CN101309691A - 新的胃肠外的卡马西平制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平－环糊精包合复合物。卡马西平－环糊精包合复合物通过在生理学可接受的液体中混合改性环糊精和卡马西平来制备。改性环糊精包括2－羟基丙基－β－环糊精和磺烷基环糊精。更特别地，磺烷基环糊精是在美国专利No.5,134,127和5,376,645中描述和公开的那些。生理学可接受的液体包括无菌等渗水、Ringer′s乳酸盐、D5W(5％葡萄糖水溶液)、生理盐水和适合于肠胃外施用的类似的液体。

Description

新的胃肠外的卡马西平制剂

相关的申请

本申请要求2005年9月30日提交的美国临时专利申请60/722,692的优先权。

背景技术

卡马西平(carbamazepine)或5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺，是广泛使用的抗癫痫试剂。在美国它可以作为Tegretol.RTM.商标的100mg咀嚼片、200mg片剂和100mg/5mL的悬浮液获得，用于口服施用作为癫痫症的治疗剂或作为三叉神经痛的特异性止痛剂。其他商标名称包括Equetro、Carbatrol、Tegretol XR和Epitol。这些口服剂型的普通版本(generic version)也是可获得的。剂型包括可以100、200和300mg强度获得的Carbatrol；以及可以100、200和400mg强度获得的Tegretol XR。

如表1中所示，在成年人和超过12岁的儿童中建议的维持剂量水平是每天800-1200mg，而高达每天2400mg的剂量水平已经用于成年人中。在6到12岁的儿童中，维持剂量水平通常是20-30mg/kg/d，在小于6岁的儿童中维持剂量水平通常是10-20mg/kg/d。

表1.对于卡马西平口服剂型的标记的剂量。

年龄	建议的每日维持剂量	给药频率(对于速释(IR)制剂)
			＜6岁	10-20mg/kg	2-4剂/天
6-12岁	20-30mg/kg最大剂量1000mg	2-4剂/天
			儿童＞12岁	400-1200mg 1600-2400mg	2-4剂/天
成年人-癫痫症	800-1200mg某些pts需要1600-2400mg	3-4次分开的剂量
			成年人-三叉神经痛	400-800mg	2剂/天

	最大剂量1200mg
			成年人-双相性精神障碍	大于1600mg的剂量还没有被研究	2剂/天注意：仅仅一种延迟释放(extended release)制剂Equetro被批准用于双相性精神障碍。

对于复杂的部分发作(颞叶、精神运动性的)，卡马西平是广泛的使用的抗惊厥药物。在全身强直阵挛(大发作)发作的治疗中它也有被证明的效力。卡马西平还被用于治疗简单的部分(病灶或Jacksonian)发作，和用于患有混合发作模式的患者中，所述混合发作模式包括上述的或其他的部分或全身发作。它不用于失神发作(小发作)的治疗。

除了它被证明的效力之外，在许多方面，就副作用的发生率和严重度而言与其他抗惊厥剂相比卡马西平具有更加有利的分布型。因而，与其他抗癫痫药物例如***、麦苏林和苯妥英相比，卡马西平是较少镇静性的，并引起较少的智力功能损伤。此外，卡马西平不会促成与苯妥英相关的齿龈肥大、多毛症、粉刺或其他非期望的影响。这些特征促使卡马西平称为妇女和儿童中首选的药物。

卡马西平的使用伴随着不完全的、缓慢的和可变的吸收，扩大的蛋白结合；以及它自身新陈代谢的诱导。来自Antiepileptic Drugs第5版.Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，2002pp 236-246中的Spina E Chapter 21和其中引用的参考文献。立即释放和延迟释放片剂的绝对生物利用率(到达血流的剂量的百分比)早先被估计范围是75-85％，而静脉内制剂的缺乏使得在吸收方面的程度和患者内变异性的***性研究不可能实现。

Bodor的美国专利No.5,231,089提及了卡马西平的可注射制剂的缺乏，注明了因此没有关于该药物的绝对生物利用率的精确信息。此外，卡马西平的可注射制剂的缺乏意味着不存在向有需要的患者提供紧急的卡马西平治疗的方法，如在以下情况下所发生的：当患者在进行手术时、患有某些胃肠疾病、无意识或有排除了口服药物施用的发作、或需要快速重新建立稳定状态的血浆水平。

静脉内制剂的缺乏将卡马西平(在此有时称为CBZ)治疗的患者置于相当的医学风险之中。出于无论什么理由CBZ治疗的突然停止可能使个体暴露于潜在危急生命的发作紧急事件中。仅有的选择是为患者给予作为静脉内制剂可获得的不同的药物。接触新的药物使得患者暴露于不良反应和未知的效力。

环糊精，有时称为Schardinger′s糊精，由Villiers在1891年作为淀粉芽孢杆菌(Bacillus amylobacter)对马铃薯淀粉的消化物首次分离。环糊精化学作用的基础由Schardinger在1903-1911期间建立。然而，直到1970年，仅可以在实验室中生产少量的环糊精，高成本阻碍了环糊精在工业中的利用。近年来，已经实现了环糊精生产和纯化方面的显著改进，环糊精变得便宜得多，从而使得环糊精的工业应用成为可能。

环糊精是环状的低聚糖，具有在外表面上的羟基和中央的空腔。它们的外表面是亲水性的，因而它们通常可溶于水中，但腔具有亲油性的特性。最常见的环糊精是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精，分别由6、7和8个α-1，4连接的葡萄糖单位组成。这些单位的数量确定了腔的大小。

