CN101318907B - 苯甲酸—2—[[1—甲基—2—[3—(三氟甲基)—苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
苯甲酸—2—[[1—甲基—2—[3—(三氟甲基)—苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101318907B CN101318907B CN 200810138067 CN200810138067A CN101318907B CN 101318907 B CN101318907 B CN 101318907B CN 200810138067 CN200810138067 CN 200810138067 CN 200810138067 A CN200810138067 A CN 200810138067A CN 101318907 B CN101318907 B CN 101318907B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- trifluoromethyl
- crude product
- hydrochloride
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐(I)的制备方法，是由3-三氟甲基苯丙酮(IV)在有机溶剂中在对甲苯磺酸催化下与乙醇胺发生的缩合反应和在钯/碳催化作用下氢化制得1-(3-氟甲基苯基)-2-(2-羟基乙基)氨基丙烷(III)一步进行，然后后者与盐酸作用生成其盐酸盐(II)，在有机溶媒存在下，回流脱水，再与苯甲酰氯进行酯化反应制得化合物(I)的粗品，粗品加入混合溶剂进行精制得到化合物I成品。本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，反应条件易于控制，反应步骤少，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备工艺，特别是涉及一种***类的降血糖和降血脂药物，苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备新工艺。
背景技术
苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐化合物(I)，具有良好的降血糖作用，可作为II型糖尿病、血糖血脂代谢紊乱、肥胖症及血尿酸过多症、综合症等疾患的治疗药物。中国专利CN1126732C提供了一种苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐化合物(I)。
它可以由3-三氟甲基苯丙酮与乙醇胺缩合、硼氢化钠还原、盐酸酸化成盐，酯化制得，其反应如下：
该工艺是由3-三氟甲基苯丙酮和乙醇胺缩合反应结束后，硼氢化钠还原，成盐、过滤、干燥得还原物盐酸盐粗品，乙酸乙酯重结晶、过滤、干燥得还原物盐酸盐精品。后者经在环己烷中回流脱水，再回收环己烷、酯化、重结晶得到产品。该工艺操作复杂，还原物盐酸盐粗品不易干燥，干燥不彻底，易出废批号，且重结晶收率低。酯化反应是在固相下进行，反应物混合不均匀，所得产品质量差，收率低，各工序对设备要求高，后处理复杂，三废多，生产成本高，不符合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备化合物苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐(I)的新工艺，该工艺稳定，操作简单，反应条件易于控制，反应步骤少，三废少，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐(I)的制备方法，其特征在于是由3-三氟甲基苯丙酮(IV)在有机溶剂中在对甲苯磺酸催化下与乙醇胺发生的缩合反应和在钯/碳催化作用下氢化制得1-(3-氟甲基苯基)-2-(2-羟基乙基)氨基丙烷(III)一步进行，然后后者与盐酸作用生成其盐酸盐(II)，在有机溶媒存在下，回流脱水，再与苯甲酰氯进行酯化反应制得化合物(I)的粗品，粗品加入混合溶剂进行精制得到化合物I成品。
其反应如下：
其中，反应物的摩尔比是：3-三氟甲基苯丙酮(IV)∶乙醇胺∶苯甲酰氯＝1∶(1～1.5)∶(0.8～1.5)，最好是：1∶(1.2～1.3)∶(1.0～1.2)；催化剂的用量为，按重量比：3-三氟甲基苯丙酮(IV)∶催化剂对甲苯磺酸∶钯的质量含量为2％～10％钯/碳＝1∶(0.5％～1％)∶(2％～10％)，最好是：1∶(0.5％～0.7％)∶(4％～6％)。
本发明缩合反应和催化氢化是在“一锅煮”的条件下完成。所用溶剂为(C1～C3)低级烷醇、环己烷、苯、甲苯、二甲苯或氯苯等，反应是在对甲苯磺酸、钯/碳催化氢化的催化作用下同时完成。反应结束后，压滤，滤液浓缩回收溶剂，浓缩液加入盐酸成盐得还原物盐酸盐化合物(II)。缩合反应和催化氢化反应温度70～90℃，氢气压力0.1～1.0Mpa，时间1～8小时。优选温度80℃、氢压0.5～0.6Mpa、时间3～4小时。
回流脱(带)水所使用的有机溶媒为环己烷、苯、甲苯、二甲苯或氯苯等，优先选择环己烷或甲苯。酯化反应是在有机溶媒回收的过程中完成，酯化反应温度为80～150℃，时间为10～120min。优先反应温度110～130℃，时间20～60min。化合物(IV)与苯甲酰氯之间的摩尔比为1∶(0.6～1.2)，优选1∶(0.8～1.0)。
酯化反应结束后，加入混合溶剂至固体物溶解完全，降温析晶，离心得到化合物I粗品，混合溶剂为乙醇和乙酸乙酯。重量比为，乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(10～20)，最好是：1∶15。
化合物I粗品的精制是采用了由乙酸乙酯和无水乙醇组成的混合溶剂溶解、结晶、离心和干燥得到化合物I成品，重量比为，无水乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(5～10)，最好是：1∶7。
本发明的优点是：工艺稳定，操作简单，反应条件易于控制，反应步骤少，后处理简便，三废少，母液可连续循环使用，产品质量好，收率高，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步阐述：
实施例1：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭(钯的质量含量为5％)，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和环己烷25.0kg，回流分水，于82℃加入3.34kg苯甲酰氯，回收环己烷，升温至110℃，反应60分钟。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：在100L的搪玻璃反应釜中，加入5.6kg无水乙醇、41.2kg乙酸乙酯、7.3kg化合物(I)的粗品，升温溶解，加入活性碳回流脱色0.5h，压滤，降温结晶，离心，干燥得6.7kg苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐(I)成品。
