单体L-丙交酯(LLA)、D，L-丙交酯(DLLA)和(3S)-3-苄氧甲基-6-甲基-吗啉二酮(丝氨酸吗啉二酮)(BMMD)的催化本体活性开环聚合反应，合成数均聚合度为120-280和窄分子量分布的医用生物降解性聚丙交酯(PLLA，PDLLA)或数均聚合度为120-150的聚丝氨酸吗啉二酮(PBMD)。
LLA DLLA BMMD
醋酸双环胍催化合成PLLA，PDLLA、PBMD化学反应方程式如下：
式中，M1独立选自丙交酯：LLA或DLLA，n为120-280；
M2独立选自：BMMD，n为120-150。
聚丙交酯(PLLA，PDLLA)的具体合成过程包括：
第一、将单体丙交酯M1及醋酸双环胍化合物加到反应釜中，单体与醋酸双环胍的摩尔比为：50/1～200/1，经三次真空-充氩气操作后，于真空下95～150℃反应3～60分钟后，用丙酮溶解生成的聚合物，再将溶液缓慢滴到蒸馏水中以沉淀出聚合物；
第二、上步得到的沉淀物过滤后，将沉淀物在40℃下真空干燥24小时，得到数均聚合度为120-280和分子量多分散性指数PDI＝1.10-1.30的聚丙交酯；
其中，聚丙交酯是聚L-丙交酯PLLA或聚D，L-丙交酯PDLLA。
优选的聚合反应条件是95～100℃反应25-45分钟，聚合物产率可达到96％。
聚丝氨酸吗啉二酮的具体合成过程包括：
第一、将单体丝氨酸吗啉二酮M2及醋酸双环胍化合物加到反应釜中，单体与醋酸双环胍的摩尔比为：100/1，经三次抽真空-充氢气操作后，于真空下及130～150℃反应3～10分钟，用二氯甲烷溶解生成的聚合物，将溶液缓慢滴到***中以沉淀出聚合物；
第二、过滤后将沉淀物在40℃下真空干燥24小时，得到数均聚合度为120-150和分子量多分散性指数PDI＝1.20-1.33的聚丝氨酸吗啉二酮PBMMD。
优选的聚合反应条件是丝氨酸在140～150℃下反应5-10分钟，聚合物产率可达到93％。
聚合物分子量测定方法：以DMF为溶剂，μ-Styragel填充柱，室温下以Waters-410凝胶渗透色谱仪(GPC)测定所合成聚合物分子量(以单分散性聚苯乙烯为标样并经普适值校正)。
本发明的优点和有益效果：1.聚合反应催化剂醋酸双环胍(TBDA)的合成采用无催化剂、水溶剂中直接合成法，工艺操作简便，无污染；2.醋酸双环胍生产成本低、产品产率高(≥95％)、产品纯度高(≥98％)；3.所合成醋酸双环胍(TBDA)对丙交酯(LLA、DLLA)及丝氨酸吗啉二酮单体(BMMD)本体开环聚合反应，具有极高的催化活性。对丙交酯本体聚合反应当单体/TBDA初始摩尔比为100/1，在100℃反应60分钟可达完成(单体转化率≥96％)；对丝氨酸吗啉二酮本体聚合反应在140℃反应10分钟可达完成(单体转化率≥93％)；4.合成所得聚合物具有高度的生物安全性；5.聚合物分子量可根据需求设计，而且分子量分布窄(分子量多分散性指数PDI：1.10-1.33)。
【具体实施方式】
实施例1醋酸双环胍的制备
将双环胍(TBD)0.5127g(3.69mmol)置于反应器中，重复抽真空-充氩气三次后，在氩气氛下向反应器中加入3ml蒸馏水，室温下待双环胍完全溶解后，向反应器中加入0.21mL(3.69mmol)醋酸，在80℃下反应9小时。停止反应冷至室温，减压蒸馏除去水，真空干燥24小时得到白色固体醋酸双环胍，产率为88.0％，产品纯度≥98％。
实施例2醋酸双环胍的制备
将双环胍(TBD)0.5026g(3.61mmol)置于反应器中，重复抽真空-充氩气三次后，在氩气氛下向反应器中加入3ml蒸馏水，室温下待双环胍完全溶解后，向反应器中加入0.20mL(3.61mmol)醋酸，在80℃下反应7小时。停止反应冷至室温，减压蒸馏除去水，真空干燥24小时得到白色固体醋酸双环胍，产率为90.5％，产品纯度≥98％。
实施例3醋酸双环胍催化合成聚L-丙交酯(本例及以下合成聚丙交酯的反应条件对聚丝氨酸吗啉二酮同样适用，不再另行举例，下同)
分别称取1.000g(6.90mmol)L-丙交酯和醋酸双环胍0.0138g(0.0690mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于100℃油浴中反应50min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：87.09％，Mn＝3.9×104，PDI＝1.15。
实施例4醋酸双环胍催化合成聚L-丙交酯
分别称取1.000g(6.90mmol)L-丙交酯和醋酸双环胍0.0138g(0.0690mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于110℃油浴中反应45min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：96.1％，Mn＝2.3×104，PDI＝1.10。
实施例5醋酸双环胍催化合成聚L-丙交酯
分别称取1.000g(6.90mmol)L-丙交酯和醋酸双环胍0.0276g(0.1389mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于110℃油浴中反应20min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：90.8％，Mn＝1.9×104，PDI＝1.15。
实施例6醋酸双环胍催化合成聚L-丙交酯
分别称取1.000g(6.90mmol)L-丙交酯和醋酸双环胍0.0069g(0.0347mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于100℃油浴中反应45min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：93.6％，Mn＝3.4×104，PDI＝1.20。