通过将完整的分子(“客人分子”)或其某些部分收纳入空腔中，环糊精能够与各种疏水性分子形成包合复合物。产生的复合物的稳定性取决于客人分子有多么的适合于环糊精腔。常见的环糊精衍生物通过烷基化(例如，甲基-β-环糊精和乙基-β-环糊精)或α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟乙基衍生物的羟烷基化，或通过糖类取代伯羟基(例如，葡萄糖基-和麦芽糖基-β-环糊精)来形成。在35年前Gramera等人的专利(美国专利No.3,459,731，1969年8月授权)中描述了羟基丙基-β-环糊精和通过向β-环糊精添加环氧丙烷制备羟基丙基-β-环糊精的方法，以及羟乙基-β-环糊精和通过向β-环糊精添加氧乙烯制备羟乙基-β-环糊精的方法。

虽然环糊精已经被用于提高多种化合物的溶解度、溶解速率和/或稳定性，还已知的是存在许多药物，它们的环糊精复合物要么是不可能的，要么不产生益处。参见J.Szejtli，Cyclodextrins in Drug Formulations：Part II，Pharmaceutical Technology，24-38，August，1991。尽管有这种潜在的药物实用性，某些环糊精具有局限性。

环糊精和它们的衍生物主要是结晶固体。某些环糊精在肾脏组织中的浓缩继之以晶体形成，引起对细胞的坏死性损害。尽管形成水溶性笼形复合物，晶体的环糊精药物复合物一般它们的实用性受限于舌下施用或局部施用。

美国专利No.5,134,127和5,376,645涉及新的环糊精衍生物，特别是磺烷基环糊精衍生物，其克服了其他环糊精的局限性，上述专利的公开内容通过引用合并在此。特别地，其中公开的磺烷基环糊精衍生物展现了更低的肾脏毒性，同时展现高水溶性。

本发明特别地基于以下结论，卡马西平与环糊精的稳定包合复合物相对于非复合的药物是高度水溶性的。令人惊讶地和出人意料地，本发明的卡马西平-环糊精包合复合物产生了可注射的制剂，其提供了相对其他卡马西平制剂的显著效益和优点。例如，本发明的卡马西平-环糊精包合复合物是完全地生物可利用的，以一致和可预测的方式释放100％的剂量到血流中，这在使用固体口服剂型时不会发生。并且，不像固体口服剂型，本发明的卡马西平-环糊精包合复合物可以经由外周的途径而不是口服途径向患有全身强直阵挛或其他急性发作的患者施用。本发明的卡马西平-环糊精包合复合物满足了对于卡马西平的稳定的可注射制剂的重要的未满足的医学需求，其克服了不良溶解和不定地吸收的口服制剂的局限性。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种对卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物，其包含与改性环糊精复合的卡马西平。优选地，所述改性环糊精是磺烷基-环糊精。优选地改性环糊精是磺丁基醚-7-β-环糊精。所述包合复合物优选地具有约5到约50mg/ml卡马西平的浓度，更优选地具有约10mg/ml卡马西平的浓度。

在另一个方面，本发明提供了对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物，其中给药剂量是口服维持剂量的约30％到约100％，或优选地是口服维持剂量的约65％到75％。

在进一步的方面，本发明提供了对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物，其具有约8到约65小时的半衰期，更优选地具有约24小时的半衰期。在另一个实施方式中，本发明提供了对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物，其血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)是口服卡马西平剂型的AUC的约70％到约130％，更优选地是口服卡马西平剂型的AUC的约80％到约125％。在进一步的实施方式中，本发明提供了对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物，其最小血浆浓度(Cmin)是口服卡马西平剂型的Cmin的约70％到约130％，更优选地是口服卡马西平剂型的Cmin的约80％到约125％。

在更进一步的方面，本发明提供了对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物，其具有每四到十二小时的静脉内给药间隔，更优选地具有每六小时的静脉内给药间隔，还优选地具有每八小时的静脉内给药间隔。

在另一个实施方式中，本发明提供了施用对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物的方法，包括：

1)提供卡马西平-环糊精包合复合物；和

2)每四到十二小时向需要它的患者静脉内地输注所述复合物。

优选地，输注的时间是约5到约60分钟，更优选地是约30分钟，还优选地是约5分钟。优选地，每六个小时进行输注，或在另一个方面，每八个小时进行输注。

在更进一步的实施方式中，本发明提供了制备卡马西平-环糊精包合复合物的方法，包括在生理学可接受的液体中混合改性环糊精和卡马西平来形成卡马西平-环糊精包合复合物。在另一个方面，所述方法进一步包括对所述卡马西平-环糊精包合复合物进行灭菌的步骤。优选地，所述生理学可接受的液体是等渗的。优选地，所述改性环糊精是磺烷基-环糊精。所述改性环糊精更优选地是磺丁基醚-7-β-环糊精。

附图说明

图1显示了在实验室环境温度下作为环糊精浓度的函数的卡马西平相溶解度。图1A说明了搜集的溶解度数据。图1B说明了平均溶解度数据。

图2显示了卡马西平Orgamol批次#899954的DSC/TGA重叠。

图3显示了卡马西平Spectrum批次#SA0491的DSC/TGA重叠。

图4显示了使用三室药物代谢动力学(PK)模型(3-compartment PKmodel)在静脉内施用100mg卡马西平之后观察到和预测的血浆浓度-时间分布。

图5显示了在不同的输注持续时间之后卡马西平的模拟的血浆浓度-时间分布。平均静脉内(IV)剂量＝150mg，平均调节的IV剂量采取F＝0.7。模型参数是来自三室模型的典型值参数。

图6显示了在卡马西平的IV施用之后输注持续时间对Cmax，ss的影响。

具体实施方式

本发明涉及对于卡马西平的肠胃外施用有用的卡马西平-环糊精包合复合物。

如在此使用的，术语“胃肠外的”被给予药物施用途径领域的普通的和***-环糊精包合复合物相关的那些有用的施用途径。

在一个实施方式中，卡马西平-环糊精包合复合物通过在生理学可接受的液体中混合改性环糊精和卡马西平来制备。改性环糊精包括2-羟基丙基-β-环糊精和磺烷基环糊精。更特别地，磺烷基环糊精是在美国专利NO.5,134,127和5,376,645中描述和公开的那些。生理学可接受的液体包括无菌等渗水、Ringer′s乳酸盐、D5W(5％葡萄糖水溶液)、生理盐水和适合于肠胃外施用的类似的液体。

在制备改性环糊精和卡马西平的混合物之后，所述混合物可以被灭菌。灭菌可以通过普通技术人员公知的方法进行，例如通过高压灭菌或通过过滤除菌例如穿过0.22微米滤器。在灭菌之后，卡马西平-环糊精包合复合物可以直接包装到无菌的安瓿瓶、用于适合于静脉内施用的液体的容器中，或所述复合物可以根据本领域公知的技术被冻干用于长期储存。

卡马西平-环糊精包合复合物可以被制备，从而卡马西平的浓度从1mg/ml到50mg/ml，更优选地从1mg/ml到10mg/ml，最优选地约10mg/ml。在本发明的卡马西平-环糊精包合复合物中卡马西平浓度的改变通常通过改变如在此其他地方描述的包合复合物的制备中使用的卡马西平的数量来实现。

卡马西平-环糊精包合复合物可以以高达1600mg或优选地高达500mg的单剂量、更优选地从20到500mg的分开的剂量、最优选地75到400mg的分开的剂量来施用。给药剂量取决于要治疗的患者的适应症，以及与患者服用的其他药物的相互作用、和主治医师能力之内的其他临床考虑。

本发明的卡马西平-环糊精包合复合物具有100％的生物利用率和约24小时的半衰期。在静脉内施用之后产生的血浆浓度合理地预计为每1mg/kg剂量产生0.75±0.2mg/L的CBZ浓度的提高。假定65-75％的平均口服生物利用率，初始的IV替换剂量将是患者的维持剂量的65-75％，而取决于患者的实际口服CBZ生物利用率，对随后的IV剂量的某些调整将是必需的。选择这种给药方式以确保波谷CBZ浓度保持在治疗范围之内，同时最小化与提高的、末端输注的CBZ浓度相关的有害事件的风险。

本发明的卡马西平-环糊精包合复合物优选地具有与口服CBZ剂型的那些药物代谢动力学参数在统计学上相似的某些药物代谢动力学参数。例如，所述卡马西平-环糊精包合复合物的最小血浆浓度(Cmin)优选地是口服CBZ剂型的Cmin的约70％到约130％，更优选地是口服CBZ剂型的Cmin的约80％到约125％。类似地，所述卡马西平-环糊精包合复合物的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)是口服CBZ剂型的AUC的约70％到约130％，更优选地是口服CBZ剂型的AUC的约80％到约125％。药物制剂领域的普通技术人员很好地理解这些概念，其在2001年1月标题为“确定生物等值的统计方法(Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence)”的食品和药品管理局的工业指导(Food and Drug Administration’s Guidance for Industry)中进一步得到了解释(参见www.fda.gov/cder/guidance/3616fnl.htm)。

每天的总静脉内(IV)剂量可以作为四个等量的剂量每六个小时施用，在长达60分钟、优选地在30分钟、更优选地在15分钟的时间内输注。本领域公知的是，输注持续时间和给药间隔可以取决于主治医师能力内的临床考虑来调节。例如，在希望向CBZ的稳态水平的快速回转的情况下，输注持续时间可以短至2-5分钟，经由IV推注或IV快速注射(bolus)施用给需要的患者。在其他实施方式中，每天的总静脉内(IV)剂量可以作为三个等量的剂量每八个小时施用，在长达60分钟、优选地在30分钟、更优选地在15分钟的时间内输注。在进一步的实施方式中，施用可以是持续的，或可以使用患者控制的装置来施用，所述装置允许在需要的基础上控制给药。其他给药方案是本领域公知的，基于例如患者年龄、适应症、分开的剂量和每天的总剂量的考虑由本领域技术熟练的药剂师和医师来容易地确定。

在其他实施方式中，本发明的卡马西平-环糊精包合复合物可以经由直肠、口服、或鼻的途径向不能耐受肠胃外施用或太年幼而肠胃外施用不实际的那些患者来施用。此外，能够经由肠途径接受本发明的制剂的那些患者将获得超过当前销售的口服剂型的基本上完全的生物利用率的益处。肠的施用不需要改变本发明的制剂，因为这些卡马西平-环糊精包合复合物可以直接肠内地递送。本领域公知的味道屏蔽制剂可以用于修饰被设计以口服施用的制剂来消除任何不愉快的味道。然而，味道屏蔽是与患者顺应性相关而不是与本发明的肠施用效力相关。

本发明的卡马西平-环糊精包合复合物可以被施用给需要CBZ治疗的哺乳动物。词语“哺乳动物”被给予本领域普通的和***-环糊精包合复合物可以用于兽医学应用以及人类状况的治疗。对于人类治疗，本发明的卡马西平-环糊精包合复合物特别适合于儿科施用，因为该制剂不需要口服途径的施用。

本发明的卡马西平-环糊精包合复合物可以用于使用CBZ的任何适应症。例如，CBZ被标明用于疾病发作，例如具有复杂症状的部分发作(精神运动的、颞叶性癫痫)、全身强直阵挛(大发作)发作、混合的发作模式或其他的部分或全身发作。CBZ还被标明用于三叉神经痛，例如与真实三叉神经痛和双相性精神障碍相关的疼痛的治疗。CBZ在舌咽神经痛中也是有益的。其他用途包括治疗神经原性尿崩症、某些精神错乱，包括***情感疾病、忧郁症、精神激动、与痴呆相关的行为障碍、难治性精神***症(resistantschizophrenia)、和与边缘***功能障碍相关的失控综合症、戒酒、纤维肌痛、神经病、癫痫持续状态(status epilipticus)、和难治的疾病发作。

与其他胃肠外的卡马西平制剂例如PEG-400制剂相比，本发明的卡马西平-环糊精包合复合物提供了降低的毒性和100％的生物利用率。此外，本发明的复合物是较少肾中毒性的，同时提供了卡马西平-环糊精复合物的相似的溶解度和溶解速率。

本发明的优选的实施方式的进一步的细节将在以下所述中说明，这些实施例被理解为非限制性的。

实施例

实施例1-卡马西平-环糊精包合复合物的制备

450克羟基丙基-β-环糊精(HPBCD)溶于2.0L去离子水中来产生22.5％w/v溶液。¹³C、¹⁵N-标记的卡马西平(CBZ)[购自Cambridge IsotopeLaboratories(CIL)，50 Frontage Road，Andover，Massachusetts 01810]、20克添加到这个溶液中。产生的混合物在室温下(20-25℃)搅拌24小时。24小时之后，溶液通过无菌0.22微米Durapore滤器无菌过滤入无菌接收器。然后在氮气流下填充到早先灭菌的安瓿瓶中并密封。填充的安瓿瓶保存在2-8℃。产生的包合复合物具有大约10mg/ml的CBZ浓度。

实施例2-稳定性测试

含有10.1mg/ml卡马西平-环糊精包合复合物的安瓿瓶置于室温稳定性研究中，每六个月进行采样。使用UV检测在215nm通过HPLC检测CBZ。结果在表2中示出。

实施例3-在患者中静脉内的和口服的卡马西平对于维持治疗的药物代谢动力学

将内驻导管置入测试受试者的手臂中。然后将单个100mg剂量的稳定标记的(非放射性)CBZ(SL-CBZ)在10分钟内注入。在输注的末尾，受试者的口服CBZ的普通的早晨剂量，低于100mg被施用。在输注期间和之后一小时，监视血压、心率和节律、和输注位点不适。在输注之前采集单个血液样品，在随后96小时中收集12个样品。从血液分离血浆并使用LC-MS分析来分析CBZ和CBZ环氧化物、活性代谢物和无活性的葡糖苷酸化代谢物(glucuronidated metabolite)。在超滤之后测量未结合的CBZ。用药物代谢动力学软件WinNONLIN使用非房室方法分析CBZ浓度-时间数据。

对SL-CBZ、CBZ和它们相应的环氧化物代谢物使用验证的LC-MS分析。卡马西平-d10(CBZ-d10，C/D/N Isotopes，Quebec，Canada)被用作内标。与Osterloh和Bertilsson所描述的类似地分析CBZ。(Osterloh J，Bertilsson L.The absence of isotopic effect during the elimination of deuterium labeledcarbamazepine in the rat.Life Sci.1978；23：83-7.)为了获得CBZ-葡糖苷酸的标准物，使用与早先公开的类似的操作从CBZ单治疗的患者的尿液分离它。Sinz MW，Remmel RP.Analysis of lamotrigine and lamotrigine 2-N-glucuronidein guinea pig blood and urine by reserved-phase ion-pairing liquidchromatography.J Chromatogr.1991；571：217-30。患者血浆的0.5ml等分量和10微升内标添加到空白血浆中，用3倍体积乙酸乙酯提取。在摇动和离心之后，除去有机层，在氮气下蒸发干燥。然后添加25微升乙酸乙酯再溶解每个样品。通过LCMS测量血浆样品的未结合的CBZ和总CBZ、CBZ葡糖苷酸和CBZ-E。通过超滤将未结合的药物于结合的级分分离开。移动相由50％0.05M乙酸铵缓冲液(pH 4.7)和50％MeOH构成，0.4ml/min的流速，在反相C-18柱上。对于选择离子监测法(SIM)，使用基于PC的Hewlett-Packard Chem-

软件测量在m/z 237(CBZ)、239(¹³C¹⁵N₂-CBZ)、253(CBZ-环氧化物)、255(¹³C¹⁵N₂-CBZ-环氧化物)和247(CBZ-d10)的信号。检测的下限对于CBZ是0.05微克/ml。对于[13C，15N]-卡马西平、卡马西平和它们的10，11-环氧化物代谢物在人血浆中的测定，已经验证了LC-MS方法的有效性。在1.5到12微克/ml的浓度范围上，变异系数百分比是≤5％。

表3提供了76个受试者的药物代谢动力学参数。对于这项研究中的受试者，口服CBZ日剂量的范围从100mg到2400mg。可以看出的是，在维持治疗期间口服CBZ的绝对生物利用率围绕着70-75％，56位受试者中有30位具有低于70％的生物利用率。生物利用率的变异性也是相当大的，在0.35到1.65的范围。生物利用率的高度变异性可能是药物的延迟释放的表现，来自各种即时和延时释放口服CBZ制剂，或来自从延时释放剂型进入随后的给药间隔的持续吸收。稳定状态的分布容积(VSS)是1.24±0.439L/kg。这是早先未知的(由于缺乏IV制剂)，现在允许IV制剂的精确给药来获得目标血浆CBZ浓度，当在口服治疗被阻断12或更多小时的患者中启动治疗时这可能是需要的。

另一个临床重要的观察是在稳态条件下延长的CBZ消除半衰期。与在

和

的包装说明书中报告的12到17小时的范围相比，平均值被测定为25.8小时(从8.79到64.6小时)。这种差异的最可能的解释是在当前的研究中使用SL-IV CBZ溶液，在受试者继续服用他们医嘱的口服CBZ剂量之时其允许2-3个半衰期的消除的精确表征。在成年受试者中观察到的延长的半衰期将限制每六小时的IV施用之后CBZ浓度的波动，进一步降低了亚治疗性CBZ浓度的风险。

表3.卡马西平概要药物代谢动力学

注意：由于6位受试者仅接受了CBZ的早晨IV给药，F、AUCss(po)和CLss/F的值仅包括70位受试者。口服CBZ日剂量的范围从100mg到2400mg。

当前的研究利用了2-羟基丙基-β-环糊精制剂用于SL-CBZ的药物增溶剂。从这项研究获得的药物代谢动力学数据，虽然没有被特别地设计以确定完全替换性IV给药方式，但是可以帮助确定这项研究的目标剂量。当前的研究的结果展现了在受试者中CBZ生物利用率值具有大的范围，它们中的一些具有大于100％的计算的生物利用率值。结果，当在这些连续研究中向受试者给药时，选用70％的生物利用率值。这个值类似于从当前研究中施用IV CBZ的受试者测定的中值F值(67％)。在当前研究中使用中值生物利用率值用于矫正CBZ的IV施用的剂量的理由假定了，受试者中的真实生物利用率不应该大于100％，特别是在稳态的给药水平下。70％的值处于计算的平均F值75％和真实级系中值67％之间，且容许合适的、可计算的IV剂量调整。然后一般的受试者将接受个体的每日口服剂量的70％作为每日IV剂量。这可以从IV给药产生CBZ血浆浓度，其与大部分受试者中口服施用产生的那些浓度是可比较的。因而，当前研究的结果提供了受试者中卡马西平-环糊精组合的初步安全性和可耐受性，以及提供了可以用于计算替代性IV治疗的合适的剂量和给药间隔的数据。

实施例4-CBZ标准溶液的制备

设备

具有自动进样器、泵、脱气装置、UV检测器、柱加热炉、***控制器和Shimadzu Class VP***软件的Shimadzu HPLC***

Cahn微量天平

Shimadzu AY-120分析天平

pH计，Orion pH/ISE Model#420A

Labnet VX100 Vortex

Eppendorf离心机5415D

Fisher Scientific FS30超声发生器

LabQuake摇动器

材料

材料

厂家

批号

卡马西平	Spectrum	SA0491
			卡马西平	Orgamol	899954
Cavitron 82004	Cargill	H3M134P
			Captisol	Cydex	CY03A020535
乙腈	Fisher	031168
			纯净水

CBZ标准溶液(0.05mg/mL)的制备

称出5mg CBZ并置于100ml量瓶中。用60％的含水乙腈填充到容积。

环糊精赋形剂的设备

重量/体积百分比环糊精溶液通过添加合适数量的环糊精到烧瓶中并用水填充到期望的总体积(10mL)来制备，如以下的表4中所示：

表4

环糊精的数量(g)	0.0	0.5	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	3.5	4.0	4.5	5.0	6.0	7.0	8.0	9.0
																水中环糊精的含量％(w/v)	0	5	10	15	20	25	30	35	40	45	50	60	70	80	90

在初步的分析中，烧瓶是刻度量筒。在随后的分析中，环糊精首先溶于小体积的水中，定量地转移到容量瓶中，其然后用水添加到容积。

相溶解度的样品制备

过量的卡马西平添加到每个eppendorf试管中。合适的赋形剂添加到每个试管中，最终容积是1mL。

实施例5-相溶解度

在实验室环境温度下测定在各种浓度的含水Captisol和含水Cavitron(在本发明中使用的改性环糊精的商标名称)中CBZ的溶解度。药物物质添加到微离心管中，添加合适的赋形剂。周期性地，将样品离心，然后从上清液中除去等分量，根据需要稀释，通过HPLC分析来测定浓度。在每个实验期间评估相溶解度至少三次以确保混合物达到平衡。一般地，早期浓度测定数据(在混合CBZ和赋形剂之后大约2小时获得的)被忽略，因为CBZ看来在平衡之前初步形成过饱和溶液。在表5中报告的溶解度是在相应的时间过程期间获得的两个或三个浓度测定结果的平均值。

表5.在存在改变的环糊精浓度的情况下CBZ的相溶解度数据

图1A显示了搜集的溶解度数据的示意图。根据这些数据，看来与Captisol相比，在Cavitron中在大多数环糊精浓度下CBZ溶解度或多或少地改善了。图1B显示了具有相关的标准偏差的平均溶解度数据，该图也提供了平均数据的趋势线。

结合常数

假定形成1∶1复合物，结合常数K_1∶1可以根据以下关系式计算：

K_1∶1＝斜率(slope)/[S₀(1-斜率)]

其中S₀是内在溶解度。相溶解度数据以摩尔浓度来表示，线条的方程式是：

Captisol：y＝0.4379x+0.0008r²＝0.9989

Cavitron：y＝0.3515x+0.0008r²＝0.9954

对于这些方程式，Captisol：CBZ和Cavitron：CBZ的结合常数分别是974和677M^-1。这些相对弱的缔合在使用药物：环糊精复合物一般所见的那些范围(100-20,000M^-1)之内(Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Systems，14(1)：1-104，1997)。Stella等人模拟了在稀释时药物从环糊精的释放(Advanced Drug Del.Rev.36，3-16，1999)，表明如果复合物在缺乏内源竞争试剂的情况下被稀释100倍，约30％的药物将保持复合，如果它们被稀释1000倍，大约5％的药物将保持复合。

静脉内施用的药物的最小分布体积基于血浆容量，血浆容量是体重的大约5％。因而，在70kg受试者中，血浆容量是大约3.5L。做为选择，人们可以假定分布的容积是细胞外的水，达到了总体重的大约30％，在这种情况下分布的容积是约21L。

表6显示了理论上的稀释，其将由以不同给药体积施用的25mg/mL制剂造成。这些计算没有假定任何内源化合物可能替代CBZ，从而它们可以被认为是非常保守的估计。如果施用20mL剂量，稀释从175到1,050倍。基于稀释效应的模拟，如果假定没有来自内源试剂的相互作用，看起来70-95％的CBZ将在血液中立即从包合复合物解离。

表6.25mg/mL CBZ制剂的理论稀释程度

赋形剂制备的方法

来自使用两种环糊精进行的第一组分析的相溶解度数据看起来比所有随后的相溶解度实验更高(数据未显示)。在这个最初的分析中，通过称重合适数量的环糊精并将它添加到刻度量筒并混合以溶解固体来制备环糊精溶液。在所有随后的分析中，合适数量的环糊精添加到小瓶中，溶解，定量转移到容量瓶中，用水填充到容积并混合。赋形剂制备的第二种方法是更精确的，明显显著地影响产生的相溶解度数据。然而，非常难以按体积地制备环糊精溶液。

在2-8℃冷却饱和溶液的效果

饱和的CBZ/环糊精溶液置于2-8℃冰箱中，在各个时间记录外观。在24小时，所有溶液显示了沉淀。

实施例6-热学分析

已知CBZ以至少四种不同多态性状态存在(J.Pharm.Sci.90，1106-1114，1990)。在进行这项研究时，一度怀疑溶解度数据中的变异性可能是由于多态性差异。对Spectrum CBZ和Orgamol CBZ进行使用差示扫描量热术(DSC)和热解重量分析(TGA)的热学分析来确定在每个产物中是否存在不同的多态型。表7总结了实验条件和热数据。

表7.从来自两个厂家的CBZ获得的热转变

实施例7-合适的给药间隔的确定

在考虑静脉内施用的CBZ的剂量调整时最相关的因素是对于治疗中心点维持CBZ的血浆浓度在治疗阈值之上。在施用100mg IV CBZ之后，观察到三指数式衰减之后的血浆浓度表明向组织的非常快速的分布，随后是药物从身体的更缓慢的消除。IV CBZ的稳态离子浓度使用叠加法来预测。在单剂量的IV CBZ之后血浆浓度被按比例放大到稳态条件，假定线性的药物代谢动力学，使用积累比例、0.7的平均F，并对剂量进行校正(参见方程式1和2)。结果，这种计算允许比较CBZ的口服(Oral)和IV施用之后分别的稳态波谷血浆浓度(Co)和(C_6hr)，对于IV制剂采取每六小时一次的给药间隔。

方程式1：

$F=\frac{\mathrm{AU}{C}_{\mathrm{\τ},\mathrm{SS}}\left(\mathrm{Oral}\right)}{{\mathrm{AUC}}_{0-\max }\left(\mathrm{IV}\right)}\×\frac{\mathrm{Dose}\left(\mathrm{IV}\right)}{\mathrm{Dose}\left(\mathrm{Oral}\right)}$

$C_{p,\mathrm{ss}}\left(\mathrm{IV}\right)=C_{p,\mathrm{SD}}\left(t\right)\left(\mathrm{IV}\right)+\frac{\mathrm{Int}\·{\exp }^{-{\mathrm{\λ}}_z\·T}\·{\exp }^{-{\mathrm{\λ}}_{z}T}}{1-{\exp }^{-{\mathrm{\λ}}_z\·T}}\·\left(\frac{D_{\mathrm{po}}\·F}{D_{\mathrm{IV}}\·4}\right)$

方程式2：

其中C_p，ss(IV)是IV施用的稳定状态下的血浆浓度(C)；C_p，SD是单个剂量之后的血浆浓度；Int是来自消除阶段的线性回归的y-截距；λz是末端消除速率常数；D_po是总口服日剂量；D_IV是单个IV剂量；F是绝对生物利用率；T是给药间隔；t是每个观察的浓度的时间。

在每日两次给药之后观察到的CBZ的平均的、口服稳态波谷血浆浓度(Co)是8.98μg/mL(n＝62位可估值的受试者)(参见表8，“根据平均F＝0.70，在口服BID给药或Q6IV给药之后波谷稳态卡马西平浓度的统计比较”)。在CBZ的IV施用之后6小时时间点的平均稳态血浆浓度预测是8.04μg/mL。CBZ的口服和IV施用之后这两个波谷值的统计比较被发现并不是统计学上不同的(α＝0.10；p＝0.1931)。这样，在所列的CBZ的IV施用之后每六小时的给药频率适合于维持血浆浓度在这个阈值上，并与口服施用之后的波谷水平是可比较的。在给药后12小时时间点对相同参数的分析表明，波谷值是显著不同的，表明每12小时的IV给药方式对于确保CBZ的血浆浓度不低于治疗范围将不可行。

表8.根据平均F＝0.70，在口服BID给药或Q6IV给药之后波谷稳态卡马西平浓度的统计比较

实施例8-在静脉内施用期间预期的CBZ最大和最小浓度值：最大卡马西平生物利用率下的受试者

进行仅包括每天两次服用CBZ延迟释放(ER)制剂(通过产品标签表明)的那些受试者的受试者数据(n＝47)的子集分析，以比较经由IV输注稳态施用的CBZ的预测的最大和最小暴露量和在口服施用之后观察到的最大和最小暴露量。对于ER产品的受试者，在IV施用之后的CBZ浓度-时间分布将最大程度地不同于口服施用，因为这些产物提供了对浓度-时间分布的制剂依赖性控制。延迟释放制剂的受试者经历了最小的浓度波动，与任何非延迟释放产品相比将维持更高的相对波谷浓度。这样，这个子集中的分析给出了在IV施用之后峰和波谷暴露量的潜在差异的保守评估。

这个分析包括了对于被预测为IV治疗处于稳态的受试者的预测的C_max、C_min和AUC_SS值的计算。为了预测IV CBZ的稳态血浆浓度，如早先声称的用于估计CBZ的血浆浓度的相同操作使用方程式1和2来实现。采用线性药物代谢动力学，在IV CBZ的单个100mg剂量之后血浆浓度使用积累比例(使用每个个体的末端消除速率常数测定)并采取0.7的平均F按比例放大到稳态条件，用于计算施用的IV剂量。

在CBZ的血浆浓度按比例扩大到稳态之后，药物代谢动力学参数的概要统计值被报告以比较CBZ的口服(观察的)和IV制剂之间的CBZ C_max、C_min和AUC值的范围，假定0.7的生物利用率(F)(参见表9，“在IV或口服卡马西平的施用之后预测的稳态参数的概要统计值”)。口服和IV制剂的稳态PK参数分别从施用ER产品(Carbatrol和Tegretol XR)后12小时给药间隔之内、或在IV产品给药之后6小时间隔之内的数据获得。

表9.在IV或口服卡马西平的施用之后预测的稳态参数的概要统计值

按比例放大的稳态CBZ浓度是基于10分钟内注入的100mg单个IV剂量预测的。平均稳态的IV C_max值是11.75μg/mL，是与稳态的平均口服C_max相比更高的血浆水平(参见表9)。考虑到个体受试者生物利用率值(F值)的宽范围(参见表3)，服用高剂量的口服CBZ的受试者和处在极低生物利用率下的受试者可能经历最大CBZ血浆浓度，其超过对该化合物报道的治疗范围(参见表9)。服用高剂量的但具有固有的低生物利用率的口服CBZ的受试者可能由于提高的CBZ血浆水平而处于副作用的最高风险之中。70％的剂量调整将是所有施用替代性IV CBZ治疗的受试者的标准，以确保大部分受试者保持在最小(波谷)治疗阈值之上并因而防止发作。如果受试者的真实生物利用率低于用于给药的F值，当静脉内地地施用所述包合复合物时将发生药物蓄积。

实施例9-建模和模拟来评定在施用静脉内的卡马西平之后输注持续时间对Cmax，ss的影响

CBZ生物利用率在受试者之中是极度可变的，复杂的因素例如不同释放速率的制剂、剂量和给药间隔加强了已经复杂的药物代谢动力学分布。受试者之中在IV施用CBZ后的全身性暴露的差异将不会达到口服施用后的全身性暴露的差异程度，因为制剂特征和生物利用率作为IV施用后差异性的来源被排除了。在IV CBZ替代治疗的受试者中剂量调整避免出现低血浆浓度水平，所述低血浆浓度水平很可能引起增加的突然发作的风险。同时，提高的短暂CBZ暴露的影响可能在处于极低的口服生物利用率或分布容积的某些受试者中发生。

来自10分钟内给药的受试者的药物代谢动力学数据的放大的IV CBZ浓度-时间曲线揭示了，C_max值的频率分布是不对称的，在C_max值的极高端处具有斜的尾部。在群体的平均生物利用率值被指定为70％时(对于本发明中的给药是适合的)，平均群体C_max值是11.75μg/mL，中值是9.93μg/mL。第95百分位数的C_max值是24.14μg/mL，C_max值的范围从3.17μg/mL到47.00μg/mL(参见表9，“在IV或口服卡马西平的施用之后预测的稳态参数的概要统计值”)。

