CN102850531B - 氯化双环胍催化乳酸缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
一种氯化双环胍催化乳酸直接缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的方法。本发明以氯化双环胍(TBDCl)为催化剂、工业级90%乳酸水溶液为单体、采用无溶剂(本体)、高速缩合聚合反应(反应时间≤12h)合成高度生物安全性聚乳酸。本发明避免了使用具有细胞毒性的锡类催化剂,所用催化剂具有生物相容性以及生物安全性,合成产物适用于控释及靶向药物载体等生物工程材料;合成过程采用绿色催化剂和绿色工艺(不使用任何试剂、无有毒产物生成),合成绿色生物可降解材料;聚合反应方便易行,原料成本低廉,反应时间短,易于工业化生产;合成产品分子量在1.0×104~3.5×104范围内调控,分子量分布窄。
Description
技术领域:
本发明属于药物降解材料技术领域,涉及用无毒有机胍化合物氯化双环胍催化L-乳酸合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法。
背景技术
随着控释及靶向药物载体、硬组织修复材料、生物组织工程材料在医药及生物医学中研究及应用的深入,对具有生物安全性的可降解材料的需求急剧增加。生物降解聚乳酸具有良好的生物安全性和生物相容性,作为药物载体在提高药效的同时可以降低给药量及药物的副作用等,使其在生物医学领域具有良好的应用前景。目前商品化聚乳酸生产主要采用辛酸亚锡开环缩聚方法和氯化亚锡催化直接缩合聚合的方法。但是生物药用领域的聚乳酸要求聚合物中不含任何有毒金属及具有毒性的其他成分。以上两种方法在产品中的重金属锡类催化剂难以从聚合物中去除,而研究证明了锡类催化剂具有细胞毒性,在生物工程材料中应用安全性已经引起了广泛关注,使其在药物领域的应用受到限制。因而开发高效、无毒催化剂用于聚乳酸合成是现在研究重点。本课题组已成功地开发出利用无毒、无金属、仿生型有机胍化合物(如肌酐、氯化肌酐等,参照中国发明专利CN 102161752A和CN102329269A)作为催化剂经直接缩聚法合成高度生物安全性医用聚乳酸的工艺方法,但肌酐类作为催化剂催化乳酸缩聚反应时间长(如肌酐催化乳酸缩聚48~96h,分子量达到1.5×104~3.0×104)。
发明内容
本发明的目的旨在解决现有缩聚方法合成聚乳酸广泛使用锡类催化剂存在的产物生物安全性隐患和有机胍类催化剂(肌酐及盐酸肌酐)催化反应时间长的问题。为了进一步改进聚合工艺、缩短聚合反应时间、降低产品聚乳酸生产成本,我们最近研发了以无毒、无金属仿生有机胍化合物氯化双环胍为催化剂经高速缩合聚合反应(反应时间≤12h)合成分子量1.0×104~3.5×104的高度生物安全性医用生物降解性聚乳酸的绿色工艺方法。这一全新的工艺为仿生有机胍盐催化缩聚法合成医用聚乳酸的产业化打下了坚实的的基础。
本发明首次研发出一种利用无毒、无金属仿生有机胍盐化合物(双环胍的盐酸盐)为催化剂,工业级质量含量90%的乳酸水溶液为单体,经本体缩合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸的新工艺。
本发明所使用的无毒、无金属仿生型有机胍化合物——氯化双环胍,是由一种有机胍化合物(商品化双环胍)为原料与盐酸反应而成,合成反应如下:
合成条件:温度25~100℃,无离子水为溶剂,反应时间0.5~5h,双环胍与盐酸摩尔比为1:1~1:1.2。
本发明提供的氯化双环胍催化乳酸直接缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的方法,是利用生物安全性有机胍盐类氯化双环胍(TBDCl)为催化剂,乳酸为单体,经本体无溶剂二阶缩聚合成不含金属和任何有毒物的高度生物安全性聚乳酸,具体包括:
合成路线:
合成步骤:
第1、寡聚乳酸OLLA的合成
以工业级质量含量为90%的乳酸水溶液为单体,首先合成数均分子量Mn400~600的寡聚乳酸OLLA,合成条件:在反应釜中加入工业级乳酸,重复抽真空充氩气操作三次后;在真空200Torr下加热至100~120℃,脱水1小时;将反应釜减压至100torr在130~150℃继续反应1小时;然后将反应釜减压至30Torr在150~170℃继续反应1h;
第2、聚乳酸PLLA的合成
以第1步合成的寡聚乳酸OLLA为原料、以氯化双环胍为催化剂,控制氯化双环胍与乳酸质量比为1:300~1:6000,在减压及一定温度下进行本体熔融缩聚,合成得到高度生物安全性的药用聚乳酸,合成条件:向反应釜中加入催化剂氯化双环胍,将反应釜减压至10Torr,升温至180~230℃反应4~12小时。
本发明方法采用有机胍盐氯化双环胍为催化剂,可以在4~12h内合成分子量在1.0×104~3.5×104范围内的聚乳酸,分子量分布指数(PDI)为1.7-2.0。
本发明的优点和有益效果:
1.经高速缩合聚合反应(反应时间≤12h)合成分子量1.0~3.5×104的聚乳酸;
2.所用催化剂具有高度生物相容性、生物安全性;
3.所合成聚乳酸不含有任何金属及其他毒性成分,因此适合用于控释和靶向药物的载体;
4.采用绿色催化剂和绿色工艺(不使用任何溶剂、无有毒产物生成),合成绿色(高度生物安全性)生物降解性聚乳酸;
5.聚合反应工艺简便,原料成本低廉,易于工业化实施;
6.所合成产品分子量分布窄,分子量可实现在1.0~3.5×104范围可控。
具体实施方式:
实施例1
在Schleck反应釜中加入无离子水20mL,然后加入双环胍2g(14.4mmol),高纯氩保护下加热搅拌,符文达到预选温度25℃后,由恒压滴液漏斗向釜中滴加浓度为2%的盐酸水溶液,控制双环胍与盐酸摩尔比为1:1.1,搅拌5h。所得产品旋转蒸发脱去所含水分,固体产品移入真空干燥箱中干燥48h,得到白色固体产品2.41g,即氯化双环胍,产率95.6%。
实施例2
在Schleck反应釜中加入无离子水30mL,然后加入双环胍2g(14.4mmol),高纯氩保护下加热搅拌,符文达到预选温度55℃后,由恒压滴液漏斗向釜中滴加浓度为4%的盐酸水溶液,控制双环胍与盐酸摩尔比为1:1.2,搅拌3h。所得产品旋转蒸发脱去所含水分,固体产品移入真空干燥箱中干燥48h,得到白色固体产品2.47g,即氯化双环胍,产率98.0%。
实施例3
在Schleck反应釜中加入无离子水20mL,然后加入双环胍2g(14.4mmol),高纯氩保护下加热搅拌,符文达到预选温度100℃后,由恒压滴液漏斗向釜中滴加浓度为2%的盐酸水溶液,控制双环胍与盐酸摩尔比为1:1,搅拌0.5h。所得产品旋转蒸发脱去所含水分,固体产品移入真空干燥箱中干燥48h,得到白色固体产品2.34g,即氯化双环胍,产率93.2%。
实施例4
在反应釜中装入90g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至120℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在150℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在160℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍300mg,将反应釜减压至10Torr,升温至180℃反应4小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率71.4%,聚合物分子量为1.5×104,PDI 1.70。
实施例5
在反应釜中装入90g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至110℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在140℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在150℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂肌酐218mg,将反应釜减压至10Torr,升温至200℃反应10小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率64.2%,聚合物分子量为2.9×104,PDI 1.72。
实施例6
在反应釜中装入90g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至100℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在130℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在170℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍218mg,将反应釜减压至10Torr,升温至190℃反应10小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率65.8%,聚合物分子量为2.6×104,PDI 1.90。
实施例7
在反应釜中装入85g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至120℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在140℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在150℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍115mg,将反应釜减压至10Torr,升温至230℃反应10小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率67.8%,聚合物分子量为3.4×104,PDI 1.82。
实施例8
在反应釜中装入85g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至100℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在150℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在170℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍115mg,将反应釜减压至10Torr,升温至220℃反应12小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率60.9%,聚合物分子量为3.5×104,PDI 1.79。
实施例9
在反应釜中装入70g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至120℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在130℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在150℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍115mg,将反应釜减压至10Torr,升温至230℃反应4小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率63.8%,聚合物分子量为1.4×104,PDI 1.87。
实施例10
在反应釜中装入70g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至120℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在140℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在150℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍54.9mg,将反应釜减压至10Torr,升温至220℃反应12小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率61.6%,聚合物分子量为3.5×104,PDI 1.88。
实施例11
在反应釜中装入70g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至100℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在150℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在170℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍54.9mg,将反应釜减压至10Torr,升温至210℃反应7小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率64.7%,聚合物分子量为2.6×104,PDI 1.90。
实施例12
在反应釜中装入60g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至120℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在150℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在170℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍30.1mg,将反应釜减压至10Torr,升温至210℃反应10小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率65.1%,聚合物分子量为2.9×104,PDI 1.89。
实施例13
在反应釜中装入60g的L-乳酸(质量含量90%),重复抽真空——充氩气操作三次后。在200Torr下加热至110℃,脱水反应1小时。然后将反应釜减压至100Torr在140℃继续反应1小时。然后反应釜减压至30Torr在160℃继续反应1小时,得到寡聚乳酸OLLA。
向反应釜加入催化剂氯化双环胍15.0mg,将反应釜减压至10Torr,升温至220℃反应7小时。停止反应后,将反应釜冷至室温,将聚合物用丙酮溶解,然后倒入0℃的乙醇中,减压过滤,固体在50℃及真空下干燥36小时,得到白色固体,即高度生物安全性药用聚乳酸,产率61.4%,聚合物分子量为1.7×104,PDI 1.81。
Claims (3)
1.一种氯化双环胍催化乳酸直接聚合合成医用生物降解性聚乳酸的方法,其特征在于利用生物安全性有机胍类作催化剂,乳酸为单体,经本体聚合方法合成具有高度生物安全性的聚乳酸,具体包括:
合成路线:
合成步骤:
第1、寡聚乳酸OLLA的合成
以工业级质量含量为90%的乳酸水溶液为单体,首先合成数均分子量Mn400~600的寡聚乳酸OLLA,合成条件:在反应釜中加入工业级乳酸,重复抽真空充氩气操作三次后;在真空200Torr下加热至100~120℃,脱水1小时;将反应釜减压至100torr在130~150℃继续反应1小时;然后将反应釜减压至30Torr在150~170℃继续反应1h;
第2、聚乳酸PLLA的合成
以第1步合成的寡聚乳酸OLLA为原料、以氯化双环胍为催化剂,控制氯化双环胍与乳酸质量比为1:300~1:6000,在减压及一定温度下进行本体熔融缩聚,合成得到高度生物安全性的药用聚乳酸,合成条件:向反应釜中加入催化剂氯化双环胍,将反应釜减压至10Torr,升温至180~230℃反应4~12小时。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所采用的有机胍盐催化剂在催化乳酸缩合聚合的方法,可以在4~12h内合成分子量在1.0×104~3.5×104范围内的聚乳酸。
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