实施例7醋酸双环胍催化合成聚L-丙交酯
分别称取1.000g(6.90mmol)L-丙交酯和醋酸双环胍0.0138g(0.0690mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于100℃油浴中反应25min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：92.8％，Mn＝2.7×104，PDI＝1.11。
实施例8醋酸双环胍催化合成聚D，L-丙交酯
分别称取1.000g(6.90mmol)D，L-丙交酯和醋酸双环胍0.0138g(0.0690mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于110℃油浴中反应45min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：90.2％，Mn＝2.4×104，PDI＝1.14。
实施例9醋酸双环胍催化合成聚D，L-丙交酯
分别称取1.000g(6.90mmol)D，L-丙交酯和醋酸双环胍0.0138g(0.0690mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，将反应釜置于130℃油浴中反应25min。反应后用3mL丙酮溶解聚合物，缓慢滴到蒸馏水中以沉出聚合物，过滤除去蒸馏水，所得固体40℃下真空干燥24小时。产率：93.4％，Mn＝3.2×104，PDI＝1.30。
实施例10醋酸双环胍催化合成聚丝氨酸吗啉二酮(本例及以下合成聚丝氨酸吗啉二酮的反应条件对聚丙交酯同样适用，不再另行举例，下同)
分别称取丝氨酸吗啉二酮(BMMD)0.4000g(1.61mmol)和醋酸双环胍3.20mg(0.0160mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，置于150℃油浴中反应15分钟。反应后用1mL二氯甲烷溶解聚合物，缓慢滴到***中以沉出聚合物，过滤除去***，所得固体40℃下真空干燥24小时即得产品聚丝氨酸吗啉二酮(PBMMD)。产率：92.0％，Mn＝3.2×104，PDI＝1.33。
实施例11醋酸双环胍催化合成聚丝氨酸吗啉二酮
分别称取丝氨酸吗啉二酮(BMMD)0.4000g(1.61mmol)和醋酸双环胍3.20mg(0.0160mmol)置于反应釜中，经三次真空-氩气操作后密封反应釜，置于150℃油浴中反应3min。反应后用1mL二氯甲烷溶解聚合物，缓慢滴到***中以沉出聚合物，过滤除去***，所所得固体40℃下真空干燥24小时即得产品聚丝氨酸吗啉二酮(PBMMD)。产率：93.7％，Mn＝3.3×104.PDI＝1.22。
Claims (6)
1.一种醋酸双环胍TBDA，具有如下结构：
2.一种权利要求1所述的醋酸双环胍的合成方法，其特征在于：所述的醋酸双环胍是由双环胍与醋酸直接反应合成，
该合成反应是将双环胍加到Schlenk烧瓶中，严格驱除烧瓶中的空气后，在氩氛下加入水为溶剂，再加入与双环胍等摩尔量的醋酸，于25-100℃反应2-12小时，再冷至室温，减压蒸馏除去水，将固体室温下真空干燥即得到产物醋酸双环胍，产率85％-95％。
3.一种权利要求1所述的醋酸双环胍在催化合成生物医用降解性聚丙交酯中的应用，其特征在于：以醋酸双环胍为催化剂，进行环酯类单体丙交酯M1的本体活性开环催化聚合反应，合成数均聚合度为120-280和窄分子量分布的聚丙交酯，
式中M1独立选自：L-丙交酯、D，L-丙交酯，n＝120-280；具体合成过程包括：第一、将单体丙交酯M1及醋酸双环胍化合物加到反应釜中，单体与醋酸双环胍的摩尔比为：50/1～200/1，经三次真空-充氩气操作后，于真空下95～150℃反应3～60分钟后，用丙酮溶解生成的聚合物，再将溶液缓慢滴到蒸馏水中以沉淀出聚合物；
第二、上步得到的沉淀物过滤后，将沉淀物在40℃下真空干燥24小时，得到数均聚合度为120-280和分子量多分散性指数PDI＝1.10-1.30的聚丙交酯；
其中，聚丙交酯是聚L-丙交酯PLLA或聚D，L-丙交酯PDLLA。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：聚合反应条件是95～100℃反应25-45分钟，聚合物产率可达到96％。
5.一种权利要求1所述的醋酸双环胍在催化合成生物医用降解性聚丝氨酸吗啉二酮PBMMD中的应用，其特征在于：以醋酸双环胍为催化剂，进行环酯酰胺类单体(3S)-3-苄氧甲基-6-甲基-吗啉二酮即丝氨酸吗啉二酮的本体活性开环催化聚合反应，合成具有指定分子量和窄分子量分布的聚丝氨酸吗啉二酮PBMMD，
式中M2独立选自：丝氨酸吗啉二酮；n＝120-150；其具体合成过程包括：
第一、将单体丝氨酸吗啉二酮M2及醋酸双环胍化合物加到反应釜中，单体与醋酸双环胍的摩尔比为：100/1，经三次抽真空-充氢气操作后，于真空下及130～150℃反应3～10分钟，用二氯甲烷溶解生成的聚合物，将溶液缓慢滴到***中以沉淀出聚合物；
第二、过滤后将沉淀物在40℃下真空干燥24小时，得到数均聚合度为120-150和分子量多分散性指数PDI＝1.20-1.33的聚丝氨酸吗啉二酮PBMMD。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：聚合反应条件是在140～150℃下反应5-10分钟，聚合物产率可达到93％以上。
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