实施例2：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg环己烷，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液加入4.5kg盐 酸，回流分水，于82℃以上加入3.34kg苯甲酰氯，反应40分钟，回收环己烷，升温至120℃。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例3：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg甲苯，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸，回流分水，于112℃以上加入3.34kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至130℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例4：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 5％钯炭，和0.03kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应3小时。压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和甲苯25.0kg，回流分水，于112℃以上加入3.34kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至120℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例5：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和环己烷25.0kg，回流分水，于82℃以上加入4.17kg苯甲酰氯，回收环己烷，升温至110℃，反应60分钟。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.1kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例6：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg环己烷，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸，回流分水，于82℃以上加入4.17kg苯甲酰氯，反应40分钟，回收环己烷，升温至120℃。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.0kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例7：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg甲苯，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸，回流分水，于112℃以上加入4.17kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至130℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例8：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.24kg 5％钯炭，和0.042kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和甲苯25.0kg，回流分水，于112℃以上加入4.17kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至120℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.2kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例9：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.36kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和环己烷25.0kg，回流分水，于82℃以上加入3.75kg苯甲酰氯，回收环己烷，升温至110℃，反应60分钟。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.2kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例10：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.36kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg环己烷，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸，回流分水，于82℃以上加入3.75kg苯甲酰氯，反应40分钟，回收环己烷，升温至120℃。降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得6.9kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例11：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg甲苯，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液加入4.5kg盐酸，回流分水，于112℃以上加入3.75kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至130℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.1kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
实施例12：
步骤A：在装有搅拌器、温度计的50L高压反应釜中加入6.0kg公斤3-三氟甲基苯基丙酮，2.2kg乙醇胺，0.3kg 2％钯炭，和0.036kg对甲苯磺酸，25.0kg无水乙醇，换气，搅拌下升温至70～85℃，通入氢气压力到0.6Mpa，反应4小时。压滤，滤液浓缩回收乙醇。浓缩液加入4.5kg盐酸和甲苯25.0kg，回流分水，于112℃以上加入3.75kg苯甲酰氯，反应20分钟。回收甲苯，升温至120℃，降温至70℃以下加入34.0kg乙酸乙酯和2.2kg乙醇，搅拌回流溶解0.5h，降温析晶，离心，得7.3kg化合物(I)的粗品。
步骤B：同实施例1步骤B。
Claims (6)
1.一种化合物I：苯甲酸-2-[[1-甲基-2-[3-(三氟甲基)-苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于是由3-三氟甲基苯丙酮在有机溶剂中在对甲苯磺酸催化下与乙醇胺发生的缩合反应和在钯/碳催化作用下氢化制得1-(3-氟甲基苯基)-2-(2-羟基乙基)氨基丙烷一步进行，然后后者与盐酸作用生成其盐酸盐，在有机溶媒存在下，回流脱水，再与苯甲酰氯进行酯化反应制得化合物I的粗品，粗品加入混合溶剂进行精制得到化合物I成品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
