CN101198595A - 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I化合物或者其立体异构体、互变异构体、或者药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中U、W、A、R、R1、R2、R6a和R7如说明书中所定义；和含有式I化合物的药物组合物。本发明还公开了抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，并且特别是治疗心血管疾病、认知和神经变性疾病的方法。本发明还公开了使用式(I)化合物协同胆碱酯酶抑制剂或者毒蕈碱m1激动剂或者m2拮抗剂治疗认知或者神经变性疾病的方法。

Description

天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
发明领域
本发明涉及天冬氨酰基蛋白酶抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，它们在心血管疾病、认知和神经变性疾病的治疗中的用途，它们作为人类免疫缺陷性病毒、天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D和原生动物酶抑制剂的用途。
背景技术
迄今为止，已知多种同病理学状况相联系的天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、血管紧张肽原酶(renin)、BACE、BACE 2、Napsin A和组织蛋白酶D。
肾素-血管紧张素***(RAS)在调整血压和流体电解质液中的作用已经得到了充分证实(Oparil，S等人，N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II，一种释放肾上腺醛甾酮的有效血管收缩药和刺激物，由前体十肽血管紧张素-I处理得到，反过来通过血管紧张肽原酶酶由血管紧张素原处理得到。还发现，血管紧张素-II在血管平滑肌细胞生长、炎症、活性氧物质产生和血栓形成中起作用，影响动脉粥样化形成和血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化从而中断血管紧张素-II的形成的优点是熟知的，并且在市场上存在多种ACE抑制剂。预期阻断先前血管紧张素原向血管紧张素-I的转化，即抑制血管紧张肽原酶酶，具有类似但不等同的作用。因为血管紧张肽原酶是仅有的基质是血管紧张素原的天冬氨酰基蛋白酶，因此可以确信，通过它的抑制作用，对于控制高血压和通过血管紧张素-II调节的相关症状将具有较少发生的副作用。
另一种蛋白酶，组织蛋白酶-D涉及溶菌酶形成源和蛋白质导向，并且还可能涉及抗原加工和肽片段的表达。它同多种疾病存在联系，包括阿尔茨海默氏病、***疾病、肌营养不良和乳腺癌。
阿尔茨海默氏病(AD)是一种最终致命的渐进式神经变性疾病。疾病的发展同与记忆、理性、定位和判断相关的认知功能的逐步损失相关。包括意识模糊、抑郁症和攻击行为的行为变化同样明确表示疾病的发展。可以确信，认知和行为功能障碍源于海马和大脑皮质中改变的神经元功能和神经元损失。当前可以获得的AD治疗是缓解治疗，虽然它们改善认知和行为疾病，但是它们不能预防疾病的发展。因此，尚未满足终止疾病发展的AD治疗的医疗需要。
AD的病理学标志是细胞外β-淀粉状蛋白(Aβ)斑点和胞内由异常磷酸化蛋白质τ组成的神经性原纤维缠结的沉积。患有AD的个体在熟知对记忆和认知重要的大脑区域表现出Aβ沉积的特征。可以确信，Aβ是与认知和行为能力衰退相关的神经元细胞损失和功能障碍的基本致病因素。淀粉状蛋白斑点主要由包括40-42个氨基酸残基的Aβ肽组成，所述氨基酸残基源于淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的处理过程。APP通过多重不同的蛋白酶活性进行处理。Aβ肽由APP的裂解得到，在与AβN-末端相对应的位置通过β-分泌酶裂解得到，和在C-末端通过γ-分泌酶活性裂解得到。APP还通过α-分泌酶活性进行裂解，从而产生称为可溶性APP的分泌、非淀粉样蛋白形成片段。
已经确定，称为BACE-1的天冬氨酰基蛋白酶是造成与Aβ肽的N-末端相对应的位置上产生APP裂解的原因的β-分泌酶活性。
累积的生物化学和遗传学证据支持Aβ在AD病因学中的核心作用。例如，已经证实，Aβ在体外和当将其注射入鼠类脑中时，对神经元细胞是毒性的。早期发作AD的进一步继承形式是已知的，其中存在APP或者早老蛋白的明显突变。这些突变增强Aβ的形成并且被认为是AD的诱因。
因为Aβ由于β-分泌酶活性而形成，因此对BACE-1的抑制作用应当抑制Aβ肽的形成。由此，抑制BACE-1是治疗AD和其它由Aβ斑点沉积引起的认知和神经变性疾病的治疗学方法。
人类免疫缺陷性病毒(HIV)是获得性免疫缺损综合症(AIDS)的病因。临床已经证实，为HIV天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的比如印地那韦、利托那韦和沙奎那韦的化合物导致病毒负载的降低。同样地，预期在此所述的化合物可以用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，一种与血管紧张肽原酶相关的天冬氨酰基蛋白酶。
此外，人类T细胞白血病毒类型I(HTLV-I)是临床与成人细胞白血病和其它慢性疾病相关的人类反向病毒。同其它反向病毒一样，HTLV-I需要天冬氨酰基蛋白酶处理产生成熟病毒的病毒前体蛋白质。这使得蛋白酶称为抑制剂设计的诱人靶体。(Moore等人，Purification ofHTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-IInfection，55th Southeast Regional Meeting of the American ChemicalSociety，Atlanta，GA，US，November 16-19，2003(2003)，1073.CODEN；69EUCH Conference，2004：137641 CAPLUS.)。
天冬氨酸蛋白酶是疟原虫的基本天冬氨酰基蛋白酶。为了治疗疟疾，正在开发用于抑制天冬氨酰基蛋白酶天冬氨酸蛋白酶(特别是I、II、IV和HAP)的化合物。(Freire等人，WO 2002074719。Na Byoung-Kuk等人，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in wildisolates Korean Journal of Prasitology(2004 June)，42(2)61-6.Journalcode：9435800.)此外，已经使用用于靶向天冬氨酰基蛋白酶天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)的化合物杀死疟原虫，由此治疗遭受所述折磨的患者。
作为天冬氨酰基蛋白酶抑制剂的化合物描述在，例如提交于2004年12月13日的申请USSN11/010,772中，其在此引入作为参考。
WO/9304047，其在此引入作为参考，描述了具有喹唑啉-2-(硫)酮核的化合物。该文献宣称其中所述的化合物为HIV逆转录酶抑制剂。
美国公开No.US 2005/0282826 A1，其在此引入作为参考，描述了二苯基咪唑并嘧啶或者-咪唑胺，据说其可以用于治疗学治疗、预防或者改善特征在于患者中升高的β-淀粉状蛋白沉积或者β淀粉状蛋白水平的疾病或者病症。在该公开文本中提及的疾病状态包括阿尔茨海默氏病、中等认知缺陷、唐氏先天愚症、具有Dutch类型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉状蛋白血管病和退化性痴呆病。
美国公开No.US 2005/0282825 A1，其在此引入作为参考，描述了氨基-5，5-二苯基咪唑酮，据说其可以用于治疗学治疗、预防或者改善特征在于患者中升高的β-淀粉状蛋白沉积或者β淀粉状蛋白水平的疾病或者病症。在该公开文本中提及的疾病状态包括阿尔茨海默氏病、中等认知缺陷、唐氏先天愚症、具有Dutch类型淀粉样变性的遗传性脑出血、大脑淀粉状蛋白血管病和退化性痴呆病。
其它公开了可以用于治疗阿尔茨海默氏病的化合物的出版物包括WO 2006/044492，其公开了据称是β-分泌酶抑制剂的螺哌啶化合物，和WO 2006/041404，其公开了据称可以用于治疗或者预防Aβ相关病理学的取代氨基化合物。这两篇公开文献都在此引入作为参考。
发明概述
本发明涉及具有结构式I的化合物
Figure S2006800215420D00041
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
W为一个键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或者-C(＝N(R5))-；
U为一个键、-N(R5)-、-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-；
A为一个键或者-(C(R3)(R4))-；
R为1-5个独立地选自以下的取代基：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO2、卤素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R30、-C(O)OH、-C(O)OR30、-C(O)NHR31、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR30、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR30、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR31、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR31、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R31、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R31、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R1、R2和R5独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-OR15，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R11)(R12)，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-NO2，-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)，条件是R1和R5不都选自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)；
R3、R4、R6和R7独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9和-C(＝NOH)R8；
R6a和R7a独立地选自亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环烷基亚烷基、芳基环烷基亚烷基、杂芳基环烷基亚烷基、芳基杂环烷基亚烷基、杂芳基杂环烷基亚烷基、亚环烷基、芳基亚环烷基、杂芳基亚环烷基、亚杂环烷基、芳基亚杂环烷基、杂芳基亚杂环烷基、亚烯基、芳基亚烯基、亚环烯基、芳基亚环烯基、杂芳基亚环烯基、亚杂环烯基、芳基亚杂环烯基、杂芳基亚杂环烯基、亚炔基、芳基亚炔基、亚芳基、环烷基亚芳基、杂环烷基亚芳基、环烯基亚芳基、环烯基亚芳基、杂环烯基亚芳基、亚杂芳基、环烷基亚杂芳基、杂环烷基亚杂芳基、环烯基亚杂芳基和杂环烯基亚杂芳基；或者
R6a和R7a任选一起为C2～C7碳链，其中一个、两个或者三个环碳原子任选被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换，和R6a和R7a与它们连接的碳原子形成任选被R取代的3～8元环；条件是当仅仅一个环碳原子被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换时，R4和R7a不能形成环烷基醚；
或者R6a和R7a一起为
Figure S2006800215420D00061
其中s为0～3和t为0～3，条件是s或者t不能都为零；
或者R6a、R7a、D和E一起为
Figure S2006800215420D00062
其中D或者E为亚环烯基、亚杂环烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或者亚杂芳基，
M为-O-、-C(O)-、-S-、-CH2-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-；
其中，1～5个环碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换；
q为0、1或者2；
或者R6a、R7a和D一起为
Figure S2006800215420D00071
其中D为亚环烯基、亚杂环烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或者亚杂芳基，其中，1～5个环碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换；
R14为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
条件是R6a和R7a不能合并形成所述多环基团
Figure S2006800215420D00072
其中M为-CH2-、-S-、-N(R19)-或者-O-；
D和E独立地为亚芳基或者亚杂芳基；
和q为0、1或者2；
条件是当q为2时，一个M必须是碳原子和当q为2时，M任选是双键；和条件是当存在至少两个杂原子时，在上述环状***中不能存在任何相邻的氧和/或硫原子；
R8独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基；
R10独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基和-N(R15)(R16)；
R11、R12和R13独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；
R15、R16和R17独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R18-烷基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基环烷基烷基、R18-杂芳基环烷基烷基、R18-芳基杂环烷基烷基、R18-杂芳基杂环烷基烷基、R18-环烷基、R18-芳基环烷基、R18-杂芳基环烷基、R18-杂环烷基、R18-芳基杂环烷基、R18-杂芳基杂环烷基、R18-烯基、R18-芳基烯基、R18-环烯基、R18-芳基环烯基、R18-杂芳基环烯基、R18-杂环烯基、R18-芳基杂环烯基、R18-杂芳基杂环烯基、R18-炔基、R18-芳基炔基、R18-芳基、R18-环烷基芳基、R18-杂环烷基芳基、R18-环烯基芳基、R18-杂环烯基芳基、R18-杂芳基、R18-环烷基杂芳基、R18-杂环烷基杂芳基、R18-环烯基杂芳基和R18-杂环烯基杂芳基；
或者R15、R16和R17为
Figure S2006800215420D00091
其中R23的数目是0～5个取代基，m为0～6和n为0～5；
R18为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO2、卤素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者两个在相邻碳原子上的R18部分任选连接在一起从而形成
Figure S2006800215420D00101
R19为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
R20为卤素取代的芳基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
和其中在R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R21基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-alkyl-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；
和其中在R21中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基基团独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R22基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳原子上的两个R21或者两个R22部分任选连接在一起从而形成
Figure S2006800215420D00121
和当R21或者R22选自
-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16可以合起来为C2～C4链，其中一个、两个或者三个环碳原子任选被-C(O)-或者-N(H)-替换，和R15和R16与它们连接的原子合起来形成任选被R23取代的5～7元环；
R23为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；和其中在R23中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基基团独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R27基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，烷基-C(O)OR24，C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基环烷基烷基、R27-杂芳基环烷基烷基、R27-芳基杂环烷基烷基、R27-杂芳基杂环烷基烷基、R27-环烷基、R27-芳基环烷基、R27-杂芳基环烷基、R27-杂环烷基、R27-芳基杂环烷基、R27-杂芳基杂环烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-环烯基、R27-芳基环烯基、R27-杂芳基环烯基、R27-杂环烯基、R27-芳基杂环烯基、R27-杂芳基杂环烯基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-环烷基芳基、R27-杂环烷基芳基、R27-环烯基芳基、R27-杂环烯基芳基、R27-杂芳基、R27-环烷基杂芳基、R27-杂环烷基杂芳基、R27-环烯基杂芳基和R27-杂环烯基杂芳基；
R27为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
R29为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
R30为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；和
R31为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基。
在另一方面，本发明涉及包含至少一种式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物。
更具体而言，本发明包括：治疗心血管疾病(比如高血压)、肾衰竭、充血性心力衰竭或者其它通过血管紧张肽原酶抑制作用进行调节的疾病的方法；治疗人类免疫缺陷性病毒的方法；治疗认知或者神经变性疾病(比如阿尔茨海默氏病)的方法；抑制plasmepins I和II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿尔茨海默氏病、乳腺癌和卵巢癌的方法；和抑制原生动物酶(例如抑制变形体falciparnum)以治疗真菌感染的方法。所述治疗方法包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物。特别是，本发明包括治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物。
在另一方面，本发明包括治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括给药需要所述治疗的患者至少一种式I化合物和胆碱酯酶抑制剂或者毒蕈碱(muscarinic)m1激动剂或者m2拮抗剂的组合。
在最后一方面，本发明涉及在单一包装的分离容器中包含用于组合的药物组合物的试剂盒，其中一个容器包含在药学上可接受的载体中的式I化合物，和第二容器包含在药学上可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂或者毒蕈碱m1激动剂或者m2拮抗剂，组合的量是治疗认知疾病或者神经变性疾病(比如阿尔茨海默氏病)的有效量。
详细说明
应当理解，通常二价基团应当从左向右读取。
优选的式I化合物是具有以下结构的那些化合物：
Figure S2006800215420D00171
其中s、t、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如本文中所定义。
另外地，另一组优选的式I化合物是以下那些化合物，其中R6a和R7a合起来选自：
Figure S2006800215420D00172
还应当理解，当R6a和R7a合起来形成碳链，从而当至少一个碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换时，那么该链的R6a和R7a部分中的碳原子数目为s和t的总和，其中s为0～3和t为0～3，进一步的条件是s或者t不能都为零。
另一组优选的式I化合物是以下那些化合物，其中U为-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-，或者更优选U为-(C(R6)(R7))-。
另一组优选的式I化合物是以下那些化合物，其中R6为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基，和R7为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基，或者更优选R6为甲基或者
Figure S2006800215420D00181
和R7为甲基或者
Figure S2006800215420D00182
另一组优选的式I化合物是以下那些化合物，其中R1为烷基，或者更优选R1为甲基。
另一组优选的式I化合物为以下那些化合物，其中A为一个键。
另一组优选的式I化合物为以下那些化合物，其中W为-C(O)-。
另一组优选的式I化合物为以下那些化合物，其中R6a和R7a合起来为：
Figure S2006800215420D00183
或者更优选R6a和R7a合起来为
Figure S2006800215420D00184
另一组优选的式I化合物为以下那些化合物，其中
U为-(C(R6)(R7))-；
R1为烷基；
R6为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基；
R7为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基；
A为一个键；
W为-C(O)-；
和其中R6a和R7a合起来为：
Figure S2006800215420D00185
另一组优选的式I化合物为以下那些化合物，其中
U为-(C(R6)(R7))-；
R1为甲基；
R6为甲基或者
Figure S2006800215420D00191
R7为甲基或者
Figure S2006800215420D00192
A为一个键；
W为-C(O)-；
和R6a和R7a合起来为
在另一实施方案中，式(I)化合物具有以下结构：
Figure S2006800215420D00194
应当指出，式I的碳原子可以用1～3个硅原子替换，只要所有化合价需求都得到满足即可。
如上所应用，以及在整个说明书中，除非另有说明，以下术语应当理解为下列含义：
“患者”包括人类和动物。
“哺乳动物”是指人类以及其它哺乳动物。
“烷基”是指可以为直链或者支链并且在链上含有约1～约20个碳原子的脂族烃基。优选烷基在链上含有约1～约12个碳原子。更优选烷基在链上含有约1～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烷基链上。“低级烷基”是指可以为直链或者支链的在链上具有约1～约6个碳原子的基团。适宜烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。R21-取代的烷基包括氟代甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选烯基在链上还有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上含有约2～约6个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链烯基链上。“低级烯基”是指在可以为直链或者支链的链上具有约2～约6个碳原子的烯基。适宜烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、n-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键、可以为直链或者支链并且在链上含有约2～约15个碳原子的脂族烃基。优选炔基在链上具有约2～约12个碳原子；并且更优选在链上具有约2～约4个碳原子。支链是指一个或者多个低级烷基(比如甲基、乙基或者丙基)连接在直链炔基链上。“低级炔基”是指在可以为直链或者支链的链上具有约2～约6个碳原子的炔基。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指含有约6～约14个碳原子的芳香单环或者多环***，优选含有约6～约10个碳原子。芳基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文中所定义的取代基(例如，R18、R21、R22等等)取代或者在相邻原子上的两个取代基可以连接在一起从而形成
Figure S2006800215420D00201
适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5～约14个环原子的芳香单环或者多环环状***，优选约5～约10个环原子，其中1～4个环原子为不是碳原子的元素，例如单个或者联合的氮、氧或者硫。优选杂芳基含有约5～约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的R21取代基所取代。在杂芳基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂芳基中的氮原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻唑基等等。
“环烷基”是指含有约3～约15个碳原子的非芳香单环或者多环环状***，优选含有约5～约10个碳原子。优选环烷基环含有约5～约7个环原子。所述环烷基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如上所定义的R21取代基所取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片烷基和金刚烷基等等。环烷基的其它非限制性实例包括以下
Figure S2006800215420D00221
和
Figure S2006800215420D00222
“环烷基醚”是指含有氧原子和2～14个碳原子的3～15个原子的非芳环。环碳原子可以被取代，条件是与环氧原子相邻的取代基不包括卤素或者通过氧、氮或者硫原子连接在环上的取代基。
“环烯基”是指含有约3～约15个碳原子的非芳香单环或者多环环状***，优选含有约5～约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。所述环烯基环可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如上所定义的R21取代基所取代。优选环烯基环含有约5～约7个环原子。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基等等。适宜的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“杂环烯基”(或者杂环烯烃基)是指含有约3～约10个环原子的非芳香单环或者多环环状***，优选约5～约10个环原子，其中环***中的一个或者多个原子为不是碳的元素，例如单独或者组合的氮、氧或者硫原子，并且其含有至少一个碳-碳双键或者碳-氮双键。在所述环状***中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5～约6个环原子。在杂环烯基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。所述杂环烯基可以任选被一个或者多个环状***取代基所取代，其中“环状***取代基”如上所定义。所述杂环烯基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基和2-吡唑啉基等等。适宜的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基和氟代二氢呋喃基等等。适宜的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基和二氢噻喃基等等。
“卤素”是指氟、氯、溴或者碘基团。优选氟、氯或者溴，并且更优选氟和氯。
“卤代烷基”是指烷基中一个或者多个氢原子被如上所定义的卤代基团替换的如上所定义的烷基。
“杂环基”(或者杂环烷基)是指含有约3～约10个环原子的非芳香饱和单环或者多环环状***，优选约5～约10个环原子，其中环***中的1-3个(优选1个或者2个)原子为不是碳的元素，例如单独或者组合的氮、氧或者硫。在所述环状***中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基含有约5～约6个环原子。在杂环基母体名称前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂分别指至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子存在。杂环基可以任选被一个或者多个可以相同或者不同并且如本文所定义的R21取代基所取代。所述杂环基的氮或者硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或者S，S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基等等。
“芳基烷基”是指其中烷基和芳基如先前所述的芳基-烷基-基团。优选芳烷基包括低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。其经烷基键接至母体部分上。
“芳基环烷基”是指由稠合的如本文中所定义的芳基和环烷基衍生得到的基团。优选芳基环烷基为其中芳基为苯基和环烷基由约5～约6个环原子组成的那些芳基环烷基。芳基环烷基可以任选被1-5个R21取代基取代。适宜的芳基环烷基的非限制性实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基等等。其经非芳香碳原子键接至母体部分上。
“芳基杂环烷基”是指由稠合的如本文中所定义的芳基和杂环烷基衍生得到的基团。优选芳基杂环烷基为其中芳基为苯基和杂环烷基由约5～约6个环原子组成的那些芳基杂环烷基。芳基杂环烷基可以任选被1-5个R21取代基取代。适宜的芳基杂环烷基的非限制性实例包括
Figure S2006800215420D00231
和
Figure S2006800215420D00232
其经非芳香碳原子键接至母体部分上。
类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”和“杂环烷基烷基”是指其中杂芳基、环烷基、杂环烷基和烷基如先前所述的杂芳基-、环烷基-或者杂环烷基-烷基-基团。还应当理解，术语“芳基环烷基烷基”、“杂芳基环烷基烷基”、“芳基杂环烷基烷基”、“杂芳基杂环烷基烷基”、“杂芳基环烷基”、“杂芳基杂环烷基”、“芳基环烯基”、“杂芳基环烯基”、“杂环烯基”、“芳基杂环烯基”、“杂芳基杂环烯基”、“环烷基芳基”、“杂环烷基芳基”、“杂环烯基芳基”、“杂环烷基杂芳基”、“环烯基芳基”、“环烯基杂芳基”和“杂环烯基芳基”类似地由如先前所述的基团芳基-、环烷基-、烷基-、杂芳基-、杂环烷基-、环烯基-和杂环烯基-的组合表示。优选所述基团含有低级烷基。其经烷基键接至母体部分上。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或者环烷基-C(O)-，其中所述各种基团如先前所述。其经羰基键接至母体部分上。优选酰基包含低级烷基。适宜酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所述。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。其经醚氧键接至母体部分上。
“烷氧基烷基”是指由如本文中所定义的烷氧基和烷基衍生得到的基团。其经烷基键接至母体部分上。
“芳基烯基”是指由如本文中所定义的芳基和烯基衍生得到的基团。优选的芳基烯基是其中芳基为苯基和烯基由约3～约6个原子组成的那些芳基烯基。芳基烯基可以任选被一个或多个R27取代基取代。其经非芳香碳原子键接至母体部分上。
“芳基炔基”是指由如本文中所定义的芳基和炔基衍生得到的基团。优选的芳基炔基是其中芳基为苯基和炔基由约3～约6个原子组成的那些芳基炔基。芳基炔基可以任选被一个或多个R27取代基取代。其经非芳香碳原子键接至母体部分上。
烷基、芳基、杂环烷基等等的后缀“亚基”表示二价部分，例如，-CH2CH2-为亚乙基和
Figure S2006800215420D00241
为对亚苯基。
应当理解，多环二价基团，例如芳基亚杂环烷基，可以经形成在所述基团任意环上的键连接其它基团。例如，
Figure S2006800215420D00251
术语“任选取代”是指在可利用的位置上任选被特定基团、自由基或者部分取代。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或者杂芳基烷基部分上的取代包括在环部分和/或在基团的烷基部分上的取代。
当变量在基团中出现多于一次时，例如-N＝C(R8)2中的R8，或者变量在式I结构中出现多于一次时，例如，R15可以在R1和R3中出现，各变量可以相同或者不同。
关于化合物中各部分(例如，取代基、基团或者环)的数目，除非另外限定外，词组“一个或者多个”和“至少一个”是指可以存在化学上允许数量的部分，关于该部分的最大数量的确定完全属于本领域熟练技术人员的知识范围。对于包括使用“至少一种式I化合物”的组合物和方法，可以同时给药1～3种式I化合物，优选1种。
在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。
作为化学键的波形线
Figure S2006800215420D00252
通常表示可能异构体的混合物或者任意一种可能的异构体，例如，含有(R)-和(S)-立体化学。例如，
Figure S2006800215420D00253
是指含有二者：
Figure S2006800215420D00254
和
Figure S2006800215420D00255
从环***中拉出的线，比如，例如为：
Figure S2006800215420D00261
表示所示线(键)可以连接在任何可取代的环碳原子上。
如本领域所熟知，除非另有说明，从具体原子拉出的键，其中没有表明位于键的末端的部分，表示甲基通过该键连接在所述原子上。例如：
Figure S2006800215420D00262
表示
还应当指出，在此认为正文、方案、实施例和表格中出现的具有不饱和化合价的任何杂原子具有满足其化合价数量的氢原子。
本领域熟练技术人员可以认可，某些式I化合物是互变化合物，并且所有所述互变异构形式在本文中都预期为本发明的一部分。
Figure S2006800215420D00264
当R8为，例如-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)和R16与R17形成环时，形成的部分为，例如
Figure S2006800215420D00271
或
Figure S2006800215420D00272
在此还预期本发明化合物的前药和溶剂化物。关于前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series以及提供于BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中。术语“前药”体内转化形成式(I)化合物或者化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物的化合物(例如，药物前体)。所述转化可以通过多种机制存在(例如，通过新陈代谢或者化学过程)，比如，例如通过在血液中水解。关于使用前药的论述由T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugs as Novel DeliverySystems”，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series提供以及由Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche主编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供。
例如，如果式(I)化合物或者化合物的药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过用以下基团替换酸根中的氢原子而形成的酯，所述基团比如，例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4～9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5～10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3～6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4～7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5～8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3～9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲基、具有4～10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-crotonolactonyl、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(比如，β-二甲基氨基甲基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或者吗啉子基-(C2-C3)烷基等等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，前药可以通过用以下基团替换醇基团中的氢原子得到形成，所述基团比如，例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或者α-氨酰基-α-氨酰基，其中各个α-氨酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或者糖基(通过除去半缩醛式碳水化合物的羟基得到的自由基)等等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，前药可以通过用以下基团替换胺基中的氢原子得到形成，所述基团比如，例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或者R-羰基为天然的α-氨酰基或者天然的α-氨酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或者苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基和Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或者单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或者甲基和Y5为单-N-或者二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或者吡咯烷-1-基等等。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合。这种物理结合涉及不同程度的离子键和共价健，包括氢键连接。在某些情形中所述溶剂化物可以进行分离，例如，当一个或者多个溶剂分子结合入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。适宜的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物和甲醇化物等等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
“有效量”或者“治疗有效量”意图是描述有效抑制天冬氨酰基蛋白酶和/或抑制BACE-1并且由此在适宜的患者中产生期望的治疗学效果的本发明化合物或者组合物的量。
式I化合物可以形成盐，这些盐也包括在本发明范围内。除非另有说明，在此涉及的式I化合物应当理解为包括其盐。在此使用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物兼具碱性部分(比如但不限于，吡啶或者咪唑)和酸性部分(比如但不限于，羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，其包括在在此使用的术语“盐”中。优选药学上可接受的(即，无毒、生理学可接受的)盐是优选的，不过其它盐也是可用的。式I化合物的盐可以通过以下方式形成，例如，通过使式I化合物与一定量(比如等当量)的酸或者碱在比如一种沉淀盐的介质或者水介质中反应，随后将其冻干。通常认为适用于由碱性(或者酸性)药物化合物形成药学上有效的盐的酸(和碱)在以下文献中得到了论述，例如，S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；in TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on theirwebsite)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，pp.330-331。这些公开文献都在此引入作为参考。
例证性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硫酸二甲酯、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐、梳酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(比如在此记载的那些磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称甲苯磺酸盐)和十一酸盐等等。
例证性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(比如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(比如钙和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如，有机胺)(比如，N，N′-双苄基乙撑二胺、二环己基胺、哈胺(与N，N-二(去氢松香基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨基丁三醇)形成的盐和与氨基酸(比如精氨酸和赖氨酸等等)形成的盐。碱性含氮基团可以用试剂进行季铵化，所述溶剂比如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)和其它试剂。
认为所有上述酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且基于本发明的目的，认为所有的酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物(包括这些化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体和光学异构体等等)都预期包括在本发明范围内，比如由于多种取代基上的不对称碳原子而可能存在的立体异构体，包括光学异构体形式(即使在不存在不对称碳原子时都可以存在)、旋光异构体、阻转异构体和非对映异构体形式。本发明化合物的单一立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或者可以例如，混合为外消旋物存在或者与其它所有或其它选定的立体异构体混合。本发明手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或者R构型。术语“盐”、“溶剂化物”和“前药”等等的应用意图同样适用于本发明化合物对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或者前药的盐、溶剂化物和前药。
式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶形式确定包括在本发明范围内。
式I化合物可以通过利用本领域已知的方法进行制备。以下反应方案显示了一般方法，但是本领域熟练技术人员应当认识到，其它方法也是适宜的。
在以下方案和实施例中，使用以下缩略语：
高压液相色谱：HPLC
反向HPLC：RP-HPLC
液相色谱质谱：LCMS
质谱：MS
聚四氟乙烯：PTFE
小时：h
分钟：min
保留时间：tR
室温：r.t.
DMF：二甲基甲酰胺
Et：乙基
DIEA：二异丙基乙胺
EtOAc：乙酸乙酯
TEOC：三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
TBAF：四丁基氟化铵
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
LDA：二异丙基氨基锂
方法A
Figure S2006800215420D00311
方法A，步骤1
对文献方法进行改造(Tang，T.等人，Journal of Organic Chemistry(2002)，67(22)，7819-7832)。
在室温下，向(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.0g，8.3mmol，1当量)和m-溴苯乙酮(9.1mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入Ti(OEt)4(7mL，17mmol，2当量)。在70℃下将上述混合物加热24小时。冷却至室温后，在剧烈搅拌下将上述混合物倾倒入30mL盐水中。将所得悬浮液滤过硅藻土垫片和所得固体用EtOAc(2×20mL)洗涤。所得滤液用盐水(30mL)洗涤、进行干燥(Na2SO4)和真空浓缩。在二氧化硅上通过用己烷/Et2O(5∶1)洗脱，对所得残余物进行色谱分离，从而给出A2。
在-78℃下，经注射管向4-四氢吡喃基甲酸甲酯(6.9 mmol，2当量)的THF(5mL)中滴加加入LDA(2M庚烷/THF溶液，3.4mL，6.9mmol，2当量)。在-78℃下搅拌30分钟之后，将CITi(Oi-Pr)3(1.8mL，7.6mmol，2.2当量)的THF(5mL)溶液滴加加入其中。另外搅拌30分钟之后，经注射管将A2(3.4mmol，1当量)的THF(2mL)溶液滴加加入其中。在-78℃下将上述混合物搅拌3小时。将饱和NH4Cl水溶液(10当量)加入其中并且将所得悬浮液升温至室温。所得混合物用H2O(50mL)稀释并且搅拌10分钟。然后，将混合物分配在H2O(50mL)和EtOAc(50mL)之间。将有机层分离，和所得水层用EtOAc(3×50mL)进行提取。合并的有机层用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)和浓缩，从而得到棕色油。在硅胶上使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液进行色谱分离，给出产品，将其溶于12mL MeOH中，随后加入16mL 4N HCl/二烷。搅拌30分钟之后，在真空中将挥发物除去。将所得残余物再溶于MeOH(6mL)中，搅拌5分钟和再次进行蒸发，从而提供A3。
方法A，步骤2
向室温的A3 HCl盐的DMF(2mL)和N-甲基-N′-Boc-硫脲溶液中加入DIEA(4当量)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI，1.4当量)。在室温下搅拌16小时之后，所得混合物用EtOAc(10mL)稀释、用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)和过滤。在减压下对所得滤液进行蒸发，从而提供粗产品，使用硅胶色谱法，通过用20％EtOAc/己烷洗脱对其进行纯化，从而给出A4。
方法A，步骤3
在微波烘箱中，在110℃下，将A4、3-氰基苯基硼酸、Fibrecat(4.26％的Pd，0.7g)和1N K2CO3水溶液(0.5mL)的叔丁醇(10mL)混合物加热15分钟。冷却之后，将反应混合物转入预装硅-碳酸盐的柱中并且用MeOH/CH2Cl2(1∶1)洗脱。对洗脱液进行收集并且在减压下进行浓缩，从而给出为粗产品的B5，通过硅胶色谱法(20-50％EtOAc/己烷梯度)对其进行纯化，从而给出A5。
方法A，步骤4
在室温下，A5用1mL30％TFA/CH2Cl2处理30分钟。在真空中将挥发物除去。将所得残余物再溶于乙腈(5mL)中和再次进行蒸发，从而提供粗产品。所得粗产品经反向HPLC进行纯化，从而提供A6。
以下化合物可以利用类似于方法A的方法进行制备。
Figure S2006800215420D00331
方法B
Figure S2006800215420D00332
方法B，步骤1
将利用类似于方法A步骤1中的方法和随后用TEOC保护氨基之后获得的化合物B1水解成相应的羧酸，随后将其转化为酰基氯。用重氮甲烷处理酰基氯，在重排和与MeOH反应之后得到化合物B2。
方法B，步骤2
使用1M TBAF的THF溶液对化合物B2进行去保护，随后使用对甲氧苯甲醛进行还原氨基化，从而给出B3。
方法B，步骤3
使用类似于方法A步骤2的方法，利用B3作为原料，化合物B4得到制备。
方法B，步骤4
利用类似于方法A步骤3的方法，利用B4作为原料，化合物B5可以得到制备。
方法B，步骤5
通过使用Pd/C氢化条件对B5进行去苄基化，和随后用TFA处理除去boc基团，化合物B6可以得到制备。
以下化合物可以利用类似的方法得到合成
Figure S2006800215420D00341
方法C
Figure S2006800215420D00342
方法C，步骤1和2
该合成由Pedregal等人，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，921-926所述的合成方法改造得到。由此，在-70℃下，向(S)-叔丁基4-(4-溴代噻吩-2-基)-1，4-二甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-基亚基氨基甲酸酯(C1，1.0g，2.48mmol)的无水THF(7mL)溶液中滴加加入LiHMDS(1M，5mL，2当量，4.96mmol)的THF溶液。在-78℃下搅拌40分钟之后，将N，N-二甲基亚甲基碘化亚铵(Eschenmoser′s盐，0.92g，4.96mmol)加入其中。使反应混合物升温至室温，并且将其搅拌16小时。所得反应混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)进行提取。将有机层合并、用盐水洗涤、进行干燥(MgSO4)和真空浓缩，从而给出含有C2的粗产品混合物，将其溶于甲醇(8.0mL)中，随后向其中加入MeI(5.7mL)。在室温下将上述反应混合物搅拌16小时，随后蒸发溶剂。将所得残余物分配在饱和NaHCO3(10mL)和EtOAc(15mL)之间，将有机层分离、用盐水洗涤和进行干燥(MgSO4)。对所得溶液进行浓缩，从而给出黄色油，通过柱色谱使用1∶1 EtOAc/己烷作为洗脱液对其进行纯化，从而给出0.88g(85％)为黄色油的(S)-叔丁基4-(4-溴代噻吩-2-基)-1，4-二甲基-5-亚甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-基亚基氨基甲酸酯C3。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.14(s，1H)，6.8(s，1H)，6.49(s，1H)，5.73(s，1H)，3.29(s，3H)，1.86(s，3H)，1.52(br s，9H).MS(ESI)：MH+＝415.6；MH++1＝416.6；M+-55＝359.9；
方法C，步骤3
该合成由Raghunathan等人，Synthesis Communication 2003，33，1131-1139的合成方法改造得到。由此，向装配有回流冷凝器和Deans-Stark阱的烧瓶中加入肌氨酸(0.21g，2.8mmol，2.7eq)、低聚甲醛(0.42g，7.1mmol，6.7当量)和(S)-叔丁基4-(4-溴代噻吩-2-基)-1，4-二甲基-5-亚甲基-6-氧代-四氢嘧啶-2(1H)-基亚基氨基甲酸酯C3(0.6g，1.45mmol，1当量)，在回流无水甲苯(50mL)中的溶液将其加热回流24小时。将溶剂蒸发和通过柱色谱使用1∶2 EtOAc/己烷～EtOAc/MeOH 9∶1的洗脱液梯度对所得残余物进行纯化，从而给出0.23g(47％)为黄色油的(R)-4-(3-溴噻吩-2-基)-2-叔丁氧carbamimino-1，4-二甲基-6-氧代-1，3，8-二氮杂螺[5 5]癸烷-8-甲基C4。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.48(m，2H)，7.23(m，1H)，6.88(m，1H)，3.4-3.12(m，5H)，3.07(m，1H)，2.75(m，1H)，2.58-2.52(m2H)，2.49-2.44(m，5H)，2.14-1.82(m，9H).MS(ESI)：MH+＝473.9.
方法C，步骤4
在室温下，将(R)-4-(3-溴噻吩-2-基)-2-叔丁氧carbamimino-1，4-二甲基-6-氧代-1，3，8-三氮杂螺[5.5]癸烷(C4，0.045g，0.095mmol)用1mL30％TFA/CH2Cl2处理3小时。将溶剂蒸发和通过反向制备HPLC对所得残余物进行纯化，从而给出0.008g(25％)为白色固体的(R)-4-(3-溴噻吩-2-基)-2-亚氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，3，8-三氮杂螺[5.5]癸烷C5。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ7.4(m，1H)，7.03(m，1H)，4.17(m，1H)，3.80-3.49(m，3H)，3.47(s，3H)，3.32(m，1H)，2.98(br s，3H)，2.66-2.60(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.90(s，3H).MS(ESI)：MH+＝373.1.HPLC(A)tR＝4.13min.
方法C，步骤5
在微波合成器中，在110℃下，将(R)-4-(3-溴苯基)-2-叔丁氧carbamimino-1，4-二甲基-6-氧代-1，3，8-三氮杂螺[5.5]癸烷(C4，0.05g，0.11mmol)的叔丁醇(1mL)溶液、5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基硼酸(0.033g，0.021mmol)、Pd(PPh3)4(0.011g，8mol％)和K2CO3(1M H2O溶液，0.28mL，0.28mmol)的混合物加热15分钟。将溶剂蒸发和所得褐色残余物在室温下用2mL 30％TFA/CH2Cl2处理3小时。将溶剂蒸发和通过反向制备HPLC对所得粗产品进行纯化，从而得到0.012g(25％)为白色固体的(R)-4-(5-(丙-1-炔基)吡啶-3-基)噻吩-2-基)-2-亚氨基-1，4-二甲基-6-氧代-1，3，8-三氮杂螺[5.5]癸烷-8-甲基(C6)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.9(br s，1H)，8.53(brs，1H)，8.23(s，1H)，7.77(brs，1H)，7.54(br s，1H)，3.93(m，2H)，3.61(m，2H)，3.40(s，3H)，3.33(m，1H)，3.17(m，1H)，2.87(br s，3H)，2.71-2.69(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，2.09(br s，3H)，1.85(br s，3H).MS(ESI)：MH+＝408.2.
人类组织蛋白酶D FRET测定。
以下所用的基质已经得到了描述(Y.Yasuda等人，J.Biochem.，125，1137(1999))。基质和酶可以市场购买到。
所述测定以30μl最终体积使用384孔Nunc黑板进行。在37℃下，可以用酶将8种浓度的化合物预培养30分钟，随后加入基质，在37℃下继续培养45分钟。在1小时内，荧光增长率线性增长，在培养期结束时使用Molecular Devices FLEX station板读数器进行测量。Ki由IC50推导得到，使用4μM的Km值和2.5μM的基质浓度。
试剂
乙酸钠pH5
由10％原料(Calbiochem)得到的1％Brij-35
DMSO
纯化的(＞95％)人类肝组织蛋白酶D(Athens Research&TechnologyCat#16-12-030104)
肽基质(Km＝4uM)M-2455 Mca-Gly-Lys-Pro-IIe-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2 Bachem Cat#M-2455
抑胃肽用作对照抑制剂(Ki～0.5nM)和得自于Sigma。
Nunc 384孔黑板
最终的测定缓冲条件
100mM乙酸钠pH 5.0
0.02％Brij-35
1％DMSO
在含有3％DMSO的测定缓冲液中可以将化合物稀释至3x最后浓度。将10ul化合物加入到10ul稀释在无DMSO的测定缓冲液中的2.25nM酶(3x)中、短暂混合、自旋并且可以在37℃下培养30分钟。3x基质(7.5μM)在无DMSO的1x测定缓冲液中进行制备。将10μ1基质加入到各个孔中，短暂混合和自旋，从而引发反应。在37℃下可以将测定板培养45分钟，并且使用328nm Ex和393nm Em，在384相容的荧光板读数器上进行读数。
BACE-1克隆、蛋白表达和纯化。
人类BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)的预期可溶形式由全长BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA构造的全长人类BACE1cDNA；University of Toronto)通过使用advantage-GC cDNA PCR试剂盒(Clontech，Palo Alto，CA)进行PCR得到形成。可以使用Klenow对pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/Pmel片段进行钝化终止，并且将其亚克隆成pFASTBACI(A)的Stu I位置(Invitrogen)。在DH1OBac细胞(GIBCO/BRL)中，sBACEI mycHis重组细胞杆粒可以通过交换得到形成。随后，为了形成重组细胞杆状病毒，可以使用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)将sBACE1 mycHis杆粒构造转染入sf9细胞中。在补充有3％加热灭活的FBS和0.5X盘尼西林/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II介质(Invitrogen)中，使Sf9细胞生长。使用5毫升高滴度斑点纯化的sBACEmyc/His病毒感染1L对数生长的sf9细胞72小时。通过在3000xg下离心15分钟，将完整细胞制成团粒。收集含有分泌的sBACEI的上清液并且用100mM pH值8.0的HEPES将其稀释至50％v/v。将稀释的介质负载在Q-琼脂糖凝胶柱上。Q-琼脂糖凝胶柱用缓冲液A(20mM HEPES，pH 8.0，50mM NaCl)进行洗涤。
通过缓冲液B(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)，蛋白质可以从Q-琼脂糖凝胶柱上得到洗脱。对Q-琼脂糖凝胶柱的蛋白质峰进行收集并且将其负载在Ni-NTA琼脂糖柱上。然后，Ni-NTA柱可以用缓冲液C(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)进行洗涤。然后，用缓冲液D(缓冲液C+250 mM咪唑)对结合的蛋白质进行洗脱。使用Centricon 30浓缩器(Millipore)，对通过Bradford测定(Biorad，CA)确定的峰值蛋白质组分进行浓缩。通过SDS-PAGE和Commassie Blue着色评价，sBACEI纯度推定为～90％。N-末端序列表明存在大于90％的纯化sBACE1包含于prodomain中；由此该蛋白质称为sproBACE1。
肽水解测定。
在30℃下，将抑制剂、25nM EuK-生物素标记的APPsw基质(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未标记APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；AmericanPeptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1％Brij-35(蛋白质等级，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油预培养30分钟。通过加入5μl基质试样，反应得到开始，达到总体积25μl。在30℃下3小时之后，通过加入等体积的含有50mMTris-HCl pH 8.0、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μg/ml SA-XL665(同抗生物素蛋白链菌素偶联在一起的交联别藻蓝蛋白，CIS-BioInternational，France)(0.5μg/孔)的2x终止缓冲液，反应得到终止。在培养之前，将板短暂振摇和在1200xg下自旋10秒钟，从而将所有液体在板底成为团粒。在Packard DiscoveryHTRF板读数器上，使用337nm激光激发样品，随后50μs延迟和在620nm和665nm发射下同时测量400μs，进行HTRF测定。
在不同浓度的I和固定浓度的酶和基质存在下，通过测量在665nm下相对荧光除以在620nm下的相对荧光的变化百分比(665/620比例)，对抑制剂(I)的IC50测定进行确定。使用GraphPad Prism 3.0软件，选择允许可变斜率的四参数逻辑方程，可以对该数据进行非线性回归分析。Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*斜率))；X为浓度I的对数，Y为比例的变化百分数，和Y始于底部，以S形达到顶点。
人类成熟血管紧张肽原酶测定：
人类血管紧张肽原酶可以由人类肾cDNA库进行克隆和添加有V5-6His序列的C-末端抗原表位克隆为pCDNA3.1。pCNDA3.1-血管紧张肽原酶-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达，并且使用标准Ni-亲和色谱法被纯化至＞80％。使用固定的TPCK-胰蛋白酶，通过有限蛋白酶解，重组细胞人肾素-V5-6His的prodomain可以被除去，从而给出成熟的人类血管紧张肽原酶。在30摄氏温度下，使用市售的荧光共振能量传递(FRET)肽基质RS-1(Molecular Probes，Eugene，OR)在50mM Tris-HClpH 8.0、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO缓冲液中，在不同浓度的测试化合物存在或者不存在下，对血管紧张肽原酶酶活性进行监控40分钟。成熟的人类血管紧张肽原酶以大约200nM存在。抑制活性定义为，同赋形剂对照和缺乏酶的样品相比，在40分钟培养结束时血管紧张肽原酶诱发荧光降低百分比。
本发明在一方面，涉及至少一种式I化合物与至少一种胆碱酯酶抑制剂的结合，可以使用乙酰基-和/或丁基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例为塔克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、吡啶斯的明和新斯的明，优选塔克林、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。优选这些组合物用于治疗阿尔茨海默氏病。
在本发明的一方面，可以使用至少一种式I化合物与至少一种毒蕈碱(muscarinic)m1激动剂或者m2拮抗剂的组合。m1激动剂的实施例在本领域中是已知的。m2拮抗剂的实例在本领域中也是已知的；特别是，m2拮抗剂公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；和6,458,812；和WO 03/031412中，它们都在此引入作为参考。
在其它方面，本发明涉及至少一种式I化合物和至少一种其它试剂的组合，所述其它试剂例如为β分泌酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂，比如阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀；非甾族抗炎剂，比如但不限于布洛芬、relafen或者萘普生；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，比如美金胺；包括人源化单克隆抗体的抗淀粉状蛋白抗体；维生素E；烟碱乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体反向激动剂或者CB1受体拮抗剂；抗生素，例如强力霉素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA反向激动剂；淀粉状蛋白聚集抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂。优选这些组合用于治疗阿尔茨海默氏病。
为了由本发明所述化合物制备药物组合物，惰性、药学上可接受的载体可以为固体或者液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散的粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包括约5％～约95％的活性成分。适宜的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或者乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和制造多种组合物的方法可以发现于A.Gennaro(主编)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中。
液态制剂包括液剂、混悬剂和乳剂。可以提及的实例是，用于胃肠外注射的水或者水-丙二醇液剂或者加入甜味剂和遮光剂用于口服液剂、混悬剂和乳剂。液体形式的制剂还可以包括用于鼻内给药的液剂。
适用于吸入的气雾制剂可以包括液剂或者粉末形式的固体，其可以协同有药学上可接受的载体，比如惰性压缩气体(例如，氮气)。
还包括固体制剂，其在临使用前转化为用于口服或者胃肠外给药的液体制剂。上述液体形式包括液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递送。经皮给药组合物可以为乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以包含在本领域用于此目的通常所用的基质或者容器型透皮贴片中。
优选所述化合物口服给药。
优选所述药物制剂为单位剂型形式。在这种形式下，制剂被再分成含有适当量的活性成分的适宜大小的单位剂量，例如实现期望目的的有效量。
单位制剂剂量中活性化合物的量可以根据具体应用进行变化或者调节，其量为约1mg～约100mg，优选约1mg～约50mg，更优选约1mg～约25mg。
取决于患者需要以及进行治疗的症状的严重程度，使用的实际剂量可以变化。对于具体情形确定适当的剂量方案在本领域熟练技术人员的能力范围内。为了方便起见，可以根据需要在每日期间将总每日剂量分开和分份给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率可以根据伺服临床医生的判断进行调节，考虑比如患者年龄、状况和计量以及进行治疗的症状的严重程度。一般口服给药的推荐日剂量方案可以为约1mg/天～约300mg/天，优选1mg/天～50mg/天，分为2～4个剂量服用。
当式I化合物协同胆碱酯酶抑制剂用于治疗认知疾病时，这两种活性组分可以同时或者顺序共同给药，或者可以给药在药学上可接受的载体中含有式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的单个药物组合物。所述组合组分可以以任何常规的口服或者胃肠外剂型单独给药或者一起给药，所述剂型比如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、液剂、栓剂、鼻喷入剂等等。胆碱酯酶抑制剂的剂量可以从公开文献中确定，并且可以为0.001～100mg/kg体重范围。
当意图给药分离的式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的药物组合物时，它们可以提供于包含于单一包装中的试剂盒中，一个容器含有在药学上可接受的载体中的式I化合物，和分离容器含有在药学上可接受的载体中的胆碱酯酶抑制剂，同时式I化合物和胆碱酯酶抑制剂以使得该组合为治疗有效的量存在。对于联合给药，当例如各组分必须在不同的时间间隔给药或者当它们为不同的剂型时，试剂盒是有利的。
本发明已经结合上述具体实施方案进行了描述，由此其多种替换方案、变型和变体对于本领域熟练技术人员将是显而易见的。所有这些替换方案、变型和变体都意图包括在本发明的精神和范围之内。

Claims (44)

1.具有以下结构式的化合物
Figure S2006800215420C00011
或者其药学上可接受的盐或者溶剂化物，其中：
W为一个键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-或者-C(＝N(R5))-；
U为一个键、-N(R5)-、-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-；
A为一个键或者-(C(R3)(R4))-；
R为1-5个独立地选自以下的取代基：H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO2、卤素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R30、-C(O)OH、-C(O)OR30、-C(O)NHR31、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR30、-S(O)R31、-S(O)2R31、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR30、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR31、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR31、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R31、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R31、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R1、R2和R5独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-OR15，-CN，-C(O)R8，-C(O)OR9，-S(O)R10，-S(O)2R10，-C(O)N(R11)(R12)，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-NO2，-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)，条件是R1和R5不都选自-NO2、-N＝C(R8)2和-N(R11)(R12)；
R3、R4、R6和R7独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)，-SH，-CN，-OR9，-C(O)R8，-C(O)OR9，-C(O)N(R11)(R12)，-SR19，-S(O)N(R11)(R12)，-S(O)2N(R11)(R12)，-N(R11)(R12)，-N(R11)C(O)R8，-N(R11)S(O)R10，-N(R11)S(O)2R10，-N(R11)C(O)N(R12)(R13)，-N(R11)C(O)OR9  和-C(＝NOH)R8；
R6a和R7a独立地选自亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环烷基亚烷基、芳基环烷基亚烷基、杂芳基环烷基亚烷基、芳基杂环烷基亚烷基、杂芳基杂环烷基亚烷基、亚环烷基、芳基亚环烷基、杂芳基亚环烷基、亚杂环烷基、芳基亚杂环烷基、杂芳基亚杂环烷基、亚烯基、芳基亚烯基、亚环烯基、芳基亚环烯基、杂芳基亚环烯基、亚杂环烯基、芳基亚杂环烯基、杂芳基亚杂环烯基、亚炔基、芳基亚炔基、亚芳基、环烷基亚芳基、杂环烷基亚芳基、环烯基亚芳基、环烯基亚芳基、杂环烯基亚芳基、亚杂芳基、环烷基亚杂芳基、杂环烷基亚杂芳基、环烯基亚杂芳基和杂环烯基亚杂芳基；或者
R6a和R7a任选一起为C2～C7碳链，其中一个、两个或者三个环碳原子任选被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换，和R6a和R7a与它们连接的碳原子形成任选被R取代的3～8元环；条件是当仅仅一个环碳原子被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换时，R4和R7a不能形成环烷基醚；
或者R6a和R7a一起为
Figure S2006800215420C00031
其中s为0～3和t为0～3，条件是s或者t不能都为零；
或者R6a、R7a、D和E一起为
Figure S2006800215420C00032
其中D或者E为亚环烯基、亚杂环烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或者亚杂芳基，
M为-O-、-C(O)-、-S-、-CH2-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-；
q为0、1或者2；
其中，1～5个环碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换；
或者R6a、R7a和D一起为
Figure S2006800215420C00041
其中D为亚环烯基、亚杂环烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或者亚杂芳基，
其中，1～5个环碳原子被-O-、-C(O)-、-S-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-或者-N(R5)-替换；
R14为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
条件是R6a和R7a不能合并形成所述多环基团
Figure S2006800215420C00042
其中M为-CH2-、-S-、-N(R19)-或者-O-；
D和E独立地为亚芳基或者亚杂芳基；
和q为0、1或者2；
条件是当q为2时，一个M必须是碳原子和当q为2时，M任选是双键；和条件是当存在至少两个杂原子时，在上述环状***中不能存在任何相邻的氧和/或硫原子；
R8独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-OR15，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R9独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基；
R10独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基和-N(R15)(R16)；
R11、R12和R13独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)和-CN；
R15、R16和R17独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R18-烷基、R18-芳基烷基、R18-杂芳基烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基环烷基烷基、R18-杂芳基环烷基烷基、R18-芳基杂环烷基烷基、R18-杂芳基杂环烷基烷基、R18-环烷基、R18-芳基环烷基、R18-杂芳基环烷基、R18-杂环烷基、R18-芳基杂环烷基、R18-杂芳基杂环烷基、R18-烯基、R18-芳基烯基、R18-环烯基、R18-芳基环烯基、R18-杂芳基环烯基、R18-杂环烯基、R18-芳基杂环烯基、R18-杂芳基杂环烯基、R18-炔基、R18-芳基炔基、R18-芳基、R18-环烷基芳基、R18-杂环烷基芳基、R18-环烯基芳基、R18-杂环烯基芳基、R18-杂芳基、R18-环烷基杂芳基、R18-杂环烷基杂芳基、R18-环烯基杂芳基和R18-杂环烯基杂芳基；
或者R15、R16和R17为
其中R23的数目是0～5个取代基，m为0～6和n为0～5；
R18为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO2、卤素、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(杂芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者两个在相邻碳原子上的R18部分任选连接在一起从而形成
Figure S2006800215420C00071
R19为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
R20为卤素取代的芳基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
和其中在R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R21基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-R15；-CH2N(R15)(R16)，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；
和其中在R21中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基基团独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R22基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者在相邻碳原子上的两个R21或者两个R22部分任选连接在一起从而形成
Figure S2006800215420C00091
和当R21或者R22选自
-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16时，R15和R16任选合起来为C2～C4链，其中一个、两个或者三个环碳原子任选被-C(O)-或者-N(H)-替换，和R15和R16与它们连接的原子合起来形成任选被R23取代的5～7元环；
R23为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；和其中在R23中的各个烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基基团独立地未被取代或者被1～5个独立地选自以下的R27基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，烷基-C(O)OR24，C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-alkyl-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25和R26独立地选自H、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R27-烷基、R27-芳基烷基、R27-杂芳基烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基环烷基烷基、R27-杂芳基环烷基烷基、R27-芳基杂环烷基烷基、R27-杂芳基杂环烷基烷基、R27-环烷基、R27-芳基环烷基、R27-杂芳基环烷基、R27-杂环烷基、R27-芳基杂环烷基、R27-杂芳基杂环烷基、R27-烯基、R27-芳基烯基、R27-环烯基、R27-芳基环烯基、R27-杂芳基环烯基、R27-杂环烯基、R27-芳基杂环烯基、R27-杂芳基杂环烯基、R27-炔基、R27-芳基炔基、R27-芳基、R27-环烷基芳基、R27-杂环烷基芳基、R27-环烯基芳基、R27-杂环烯基芳基、R27-杂芳基、R27-环烷基杂芳基、R27-杂环烷基杂芳基、R27-环烯基杂芳基和R27-杂环烯基杂芳基；
R27为1-5个独立地选自以下的取代基：烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)(杂芳基烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
R29为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；
R30为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基；和
R31为烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或者杂环烯基杂芳基。
2.权利要求1的化合物，具有以下结构：
Figure S2006800215420C00131
其中s、t、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如其中所定义。
3.权利要求1的化合物，其中R6a和R7a合起来选自：
Figure S2006800215420C00132
4.权利要求3的化合物，其中U为-(C(R6)(R7))-或者-(C(R6)(R7))(C(R6)(R7))-。
5.权利要求4的化合物，其中U为-(C(R6)(R7))-。
6.权利要求4的化合物，其中R6为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基，和
R7为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R6为甲基或者
Figure S2006800215420C00141
和R7为甲基或者
8.权利要求1的化合物，其中R1是烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R1是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中A为一个键。
11.权利要求1的化合物，其中W为-C(O)-。
12.权利要求1的化合物，其中R6a和R7a合起来为：
Figure S2006800215420C00143
13.权利要求12的化合物，其中R6a和R7a合起来为：
Figure S2006800215420C00144
14.权利要求1的化合物，其中U为-(C(R6)(R7))-；R1为烷基；R6为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基；R7为芳基、杂芳基、R21取代的芳基、R21取代的杂芳基或者烷基；
A为一个键；
W为-C(O)-；
和其中R6a和R7a合起来为：
15.权利要求1的化合物，其中U为-(C(R6)(R7))-；R1为甲基；
R6为甲基或者
R7为甲基或者
Figure S2006800215420C00153
A为一个键；
W为-C(O)-；和
R6a和R7a合起来为
Figure S2006800215420C00154
16.权利要求3的化合物，其中它为
Figure S2006800215420C00155
17.一种包含有效量的权利要求1化合物和药学上有效的载体的药物组合物。
18.一种包含有效量的权利要求16化合物和药学上有效的载体的药物组合物。
19.一种抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物。
20.一种抑制天冬氨酰基蛋白酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求16化合物。
21.一种治疗心血管疾病、认知和神经变性疾病的方法，和抑制人类免疫缺陷性病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepins)、组织蛋白酶D和原生动物酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物。
22.一种治疗心血管疾病、认知和神经变性疾病的方法，和抑制人类免疫缺陷性病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepins)、组织蛋白酶D和原生动物酶的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求16化合物。
23.权利要求21的方法，其中对认知或者神经变性疾病进行治疗。
24.权利要求22的方法，其中对认知或者神经变性疾病进行治疗。
25.权利要求23的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
26.权利要求24的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
27.一种药物组合物，其中在药学上有效的载体中包含有效量的权利要求1化合物和有效量的胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱(muscarinic)m1激动剂或者m2拮抗剂。
28.一种药物组合物，其中在药学上有效的载体中包含有效量的权利要求16化合物和有效量的胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱m1激动剂或者m2拮抗剂。
29.一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物协同有效量的胆碱酯酶抑制剂。
30.一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求16化合物协同有效量的胆碱酯酶抑制剂。
31.权利要求29的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
32.权利要求30的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
33.一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求1化合物协同有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或者非甾族抗炎剂。
34.一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的权利要求16化合物协同有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或者非甾族抗炎剂。
35.权利要求33的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
36.权利要求34的方法，其中对阿尔茨海默氏病进行治疗。
37.权利要求33的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或者罗苏伐他汀。
38.权利要求34的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或者罗苏伐他汀。
39.权利要求33的方法，其中所述非甾族抗炎剂为布洛芬、瑞力芬(relafen)或者萘普生。
40.权利要求34的方法，其中所述非甾族抗炎剂为布洛芬、瑞力芬(relafen)或者萘普生。
41.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1化合物和有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或者非甾族抗炎剂。
42.一种药物组合物，包含有效量的权利要求16化合物和有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或者非甾族抗炎剂。
43.一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的至少一种权利要求1化合物协同有效量的一种或者多种选自胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱m1激动剂或者m2拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或者非甾族抗炎剂的化合物。
44.一种治疗认知或者神经变性疾病的方法，包括给药需要所述治疗的患者有效量的至少一种权利要求16化合物协同有效量的一种或者多种选自胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱m1激动剂或者m2拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或者非甾族抗炎剂的化合物。
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