为了评定输注持续时间对C_max，ss的影响，使用单个100mg剂量的IV施用之后观察到的CBZ血浆浓度进行建模和模拟。根据评定PK模型的拟合良度的各种诊断图，通过三室模型最好地描述CBZ的血浆浓度，显示了高度灌注的组织例如肝脏、肺和脑所表现的非常快速的组织分布阶段，深层组织穿透性例如脂肪组织所表现的第二分布阶段，和更为延长的消除阶段(图4)。建模结果揭示了，平均t1/2(α)和t1/2(β)是快速的(分别大约2分钟和大约65分钟)，表明一旦输注停止，CBZ的提高的血浆水平将是短时间的。群体平均末端t1/2(γ)是大约28小时，其与根据非房室分析的值是可比较的(表3)。假定药物代谢动力学是线性和固定的，使用来自PK模型的每个受试者的预测的参数，在稳态进行模拟来确定输注持续时间对CBZ C_max，ss的影响(图5)。结果显示了随着输注持续时间增加，平均C_max，ss降低(当在稳态条件下给药时基于150mg的平均IV剂量)。在60分钟输注之后平均的、建模的C_max，ss值是10.68μg/mL，相比之下，30分钟输注之后为10.04μg/mL，15分钟输注之后是11.69μg/mL。当输注持续时间从15分钟提高到1小时时，平均C_max，ss值仅有约13％的降低。

值得注意地，在图5中显示的来自典型值模拟(150mg IV剂量)的峰值浓度，与表9中报道的放大的、观察到的IV C_max，ss的峰值浓度是可比较的、但稍微不同(分别是大约9.50μg/mL和11.75μg/mL)。模型依赖性预测(图6)更精确地捕获了真实的最大浓度的时间点，而放大的、观察的值(表9)取决于采集的时间。在输注结束和下一次采集之间的中值(最大值)经过时间是5.3(38.0)分钟。根据2.2分钟的t1/2(α)，浓度方面的相当大的衰减将在这时发生。对于整个群体，在输注结束后观察的C_max，ss的实际中值(最大值)时间是5.8(240)分钟。另外，所有建模的输注精确地是15分钟持续时间。如果实际的输注持续时间大于15分钟，C_max，ss将低于模型所预测的值。最后，图5中模拟的典型值预测使用了每个个体的模型参数集和典型的剂量(150mg，经调节的平均IV剂量采用F＝0.70)，其中放大的观测值是基于个体剂量的范围以及在每个观察的浓度下应用叠加法。如图6中所示，平均Cmax，ss值与30分钟和60分钟输注类似。

本发明在不背离其精神或基本特征的前提下，可以以其他特定的形式体现。当前的实施方式因而在所有方面被认为是说明性的而非限制性的，本发明的范围由权利要求而不是由上述说明书来表明，因而处在权利要求的等效性的含义和范围内的所有变化预计被包括在本发明范围内。

Claims (27)

1.一种卡马西平-环糊精包合复合物，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，所述复合物包含与改性环糊精复合的卡马西平。

2.权利要求1的复合物，其中所述改性环糊精是磺烷基-环糊精。

3.权利要求1或2的复合物，其中所述改性环糊精是磺丁基醚-7-β-环糊精。

4.权利要求1的复合物，具有约5到约50mg/ml卡马西平的浓度。

5.权利要求1的复合物，具有约10mg/ml卡马西平的浓度。

6.一种卡马西平-环糊精包合复合物，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，其中给药剂量是口服维持剂量的约30％到约100％。

7.权利要求6的复合物，其中所述给药剂量是口服维持剂量的约65％到75％。

8.一种卡马西平-环糊精包合复合物，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，所述复合物具有约8到约65小时的半衰期。

9.权利要求8的复合物，具有约24小时的半衰期。

10.一种卡马西平-环糊精包合复合物，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，所述复合物的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)是口服卡马西平剂型的AUC的约70％到约130％。

11.权利要求10的复合物，其AUC是口服卡马西平剂型的AUC的约80％到约125％。

12.一种卡马西平-环糊精包合复合物，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，所述复合物的最小血浆浓度(Cmin)是口服卡马西平剂型的Cmin的约70％到约130％。

13.权利要求12的复合物，其Cmin是口服卡马西平剂型的Cmin的约80％到约125％。

14.一种卡马西平-环糊精包合复合物，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，所述复合物具有每四到十二小时的静脉内给药间隔。

15.权利要求14的复合物，具有每六小时的静脉内给药间隔。

16.权利要求14的复合物，具有每八小时的静脉内给药间隔。

17.一种施用卡马西平-环糊精包合复合物的方法，所述复合物用于肠胃外施用卡马西平，所述方法包括：

1)提供卡马西平-环糊精包合复合物；和

2)每四到十二小时向需要它的患者静脉内输注所述复合物。

18.权利要求17的方法，其中输注时间是约5到约60分钟。

19.权利要求17的方法，其中输注时间是30分钟。

20.权利要求17的方法，其中输注时间是5分钟。

21.权利要求17的方法，其中所述输注是每六个小时进行。

22.权利要求17的方法，其中所述输注是每八个小时进行。

23.一种制备卡马西平-环糊精包合复合物的方法，包括在生理学可接受的液体中混合改性环糊精和卡马西平来形成卡马西平-环糊精包合复合物。

24.权利要求23的方法，进一步包括对所述卡马西平-环糊精包合复合物进行灭菌的步骤。

25.权利要求23的方法，其中所述生理学可接受的液体是等渗的。

26.权利要求23的方法，其中所述改性环糊精是磺烷基-环糊精。

27.权利要求23的方法，其中所述改性环糊精是磺丁基醚-7-β-环糊精。

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