3-三氟甲基苯丙酮∶乙醇胺∶苯甲酰氯＝1mol∶(1～1.5)mol∶(0.8～1.5)mol，
3-三氟甲基苯丙酮∶对甲苯磺酸∶钯的质量含量为2％～10％的钯/碳催化剂＝1wt∶(0.5％～1％)wt∶(2％～10％)wt。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：缩合反应和催化氢化反应温度是70～90℃，氢气压力为0.1～1.0MPa，反应时间1～8小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酯化反应是在回流脱水结束后回收有机溶媒的过程中完成，其中酯化反应温度为80～150℃，时间为10～120min，3-三氟甲基苯丙酮与苯甲酰氯之间的摩尔比为1∶(0.8～1.0)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于酯化反应结束后加入乙醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂至固体物溶解完全，降温析晶，离心得到化合物I粗品，重量比乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(10～20)。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物I粗品的精制是采用了由乙酸乙酯和无水乙醇组成的混合溶剂溶解、结晶、离心和干燥得到化合物I成品，重量比无水乙醇∶乙酸乙酯＝1∶(5～10)。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200810138067 CN101318907B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 苯甲酸—2—[[1—甲基—2—[3—(三氟甲基)—苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200810138067 CN101318907B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 苯甲酸—2—[[1—甲基—2—[3—(三氟甲基)—苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101318907A CN101318907A (zh) | 2008-12-10 |
| CN101318907B true CN101318907B (zh) | 2011-05-25 |
Family
ID=40179214
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200810138067 Active CN101318907B (zh) | 2008-07-10 | 2008-07-10 | 苯甲酸—2—[[1—甲基—2—[3—(三氟甲基)—苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101318907B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1377876A (zh) * | 2001-03-29 | 2002-11-06 | 山东新华制药股份有限公司 | 苯甲酸－2－[[1－甲基－2－[3－(三氟甲基)－苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 |
-
2008
- 2008-07-10 CN CN 200810138067 patent/CN101318907B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1377876A (zh) * | 2001-03-29 | 2002-11-06 | 山东新华制药股份有限公司 | 苯甲酸－2－[[1－甲基－2－[3－(三氟甲基)－苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101318907A (zh) | 2008-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104844461A (zh) | 氨基芳烃化合物的合成工艺 | |
| CN101307000B (zh) | 以硝基苯甲醚和硝基氯苯混合物为原料制备氨基苯甲醚和苯胺的工艺 | |
| CN106496039B (zh) | 硝基氯苯间位油中间硝基氯化苯与对硝基氯化苯、邻硝基氯化苯的分离方法 | |
| CN102101847B (zh) | N-甲基-n′-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法 | |
| CN107721913A (zh) | 一种2,3‑二氯吡啶的制备方法 | |
| CN107118125B (zh) | 一种环己酮肟的制备方法 | |
| CN101239919B (zh) | 芳香族二胺类单体的合成方法 | |
| CN103086895B (zh) | 一种由混合硝基氯苯制备芳族胺的方法 | |
| CN103694167A (zh) | 一种氟尼辛葡甲胺的合成方法 | |
| CN102731333B (zh) | 一种丁卡因的制备方法 | |
| CN102746161A (zh) | 一种1，8-萜二胺合成的方法 | |
| CN101318907B (zh) | 苯甲酸—2—[[1—甲基—2—[3—(三氟甲基)—苯基]乙基]氨基]乙酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN108558679A (zh) | 一种Parylene A前驱体的合成方法 | |
| CN100537552C (zh) | 一种制备瑞格列奈的方法 | |
| CN100376555C (zh) | 一种二吲哚甲烷衍生物的制备方法 | |
| CN108164423B (zh) | 一种盐酸萘替芬的制备方法 | |
| CN104710402A (zh) | 一种二环己基冠醚的合成方法 | |
| CN106986900B (zh) | 一种n-烷基葡萄糖亚胺的制备方法 | |
| CN105646261A (zh) | 一种制备丁卡因的方法 | |
| CN102408384A (zh) | 一种改进的喹烯酮合成方法 | |
| CN102040529A (zh) | 一种辛弗林盐酸盐的合成方法 | |
| CN101307003A (zh) | 以硝基苯***和硝基氯苯混合物为原料制备氨基苯***和苯胺的工艺 | |
| CN112028917A (zh) | 一种3-醛基-4-甲基苯硼酸的制备方法 | |
| CN1377874A (zh) | 山梨酸的制取方法 | |
| CN103130628B (zh) | 一种萘丁美酮的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |