CN101296892A - Ppar活性化合物 - Google Patents

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CN101296892A CNA200680040053XA CN200680040053A CN101296892A CN 101296892 A CN101296892 A CN 101296892A CN A200680040053X A CNA200680040053X A CN A200680040053XA CN 200680040053 A CN200680040053 A CN 200680040053A CN 101296892 A CN101296892 A CN 101296892A
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Abstract

描述了对PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个具有活性的化合物，其用于涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。

Description

PPAR活性化合物
相关专利申请
【0001】本申请要求在2005年9月7日提交的第60/715,214号美国临时申请和在2006年4月5日提交的第60/789,387号美国临时申请的权益，两者全部被引入本文作为参考，并用于所有目的。
技术领域
【0002】本发明涉及调制剂领域，所述调制剂(modulator)针对已经鉴定为过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受体家族的成员。
背景技术
【0003】提供下面的描述仅仅是为了帮助读者理解。在所引用的参考文献中没有一个参考文献或者所提供的信息被承认是本发明的现有技术。此处引用的每一个参考文献被完整地引用于此作为参考，达到如同每一个参考文献个别地被表明完整地引用于此的同一程度。
【0004】过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR))形成核受体超家族中的一个子家族。迄今，已经鉴定了三个同工型，它们由不同的基因编码：PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0005】在小鼠和人类中有两种在蛋白质水平上表达的PPARγ同工型，即γ1和γ2。它们的不同仅仅在于后者在其N末端有30个额外的氨基酸，这是由于在相同基因中的差别启动子使用(differential promoter usage)，以及随后的可选择的RNA加工(alternative RNA processing)。PPARγ2主要在脂肪组织中表达，而PPARγ1在很多组织中表达。
【0006】鼠PPARα是要克隆的该核受体亚型(subclass)的第一个成员；它以前从人类克隆。PPARα在众多的代谢活性组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于单核细胞、血管内皮和血管平滑肌细胞中。在啮齿动物中，PPARα的激活诱导肝过氧化物酶体增殖、肝肿大和肝癌发生。这些毒性效应在人类中未观察到，尽管相同的化合物跨物种激活PPARα。
【0007】人PPARδ在20世纪90年代早期被克隆，随后从啮齿动物克隆。PPARδ在很多组织和细胞中表达，发现在消化道、心脏、肾脏、肝脏、脂肪和大脑中具有高水平的表达。
【0008】PPAR是配体依赖转录因子(ligand-dependent transcription factor)，其通过在被调节基因的增强子位点中与特异的过氧化物酶体增殖物响应元件(peroxisome proliferator response element(PPRE))的结合来调节靶基因表达。PPAR具有一个由功能域组成的模块结构，包括DNA结合域(DNA binding domain(DBD))和配体结合域(ligand binding domain(LBD))。DBD在PPAR-响应基因的调节区域中特异性地结合PPRE。DBD，位于受体的C末端半部分中，含有配体依赖激活域(ligand-dependent activation domain)，AF-2。每个受体与其PPRE结合为具有类视黄醇X受体(retinoid X receptor(RXR))的杂二聚体。一旦结合激动剂，PPAR的构型就被改变而且稳定下来，这样就形成了结合裂缝(bindingcleft)，组成AF-2域的一部分，并且发生转录辅激活物的募集(recruitment)。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE上的相互作用的结果是增加了基因转录。通过PPAR的基因表达的下调似乎通过间接机制发生。(Bergen等，Diabetes Tech.& Ther.，2002，4：163-174)。
【0009】PPAR(PPARα)的第一次克隆发生在寻找啮齿动物肝过氧化物酶体增殖剂的分子靶标的过程中。其后，很多脂肪酸和它们的衍生物，包括多种的类十二烷酸和***素，已经显示出作为PPAR的配体而起作用。因此，这些受体在营养水平的感觉和它们的新陈代谢的调制中可能起着中心作用。此外，PPAR是已用于糖尿病和异常脂血症(dyslipidemia)的成功治疗中的合成化合物的选择类群(selected class)的主要靶标。这样，对这些受体的分子特征和生理特征的理解，对用于治疗代谢紊乱的药物的开发和应用已经变得非常重要。
【0010】Kota等，Pharmacological Research，2005，51：85-94，提供涉及PPAR的生物机制的综述，其包括了使用PPAR调制剂治疗多种病症的可能性的论述，所述病症包括慢性炎症性疾病例如动脉粥样硬化、关节炎和炎症性肠病综合征(inflammatory bowel syndrome)、与血管发生相关的视网膜疾病、增加的生育力(increased fertility)和神经变性疾病。
【0011】Yousef等，Journal of Biomedicine and Biotechnology 2004(3)：156-166，论述了PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂的抗炎作用，表明PPAR激动剂可以在治疗神经元疾病如阿尔茨海默病和自身免疫性疾病如炎症性肠病和多发性硬化症方面具有作用。对于PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的潜在作用已在Combs等，Journal of Neuroscience 2000，20(2)：558进行描述，并且对于PPAR激动剂在治疗帕金森病方面的此类作用已在Breidert等，Journal of Neurochemistry，2002，82：615进行了讨论。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的可能相关的功能--调节APP-加工酶BACE的功能--已在Sastre等，Journal of Neuroscience，2003，23(30)：9796进行了讨论。这些研究共同表明，PPAR激动剂可以在通过补充机制(complementary mechanisms)起作用而治疗多种神经变性疾病方面具有优势。
【0012】PPAR激动剂的抗炎效果的讨论也可在以下文献中得到：Feinstein，Drug discovery Today：Therapeutic Strategies，2004，1(1)：29-34，其涉及多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等，The Journal of Immunology，2003，170：2663-2669，其涉及肺慢性阻塞性疾病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke，等，Journal of Immunology，2004，172：5790-5798，其涉及自身免疫性疾病；Malhotra，等，Expert Opinions inPharmacotherapy，2005，6(9)：1455-1461，其涉及牛皮癣；和Storer，等，Journal ofNeuroimmunology，2005，161：113-122，其涉及多发性硬化症。
【0013】已经发现的PPAR的大量作用表明，PPARα、PPARγ和PPARδ在涉及脉管***的大量事件中可以发挥作用，包括动脉硬化斑形成和稳定性、血栓症、血管紧张度(vascular tone)、血管发生、癌症、怀孕、肺病、自身免疫性疾病和神经障碍。
【0014】在鉴定的PPAR合成配体中，有噻唑烷二酮(thiazolidinediones(TZDs))。这些化合物最初是基于在动物药物研究中，它们的胰岛素敏化效应而开发的。随后，发现TZD诱导脂肪细胞分化和增加脂肪细胞基因的表达，包括脂肪细胞的脂肪酸结合蛋白aP2。独立地，发现PPARγ与aP2基因的调节元件相互作用，控制其脂肪细胞特异性表达。基于这些创新性研究结果，进行了实验，确定出TZD是PPARγ配体和激动剂，并且表明了在它们的体外PPARγ活性和它们的体内胰岛素敏化作用之间有一个确定的相关性。(Bergen等，同上)。
【0015】几种TZD，包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，在患有II型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性的人中，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一种非常有效力的非TZD的PPAR-γ-选择性激动剂，其最近显示出在人类中具有抗糖尿病以及改变脂质的功效。除了这些有效力的PPARγ配体而外，非甾族抗炎药物(non-steroidalantiinflammatory drug(NSAID))的亚类，包括消炎痛、非诺洛芬(fenoprofen)和布洛芬，已经显示出弱的PPARγ和PPARα活性。(Bergen等，同上)。
【0016】贝特类(fibrates)，已经被证明在治疗高甘油三酯血症中有用的两亲性羧酸，是PPARo配体。在鉴定PPAR之前，开发了该化合物种类的原型成员，氯贝特，使用啮齿动物的体内检测来评价降脂功效(lipid-lowering efficacy)。(Bergen等，同上)。
【0017】Fu等，Nature，2003，425：9093表明：PPARα结合化合物，油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)，在小鼠中产生了厌腻并且降低了体重的增加。
【0018】相对于PPARγ，氯贝特和非诺贝特(fenofibrate)已经显示出以10倍选择性激活PPARα。苯扎贝特(bezafibrate)作为泛激动剂(pan-agonist)发挥作用，其在所有三种PPAR同工型中显示出类似效力。Wy-14643，氯贝特的2-芳基硫代乙酸类似物，是有效的小鼠PPARα激动剂，也是弱的PPARγ激动剂。在人类中，所有贝特类，必须以高剂量(200-1200mg/天)予以使用，以便获得有效的降脂活性。
【0019】TZD和非TZD也已经被鉴定出是双重PPARγ/α激动剂。由于额外的PPARα激动剂活性，除了在糖尿病和脂质紊乱的动物模型中的抗高血糖活性，该类化合物还具有有效的脂质改变功效。KRP-297是TZD双重PPARγ/α激动剂的一个实例(Fajas，J.Biol.Chem.，1997，272：18779-18789)；而且DRF-2725和AZ-242是非TZD双重PPARγ/α激动剂。(Lohray等，J.Med.Chem.，2001，44：2675-2678；Cronet等，Structure(Camb.)，2001，9：699-706)。
【0020】为了阐释PPARδ的生理学角色，已经做出努力，来开发出以选择性方式激活该受体的新颖化合物。在先前描述的α-取代羧酸中，有效的PPARδ配体L-165041表明：相对于PPARγ，对于该受体而言具有大约30倍的激动剂选择性；并且它对小鼠PPARα是没有活性的(Liebowitz等，2000，FEBS Lett.，473：333-336)。该化合物被发现在啮齿动物中增加了高密度脂蛋白水平。也报导了GW501516是有效的、高选择性PPARδ激动剂，其在肥胖的、具有胰岛素抗性的恒河猴中，产生了血清脂质参数的有益变化。(oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98：5306-5311)。
【0021】除了上面讨论的化合物，已经描述了对PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人，国际申请PCT/US01/149320，国际公开WO 02/062774，完整地引入此处作为参考。)
【0022】一些三环-α-烷氧基苯基丙酸在Sauerberg等，J.Med.Chem.2002，45：789-804中被描述为双重PPARα/γ激动剂。
【0023】在Morgensen等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2002，13：257-260中，描述了声明对PPARα/γ/δ具有相等活性的一组化合物。
【0024】oliver等人描述了一种促进反向胆固醇转运的选择性PPARδ激动剂。(oliver等，同上)
【0025】Yamamoto等人的美国专利3,489,767描述了“1-(苯基磺酰基)-吲哚基脂族酸衍生物”，它们被描述具有“消炎、止痛和退热作用。”(第1栏，第16-19行。)
【0026】Kato等人，欧洲专利申请94101551.3，公开号0 610 793 A1，描述了使用3-(5-甲氧基-1-p-甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸(第6页)和1-(2，3，6-三异丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9页)作为合成用作止痛药的特定四环吗啉衍生物的中间体。
发明内容
【0027】本发明涉及对PPAR具有活性的化合物，其可被用于多种应用，包括例如，涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。包括对PPAR家族(即PPARα、PPARδ和PPARγ)具有泛活性(pan-activity)的化合物，以及对单一PPAR或对三种PPARs中的两种，具有显著特异性的化合物(大至少5倍、10倍、20倍、50倍或100倍的活性)。
【0028】一方面，本发明提供式I的化合物，如下：
式I
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X选自-C(O)OR16、-C(O)NR17R18和羧酸等排物；
W选自共价键、-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-；
R1和R2独立地选自氢、卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-SR9和-OR9，其中所述低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R3选自-[(CR4R5)m-(Y)p]r-R10和-[(CR4RV(Y)P]1-Ar1-M-Ar2；
L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-、-S(O)2NR52-、-NR52C(Z)NR52-和-NR52S(O)2NR52-；
Y选自-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR54-、-NR54C(Z)-、-NR54S(O)2-、-S(O)2NR54-、-NR54C(Z)NR54-和-NR54S(O)2NR54-；
Ar1选自任选取代的亚芳基和任选取代的杂亚芳基；
M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-和-S(O)n-；
Ar2选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在各种情况下，R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
一个R4或R5选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
相同或不同碳上的R4和R5中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R6和R7独立地选自氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7中一个选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且R6和R7中另一个是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7结合形成5-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R9独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R9是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、C3-6炔基--然而条件是，当R9是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基--然而条件是，与-OR9的O或-SR9的S结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R10选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在各种情况下，R51和R52独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是，与-NR51-或-NR52-的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R53独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R53是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-NR53-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R53是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-NR53-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(Z)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)2R13、-C(Z)R13和-C(Z)OR15，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR53-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R54独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R54是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-NR54-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R54是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-NR54-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR54-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R11和R12独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
在各种情况下，R13独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R13是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、C3-6炔基--然而条件是，当R13是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R15独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R15是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到(O)R15的O上、C3-6炔基--然而条件是，当R15是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到(O)R15的O上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何OR15的O结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR1和-NR22R23；
R16选自氧、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R16是低碳烷基时，与OR16的O结合的烷基碳上的任意取代基是氟；
R17和R18独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R17和/或R18是低碳烷基时，与NR17R18的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟；或
R17和R18与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R19和R20独立地选自氧、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R19和R20结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R21、R22和R23独立地选自氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与OR21、SR21、NR21、NR22或NR23中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S、S(O)、S(O)2或C(Z)结合的R21不是氢；或
R22和R23与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
Z是O或S；
m是1、2、3或4；
n是1或2；
p是0或1，然而，条件是当p是1、m是1并且L是-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)NR52-、-S(O)2NR52-、-NR52C(Z)NR52-或-NR52S(O)2NR52-时，那么Y不是-O-、-S-、-NR53-、-NR54C(Z)-、-NR54S(O)2-、-NR54C(Z)NR54-或-NR54S(O)2NR54-；和
r是0或1。
【0029】在式I化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个不是氢。在一种实施方式中，R1和R2中一个不是氢并且R1和R2中另一个是氢或卤素。在一种实施方式中，R1和R2中一个不是氢并且R1和R2中另一个是氢。在一种实施方式中，R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9。在一种实施方式中，R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1和R2中另一个是氢或卤素。在一种实施方式中，R1和R2中一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1和R2中另一个是氢。在一种实施方式中，R1和R2两个都是氢。
【0030】在式I化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9选自低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。
【0031】在式I化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个是卤素、低碳烷基或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基--任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R1和R2中一个是氢，优选地R1是氢并且R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基。
【0032】在式I化合物的一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-3-或-CR6＝CR7-。在优选的实施方式中，W是-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，进一步其中X是-COOH。在一种实施方式中，W是-(CH2)1-3-并且R1和R2中至少一个是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，X是-COOH并且R1和R2中至少一个是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。
【0033】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，其中L优选地是-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-。
【0034】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地是-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-，并且R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。
【0035】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-，并且W是-(CR4R5)1-3-或-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-。
【0036】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-，并且-R3是-R10或-Ar1-M-Ar2。
【0037】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-；W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，并且R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0038】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-；W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，并且R1和R2中至少一个是卤素、低碳烷基或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R1和R2中一个是氢，优选地R1是氢并且R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0039】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-；W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，-R3是-R10或-Ar1-M-Ar2，并且R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0040】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-O-或-S(O)2-，更优选地-S(O)2-；W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，-R3是-R10或-Ar1-M-Ar2，并且R1和R2中至少一个是卤素、低碳烷基或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R1和R2中一个是氢，优选地R1是氢并且R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0041】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-S(O)2-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-S(O)2-；W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，并且R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0042】在式I化合物的一种实施方式中，L选自-S(O)2-、-NR52S(O)2-和-S(O)2NR52-，优选地-S(O)2-，W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，-R3是-R10或-Ar1-M-Ar2，并且R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0043】在式I化合物的一种实施方式中，L是-O-并且-R3是-[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2。在式I化合物的一种实施方式中，L是-O-并且-R3是R10，其中R10是任选取代的苯基。在式I化合物的一种实施方式中，L是-O-并且-R3是R10，其中R10是任选地用一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基(诸如CF3或CF2CF3)、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基(诸如OCF3或OCF2CF3)、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代(诸如SCF3或SCF2CF3)。
【0044】在式I化合物的一种实施方式中，L是-S(O)2-并且-R3是-[(CR4R5)m-(Y)p]r-Ar1-M-Ar2。在式I化合物的一种实施方式中，L是-S(O)2-并且-R3是R10，其中R10是任选取代的苯基。在式I化合物的一种实施方式中，L是-S(O)2-并且-R3是R10，其中R10是苯基，所述苯基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基(诸如CF3或CF2CF3)、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基(诸如OCF3或OCF2CF3)、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代(诸如SCF3或SCF2CF3)。
【0045】在式I化合物的一种实施方式中，L是-S(O)2-并且-R3是R10，其中R10是任选地取代的苯基，W是-(CH2)1-3-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，更优选地-CH2-，并且R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，进一步其中X优选地是-C(O)OR16或羧酸等排物，更优选地其中X是-C(O)OH。
【0046】相对于上述实施方式中任何一种，在一种实施方式中，当L是-S(O)2NR52-时，R52是氢，并且R2是氢，R1不是-OCH3。相对于上述实施方式中任何一种，在一种实施方式中，当L是-S(O)2NR52-时，R1是氢。
【0047】相对于上述实施方式中任何一种，在一种实施方式中，这样的化合物被排除在外，其中L是-O-或-S-，r＝1，p＝0，m是1、2、3或4并且-R10或-Ar1-是任选取代的吡唑基、任选取代的咪唑基、任选取代的异噁唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的异噻唑基；这样的化合物也被排除在外，其中L  是-O-，R3是-R10或-(CR4R5)m-R10并且-R10具有结构
Figure A20068004005300431
其中表示与L或-(CR4R5)m-的连接点并且其中R10的苯环或喹啉环被任选地取代；这样的化合物也被排除在外，其中L是-O-，R3具有结构
Figure A20068004005300433
其中所述苯环被任选地取代，并且其中
Figure A20068004005300434
表示与L的连接点；下列化合物也被排除在外：
Figure A20068004005300435
Figure A20068004005300441
【0048】在相对于上述实施方式中任何一种的另一种实施方式中，这样的化合物被排除在外，其中LR3是下述中任何一种，其中
Figure A20068004005300442
表示L与式I的苯环的连接点：
Figure A20068004005300443
Figure A20068004005300451
【0049】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ia)：
Figure A20068004005300452
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
W、X、R1、R2、R4、R5、Y、M和p如式I所定义；
Ar1a选自亚芳基和杂亚芳基；
Ar2a选自芳基和杂芳基；
在各种情况下，R24独立地选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-NO2、-CN-OR26、-SR26、-OC(O)R26、-OC(S)R26、-C(O)R26、-C(S)R26、-C(O)OR26、-C(S)OR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)NR27R28、-C(S)NR27R28、-S(O)2NR27R28、-C(NH)NR27R28、-NR26C(O)R26、-NR26C(S)R26、-NR26S(O)2R26、NR26C(O)NR27R28、NR26C(S)NR27R28、-NR26S(O)2NR27R28和-NR27R28，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R25独立地选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-OR29、-SR29、-OC(O)R29、-OC(S)R29、-C(O)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(S)OR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-C(O)NR29R29、-C(S)NR29R29、-S(O)2NR29R29、-C(NH)NR30R31、-NR29C(O)R29、-NR29C(S)R29、-NR29S(O)2R29、-NR29C(O)NR29R29、-NR29C(S)NR29R29、-NR29S(O)2NR29R29和-NR29R29，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R32，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35和-R32，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35、-R33和-R34；
在各种情况下，R26、R27和R28独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是具没有烯碳结合到R24的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、C3-6炔基--然而条件是其没有炔碳结合到R24的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35，然而进一步的条件是与S、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2结合的R26不是氢，或
R27和R28与连接它们的氮结合形成环烷基氨基；
在各种情况下，R29、R30和R31独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是其没有烯碳结合到R25的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、C3-6炔基--然而条件是其没有炔碳结合到R25的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
R30和R31与连接它们的氮结合形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R32，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35和-R32，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、5-7元单环杂环烷基和5元或7元单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-OR36、-SR36、-NHR36、-NR37R38、-R33、-R34和-R35，然而进一步的条件是与S、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2结合的R29不是氢；
在各种情况下，R32独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R33、-R34和-R35；
在各种情况下，R33独立地是低碳链烯基，所述低碳链烯基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R34独立地是低碳炔基，所述低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R35独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38；
在各种情况下，R36、R37和R38独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基或-NR37R38是环烷基氨基，然而，条件是与OR36、SR36、NR36、NR37或NR38中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S结合的R36不是氢；
u是0、1、2、3或4；
v是0、1、2、3、4或5；
s是0、1、2、3或4，然而条件是当s＝0时，那么p＝0并且当s是1、2、3或4并且p＝0时，那么Ar1a不是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基或异噻唑基并且当s＝0，p＝0并且是Ar2a是苯基时，
Figure A20068004005300471
不是
Figure A20068004005300472
其中
Figure A20068004005300473
表示与O的连接点并且
Figure A20068004005300474
表示与Ar2a的连接点。
【0050】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ib)：
Figure A20068004005300475
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
W、X、R1、R2、R4、R5、Y、M和p如式I所定义；
Ar1a、Ar2a、R24、R25、u和v如式I a所定义；和
t是0、1、2、3或4，然而条件是当t＝0时，那么p＝0。
【0051】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个不是氢。在一种实施方式中，R1和R2中一个不是氢并且R1和R2中另一个是氢或卤素。在一种实施方式中，R1和R2中一个不是氢并且R1和R2中另一个是氢。在一种实施方式中，R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9。在一种实施方式中，R1和R2中一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1和R2中另一个是氢或卤素。在一种实施方式中，R1和R2中一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1和R2中另一个是氢。在一种实施方式中，R1是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R2是氢。在一种实施方式中，R2是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1是氢。在一种实施方式中，R1和R2两个都是氢。
【0052】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个是卤素、低碳烷基、或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基--任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R1和R2中一个是氢，优选地R1是氢并且R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基。
【0053】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基任选地如对式I中的R9所述被取代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和环烷基，其中烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基的环烷基取代基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。
【0054】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，W选自-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，其中R51是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中R4、R5、R6和R7独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)-。在一种实施方式中，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，其中R4、R5、R6和R7独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-，优选地-(CR4R5)-，其中R4和R5独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-CH2CH2-或-CH2-，优选地-CH2-。
【0055】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，优选地X是-COOH。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-，并且X是-C(O)OR16或羧酸等排物，优选地W是-CH2CH2-或-CH2-并且X是-COOH。
【0056】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，p是0。在式Ia化合物的一种实施方式中，Ar1a选自苯基、吡啶基、嘧啶基和苯硫基。在式Ib化合物的一种实施方式中，Ar1a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，优选地苯基、吡啶基、噁唑基和异噁唑基。
【0057】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R24选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。在一种实施方式中，R24选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R24选自卤素、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0058】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。在一种实施方式中，Ar2a选自苯基、吡啶基和苯硫基，优选地苯基和苯硫基。
【0059】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，其中低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。在一种实施方式中，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0060】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-，优选地M是共价键或-O-。
【0061】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-和p为0。
【0062】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，p为0，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基和噻唑基并且Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。
【0063】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是卤素、低碳烷基、或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基--任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，p为0，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基和噻唑基并且Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。
【0064】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，p为0，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，并且M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-。
【0065】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是卤素、低碳烷基、或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，p＝0，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，并且M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-。
【0066】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，p是0，t是0、1、2、3或4，s是0，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，并且Ar2a是苯基或苯硫基。
【0067】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，p是0，t是0、1、2、3或4，s是0，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，并且Ar2a是苯基或苯硫基。
【0068】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地如式I中R9所述被取代，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，p是0，t是0、1、2、3或4，s是0，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，优选地苯基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。
【0069】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，p是0，t是0、1、2、3或4，s是0，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0070】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，p是0，t是0、1、2、3或4，s是0，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，优选地苯基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，并且R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。
【0071】在式Ia或Ib化合物的一种实施方式中，R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，p是0，t是0、1、2、3或4，s是0，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，并且R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0072】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ic)：
Figure A20068004005300531
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
Ar1a、Ar2a、R24、R25、u和v如式Ia和Ib所定义。
【0073】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Id)：
Figure A20068004005300541
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
Ar1a、Ar2a、R24、R25、u和v如式Ia和Ib所定义，然而条件是当Ar2a是苯基时，
Figure A20068004005300542
不是
Figure A20068004005300543
其中
Figure A20068004005300544
表示与O的连接点并且
Figure A20068004005300545
表示与Ar2a的连接点。
【0074】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个不是氢。在一种实施方式中，R1和R2中一个不是氢并且R1和R2中另一个是氢或卤素。在一种实施方式中，R1和R2中一个不是氢并且R1和R2中另一个是氢。在一种实施方式中，R1和R2中至少一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9。在一种实施方式中，R1和R2中一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1和R2中另一个是氢或卤素。在一种实施方式中，R1和R2中一个是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1和R2中另一个是氢。在一种实施方式中，R1是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R2是氢。在一种实施方式中，R2是-SR9或-OR9，优选地-OR9，并且R1是氢。在一种实施方式中，R1和R2两个都是氢。
【0075】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中至少一个是卤素、低碳烷基、或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R1和R2中一个是氢，优选地R1是氢并且R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基。
【0076】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基任选地如式I中的R9所述被取代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和环烷基，其中烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基的环烷基取代基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。
【0077】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，W选自-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，其中R51是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中R4、R5、R6和R7独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)-。在一种实施方式中，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，其中R4、R5、R6和R7独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-，优选地-(CR4R5)-，其中R4和R5独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-CH2CH2-或-CH2-，优选地-CH2-。
【0078】在式I c或I d化合物的一种实施方式中，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，优选地其中X是-COOH。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-，并且X是-C(O)OR16或羧酸等排物，优选地W是-CH2CH2-或-CH2-并且X是-COOH。
【0079】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基，优选地苯基、吡啶基、噁唑基和噻唑基。
【0080】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R24选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。在一种实施方式中，R24选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R24选自卤素、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0081】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。在一种实施方式中，Ar2a选自苯基、吡啶基和苯硫基，优选地苯基和苯硫基。
【0082】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且其中低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。在一种实施方式中，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R25是全卤烷基，例如，但非限制性地，CF3或CF2CF3。
【0083】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-，优选地M是共价键或-O-。
【0084】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-。
【0085】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，Ar1a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，优选地苯基、吡啶基和苯硫基，并且Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。
【0086】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是卤素、低碳烷基、或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，Ar1a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，优选地苯基、吡啶基和苯硫基，并且Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基。
【0087】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基，Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，并且M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-。
【0088】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是卤素、低碳烷基、或C3-6环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基--作为R1、R2或低碳烷基的取代基，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，Ar1a选自苯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基，Ar2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基，并且M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-。
【0089】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，并且Ar2a是苯基或苯硫基。
【0090】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，并且Ar2a是苯基或苯硫基。
【0091】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地如式I中R9所述被取代，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。
【0092】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基取代，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0093】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基或低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，并且R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。
【0094】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，R2是氟、氯、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、C3-6环烷基或氟取代的C3-6环烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是共价键或-O-，Ar1a是苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，R24选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，Ar2a是苯基或苯硫基，优选地苯基，并且R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0095】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基。在其它实施方式中，Ar1a是苯基并且M在式Ic的S(O)2或式Id的O的对位与Ar1a结合。在进一步的实施方式中，Ar1a是苯基，M在式Ic的S(O)2或式Id的O的对位与Ar1a结合，并且Ar2a是苯基。
【0096】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基并且M在式Ic的S(O)2或式Id的O的间位与Ar1a结合。在进一步的实施方式中，Ar1a是苯基，M在式Ic的S(O)2或式Id的O的间位与Ar1a结合，并且Ar2a是苯基。
【0097】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-，并在式Ic的S(O)2或式Id的O的对位与Ar1a结合，u是0，v是1，Ar2a是苯基，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基取代，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0098】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基，M是-O-并且在式Ic的S(O)2或式Id的O的对位与Ar1a结合，u是0，v是1，Ar2a是苯基，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基，其中R25在M的对位与Ar2a结合。
【0099】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基，M是-O-并且在式Ic的S(O)2或式Id的O的对位与Ar1a结合，u是0，v是1，Ar2a是苯基，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基，其中R25在M的间位与Ar2a结合。
【0100】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在式Ic的S(O)2或式Id的O的间位与Ar1a结合，u是0，v是1，Ar2a是苯基，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基取代，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0101】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在式Ic的S(O)2或式Id的O的间位与Ar1a结合，u是0，v是1，Ar2a是苯基，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基，其中R25在M的对位与Ar2a结合。
【0102】在式Ic或Id化合物的一种实施方式中，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在式Ic的S(O)2或式Id的O的间位与Ar1a结合，u是0，v是1，Ar2a是苯基，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基，其中R25在M的间位与Ar2a结合。
【0103】在式I、Ia、Ib、Ic或Id化合物的实施方式中--其中Ar1或Ar1a是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基或吡唑基，应当理解，环取向和环取代如此是为了提供稳定的化合物。举例来说，当Ar1或Ar1a是苯基、吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基或吡唑基时，Ar1或Ar1a选自下列化合物，其中A代表Ar1或Ar1a与式I的-[(CR4Rs)m-(Y)p]r-(或者当r＝0时与L)、式Ia的-O-(CR4R5)s(Y)p-、式Ib的-S(O)2-(CR4R5)t(Y)p-、式Ic的-S(O)2-和式Id的-O-的连接点，并且B代表Ar1或Ar1a与式I、Ia、Ib、Ic或Id中M(或者当M是一个键时与Ar2或Ar2a)的连接点：
Figure A20068004005300621
此外，这些结构任选地在任何一个或多个可利用的环原子(一个或多个)处被取代，例如，咪唑或吡唑的任何可利用的环碳原子或可利用的环氮(即，其中这些结构的＝CH-或-NH-的氢被取代基取代)，如对于式I、Ia、Ib、Ic或Id所述。
【0104】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ie)：
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0105】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式If)：
Figure A20068004005300631
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0106】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ig)：
Figure A20068004005300632
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0107】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ih)：
Figure A20068004005300633
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0108】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ii)：
Figure A20068004005300634
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0109】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ij)：
Figure A20068004005300641
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0110】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Ik)：
Figure A20068004005300642
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0111】在一种实施方式中，式I化合物具有下述亚通式结构(式Im)：
Figure A20068004005300643
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、W、M、R1和R2如式I所定义；和
R25如式Ia和Ib所定义。
【0112】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基任选地如式I中的R9所述被取代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代和环烷基，其中烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基的环烷基取代基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9选自低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基，其中低碳烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基和环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-SR9或-OR9，优选地-OR9，R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且R9是全氟烷基(例如CF3或CF2CF3)或全氟烷氧基(例如OCF3或OCF2CF3)。
【0113】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，W选自-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，其中R51是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中R4、R5、R6和R7独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)-。在一种实施方式中，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，其中R4、R5、R6和R7独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-，优选地-(CR4R5)-，其中R4和R5独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，W是-CH2CH2-或-CH2-，优选地-CH2-。
【00114】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，优选地X是-COOH。在一种实施方式中，W是-(CR4R5)1-2-，并且X是-C(O)OR16或羧酸等排物，优选地W是-CH2CH2-或-CH2-并且X是-COOH。
【0115】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且其中低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。在一种实施方式中，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。在一种实施方式中，R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基。在一种实施方式中，R25是全氟烷基(例如CF3或CF2CF3)或全氟烷氧基(例如OCF3或OCF2CF3)。
【0116】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-，优选地M是共价键或-O-。
【0117】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，并且W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-。
【0118】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R1和R2中一个，优选地R2，是-OR9并且R1和R2中另一个，优选地R1，是氢，W选自-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-，优选地-CH2CH2-或-CH2-，并且M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-和-NR53-，优选地M是共价键或-O-。
【0119】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，并且M是共价键或-O-。
【0120】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地如式I中R9所述被取代，R1是氢，W是-CR4R5-，X是-C(O)OR16或羧酸等排物，M是共价键或-O-，R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地如式Ia或Ib中R25所述被取代，并且低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-R32、-OR36、-SR36和-NR37R38，其中R32、R36、R37和R38如式Ia和Ib中所定义。
【0121】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代的一个或多个取代基取代，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是共价键或-O-，并且R25选自卤素、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0122】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是共价键，并且R25是任选地氟取代的低碳烷基，举例来说但非限制性地，全氟烷基(例如CF3或CF2CF3)。
【0123】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是共价键，并且R25是任选地氟取代的低碳烷氧基，举例来说但非限制性地，全氟烷氧基(例如OCF3或OCF2CF3)。
【0124】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是-O-，并且R25是任选地氟取代的低碳烷基，举例来说但非限制性地，全氟烷基(例如CF3或CF2CF3)。
【0125】在式Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik或Im化合物的一种实施方式中，R2是-OR9，其中R9是低碳烷基，R1是氢，W是-CH2-，X是-COOH，M是-O-，并且R25是任选地氟取代的低碳烷氧基，举例来说但非限制性地，全氟烷氧基(例如OCF3或OCF2CF3)。
【0126】在上述化合物的一些实施方式中，这样的化合物被排除在外，其中N(除了N是杂芳基环原子)、O或S与碳结合，所述碳也与N(除了N是杂芳基环原子)、O或S结合；或者其中N(除了N是杂芳基环原子)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)与链烯基的烯碳结合或者与炔基的炔碳结合；因此，在一些实施方式中，包括例如下述的键的化合物被排除本发明：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-、-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
【0127】对本文式I化合物的提及包括对本文所述式I化合物的亚组和亚类的具体提及(例如，包括式Ia-Im以及上述所有实施方式)，除非指明相反情况。在详述式I的化合物或多个化合物时，除非清楚地指明相反情况，对这样的化合物(一个或多个)的详述包括该化合物(一个或多个)的药学上可接受的盐。
【0128】本发明的另一方面涉及式I化合物用于治疗与PPARs相关的疾病的新用途。
【0129】本发明的另一方面提供这样的组合物，所述组合物包括治疗上有效量的式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。该组合物可包括多个不同的药理活性化合物，其包括一个或多个式I的化合物。
【0130】另一方面，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗效果的疾病或病症。在进一步的方面中，该疾病或病症选自体重疾病(例如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如高血脂、包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症在内的异常脂血症(dyslipidemia)、轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代谢疾病(例如代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、包括神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡和白内障在内的糖尿病并发症、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎症(例如，自身免疫性疾病诸如白癫风、眼色素层炎(uveitis)、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus hostdisease)、类风湿关节炎、炎症性肠道综合症、克罗恩病(Crohn′s disease)、***性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren′s Syndrome)、和多发性硬化、涉及气道炎症的疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病、和其它器官炎症，诸如多囊肾病(PKD)、***、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤疾病(例如上皮过度增生性疾病诸如湿疹和牛皮癣、皮炎，其包括遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎、和损伤伤口愈合)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，其包括急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome))、凝血疾病(例如血栓病)、胃肠疾病(例如大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如肾功能不全、***功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管化)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。
【0131】另一方面，本发明提供试剂盒，其包括如本文所述的组合物。在一些实施方式中，所述组合物被包装在例如小皿、瓶子、长颈瓶中，被包装的组合物可被进一步包装在如盒、封套或袋中，所述组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准用于给予哺乳动物，例如人；所述组合物被批准给予哺乳动物，例如人，用于PPAR介导的疾病或病症；本试剂盒包括书写的使用说明书或所述组合物适于或批准给予哺乳动物例如人用于PPAR介导的疾病或病症的其它说明；所述组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊或类似物。
【0132】另一个方面，本发明提供一种方法，用于在动物对象中治疗或预防疾病或病症，例如PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗效果的疾病或病症，这是通过给所述对象施用治疗有效量的式I化合物、这样的化合物的前体药物或这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐而进行的。该化合物可单独给药或作为药物组合物的部分给药。一方面，该方法涉及给所述对象施用治疗有效量的式I化合物以及该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
【0133】另一个方面，本发明提供一种方法，用于治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗效果的疾病或病症，其中所述方法涉及给所述对象施用治疗有效量的包括式I化合物在内的组合物。
【0134】在涉及治疗或预防疾病或病症的方面和实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病(例如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如高血脂、包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症在内的异常脂血症(dyslipidemia)、轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high densitylipoprotein)))、代谢疾病(例如代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、包括神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡和白内障在内的糖尿病并发症、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎症(例如，自身免疫性疾病诸如白癫风、眼色素层炎(uveitis)、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease)、类风湿关节炎、炎症性肠道综合症、克罗恩病(Crohn′s disease)、***性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren′s Syndrome)、和多发性硬化、涉及气道炎症的疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病、和其它器官炎症，诸如多囊肾病(PKD)、***、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤疾病(例如上皮过度增生性疾病诸如湿疹和牛皮癣、皮炎，其包括遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎、和受损伤口愈合)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，其包括急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome))、凝血疾病(例如血栓病)、胃肠疾病(例如大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如肾功能不全、***功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。
【0135】在涉及式I化合物的方面的一些实施方式中，该化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ的任意一个或任意两个具有特异性，例如对PPARα具有特异性；对PPARδ具有特异性；对PPARγ具有特异性；对PPARα和PPARδ具有特异性；对PPARα和PPARγ具有特异性；或对PPARδ和PPARγ具有特异性。这样的特异性是指该化合物对该特定的PPAR(一个或多个)具有比对其它PPAR(一个或多个)大至少5倍的活性(优选地大至少10、20、50或100倍或更多的活性)，其中所述活性是采用适合于测定PPAR活性的生化试验测定的，例如本领域普通技术人员已知的或本文所述的任何试验。在另一种实施方式中，化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ所有三个都具有显著活性。
【0136】在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一种实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少任意两个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一种实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中所有这三个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。此外对于上述实施方式中任意一种来说，本发明的化合物可以是PPARα、PPARδ和PPARγ中任意一个、或PPARα、PPARδ和PPARγ中任意两个的特异性激动剂。PPARα、PPARδ和PPARγ中一个的特异性激动剂是这样的：对PPARα、PPARδ和PPARγ中一个的EC50将比PPARα、PPARδ和PPARγ中其它两个的EC50小至少大约5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍。PPARα、PPARδ和PPARγ中两个的特异性激动剂是这样的：对PPARα、PPARδ和PPARγ中两个的每一个的EC50将比PPARα、PPARδ和PPARγ中另外一个的EC50小至少大约5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍。
【0137】在本发明的一些实施方式中，对PPARs具有活性的式I化合物也具有期望的药理特性。在一些实施方式中，期望的药理特性是PPAR泛活性；对任何单个PPAR(PPARα、PPARδ或PPARγ)的PPAR选择性；对任意两种PPARs(PPARα和PPARδ、PPARα和PPARγ、或PPARδ和PPARγ)的选择性；或下述的任何一种或多种：血清半衰期长于2小时、还有长于4小时、还有长于8小时，水溶性，口服生物利用率高于10％、还有高于20％。
【0138】另外的实施方式将由于下面的详述和权利要求书而变得明显。
具体实施方式
【0139】如上述发明内容中所指出，本发明涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs))，其已经在人类和其它哺乳动物中被鉴定。已经鉴定出对应于式I的一组化合物，其对于PPARs的一个或多个具有活性，具体地为对一种或多种人PPARs具有活性的化合物。这样的化合物可被用作针对PPARs的激动剂，其包括PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的激动剂以及双PPAR激动剂和泛激动剂，例如PPARα和PPARδ两者、PPARα和PPARγ两者、PPARδ和PPARγ两者的激动剂、或PPARα、PPARδ和PPARγ的激动剂。
【0140】除非另外指出，如本文所用，使用下列定义：
【0141】“卤素(Halogen)”--单独或结合应用，是指所有卤素，也就是氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
【0142】“羟基”(hydroxyl)或“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
【0143】“硫羟”指基团-SH。
【0144】“低碳烷基”单独或联合地，是指衍生自烷烃的基团，其包含1至6个碳原子(如果没有特别限定)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可及点连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。“取代的低碳烷基”是指用本文所述的一个或多个取代基独立地取代的低碳烷基，例如在对式I化合物的描述中，其包括在任何可及原子处连接的取代环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基以产生稳定化合物的描述。优选地，低碳烷基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷基”是指由一个或多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基用1、2、3、4或5个氟原子、也可以用1、2或3个氟原子取代。
【0145】“低碳链烯基”单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)和至少1个、优选1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和类似的基团。“取代的低碳链烯基”是指用本文所述的一个或多个取代基独立地取代的低碳链烯基，例如在对式I化合物的描述中，其包括在任何可及原子处连接的取代环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基以产生稳定化合物的描述。优选地，低碳链烯基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳链烯基”是指由一个或多个氟原子取代的低碳链烯基，其中优选地，低碳链烯基用1、2、3、4或5个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，链烯基的取代是这样的：卤素、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与其烯碳原子结合。此外，在链烯基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团的情况下，该部分的取代是这样的：其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与链烯基取代基或R基团的烯碳结合。此外，在链烯基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团的情况下，链烯基R基的取代是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的链烯基碳的取代将这样的取代排除在外--所述取代将导致取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合到与该部分的任何O、S或N结合的链烯基碳上。“链烯基碳”是指链烯基内的任何碳，不论是饱和的还是碳碳双键的部分。“烯碳”是指链烯基内的碳，其是碳碳双键的部分。
【0146】“低碳炔基”单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)的直链或支链烃，其含有至少1个、优选1个碳碳三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似的基团。“取代的低碳炔基”是指用本文所述的一个或多个取代基独立地取代的低碳炔基，例如在对式I化合物的描述中，其包括在任何可及原子处连接的取代环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基以产生稳定化合物的描述。优选地，低碳炔基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳炔基”是指由1个或多个氟原子取代的低碳炔基，其中优选地，低碳炔基用1、2、3、4或5个氟原子、也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，炔基的取代是这样的：卤素、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与其炔碳原子结合。此外，在炔基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团的情况下，该部分的取代是这样的：其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与炔基取代基或R基团的炔碳结合。此外，在炔基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团的情况下，炔基R基的取代是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的炔基碳的取代将这样的取代排除在外--所述取代将导致取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合到与该部分的任何O、S或N结合的炔基碳上。“炔基碳”是指炔基内的任何碳，不论是饱和的还是碳碳三键的部分。“炔碳”是指炔基内的碳，其是碳碳三键的部分。
【0147】“低碳烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是低碳烷基。“取代的低碳烷氧基”是指这样的低碳烷氧基，其中Ra是用本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，例如在对式I化合物的描述中，其包括在任何可及原子处连接的取代环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基以产生稳定化合物的描述。优选地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基由1个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基用1、2、3、4或5个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，烷氧基上的取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，烷氧基的取代是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与结合到烷氧基O的烷基碳结合。此外，在烷氧基被描述为另一部分的取代基的情况下，烷氧基氧不与结合到另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或另一部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0148】“低碳烷基硫代”是指基团-SRb，其中Rb是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”是指这样的低碳烷基硫代，其中Rb是用本文所述的一个或多个取代基取代的低碳烷基，例如在对式I化合物的描述中，其包括在任何可及原子处连接的取代环烷基、环杂芳基、芳基和杂芳基以产生稳定化合物的描述。优选地，低碳烷基硫代的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以是1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基由1个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代用1、2、3、4或5个氟原子，也可以是1、2或3个氟原子取代。应当理解，烷基硫代上的取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，烷基硫代的取代是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与结合到烷基硫代S上的烷基碳结合。此外，在烷基硫代被描述为另一部分的取代基的情况下，烷基硫代硫没有与结合到另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或另一部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0149】“氨基(amino)”或“胺(amine)”是指基团-NH2。“单烷基氨基”是指基团-NHRc，其中Rc是低碳烷基。“二烷基氨基”是指基团-NRcRd，其中Rc和Rd独立地是低碳烷基。“环烷基氨基”是指基团-NReRf，其中Re和Rf与氮结合形成5-7元杂环烷基，其中该杂环烷基可以包含在该环内的另外杂原子，例如O、N或S，并且也可进一步被低碳烷基取代。5-7元杂环烷基的实例包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。应当理解，当单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基是其它部分的取代基，在任何可及原子处被连接以产生稳定化合物时，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮没有与结合到另一部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或另一部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0150】“羧酸等排物(carboxylic acid isostere)”是指这样的部分，所述部分选自噻唑烷二酮(即
Figure A20068004005300741
)、异羟肟酸(即-C(O)NHOH)、酰基-氨腈(即-C(O)NHCN)、四唑(即
Figure A20068004005300742
)、3-或5-羟基异噁唑(即
Figure A20068004005300743
或
Figure A20068004005300744
)、3-或5-羟基异噻唑(即或)、磺酸酯(即-S(O)2OH)和氨磺酰(即-S(O)2NH2)。在功能性术语中，羧酸等排物凭借相似的物理性质模拟羧酸，所述物理性质包括但不限于分子大小、电荷分布或分子形状。3-或5-羟基异噁唑或3-或5-羟基异噻唑可任选地用低碳烷基或者任选地用1个、2个或3个取代基取代的低碳烷基取代，所述取代基选自氟、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步被任选地由1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。氨磺酰的氮可任选地用下述取代基取代，所述取代基选自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、乙酰基(即-C(O)CH3)、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步被任选地用1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0151】“芳基”单独或联合地，是指单环或双环的环体系，所述体系含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7元、更优选5-6元环的环烷基或杂环烷基稠合。“亚芳基”指二价芳基。
【0152】“杂芳基”单独或联合地，指具有5或6个环原子的单环芳环结构，或具有8到10个原子的二环芳香基团，其具有一个或多个，优选地具有1-4，更优选地1-3，甚至更优选地1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基，磺酰基，和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以便产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。“杂亚芳基”指二价杂芳基。
【0153】“环烷基”指每环3-10个环成员、也可以是3-8个环成员、更优选地3-6个环成员的饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
【0154】“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个碳原子替换为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基也拟包括这样的化合物，其中环碳中的一个可以是氧取代的，即，该环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。
【0155】除非另有说明，“任选取代的芳基”、“任选取代的亚芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂亚芳基”、“任选取代的环烷基”和“任选取代的杂环烷基”分别指被一个或多个，优选1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个取代基任选地独立地取代的芳基、亚芳基、杂芳基、杂亚芳基、环烷基和杂环烷基，所述取代基被连接于任何可及原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORg、-SRg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-C(O)NHRg、-C(S)NHRg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NHR5、-S(O)2NRgRg、-C(NH)NHRg、-C(NH)NRhRi、-NHC(O)Rg、-NHC(S)Rg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NHS(O)2R2、-NRgS(O)2Rg、-NHC(O)NHRg、-NHC(S)NHRg、-NRgC(O)NH2、-NRgC(S)NH2、-NRgC(O)NHRg、-NRgC(S)NHRg、-NHC(O)NRgRg、-NHC(S)NRgRg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NHS(O)2NHRg、-NR6S(O)2NH2、-NRgS(O)2NHRg、-NHS(O)2NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-NHRg、-NRgRg、Rj、-Rk和-Rm；
其中在各个情况下，-Rg、-Rh和-Ri独立地选自-Rn、-Ro和-Rp，或
-Rh和-Ri与连接它们的氮结合形成5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基被任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基氨基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-ORt、-SRt、-NHRt、-NRtRt、-Rq和-Ru；
其中每个-Rj独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、环烷基氨基、-OH、-NH2、-ORt、-ORu、-SRt、-SRu、-NHRt、-NHRu、-NRtRu、-NRtRt、-NRuRu、-Rj和-Rm；
其中每个-Rk独立地是低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳链烯基或低碳炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、环烷基氨基、-OH、-NH2、-ORt、-ORu、-SRt、-SRu、-NHRt、-NHRu、-NRtRu、-NRtRt、-NRuRu、-Rj和-Rm；
其中每个-Rm独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基氨基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-ORt、-ORu、-SRt、-SRu、-NHRt、-NHRu、-NRtRu、-NRtRt、-NRuRu、-Rq和-Ru；
其中每个-Rn独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、环烷基氨基、-OH、-NH2、-ORt、-ORu、-SRt、-SRu、-NHRt、-NHRu、-NRtRu、-NRtRt、-NRuRu和-Rm，然而条件是与任何ORg、SRg或NRg的任何O、S或N结合的烷基碳上的任意取代基选自氟和-Rm；
其中每个-Ro独立地选自C3-6链烯基和C3-6炔基，其中C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、环烷基氨基、-OH、-NH2、-ORt、-ORu、-SRt、-SRu、-NHRt、-NHRu、-NRtRu、-NRtRt、-NRuRu、-Rj和-Rm，然而条件是与任何ORg、SRg或NRg的任何O、S或N结合的链烯基或炔基碳上的任意取代基选自氟、-Rj和-Rm；
其中每个-Rp独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基氨基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-ORt、-ORu、-SRt、-SRu、-NHRt、-NHRu、-NRtRu、-NRtRt、-NRuRu、-Rq和-Ru；
其中每个-Rq独立地选自低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ru、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中低碳链烯基或低碳炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ru、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
其中每个-Rt独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基，其中低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ru、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-ORt的O、-SRt的S或-NHRt、-NRtRt或-NRtRu的N结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟或-Ru，并且其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ru、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-ORt的O、-S Rt的S或-NHRt、-NRtRt或-NRtRu的N结合的C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-Ru；
其中每个-Ru独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
【0156】如本文所用，与PPAR调制化合物、结合化合物或配体相关，术语“对PPAR具有特异性(specific for PPAR)”和有关的类似术语是指特定化合物以比其它生物分子统计学上更高程度地结合到PPAR上，例如大至少2、3、4、5、10、20、50、100或1000倍地结合，所述其它生物分子可能存在于特定生物体内或最初从特定生物体内分离出来。同样，在指出的是生物活性而不是结合的情况下，术语“对PPAR具有特异性(specific for PPAR)”是指特定化合物比其它生物分子具有更大的与结合到PPAR上相关的生物活性(例如，以结合特异性所示的水平)。类似地，该特异性可以是针对相对于其它PPARs的特定PPAR，所述其它PPARs可能存在于特定生物体内或最初从特定生物体内分离出来。
【0157】同样在结合到生物分子靶的化合物的上下文中，术语“更高的特异性”是指化合物比在相关结合条件下可存在的另一生物分子或多个生物分子更大程度地结合到特定靶上，其中与这样的其它生物分子的结合产生比结合到所述特定靶上不同的生物活性。在一些情况下，特异性是参照有限的一组其它生物分子，例如在PPARs的情况下，在一些情况中该参照可以是其它受体，或者对于特定PPAR，它可以是其它PPARs。在一些实施方式中，更高的特异性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特异性。在与PPARs相互作用的配体的上下文中，术语“对……的活性(activity on)”、“对……的活性(activitytoward)”和类似术语是指对于至少一个PPAR，这样的配体的EC50为10μM以下、1μM以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的PPAR活性试验中所测定。
【0158】术语“组合物”或“药物组合物”是指适合给予预期动物对象用于治疗目的的制剂。该制剂包括治疗上有效量(a therapeutically significant quantity)(即治疗上有效量(a therapeutically effective amount))的至少一种活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其以适合给对象给药的形式制备。因此，该制剂是“药学上可接受的”，这表明它不具备使得相当谨慎的医生从业者避免将该物质给病人使用的特性，这考虑了要治疗的疾病或病症以及相应的给药途径。在许多情况下，这样的药物组合物是无菌制剂，例如用于注射。
【0159】术语“PPAR介导的”疾病或病症和类似术语是指这样的疾病或病症，其中PPAR的生物功能影响了该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中PPAR的调节改变了该疾病或病症的发展、过程和/或症状。类似地，短语“PPAR调节提供治疗效果(atherapeutic benefit)”是指调节对象中PPAR的活性水平表明这样的调节降低了该疾病的严重性和/或持续时间，降低了该疾病或病症的可能性或延缓了该疾病或病症的发作，和/或使得该疾病或病症的一个或多个症状得到改善。在一些情况下，该疾病或病症可以通过PPAR同工型的任意一个或多个进行介导，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0160】术语“治疗上有效”或“有效量”是指这些物质或物质的量有效地防止、减轻或改善了疾病或医学状况的一个或多个症状，和/或延长了被治疗对象的寿命。
【0161】术语“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)，正如本技术领域所认识的。正如上面所表明的，PPAR家族包括PPARα(也被称作PPARa或PPARalpha)，PPARδ(也被称作PPARd或PPARdelta)，PPARγ(也被称作PPARg或PPARgamma)。各个PPARs可以通过它们的序列鉴定，其中例证性的参考序列登记号如下：
  受体   序列   登记号  SEQ ID NO：
  hPPARa   cDNA   NM 005036
  hPPARa   蛋白质   NP 005027
  hPPARg同工型2   cDNA   NM 015869
  hPPARg同工型2   蛋白质   NP 056953
  hPPARd   cDNA   NM 006238
  hPPARd   蛋白质   NP 006229
本技术领域的普通技术人员将意识到，由于等位基因变异，将存在序列差异，并且也将意识到，其它动物，尤其是其它哺乳动物具有相应PPARs，它们已经使用序列联配(或者序列比对(sequence alignment)和活性确认被鉴定，或者可以容易地被鉴定。这样的同源PPARs也可被用在本发明中，其中同源的PPARs，在跨50个、100个、150个、200个、250个、300个、350个、400个、450个、500个或甚至更多个蛋白质的氨基酸或核酸的核苷酸的区域内，具有诸如至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或甚至100％的序列同一性。本领域普通技术人员也将意识到，可以在PPAR序列中引入修饰，而不会破坏PPAR活性。这样的修饰PPARs也可以在本发明中使用，例如，只要修饰不改变结合位点的构象到被修饰PPAR基本上缺少正常的配体结合作用的程度。
【0162】如本文所用，与配体的设计或开发相关，术语“结合(bind)”和“结合作用(binding)”以及类似术语是指特定分子之间非共价的能量上有利的缔合(non-convalent energetically favorable association)(即，结合状态比分离状态具有较低的自由能，这可以通过量热法测量)。对于与靶的结合，结合至少是选择性的，也就是说，相对于针对不具有类似结合位点的非相关蛋白质的非特异性结合，化合物优先与特定靶标或与靶家族的成员在结合位点结合。举例来说，BSA通常被用于评价或控制非特异性结合。此外，对于被认为是结合的缔合，自由能从分离状态到结合状态的降低必须充分，以便缔合在适合于所涉及分子的生物化学测定法中是可检测到的。
【0163】就“测定”来说，意指实验条件的产生和关于实验条件下的特定结果的数据的收集。举例来说，酶可以基于其作用于可检测底物的能力来测定。同样地，举例来说，化合物或配体可以基于其与特定靶分子或多个特定靶分子的结合和/或调节靶分子的活性的能力来测定。
【0164】关于结合测定，就“背景信号”来说，意指在不存在测试化合物、分子骨架或与靶分子结合的配体的情况下，对于特定测定而言，在标准条件下被记录到的信号。本技术领域的普通技术人员将意识到存在可接受的方法，并且这些方法可以普遍地用于测定背景信号。
【0165】就“clog P”来说，意指化合物的计算所得log P，“P”是指化合物在亲油相和水相之间的分配系数，通常在辛醇和水之间。
【0166】在与靶结合的化合物的上下文中，术语“更高的亲合性”是指化合物结合得比参照化合物或比参照条件下同样的化合物更紧，即具有较低的离解常数。在一些实施方式中，更大的亲合性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲合性。
【0167】就“中度亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下在大约200nM到大约1μM之间。就“适度高亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下在大约1nM到大约200nM之间。就“高亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下低于大约1nM。结合的标准条件为pH7.2，在37℃下，1小时。例如，在100μl/孔的体积中的典型结合条件包括PPAR、测试化合物、pH7.2下的HEPES 50mM缓冲液、NaCl 15mM、ATP 2μM，以及牛血清白蛋白(1ug/孔)、37℃下、1小时。
【0168】结合化合物也可以由它们对靶分子活性的影响表征。因此，“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)(对于抑制剂或拮抗剂)或有效浓度(EC50)(适用于激动剂)。就“中度活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50在200nM到1μM之间。就“适度高活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50在1nM到200nM之间。就“高活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50(或EC50)被定义为化合物的此种浓度--相对于不存在化合物时的活性，在该浓度下，被测量的靶分子(例如酶或其它蛋白质)活性的50％活性被损失(或获得)。活性可以使用本领域普通技术人员已知的方法来测量，例如，通过测量酶促反应的发生所产生的任何可检测到的产物或信号，或通过测量被测量的蛋白质的其它活性。对于PPAR激动剂，活性可以如实施例描述的来确定，或使用本技术领域已知的其它这样的测定方法来确定。
【0169】就“蛋白质”来说，意指氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然或非天然存在的。蛋白质也可以含有修饰，如被糖基化、磷酸化或其它常规修饰。
【0170】就“蛋白质家族”来说，意指基于结构和/或功能相似性的一类蛋白质。举例来说，激酶、磷酸酶、蛋白酶和蛋白质的相似分组是蛋白质家族。蛋白质可以被分类为蛋白质家族，分类基于具有一个或多个共有的蛋白质折叠、在蛋白质的折叠中在形状上的显著相似性、同源性，或基于具有共同的功能。在许多情况下，将详细说明更小的家族，例如，PPAR家族。
【0171】就“特异性生物化学效应”来说，意指生物体系中的、导致可检测结果的、在治疗上显著的生物化学变化。该特异性生物化学效应可以是，例如酶的抑制或激活，与期望靶标结合的蛋白质的抑制或激活，或机体生物化学中的相似类型的变化。特异性生物化学效应可以导致疾病或病况症状的缓和，或另一种期望效应。可检测结果也可以通过中间步骤被检测到。
【0172】就“标准条件”来说，意指进行测定以获得在科学上有意义的数据的条件。标准条件依赖于特定试验，并且通常是主观的。通常，试验的标准条件将是对于从特定实验中获得有用数据最适合的那些条件。标准条件将通常使背景信号最小化，并且使寻求被检测的信号最大化。
【0173】就“标准偏差”而言，意指方差的平方根。方差是分布如何展开的测量值。用每一个数字与其均值的平均方差计算。例如，对于数字1，2和3，均值是2，方差是：
σ 2 = ( 1 - 2 ) 2 + ( 2 - 2 ) 2 + ( 3 - 2 ) 2 3 = 0.667 .
【0174】在本发明的上下文中，就“靶分子”来说，意指化合物、分子骨架或配体被测定与其结合的分子。靶分子具有这样的活性，即分子骨架或配体与靶分子的结合将改变或变化。化合物、骨架或配体与靶分子的结合，当其发生在生物体系中时，可以优选地导致特异性生物化学效应。“生物体系”包括，但不限于，活的体系，如人、动物、植物或昆虫。在大多数情况下，但不是所有情况下，靶分子将是蛋白质或核酸分子。
【0175】“药效团”意指分子特征的一个代表，被认为对期望活性负责，如与受体的相互作用或结合。药效团可以包括三维的(疏水基团、带电的/可电离的基团、氢键供体/受体)、2D(亚结构)和1D(物理学的或生物学的)特性。
【0176】如本文所用，与数值有关，术语“大概(approximately)”和“大约(about)”是指指示值的±10％。
I.PPAR激动剂的应用
【0177】PPARs已经被认作为多种不同疾病和病症的合适靶标。下面简单描述了那些应用中的一些。其它应用是已知的，并且本发明的化合物也被用于那些疾病和病症。
【0178】(a)胰岛素抗性和糖尿病：与胰岛素抗性和糖尿病有关，对体外和体内脂肪细胞的分化来说PPARγ是必须的并且是足够的。在脂肪细胞中，PPARγ增加了脂类代谢和脂类摄取中所涉及的多个基因的表达。相反，PPARγ下调苗条蛋白(leptin)，苗条蛋白是一种已经显示出抑制进食和增大分解性脂类代谢的分泌型的、脂肪细胞选择性的蛋白质。用PPARγ激动剂治疗后，该受体活性就可以解释在体内注意到的增加的热量摄取和储存。临床上，TZDs，包括曲格列酮、罗格列酮和帕格列酮，和非TZDs，包括法格列酮，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。(Berger，等，Diabetes Tech.And Ther.，2002，4：163-174)
【0179】PPARγ与影响胰岛素作用的几个基因有关。TNFα，一种由脂肪细胞表达的促炎细胞因子，与胰岛素抗性有关。PPARγ激动剂抑制肥胖型啮齿动物的脂肪组织中的TNFα的表达，并且消除TNFα在体外脂肪细胞中的作用。PPARγ激动剂显示出抑制11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD-1)的表达，该酶是在2型糖尿病小鼠模型的脂肪细胞和脂肪组织中将可的松转化为糖皮质激素激动剂皮质醇的酶。这是值得注意的，原因在于高皮质-类固醇机制(hypercortico-steroidism)加剧了胰岛素抗性。30kDa的脂肪细胞补体-相关蛋白(Acrp30或脂连蛋白)是一种分泌型的脂肪细胞特异性蛋白质，其降低葡萄糖、甘油三酯和游离脂肪酸。与正常人个体相比，患有2型糖尿病的患者具有降低的Acrp30血浆水平。用PPARγ激动剂治疗糖尿病小鼠和非糖尿病的人类对象增加了Acrp30的血浆水平。PPARγ激动剂对Acrp30的诱导也可能因此在糖尿病的PPARγ激动剂胰岛素敏化机制中起着关键作用。(Berger等人，同上。)
【0180】PPARγ主要在脂肪组织中被表达。因此，认为PPARγ激动剂的净体内效力涉及脂肪细胞上的直接作用，以及在关键的胰岛素响应组织如骨骼肌和肝脏中有二级效应。这得到如下支持：在严重的胰岛素抗性的小鼠模型中缺乏罗格列酮的葡萄糖降低功效，这些小鼠模型中基本上缺乏白脂肪组织。进一步，胰岛素抗性大鼠的体内治疗产生了脂肪组织胰岛素作用的快速(＜24小时)正常化；尽管直到开始治疗后的几天，肌肉中的胰岛素介导的葡萄糖吸收才有改善。这与如下事实相符：在直接体外培养后，PPARγ激动剂可以在脂肪组织胰岛素作用上产生增加；然而，使用分离的体外培养的骨骼肌，可以证实没有这样的效果。PPARγ激动剂对肌肉和肝脏的有益代谢效果，可以通过它们的如下能力而被调节：(a)增强游离脂肪酸的胰岛素介导的脂肪组织吸收、储存(以及潜在的分解代谢)；(b)诱导具有潜在胰岛素敏化活性(例如Acrp30)的脂肪衍生因子的产生；和/或(c)抑制引起胰岛素抗性的脂肪衍生因子如TNFα或抵抗素的循环水平和/或作用。(Berger等人，同上。)
【0181】(b)异常脂血症和动脉粥样坏死：与异常脂血症和动脉粥样坏死有关的是，PPARα已经显示出在脂肪酸的细胞吸收、激活和β-氧化的调节中起着关键作用。PPARα的激活诱导脂肪酸转运蛋白和过氧化物酶体的β-氧化途径中的酶的表达。在脂肪酸的能量捕获分解代谢中所涉及的几种线粒体酶被PPARα激动剂强烈地上调。过氧化物酶体增殖物也激活CYP4As的表达，CYP4As是细胞色素P450酶的一个子类，其催化脂肪酸的ω-羟基化，这是一种在禁食和糖尿病状态中特别有效的途径。总的来说，很清楚，PPARα是细胞能量收获代谢分解的一种重要的脂类传感物和调节物。(Berger等人，同上。)
【0182】动脉粥样坏死在西方社会是非常普遍的疾病。除了与升高的LDL胆固醇非常相关外，以增高的富含甘油三酯的颗粒和低水平的HDL胆固醇为特征的“异常脂血症(dyslipidemia)”通常与代谢综合症的其它方面相关，这些综合症包括肥胖症、胰岛素抗性、2型糖尿病和冠状动脉疾病的风险增加。因此，在已知患有冠心病的8500个男性中，发现38％具有低HDL(＜35mg/dL)和33％具有增高的甘油三酯(＞200mg/dL)。在这些病人中，用贝特(fibrate)进行治疗导致显著的甘油三酯降低以及适度的HDL增加效果。更重要的是，最近一个很大的有希望的试验表明，用吉非罗齐(gemfibrozil)治疗可以使心血管事件或死亡降低22％。因此，PPARα激动剂可以有效地改进心血管风险因子，并且有一个净益处就是改进了心血管输出。事实上，非诺贝特最近在美国获准用于治疗IIA型和IIB型高脂血症。PPARα激活导致甘油三酯降低的机制可能包括：激动剂抑制肝apo-CIII基因表达的效应，同样也刺激脂蛋白脂肪酶基因表达。双重PPARγ/α激动剂，包括KRP-297和DRF 2725，除了在糖尿病和脂类失调的动物模型中的抗高血糖活性而外，还具有强有力的脂类改变功效。
【0183】在血管细胞类型，包括巨噬细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞中，存在PPARα和/或PPARγ表达，表明直接血管效应可能有助于潜在的抗动脉粥样硬化功效。PPARα和PPARα激活已经显示出抑制细胞因子诱导的血管细胞粘合，并且抑制单核细胞-巨噬细胞迁移。几个其它的研究也已经表明：PPARγ-选择性化合物在动脉粥样坏死动物模型中具有降低动脉损伤大小的能力，并且具有削弱单核细胞-巨噬细胞到达动脉损伤的归巢能力。PPARγ存在于人粥样硬化病变中的巨噬细胞中，并且可以在调节基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达方面起作用，这涉及动脉硬化斑块破裂(Marx等，Am J Pathol.1998，153(1)：17-23)。对于PPARα和PPARγ两者的激动剂来说，还观察到MMP-9的LPS诱导分泌的下调，这可以说明PPAR激动剂在动脉粥样坏死动物模型中所观察到的有利效果(Shu等，Biochem Biophys Res Commun.2000，267(1)：345-9)。PPARγ还显示出在内皮细胞里胞间黏着分子-1(ICAM-1)蛋白表达(Chen等，Biochem Biophys Res Commun.2001，282(3)：717-22)和血细胞黏着分子-1(VCAM-1)蛋白表达(Jackson等，ArteriosclerThromb Vase Biol.1999，19(9)：2094-104)方面具有作用，两者都在单核细胞对内皮细胞的黏着方面起作用。
此外，两个最近的研究已经表明：PPARα或者PPARγ在巨噬细胞中的激活可以诱导胆固醇流出“泵”蛋白(cholesterol efflux“pumb”protein)的表达。
【0184】已经发现：在2型糖尿病的小鼠模型中，与有效的PPARγ或PPARα激动剂相比，相对选择性的PPARδ激动剂产生了最小的--如果存在的话--葡萄糖降低活性或甘油三酯降低活性。因此，在db/db小鼠中，对于PPARδ激动剂检测到HDL-胆固醇水平的适度增加。最近，oliver等人(同上)报导：有效的、选择性PPARδ激动剂能诱导HDL-胆固醇水平的显著增加，同时减少了肥胖恒河猴的甘油三酯水平和胰岛素抗性。
【0185】因此，通过多因素的机制，PPARα，PPARγ和PPARδ激动剂可以被用于动脉粥样坏死的治疗和预防，这些机制包括在循环脂类、***性和局部性消炎效应上的改善，以及血管细胞增殖的抑制。(Berger等人，同上。)
【0186】(c)炎症：已知，单核细胞和巨噬细胞在发炎过程中起着重要作用，是通过释放炎性细胞因子和利用诱导型氧化氮合酶产生氧化氮起作用。罗格列酮已经显示出诱导巨噬细胞的凋亡(apoptosis)，以与其对PPARγ的亲合性相当的浓度进行诱导。该配体也已经显示出在结肠细胞系中阻断炎性细胞因子的合成。该后一发现提示一种机械论解释，用于解释在大肠炎的啮齿动物模型中所观察到的TZDs抗炎作用。
【0187】另外的研究已经研究了巨噬细胞、细胞因子和PPARγ及其激动剂之间的关系(Jiang等，Nature 1998，391(6662)：82-6.，Ricote等，Nature 1998，391(6662)：79-82，Hortelano等，J Immunol 2000，165(11)：6525-31，和Chawla等，NatMed.2001，7(1)：48-52)，表明PPARγ激动剂在治疗炎症反应如自身免疫疾病方面的作用。
【0188】单核细胞和巨噬细胞的迁移在炎症反应的发展方面也起作用。PPAR配体已经显示出对各种趋化因子具有作用。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)指引的单核细胞的迁移在单核细胞的白血病细胞系中被PPARγ和PPARα配体削弱(Kintscher等，Eur J Pharmacol.2000，401(3)：259-70)。MCP-1基因表达显示在两个单核细胞系中受到PPARγ配体15-脱氧-δ(12，14)PGJ2(15d-PGJ2)的抑制，这也表明IL-8基因表达的诱导(Zhang等，J Immunol.2001，166(12)：7104-11)。
【0189】就PPARα配体，已经描述了抗炎作用，其在维持血管健康中很重要。采用PPARα激动剂处理细胞因子激活人巨噬细胞，诱导了这些细胞的细胞凋亡(apoptosis)。据报导，PPARα激动剂抑制大动脉平滑肌的激活，作为对炎症刺激的响应。(Staels等，1998，Nature 393：790-793.)在高脂血症的患者中，非诺贝特治疗降低了炎症细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6)的血浆浓度。
【0190】关于PPARα和PPARγ，已经研究了在气道平滑肌细胞里的抗炎途径(Patel等，2003，The Journal of Immunology，170：2663-2669)。该研究表明PPARγ配体的抗炎效果，其可被用于治疗COPD和类固醇不敏感的哮喘。
【0191】关于自身免疫疾病如慢性炎症性肠道综合征、关节炎、克罗恩病和多发性硬化和神经元疾病如阿尔茨海默病和帕金森症，也研究PPAR调制剂的抗炎性效果。
【0192】(d)高血压：高血压是心血管***的综合病症，该疾病已经显示出与胰岛素抗性有关。2型糖尿病病人表现出：与普通人群相比，其高血压有1.5-2倍的增加。曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)治疗已经显示出降低了糖尿病病人的血压，以及曲格列酮(troglitazone)治疗降低了肥胖的、胰岛素抗性病人的血压。由于血压的这些降低显示出与胰岛素水平的降低相关，所以它们可以通过在胰岛素敏感性上的改良来调节。然而，由于TZDs也在一肾一夹的(one-kidney one-clip)Sprague Dawley大鼠中降低血压，该大鼠不是胰岛素抗性的，所以提出：PPARγ激动剂的低血压作用不仅仅通过它们改进胰岛素敏感性的能力来发挥作用。已经被用来解释PPARγ激动剂的抗高血压效果的其它机制，包括它们的如下能力：(a)下调控制血管紧张度的肽表达，如PAI-I、内皮缩血管肽(endothelin)和c型利尿钠肽C，或(b)改变血管细胞的钙浓度和钙敏感性(Berger等人，同上)。
【0193】(e)癌症：PPAR调制也与癌症治疗有关。(Burstein，等；Breast CancerRes.Treat.，2003，79(3)：391-7；Alderd，等；Oncogene，2003，22(22)：3412-6)。
【0194】(f)体重控制：施用PPARα激动剂可以诱导饱满感，并且因此在体重减轻或体重维持中是有用的。这样的PPARα激动剂可以优先对PPARα发挥作用，或者也可以对另一种PPAR发挥作用，或者可以是PPAR泛激动剂。因此，PPARα激动剂的过饱诱导效应可以被用于体重控制或减轻。
【0195】(g)自身免疫性疾病：PPAR激动剂可以在自身免疫性疾病的治疗方面提供益处。PPAR同工型的激动剂可以涉及到T细胞和B细胞运输或活性，少突胶质细胞功能或分化的改变，和神经保护作用，其中的一些或全部可能在各种自身免疫性疾病方面很重要。
【0196】多发性硬化(MS)是涉及轴突脱髓鞘和噬斑形成的神经变性自身免疫性疾病。PPARδmRNA已经显示出在未成熟少突胶质细胞里被大量表达(Granneman等，JNeurosci Res.1998，51(5)：563-73)。PPARδ选择性激动剂或泛激动剂显示出促进少突胶质细胞的分化，而对PPARγ选择性激动剂所观察到的分化没有作用。在PPARδ敲除小鼠中观察到胼胝体髓鞘化的改变(Peters等，Mol CellBiol.2000，20(14)：5119-28)。还表明，PPARδmRNA和蛋白质在整个脑内被表达在神经元和少突胶质细胞，而不是在星形胶质细胞(Woods等，Brain Res.2003，975(1-2)：10-21)。这些观测结果表明PPARδ在髓鞘化上的作用，其中这样的作用的调节可用于来治疗多发性硬化，这是通过改变少突胶质细胞的分化来实现的，这也导致脱髓鞘减慢或者甚至促进轴突的再髓鞘化。还表明，少突胶质细胞状B12细胞，以及从大鼠中分离的脊髓少突胶质细胞受到了PPARγ激动剂的影响。烷基-二羟基丙酮磷酸酯合成酶--涉及生物原浆合成的重要过氧化物酶，所述生物原浆是髓磷脂的关键成分--在PPARγ激动剂所治疗的B12细胞中有所增加，同时分离的脊髓少突胶质细胞中成熟细胞数目随着PPARγ激动剂治疗而增加。
【0197】B和T细胞调节中PPAR的作用还可以对疾病诸如MS提供疗效。举例来说，已经表明，PPARγ激动剂可以抑制IL-2通过T细胞的分泌(Clark等，JImmunol.2000，164(3)：1364-71)或者可以诱导T细胞的细胞凋亡(Harris等，Eur JImmunol.2001，31(4)：1098-105)，这表明了在细胞介导的免疫应答中的重要作用。而且已经观察到PPARγ激动剂对B细胞的抗增殖和细胞毒素作用(Padilla等，ClinImmunol.2002，103(1)：22-33)。
【0198】如本文所讨论，PPAR调制剂的抗炎作用还可用于治疗MS以及各种其它自身免疫性疾病，诸如I型糖尿病、牛皮癣、白癫风、眼色素层炎(uveitis)、干燥综合征(Sjogren′s Syndrome)、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease)、类风湿关节炎、炎症性肠病(IBD)和克罗恩病(Crohn′s disease)。借助鼠模型，PPARα激动剂吉非罗齐和非诺贝特显示出抑制了实验自身免疫脑脊髓炎的临床征兆，这表明PPARα激动剂可用于治疗炎症诸如多发性硬化(Lovett-Racke等，J Immunol.2004，172(9)：5790-8)。
【0199】表现出与PPARs有关的神经保护作用也可有助于治疗MS。用皮层神经元-胶质共培养液研究了PPAR激动剂对LPS诱导的神经元细胞死亡的作用。PPARγ激动剂15d-PGJ2、环格列酮和曲格列酮表现出抑制了LPS诱导的神经元细胞死亡，以及破坏了NO和PGE2的释放并且iNOS和COX-2表达减少(Kim等，Brain Res.2002，941(1-2)：1-10)。
【0200】类风湿关节炎(RA)是导致关节损坏的自身免疫炎症。除了部分由于介体诸如IL-6和TNF-α导致的慢性炎症和关节损坏之外，破骨细胞分化也涉及对关节的损坏。PPAR激动剂可以调节这些通路，对治疗RA提供治疗益处。在这些研究中--其在从类风湿关节炎病人中分离的纤维原细胞样滑膜细胞(FLS)中使用PPARγ激动剂曲格列酮，观察到对细胞因子介导的炎症应答的抑制(Yamasaki等，Clin Exp Immunol.，2002，129(2)：379-84)。PPARγ激动剂在RA的大鼠或小鼠模型中也已经证实具有有利的作用(Kawahito等，J Clin Invest.2000，106(2)：189-97；Cuzzocrea等，Arthritis Rheum.2003，48(12)：3544-56)。PPARα配体非诺贝特对来自RA病人的类风湿滑膜纤维原细胞的作用也显示出对细胞因子产生以及NF-KappaB激活和破骨细胞分化的抑制。非诺贝特还显示出抑制了大鼠模型中关节炎的发展(Okamoto等，Clin Exp Rheumatol.2005，23(3)：323-30)。
【0201】牛皮癣是T细胞介导的自身免疫性疾病，其中T细胞激活导致细胞因子的释放和由此产生的角质形成细胞的增生。除了抗炎作用之外，角质形成细胞的分化也可以是PPAR激动剂的治疗靶。PPARδ敲除小鼠模型的研究表明使用PPARδ配体以选择性地诱导角质形成细胞分化并且抑制了细胞增生(Kim等，CellDeath differ.2005)。PPARγ噻唑烷二酮配体已经显示出抑制了单层有机培养液中牛皮癣角质形成细胞的增生并且当局部使用时抑制了移植到SCID鼠上的人牛皮癣皮肤的表皮增生(Bhagavathula等，J Pharmacol Exp Titer.2005，315(3)996-1004)。
【0202】(h)神经变性疾病：PPARs的调节可以对神经元疾病的治疗提供益处。举例来说，关于神经元疾病诸如阿尔茨海默病和帕金森病，也已经研究了本文所讨论的PPAR调制剂的抗炎作用。
【0203】除了发炎过程之外，阿尔茨海默病的特征在于淀粉样-β(Abeta)肽的沉积和神经原纤维缠结。随着PPARγ的诱导表达或者通过使用噻唑烷二酮对PPARγ的激活，观察到神经元和非神经元细胞中Abeta肽水平的降低(Camacho等，J Neurosci.2004，24(48)：10908-17)。使用PPARγ激动剂帕格列酮治疗APP7171鼠显示出几种有利作用，包括在海马和皮层内激活的小胶质和反应性星形胶质细胞的降低，促炎环加氧酶2和可诱导氧化氮合成酶的降低，β-分泌酶-1mRNA和蛋白质水平的降低，以及可溶性Abeta1-42肽水平的降低(Heneka等，Brain.2005，128(Pt 6)：1442-53)。
【0204】帕金森病中多巴胺神经元的退化区与发炎细胞因子水平的增加有关(Nagatsu等，J Neural Transm Suppl.2000(60)：277-90)。在帕金森病的MPTP小鼠模型中已经研究了PPARγ激动剂帕格列酮对多巴胺能神经细胞死亡和神经胶质激活的作用，其中口服给药的帕格列酮导致神经胶质激活的降低以及防止了多巴胺能细胞损失(Breidert等Journal of Neurochemistry，2002，82：615)。
【0205】(i)其它适应征：PPARγ调制剂已经显示出对VEGF-诱导的脉络血管生成的抑制以及对脉络新血管生成作用的抑制，表明对视网膜失调的治疗是有效的。PPARδ已经显示在大鼠的移植位点和蜕膜细胞中被表达，表明对怀孕的作用，诸如增加了生育率。这些研究在Kota，等，Pharmacological Research，2005，51：85-94中被综述。
【0206】疼痛--神经病或炎症--的处理方法还表明是PPAR调制剂可能的靶。Burstein，S.，Life Sci.2005，77(14)：1674-84表明，PPARγ给一些***素的活性提供了受体功能。Lo Verme等，Mol Pharmacol.2005，67(1)：15-9认为作为负责疼痛和发炎的靶的PPARα降低了棕榈酰乙醇胺(palmitoylethanolamide，PEA)的作用。PEA选择性地激活体外PPARα，并且当局部用于小鼠时诱导了PPARαmRNA的表达。在角叉菜聚糖诱导的手爪浮肿和佛波酯诱导的耳浮肿的动物模型中，野生型鼠的发炎被PEA削弱，其对PPARα缺乏的鼠没有作用。PPARα激动剂OEA、GW7647和Wy-14643表明具有类似作用。Benani等，Neurosci Lett.2004，369(1)：59-63使用大鼠的发炎模型来评价向后爪注射完全弗氏佐剂(completeFreund′s adjuvant)后大鼠骨髓里的PPAR响应。其显示PPARα被激活，表明对疼痛途径的作用。
【0207】PPARs还涉及一些感染，并且可以在治疗这样的感染中作为靶。Dharancy等报道，HCV感染涉及抗炎性核受体PPARalpha改变的表达和功能，并且将肝PPARalpha鉴别为HCV感染的发病机理所潜在的一种机理，以及鉴别为HCV诱导的肝脏损伤的传统治疗中的新的治疗靶标(Dharancy等，Gastroenterology2005，128(2)：334-42)。J Raulin报道，HIV感染诱导细胞脂质的变异以及其它作用，包括PPAR-gamma的失调(J.Raulin，Prog Lipid Res 2002，41(1)：27-65)。Slomiany和Slomiany报道，PPARgamma激活--其使得幽门螺杆菌脂多糖(LPS)对唾液粘液素合成的抑制作用受到阻碍--需要表皮生长因子受体(EGFR)参与。进一步，他们表明通过环格列酮(ciglitazone)的阻碍在通过PPARgamma激动剂的浓度依赖型中被削弱。(Slomiany和Slomiany，Inflammopharmacology 2004，12(2)：177-88)。
【0208】Muto等(Human Molecular Genetics 2002，11(15)：1731-1742)表明在Pkd1-/-胚胎中观察到的分子缺陷促成了常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的发病机理，并且噻唑烷二酮对多囊蛋白-1减少所影响的途径具有补偿作用。因此通过噻唑烷二酮激活的途径可能提供ADPKD新的治疗靶标(Muto等，同上)。Glintborg等表明随着用吡格列酮(pioglitazone)治疗***，对象的生长荷尔蒙水平增加(Glintborg等，J Clin Endocrinol Metab 2005，90(10)：5605-12)。
【0209】根据上面的描述，核受体PPAR家族同工型明显涉及到脂质新陈代谢的***调节并且作为脂肪酸、***素类代谢物、***素和相关分子的“传感物”。这些受体起到调节同等类型的很宽系列的基因的作用。调节胰岛素作用、脂质氧化、脂质合成、脂肪细胞分化、过氧化物酶功能、细胞凋亡和发炎的重要生化途径可以通过单个PPAR同工型进行调节。最近已经发现PPARα和PPARγ激动剂强有效的治疗作用，有利地影响了***脂质水平、葡萄糖稳态和动脉粥样硬化风险(在人PPARα激活的情况下)。PPARα和PPARγ激动剂最近在临床上被使用，分别有利地改变了***脂质水平和葡萄糖稳态。最近用PPARS配体进行的观测结果表明，同样，该同工型也是血脂异常和胰岛素抗性的重要治疗靶标。
【0210】因此，PPAR激动剂诸如本文通过式I、Ia、Ib、Ic和Id所描述的那些，可被用于预防性和治疗性处理各种不同的疾病和病症，例如体重疾病(例如肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如高血脂、包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症在内的异常脂血症(dyslipidemia)、轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high densitylipoprotein)))、代谢疾病(例如代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、包括神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡和白内障在内的糖尿病并发症、心血管病(例如高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病)、炎症(例如，自身免疫性疾病诸如白癫风、眼色素层炎(uveitis)、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease)、类风湿关节炎、炎症性肠道综合症、克罗恩病(Crohn′s disease)、***性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren′s Syndrome)、和多发性硬化、涉及气道炎症的疾病诸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病、和其它器官炎症，诸如多囊肾病(PKD)、***、胰腺炎、肾炎和肝炎)、皮肤疾病(例如上皮过度增生性疾病诸如湿疹和牛皮癣、皮炎，其包括遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎、和受损伤口愈合)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，其包括急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome))、凝血疾病(例如血栓病)、胃肠疾病(例如大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如肾功能不全、***功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(如眼部炎症、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)、神经性或炎症性疼痛、不育和癌症。
II.PPAR活性化合物
【0211】如发明内容中所表明并且与可适用的疾病和病症有关，已经鉴别出许多不同的PPAR激动剂。此外，本发明提供通过式I、Ia、Ib、Ic或Id描述的PPAR激动剂化合物，其提供在上述发明内容中。
【0212】使用本领域普通技术人员已知的方法以及本文描述的方法可评估化合物的活性。筛选分析可包括对照，以校准和证实分析组分的恰当操作。通常包括含有所有反应物但是没有对PPARs具有活性的化合物的空白孔。作为另一个实例，为其进行调节剂寻找的酶的已知抑制剂(或激活剂)可以与所述分析的一种样品培养，并且所产生的酶活性的减少(或增加)作为比较或对照。应当了解，调节剂也可与酶激活剂或抑制剂联合应用以找出抑制酶活化或酶抑制的调节剂，所述酶活化或酶抑制是由于已知的酶调节剂的存在另外引起的。相似地，当寻找靶标的配体时，靶标的已知配体可存在于对照/校准分析孔中。
(a)酶活性试验
【0213】可以使用大量不同的试验来评价PPAR调节剂的活性和/或确定调节剂对具体PPAR的特异性。除在下面的实施例中所提及的试验外，本领域普通技术人员知道可以被使用的其它试验，并且可以针对具体应用修改试验。举例来说，该试验可以使用AlphaScreen(放大的发光近似均相测定法(amplified luminescentproximity homogeneous assay))方式，例如AlphaScreening***(PackardBioScience)。AlphaScreen总体被描述于Seethala和Prabhavathi，Homogenous Assays：AlphaScreen，Handbook of Drug Screening，Marcel Dekkar Pub.2001，pp.106-110。PPAR受体配体结合分析技术的应用被描述于例如Xu，等，Nature，2002，415：813-817。
(b)疾病模型体系中化合物功效的评价
【0214】式I化合物治疗疾病如自身免疫疾病和神经病的应用可使用本领域普通技术人员已知的模型***容易地进行评估。举例来说，在阿尔茨海默病的模型中PPAR调节剂的功效可通过模拟对神经元组织的炎症性损伤和使用分子和药物标记测量恢复，进行检测(Heneka，等，J.Neurosci.，2000，20：6862-6867)。在多发性硬化中PPAR调节剂的功效已通过使用实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的公认模型进行监控(Storer，等，J.Neuroimmunol.，2004，161：113-122。还可参见：Niino，等，J.Neuroimmunol.，2001，116：40-48；Diab，等J.Immunol.，2002，168：2508-2515；Natarajan，等，Genes Immun.，2002，3：59-70；Feinstein，等，Ann.Neurol.，2002，51：694-702)。
(c)异构体、前体药物和活性代谢物
【0215】本文考虑的化合物在此参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。这些包括，例如，互变异构体(tautomers)、立体异构体(stereoisomers)、外消旋混合物、位置异构体(regioisomers)、盐、前体药物(例如羧酸酯)、溶剂化形式(solvated forms)、不同的晶形或多晶型物和活性代谢物。
(d)互变异构体、立体异构体、位置异构体和溶剂化形式
【0216】应该理解，一些化合物可以表现出互变异构。在这种情况下，本文中所提供的式子明显地只是描述了可能的互变异构形式中的一种。因此，应该理解，本文中所提供的所述式子意图代表所描述的化合物的任何互变异构形式，不只限于结构式图所描绘的具体的互变异构形式。
【0217】同样，根据本发明的化合物中的一些可以作为立体异构体存在，即，它们具有共价结合原子的相同原子连接，但是原子的空间方向不同。例如，化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体，因此，可以作为两种或多种立体异构形式存在(例如，对映异构体或非对映异构体)。因此，这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即，基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是，立体异构体包含几何异构体，如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物意图包含在本发明范围内。如果没有相反指明，所有这些立体异构形式被包含在本文提供的式子中。
【0218】在一些实施方案中，本发明的手性化合物处于含有至少80％的单一异构体(60％对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式，或至少85％(70％e.e.或d.e.)、90％(80％e.e.或d.e.)、95％(90％e.e.或d.e.)、97.5％(95％e.e或d.e.)或99％(98％e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解，具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即，对映异构纯)，具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中，化合物以旋光纯的形式存在。
【0219】对于其中的合成涉及在双键处特别是碳碳双键处加成单个基团的化合物，所述加成可以发生在任一双键连接的原子处。对于此类化合物，本发明包括两种这样的位置异构体。
【0220】此外，所述式子意图包括具有已鉴定结构的溶剂化形式以及非溶剂化形式。例如，所指明的结构包括水合和非水合形式。溶剂化物的其它例子包括与合适的溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的结构。
(e)前体药物和代谢物
【0221】除了本发明的式子和本文所述的化合物之外，本发明也包括前体药物(一般是药学上可接受的前体药物)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
【0222】前体药物是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前体药物包括但不限于：活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地，前体药物是无活性的、或其活性低于活性化合物，但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如，一些前体药物是活性化合物的酯；在代谢期间，酯基被切割而产生活性药物。同时，一些前体药物被酶促活化而产生活性化合物，或者是在进一步化学反应时产生活性化合物的化合物。在本上下文中，通常的实例是羧酸的烷基酯。
【0223】如The Practice of Medicinal Chemistry，Ch.31-32(Ed.Wermuth，Academic Press，San diego，CA，2001)中所述，在概念上，前体药物可以被分为两个非排他性的种类(non-exclusive categories)：生物前体前体药物(bioprecursorprodrugs)和载体前体药物。一般地，生物前体前体药物是这样的化合物，其无活性或者相比对应的活性药物化合物活性低，其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地，活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应：
【0224】氧化反应：氧化反应被示例而不限于下述反应：如醇、羰基和酸官能度的氧化，脂族碳的羟基化，脂环碳原子的羟基化，芳族碳原子的氧化，碳碳双键的氧化，含氮官能团的氧化，硅、磷、砷和硫的氧化，氧化性N-脱烷基化(delakylation)，氧化性O-和S-脱烷基化，氧化性脱氨基，以及其它氧化反应。
【0225】还原反应：还原反应被示例而不限于下述反应：如羰基官能度的还原，醇官能度和碳碳双键的还原，含氮官能团的还原和其它还原反应。
【0226】氧化状态下不发生变化的反应：氧化状态下不发生变化的反应示例而不限于下述反应：如酯和醚的水解，碳氮单键的水解断裂，非芳族杂环的水解裂解，多个键处进行水合和脱水，由脱水反应获得的新的原子键，水解脱卤化反应，卤化氢分子的去除和其它这类反应。
【0227】载体前体药物是含有运输部分(transport moiety)的药物化合物，所述运输部分例如，改进摄取和/或向作用部位(一个或多个)的局部输送。对这种载体前体药物希望的是，药物部分和运输部分之间的键是共价键，前体药物无活性或者相比药物化合物活性低，前体药物和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分意图增强摄取的前体药物，典型地，运输部分的释放应该是迅速的。在其它情况下，希望利用提供缓慢释放的部分，例如，一些聚合物或其它部分，如环糊精。(参见，例如，Cheng等，美国专利出版物20040077595，申请号10/656,838，并入本文作为参考)。这种载体前体药物通常对于经口给予的药物是有利的。例如，载体前体药物可以被用于改进下列性质中的一种或多种：增加的亲脂性、增加的药理效应持续时间、增加的部位特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如，稳定性、水溶性、不需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如，通过用亲脂性羧酸酯化羟基，或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团，可以增加亲脂性。Wermuth，同上。
【0228】前体药物可以在一个步骤中从前体药物形式变为活性形式，或者可以具有一个或多个中间体形式，所述中间体形式本身可以具有活性或者可以没有活性。
【0229】代谢物，例如，活性代谢物，与上述前体药物例如生物前体前体药物重叠。因此，这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物，所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中，活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前体药物，前体药物化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物，母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前体药物。使用本领域已知的传统技术可鉴别化合物的代谢物，并且使用如本文描述的那些检测确定它们的活性。举例来说，在一些化合物中，一种或多种烷氧基基团可被代谢为羟基，同时保持药理学活性和/或羧基可被酯化如葡萄糖醛酸结合反应(glucuronidation)。在一些情况下，可以有一种以上代谢物，其中中间代谢物(一种或多种)被进一步代谢以提供活性代谢物。举例来说，在一些情况下，从代谢葡萄糖醛酸结合反应产生的衍生化合物可以是无活性的或低活性，并且可以被进一步代谢以提供活性代谢物。
【0230】应用本领域已知的常规技术，可以对前体药物和活性代谢物进行鉴定。参见，例如，Bertolini等，1997，JMed Chem 40：2011-2016；Shan等，J Pharm Sci86：756-757；Bagshawe，1995，Drug Dev Res 34：220-230；Wermuth，同上。
(f)药学上可接受的盐
【0231】化合物可以被配制为药学上可接受盐的形式或者是药学上可接受盐的形式。考虑的药学上可接受盐的形式包括但不限于单、二、三、四等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。由于在不阻止其发挥生理效应的情况下改变化合物的物理特性，这样的盐制剂可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以促进经粘膜给药，以及增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或者两种官能团，并且因此与任意大量的无机或有机碱和无机或有机酸反应，来形成药学上可接受的盐。
【0232】药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如那些含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、二甲苯磺酸盐、环己氨基磺酸盐、奎尼酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4二酸盐(dioates)、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、γ羟基丁酸盐、乙醇酸盐和扁桃酸盐的盐。药学上可接受的盐可以从酸获得，所述酸例如盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
【0233】当酸性官能团例如羧酸或酚存在时，药学上可接受的盐也包括碱加成盐，例如那些含有苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，Vol.2，p.1457，1995。使用合适的相应的碱可以制备此类盐。
【0234】通过标准技术，可以制备药学上可接受的盐。例如，将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中，例如含有适宜酸的水溶液或水-醇溶液中，然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中，可以通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。
【0235】因此，例如，如果特定化合物是碱，则可以通过本领域可得的任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似酸，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸或类似物。
【0236】同样，如果特定化合物是酸，则可以通过任何合适方法制备所需的药学上可接受的盐，例如，用无机碱或有机碱处理游离酸，所述无机碱或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物或类似物。合适的盐的示范性例子包括有机盐，其衍生自氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺，以及环胺，如羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪，以及无机盐，其衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。
【0237】不同化合物的药学上可接受的盐可以作为络合物存在。络合物的例子包括8-氯茶碱络合物(类似于，例如，茶苯海明∶苯海拉明8-氯茶碱(1∶1)络合物；晕海宁)和各种各样的包含环糊精的络合物。
【0238】如果没有相反的指定，对本文化合物的详述包括这些化合物的药学上可接受的盐。
(g)多晶形物形式
【0239】在制剂是固体时，本领域技术人员应该理解，化合物和盐可以以不同的晶体或多晶形物形式存在，所有这些意图于包含在本发明和指定的式子的范围内。
III.给药
【0240】这些方法和化合物将通常被用于治疗人类对象。然而，它们还可用于治疗其它动物对象中的相似或相同的适应症。在本上下文中，术语“对象”、“动物对象”和类似术语是指人和非人脊椎动物，例如，哺乳动物诸如非人灵长类；运动和商业动物，例如牛、马、猪、羊、啮齿动物；和宠物，例如狗和猫。
【0241】合适的剂型，部分地取决于用途或给药的途径，例如经口、经皮、经粘膜、吸入或通过注射(肠胃外)。此类剂型应当使该化合物能够到达靶细胞。其它因素在本领域中是熟知的，并且包括需要考虑的事项，诸如毒性和延迟化合物或组合物发挥其效应的剂型。技术和配方一般可以在Remington：The Science andPractice of Pharmacy，21th edition.，Lippincott，Williams和Wilkins，Philadelphia，PA，2005(在此引入作为参考)中找到。
【0242】本发明化合物(即，式I，包括式Ia-Im，和所有本文公开的子实施方式)可以被配制为药学上可接受的盐。
【0243】载体或赋形剂可以被用于产生组合物。所述载体或赋形剂可以被选择以促进化合物的给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖例如乳糖、葡萄糖或蔗糖、或淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和生理相容性溶剂。生理上相容性溶剂的例子包括注射用水(WFI)无菌溶液、盐水溶液和葡萄糖。
【0244】可以通过不同的路径施用化合物，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经口、经粘膜、直肠、经皮或吸入。在一些实施方式中，优选口服。对口服而言，例如，化合物可以被配制为常规口服剂型，例如胶囊、片剂，以及液体制剂，例如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
【0245】可以如下获得口服用途的药物制剂，例如通过将活性化合物与固体赋形剂组合，任选研磨所形成的混合物，以及加工颗粒的混合物，这在加入合适的辅剂之后进行，如果需要辅剂的话，从而获得片剂或糖衣丸。合适的赋形剂，具体而言是，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮(povidone))。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
【0246】糖衣丸(dragee core)被提供有合适的包衣。对于此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选含有例如***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖衣丸糖衣中，用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组合。
【0247】可以经口服用的药物制剂包括由明胶制成的推合式(push-fit)胶囊(“明胶胶囊(gelcaps)”)，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊。推合胶囊可以含有活性成分，其与填料例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)中。另外，可以加入稳定剂。
【0248】可选地，可以使用注射(肠胃外给药)，例如肌内的、静脉内的、腹膜内的和/或皮下的。对于注射而言，本发明的化合物被配制为无菌液体溶液，优选在生理相容的缓冲液或溶液中，例如盐水溶液、汉克斯液或林格溶液。另外，化合物可以被配制为固体形式，并在使用之前一刻被再溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
【0249】给药也可以通过经粘膜、局部、经皮或吸入方式。对于经粘膜、局部或经皮给药，在配方中使用适合待穿透屏障的穿透剂。这样的穿透剂在本领域中是普遍已知的，包括，例如，对于经粘膜给药，胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，去垢剂可以用于促进穿透。经粘膜给药，例如，可以通过鼻喷雾剂或栓剂(经直肠或***)。
【0250】本发明的局部组分可以优选地通过选择本领域已知的合适载体被配制为油、霜剂、洗剂、膏剂等。合适的载体包括植物油或矿物油、白色凡士林(白色软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇(C12以上)。优选的载体是其中活性成分可溶的那些载体。如果需要，乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的制剂也可以包含在内。局部施用的霜剂优选地由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，在所述混合物中，溶解于小量溶剂(例如油)中的有效成分被混合。此外，经皮方式施用包括经皮贴剂或敷料，如装有有效成分和任选地本领域已知的一种或多种载体或稀释剂的绷带。为了以经皮递送***形式施用，整个给药方案期间的施用剂量将当然是持续的，而不是间断的。
【0251】对于吸入剂，可以将本发明的化合物配制为干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可以用本领域已知的合适的添加剂配制。例如，粉末可以包括合适的粉末基质(powder base)如乳糖或淀粉，溶液可以包括丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其它添加剂如酸、碱和缓冲盐。可以经喷雾、泵、喷雾器或雾化器等通过吸入给予这种溶液或悬浮液。本发明的化合物也可以与其它吸入疗法联合应用，例如，皮质类固醇如氟替卡松丙酸酯、倍氯米松二丙酸酯、丙炎松(triamcinolone acetonide)、布德松和莫米松糠酸酯(mometasone furoate)；β受体激动剂如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能剂如异丙托溴胺(ipratropriumbromide)或噻托(tiotropium)；血管扩张剂如treprostinal和伊洛前列素(iloprost)；酶如DNA酶；治疗性蛋白；免疫球蛋白抗体；寡核苷酸如单链或双链DNA或RNA、siRNA；抗生素如妥布霉素；毒蕈碱受体拮抗剂；白三烯拮抗剂；细胞因子拮抗剂；蛋白酶抑制剂；色甘酸钠(cromolyn sodium)；nedocril sodium和色甘酸酯钠(sodiumcromoglycate)。
【0252】将被施用的各种化合物的量可以通过标准程序考虑如下因素来确定，如化合物EC50，化合物的生物半衰期，对象的年龄、大小和体重，以及与对象相关的病症。这些和其它因素的重要性对本技术领域的普通技术人员是公知的。一般而言，根据接受治疗的对象的体重，剂量在大约0.01至50mg/kg之间，优选地在0.1至20mg/kg之间。可以使用多种剂量。
【0253】本发明化合物也可以与治疗相同疾病的其它疗法联合应用。这种联合应用包括在不同时间给予化合物和一种或多种其它疗法，或者共同给予化合物和一种或多种其它疗法。在一些实施方式中，应用本领域普通技术人员熟知的方法，对于本发明的一种或多种化合物或联合应用的其它疗法，可以改变剂量，例如，相对于单独应用的化合物或疗法减低给药量。
【0254】应该理解，联合应用包括与其它疗法、药物、医疗过程等一起应用，其中其它疗法或过程可以在与施用本发明化合物不同的时间施用(例如，在短时间内，如数小时内(例如，1、2、3、4-24小时)，或在较长时间内(例如，1-2天、2-4天、4-7天、1-4周))，或在与施用本发明化合物相同的时间施用。联合应用也包括与给予一次或不频繁给予的疗法或过程如手术一起应用，以及本发明化合物在其它疗法或过程之前或之后的短时间或较长时间内施用。在一些实施方式中，本发明通过不同给药途径或相同给药途径输送提供本发明化合物和一种或多种其它药物治疗的输送。任何给药途径的联合应用包括通过相同给药途径输送一起在任何制剂中的本发明化合物和一种或多种其它药物治疗的输送，包括以在施用时以维持其治疗活性的方式化学连接的两种化合物的制剂。一方面，其它药物治疗可以与本发明的一种或多种化合物共同施用。通过共同施用的联合应用包括给予共同制剂或化学连接化合物的制剂，或通过相同或不同途径、在彼此的短时间内(例如，在1小时、2小时、3小时、多达24小时内)给予分开制剂中的两种或多种化合物。分开制剂的共同给药包括经同一设备输送的共同给药，例如，同一吸入设备、同一注射器等，或在彼此的短时间内从单独的设备给药。本发明化合物和通过同一途径输送的一种或多种另外药物治疗的共同制剂包括在一起的材料制剂，以便它们能够通过一个设备给药，包括在一个制剂中组合的单独化合物、或被改性以便化学连接但仍然保持其生物学活性的化合物。这种化学连接化合物可以具有在体内被基本上保持的连接，或所述连接可以在体内断裂，使两种活性化合物分开。
实施例
【0255】本发明相关的实施例描述如下。在大部分情况下，可使用可选的技术。这些实施例意欲是示例性的并且没有限定或限制本发明的范围。
实施例1式I化合物的总体合成
【0256】式I化合物的合成--其中R3是-Ar1-M-Ar2--可如方案1所述三步来实现。
方案1
Figure A20068004005300971
步骤1：化合物XXX的制备
【0257】通过在惰性溶剂诸如2-丁酮中烷基卤与碱诸如碳酸钾的烷基化反应，或者通过在惰性溶剂诸如THF中利用活化剂如DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)使羟基与三苯瞵的Mitsunobu反应，可以从化合物XXIX制备中间体XXX。
步骤2：化合物XXXI的制备
【0258】通过在惰性溶剂诸如吡啶中与三氟甲磺酸酐(trifilic anhydride)或甲苯磺酰氯的反应，使得L-Ar1的亲核基团取代不稳定基团，将中间体XXX的羟基转化成更不稳定基团诸如三氟甲磺酸酯，可制备中间体XXXI。可选方法是在惰性溶剂诸如2-丁酮中烷基卤与碱诸如碳酸钾的烷基化反应中利用中间体XXX的羟基，或者通过在惰性溶剂诸如THF中利用活化剂(activation reagent)诸如DEAD使得羟基烷烃与三苯瞵发生Mitsunobu反应。类似地，在惰性溶剂诸如1，4-二噁烷中利用催化剂诸如碘化亚铜使得中间体XXX的羟基经历与配体诸如N，N-二甲基甘氨酸的Ullman反应，可制备中间体XXXI。在此方案中L优选为-O-或-S(O)2-。
步骤3：化合物XXXII的制备
【0259】通过用钯催化剂使得中间体XXXI与硼酸发生Suzuki偶合产生联芳基化合物或者进行SN2Ar反应以取代不稳定功能团诸如氟化物，可制备化合物XXXII。其它引入Ar2的方法可通过用氨基或醇进行的金属协助的不稳定基团取代而实现。
【0260】可选地，在偶合到苯基乙酸甲酯核心之前该片段/取代基可进行组装，如方案2中所示。
方案2
Figure A20068004005300972
步骤1：化合物L-Ar1-M-Ar2的制备
【0261】通过用钯催化剂与硼酸发生Suzuki偶合以产生联芳基化合物或者进行SN2Ar反应以取代不稳定功能团诸如氟化物，可从化合物L-Ar1中制备化合物L-Ar1-M-Ar2。其它引入Ar2的方法可通过用氨基或醇进行的金属协助的不稳定基团取代而实现。
步骤2：化合物XXXII的制备
【0262】通过在惰性溶剂诸如吡啶中与三氟甲磺酸酐或甲苯磺酰氯的反应，使得L-Ar1-M-Ar2的亲核基团取代不稳定基团，将如方案1中所制备的中间体XXX的羟基转化成更不稳定基团诸如三氯甲磺酸酯，可制备化合物XXXII。可选方法是在惰性溶剂诸如2-丁酮中烷基卤与碱诸如碳酸钾的烷基化反应中利用中间体XXX的羟基，或者通过在惰性溶剂诸如THF中利用激活试剂(activation reagent)诸如DEAD使得羟基烷烃与三苯瞵发生Mitsunobu反应。类似地，在惰性溶剂诸如1，4-二噁烷中利用催化剂诸如碘化亚铜使得中间体XXX的羟基经历与配体诸如N，N-二甲基甘氨酸的Ullman反应，可制备中间体XXXII。
【0263】方案3中阐明了建议的化合物XXXII(式I，其中R3是-Ar1-M-Ar2)的可选合成路线。从原材料XXXIII，可三步制备化合物XXXII。
方案3
Figure A20068004005300981
步骤1：化合物XXXIV的制备
【0264】通过在惰性溶剂DMF或DMSO中利用催化剂诸如钯或铜用羟基或硫羟基取代中间体XXXIII的溴(或碘)，可制备中间体XXXIV。
步骤2：化合物XXXI的制备
【0265】通过在惰性溶剂DMF或DMSO中利用催化剂诸如钯或铜用羟基或硫羟基取代中间体XXXIV的溴(或碘)，可制备中间体XXXI。
步骤3：化合物XXXII的制备
【0266】通过用钯催化剂使得中间体XXXI与硼酸发生Suzuki偶合以产生联芳基化合物或者进行SN2Ar反应以取代不稳定功能团诸如氟化物，可制备中间体XXXII。其它引入Ar2的方法可通过用氨基或醇进行的金属协助的不稳定基团取代而实现。
【0267】可选地，在偶合到苯基乙酸甲酯核心之前该片段/取代基可进行组装，如上述方案2中所示。
【0268】式I化合物的合成--其中W是-CH2-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，并且L＝-O---可以从二羟基苯乙酸酯II以三个合成步骤而产生，如方案4所示，其中n、R与式I对R3的定义一致。
方案4
步骤1：化合物III的制备
【0269】从II，通过在加热下在惰性溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中烷基卤诸如碘乙烷与非亲核性碱诸如碳酸钾反应，可以制备化合物III。
步骤2：化合物IV的制备
【0270】通过与步骤1类似的另一轮烷基化，或者通过室温下在惰性溶剂诸如四氢呋喃中三苯瞵与试剂诸如偶氮二甲酸二异丙酯处于Mitsunobu反应条件，可以制备化合物IV。
步骤3：化合物V的制备
【0271】通过室温条件下利用标准皂化条件用1∶1的惰性有机溶剂诸如THF和氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH，1M)进行烷基酯的脱保护，可以制备化合物V。
【0272】方案5显示了式I化合物的合成，其中W是-CR4R5-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，并且L＝-O-。产生这一系列化合物的合成路线涉及五步法，其中n、R与式I对R3的定义一致。
方案5
步骤1：化合物VII的制备
【0273】通过在惰性溶剂诸如DMF或二甲基亚砜(DMSO)中用碱(诸如氢化钠或氢氧化钠)进行脱质子化并且接着用烷基卤(或1，4-二溴丁烷以形成环戊基环)进行烷基化，可制备化合物VII。
步骤2：化合物VIII的制备
【0274】化合物VIII是通过在0℃下用酸诸如三溴化硼进行脱甲基化而制备的。
步骤3：化合物IX的制备
【0275】通过加热下在惰性溶剂诸如DMF中烷基卤诸如碘乙烷与非亲核性碱诸如碳酸钾反应可制备化合物IX。
步骤4：化合物X的制备
【0276】通过与步骤1类似的另一轮烷基化，或者通过室温下在惰性溶剂诸如THF中三苯瞵与试剂诸如偶氮二甲酸二异丙酯处于Mitsunobu反应条件，可以制备化合物X。
步骤5：化合物XI的制备
【0277】通过室温条件下利用标准皂化条件用1∶1的惰性有机溶剂诸如THF和氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH，1M)进行烷基酯的脱保护，可以制备化合物XI。
【0278】方案6显示了式I化合物的合成，其中W是-CH2-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，L＝-O-，并且R3是任选取代芳基或任选取代杂芳基。产生这一系列化合物的合成路线涉及两步法，其中R是任选取代芳基或任选取代杂芳基。
方案6
Figure A20068004005301001
步骤1：化合物XII的制备
【0279】通过在惰性溶剂诸如二噁烷中碱性条件下使用催化剂诸如碘化亚铜，处于酚(方案4步骤1制备的III)与卤代芳环诸如碘苯的Ullman偶合条件，制备化合物XII。
步骤2：化合物XIII的制备
【0280】通过室温条件下利用标准皂化条件用1∶1的惰性有机溶剂诸如THF和氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH，1M)，进行烷基酯XII的脱保护，可以制备化合物XIII。
【0281】方案7显示了式I化合物的合成，其中W是-CH2-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，并且L＝-S(O)2-，其中R与式I对R3的定义一致。以化合物III开始，通过三步法可产生这些化合物。
方案7
Figure A20068004005301011
步骤1：化合物XIV的制备
【0282】通过从在缓冲溶剂诸如吡啶中III中羟基部分与三氟甲基磺酸酐的反应中产生“三氯甲磺酸盐”，制备了化合物XIV。
步骤2：化合物XV的制备
【0283】在惰性溶剂诸如甲苯的碱性环境下通过催化剂如乙酸钯，用亚磺酸盐取代三氯甲磺酸盐，制备了化合物XV。
步骤3：化合物XVI的制备
【0284】通过室温条件下利用标准皂化条件用1∶1的惰性有机溶剂诸如THF和氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH，1M)进行烷基酯的脱保护，可以制备化合物XVI。
【0285】方案8显示了式I化合物的合成，其中W是-CH2-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，L＝-S(O)2-，并且R3是任选取代芳基或任选取代杂芳基，其中R是任选取代芳基或任选取代杂芳基。从化合物III开始产生这一系列化合物的合成路线涉及六步法，其中R是任选取代芳基或任选取代杂芳基。
方案8
Figure A20068004005301012
步骤1：化合物XVII的制备
【0286】在惰性溶剂如DMF中碱性环境下化合物III用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯进行处理。
步骤2：化合物XVIII的制备
【0287】使用惰性溶剂诸如DMSO或DMF，在微波合成器的协助下重排硫代氨基甲酸酯XVII，得到化合物XVIII。
步骤3：化合物XIX的制备
【0288】在惰性溶剂诸如甲醇中碱性条件(例如KOH水溶液)下通过硫代氨基甲酸酯XVII的水解可以制备化合物XIX。
步骤4：化合物XX的制备
【0289】通过在惰性溶剂诸如二噁烷中碱性环境下使用催化剂诸如碘化亚铜，苯硫醇XIX与卤代芳环诸如碘苯的Ullman偶合条件，制备化合物XX。
步骤5：化合物XXI的制备
【0290】在惰性溶剂诸如二氯甲烷中通过暴露于氧化剂诸如间氯代过苯甲酸，联芳基硫羟醚XX可被转化成砜XXI。
步骤6：化合物XXII的制备
【0291】通过室温条件下利用标准皂化条件用1∶1的惰性有机溶剂诸如THF和氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH，1M)进行烷基酯XXI的脱保护，可以制备化合物XXII。
【0292】方案9显示了式I化合物的合成，其中W是-OCH2-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，并且L＝-S(O)2-，其中R与式I对R3的定义一致。这些化合物可通过六步法得到。
方案9
步骤1：化合物XXIV的制备
【0293】通过在酸性条件诸如三氯化铟下用二甲氧基苯XXIII进行Friedel-Craft磺酰化，制备了化合物XXIV。
步骤2：化合物XXV的制备
【0294】化合物XXV是通过在0℃下用酸诸如三溴化硼进行脱甲基化而制备的。
步骤3：化合物XXVI的制备
【0295】从XXV，通过加热下在惰性溶剂诸如DMF中烷基卤诸如碘乙烷与非亲核性碱诸如碳酸钾反应，可制备化合物XXVI。
步骤4：化合物XXVII的制备
【0296】从XXVI，通过加热下在惰性溶剂诸如DMF中溴代乙酸酯与非亲核性碱诸如碳酸钾反应可制备化合物XXVII。
步骤5：化合物XXVIII的制备
【0297】通过室温条件下利用标准皂化条件用1∶1的惰性有机溶剂诸如THF和氢氧化物水溶液(例如，LiOH、NaOH或KOH，1M)进行烷基酯的脱保护，可以制备化合物XXVIII。
【0298】方案10显示了式I化合物的合成，其中W是-CH2-，X是-COOH，R1和R2中一个是OR9和另一个是H，L＝-S(O)2-，并且R3是任选取代的咪唑、噻唑或噁唑(U是O、S或NH，R100和R200独立地是氢或如本文任选取代杂芳基所述的取代基)。化合物XXXX可通过三步法得到。
方案10
步骤1：化合物XXXVII的制备
【0299】化合物XXXVII可制备如下：α-卤化乙酰基(XXXV，其中V＝氯代或溴代)与酰胺或硫代酰胺(XXXVI，其中U为O、S或OH)偶合，并加热以产生环化杂环XXXVII。
步骤2：中间体XXXIX的制备
【0300】化合物XXXVIX可通过如下步骤制备：在惰性溶剂诸如THF中-78℃下杂环上的5-质子用强碱诸如仲丁基锂脱质子化，并且然后与亲电子试剂XXXVIII偶合，以在杂环的5-位加上硫羟醚。
步骤3：中间体XXXLX的制备
【0301】化合物XXXX可如下制备：在惰性溶剂诸如二氯甲烷中环境条件下该硫羟醚用氧化剂诸如mCPBA进行氧化。
实施例2：2-{3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-5-丁氧基-苯基}-2-甲基-丙酸(P-0002)的合成。
【0302】如方案11所示，化合物P-0002是从3，5-二甲氧基苯乙腈1以五步合成的。
方案11
Figure A20068004005301041
步骤1：2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(2)的制备
【0303】在5分钟内向-78℃下3，5-二甲氧基苯乙腈(1，500mg，0.003mol)的四氢呋喃(10mL，0.1mol)溶液中加入2.5M的正丁基锂的己烷(2.6mL)溶液。然后搅拌该混合物30分钟。10分钟内加入5mL四氢呋喃中的碘代甲烷(0.40mL，0.0065mol)。让该混合物在0℃至室温下搅拌过夜。加入水(5mL)，接着加入***(10mL)。水相用***萃取。合并有机相用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥。急骤层析法(己烷中0-5％乙酸乙酯)得到澄清油(2，296mg，50％)。
步骤2：2-(3，5-二羟基-苯基)-2-甲基-丙腈(3)的制备
【0304】室温下向2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(2，290mg，0.0014mol)的二氯甲烷(6mL，0.09mol)溶液中加入庚烷(3.5mL)中的1M三溴化硼，并且该混合物搅拌6小时。该反应用水猝灭并且用乙酸乙酯稀释。进行相分离，并且水相用乙酸乙酯萃取，其用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。粗制的物质没有进一步提纯就用于下一步。
步骤3：2-(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-2-甲基-丙腈(4)的制备
【0305】向2-(3，5-二羟基-苯基)-2-甲基-丙腈(3，0.257g，0.00145mol)的二甲基甲酰胺(10mL，0.2mol)溶液中加入碳酸钾(0.6g，0.004mol)。该混合物被加热至90℃并且滴加入二甲基甲酰胺(1mL)中的1-碘丁烷(0.100mL，0.000878mol)。反应被搅拌5小时，然后在真空中去除二甲基甲酰胺。加入水和乙酸乙酯，水相用1M HCl进行酸化并且用乙酸乙酯进行萃取。有机相在硫酸钠上干燥。急骤层析法(己烷中0-5％乙酸乙酯)得到期望化合物4。
步骤4：2-{3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-5-丁氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(5)的制备
【0306】向2-(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-2-甲基-丙腈(4，50mg，0.0002mol)的乙腈(5mL，0.1mol)溶液中加入碳酸钾(89mg，0.00064mol)，接着加入1-[4-(3-溴-丙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮(100mg，0.00032mol)。该混合物在80℃下加热过夜。该混合物被浓缩并且加入水和乙酸乙酯。水相用1M HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。用色谱法(己烷中25％乙酸乙酯)进行提纯。得到期望化合物油(5，15mg，10％)。
步骤5：2-{3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-5-丁氧基-苯基}-2-甲基-丙酸(P-2002)的制备
【0307】向2-{3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧基)-丙氧基]-5-丁氧基-苯基}-2-甲基-丙腈(5，13mg，0.000028mol)的甲醇(1mL，0.02mol)溶液中加入水(0.2mL)中的2M氢氧化锂，并且该混合物在80℃下搅拌2天。该混合物被转移到微波反应器中并且在微波炉中120℃下加热5分钟，接着在160℃下共加热5次15分钟。该混合物用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。化合物P-0002用正相色谱法(己烷中50％乙酸乙酯)进行提纯。计算分子量486.60，MS(ESI)[M+H+]+＝487.3，[M-H+]-＝485.2。
【0308】另外的化合物是采用与方案11所述相同的方法进行制备。P-0005通过在步骤1中用1，4-二溴丁烷(1当量)取代1，4-二溴丁烷而制备的。化合物P-0002和P-0005是腈的步骤5水解后分离的副产物，其还分别提供相应的酰胺P-0003和P-0004。这些另外化合物的化合物名称、结构和实验质谱结果提供在下表1中。
表1
Figure A20068004005301051
实施例3：{3-丁氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0027)的合成。
【0309】如方案12所示，化合物P-0027是从(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8五步合成的。
方案12
步骤1：(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(9)的制备
【0310】向(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(8，1.200g，0.006587mol)的二甲基甲酰胺(50mL，0.7mol)溶液中加入一份碳酸钾(2.73g，0.0198mol)。滴加入二甲基甲酰胺中的1-碘丁烷(0.682mL，0.00599mol)并且反应被加热至90℃并且搅拌过夜。在真空中去除二甲基甲酰胺并且加入水和乙酸乙酯。该混合物用1M HCl进行酸化，并且水相用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相在硫酸钠上干燥并且被放在硅石上。急骤层析法(己烷中25％乙酸乙酯)得到期望化合物油(9，615mg，43％)
步骤2：(3-丁氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(10)的制备
【0311】向冰/水浴上的(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(9，100mg，0.0004mol)的吡啶(0.4mL，0.005mol)溶液，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(90.0μL，0.000535mol)。该混合物伴随冷却搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入水(5mL)和***(5mL)并且该溶液用1mL浓HCl进行酸化。醚被分离，用1M HCl进行洗涤，在硫酸钠上干燥并且浓缩。用急骤层析法(己烷/乙酸乙酯3∶1)进行提纯，得到澄清油(10，95mg，60％)
步骤3：[3-丁氧基-5-(4-氟-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(11)的制备
【0312】在氩气氛下向在密封反应器内溶解在甲苯(4mL，0.04mol)中的(3-丁氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(10，198mg，0.000535mol)和4-氟-苯亚磺酸钠(120mg，0.00064mol)溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49mg，0.000053mol)、碳酸铯(260mg，0.00080mol)和4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthphos)(60mg，0.0001mol)。将容器密封并且该混合物在120℃下加热过夜。冷却后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并放在硅石上。急骤层析法(己烷/乙酸乙酯9∶1)得到期望化合物(11，65mg，32％)。
步骤4：{3-丁氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(12)的制备
【0313】向[3-丁氧基-5-(4-氟-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(11，25mg，0.000066mol)的二甲基亚砜(0.5mL，0.007mol)溶液中加入碳酸钾(10mg，0.000072mol)和4-三氟甲氧基-苯酚(9.4μL，0.000072mol)。该混合物在微波炉中120℃下加热10分钟。该溶剂通过冷冻干燥过夜去除。加入乙酸乙酯和水并且将这些层分开。该有机相用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥。期望的化合物通过硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯3∶1)进行提纯，得到化合物12(12mg，34％)。
步骤5：{3-丁氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0027)的制备
【0314】向{3-丁氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(12，12mg，0.000022mol)的四氢呋喃(2mL，0.02mol)溶液中加入氢氧化钾(1M，1mL)并在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(3mL)并且该混合物用1M HCl进行酸化。该水相用乙酸乙酯进行萃取。该有机相用盐水进行洗涤，然后在硫酸钠上干燥并浓缩。期望化合物P-0027用硅胶色谱法(二氯甲烷中5％甲醇)进行提纯。计算分子量524.51，MS(ESI)[M+H+]+＝525.2，[M-H+]-＝523.2。
【0315】另外的化合物是采用如与方案12所述相同的方法制备的。P-0158是通过在步骤1中用1-碘丙烷代替1-碘丁烷并且用(3，5-二羟基-苯基)-丙酸甲酯代替(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8而制备的。P-0293是从步骤2开始通过在步骤2中用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯代替(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯9而制备。另外的化合物是通过可选地在步骤1中用合适的碘烷基化合物代替1-碘丁烷，和/或可选地在步骤4中用合适的苯酚或苯硫醇代替4-三氟甲氧基-苯酚而制备的。下表2表明了对于指定的化合物编号在步骤1和4中所用的试剂。
表2
  化合物编号   步骤1试剂   步骤4试剂
  P-0062   碘乙烷   4-三氟甲氧基-苯酚
  P-0057   碘甲烷   4-三氟甲氧基-苯酚
  P-0058   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-三氟甲基-苯酚
  P-0059   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-三氟甲氧基-苯酚
  P-0141   碘乙烷   3-乙氧基-苯酚
  P-0142   碘乙烷   6-甲基-吡啶-2-酚
  P-0143   碘乙烷   3-甲基-吡啶-2-酚
  P-0144   1-碘丙烷   3-乙氧基-苯酚
  P-0145   1-碘丙烷   6-甲基-吡啶-2-酚
  P-0146   1-碘丙烷   3-甲基-吡啶-2-酚
  P-0114   碘乙烷   4-咪唑-1-基-苯酚
  P-0115   碘乙烷   3，4-二甲氧基-苯酚
  P-0116   碘乙烷   3，4-二氯-苯酚
  P-0117   1-碘丙烷   4-咪唑-1-基-苯酚
  化合物编号   步骤1试剂   步骤4试剂
  P-0118   1-碘丙烷   3，4-二甲氧基-苯酚
  P-0119   1-碘丙烷   3，4-二氯-苯酚
  P-0235   碘乙烷   3-甲氧基-苯硫醇
  P-0236   碘乙烷   3-乙氧基-苯硫醇
  P-0237   1-碘丙烷   3，4-二甲氧基-苯硫醇
  P-0238   1-碘丙烷   3-甲氧基-苯硫醇
  P-0239   1-碘丙烷   4-三氟甲基-苯硫醇
  P-0240   1-碘丙烷   3-乙氧基-苯硫醇
  P-0241   1-碘丙烷   4-甲氧基-苯硫醇
  P-0242   1-碘丙烷   3-三氟甲氧基-苯硫醇
  P-0243   碘甲基-环丙烷   3-甲氧基-苯硫醇
  P-0244   碘甲基-环丙烷   4-三氟甲基-苯硫醇
  P-0245   碘甲基-环丙烷   3-乙氧基-苯硫醇
  P-0246   碘甲基-环丙烷   4-甲氧基-苯硫醇
  P-0247   碘甲基-环丙烷   3-三氟甲氧基-苯硫醇
  P-0248   1-碘-2-甲氧基乙烷   3，4-二甲氧基-苯硫醇
  P-0249   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-甲氧基-苯硫醇
  P-0250   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-乙氧基-苯硫醇
  P-0251   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-甲氧基-苯硫醇
  P-0252   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-三氟甲氧基-苯硫醇
  P-0253   碘乙烷   吡啶-4-硫醇
  P-0254   1-碘丙烷   吡啶-4-硫醇
  P-0255   碘甲基-环丙烷   吡啶-4-硫醇
  P-0256   1-碘-2-甲氧基乙烷   吡啶-4-硫醇
  P-0281*   1-碘丙烷   4-甲磺酰基-苯酚
  P-0282   1-碘丙烷   4-甲磺酰基-苯酚
  P-0261   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-甲氧基-苯酚
  P-0262   碘乙烷   4-甲氧基-苯酚
  P-0263   碘甲基-环丙烷   4-甲氧基-苯酚
  P-0264   1-碘丙烷   4-甲氧基-苯酚
  P-0265   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-乙氧基-苯酚
  P-0266   碘乙烷   4-乙氧基-苯酚
  P-0267   碘甲基-环丙烷   4-乙氧基-苯酚
  P-0268   1-碘丙烷   4-乙氧基-苯酚
  P-0269   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-丙氧基-苯酚
  P-0270   碘乙烷   4-丙氧基-苯酚
  P-0271   碘甲基-环丙烷   4-丙氧基-苯酚
  P-0272   1-碘丙烷   4-丙氧基-苯酚
  P-0273   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-叔-丁氧基-苯酚
  P-0274   碘乙烷   4-叔-丁氧基-苯酚
  P-0275   碘甲基-环丙烷   4-叔-丁氧基-苯酚
  P-0276   1-碘丙烷   4-叔-丁氧基-苯酚
  P-0277   碘甲基-环丙烷   4-三氟甲氧基-苯酚
  P-0280   1-碘丙烷   4-甲硫烷基-苯酚
  P-0088*   碘乙烷   4-三氟甲氧基-苯酚
  P-0207   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-乙氧基-苯酚
  P-0208   碘甲基-环丙烷   4-咪唑-1-基-苯酚
  P-0212   1-碘-2-甲氧基乙烷   3，4-二氯-苯酚
  P-0213   碘甲基-环丙烷   3，4-二氯-苯酚
  化合物编号   步骤1试剂   步骤4试剂
  P-0214   1-碘-2-甲氧基乙烷   3，4-二甲氧基-苯酚
  P-0215   碘甲基-环丙烷   3，4-二甲氧基-苯酚
  P-0216   碘甲基-环丙烷   3-乙氧基-苯酚
  P-0217   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-咪唑-1-基-苯酚
  P-0229   碘甲基-环丙烷   6-甲基-吡啶-2-酚
  P-0230   1-碘-2-甲氧基乙烷   6-甲基-吡啶-2-酚
  P-0233   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-甲基-吡啶-2-酚
*甲酯是在步骤4后分离出的。
这些化合物的化合物结构、名称和质谱结果提供在下表3中。
表3
Figure A20068004005301091
Figure A20068004005301101
Figure A20068004005301111
Figure A20068004005301121
Figure A20068004005301131
Figure A20068004005301141
Figure A20068004005301151
实施例4：(3-丁氧基-5-苯氧基-苯基)-乙酸(P-0006)的合成
【0316】如方案13所示，化合物P-0006是从(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯9两步合成的。
方案13
Figure A20068004005301161
步骤1：(3-丁氧基-5-苯氧基-苯基)-乙酸甲酯(14)的制备
【0317】向溶解在1，4-二噁烷(10mL，0.1mol)中的(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(9，200mg，0.0008mol，如实施例3方案12的步骤1所述制备)溶液中，加入碳酸铯(550mg，0.0017mol)、碘苯(140μL，0.0012mol)、左旋脯氨酸(30mg，0.0002mol)和碘化亚铜(I)(20mg，0.00008mol)。该混合物在90℃下加热过夜。加入乙酸乙酯并且该混合物用1M HCl进行酸化。该水层用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥并浓缩。用急骤层析法(己烷中10-20％乙酸乙酯)进行提纯，得到期望化合物(14，19mg，7％)。
步骤2：(3-丁氧基-5-苯氧基-苯基)-乙酸(P-0006)的制备
【0318】向(3-丁氧基-5-苯氧基-苯基)-乙酸甲酯(14，18mg，0.000057mol)的四氢呋喃(2mL，0.02mol)溶液中加入水中的氢氧化钾(1M，0.6mL)，并且该混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯并且该混合物用1M HCl进行酸化。水相用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤、在硫酸钠上干燥并且浓缩，得到期望化合物(P-0006，15mg，84％)。计算分子量300.35，MS(ESI)[M+H+]+＝301.2，[M-H+]-＝299.1。
实施例5：[3-丁氧基-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0025)的合成
【0319】如方案14所示，化合物P-0025是从(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8四步合成的。
方案14
Figure A20068004005301162
步骤1：(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(9)的制备
【0320】在烘箱干燥、然后火焰干燥的圆底烧瓶里，将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(8，5.0g，0.027mol)和碳酸钾(3.81g，0.0276mol)溶解在2-丁酮(500mL，5.55mol)里。反应容器用氩气净化并在97℃下加热。向加料漏斗中混合2-丁酮(50mL，0.55mol)和碘丁烷(4.59g，0.0249mol)。该加料漏斗连接到反应器上并且内含物在2小时内加到反应中。最终加完后，漏斗用冷凝器取代并且反应被加热过夜。第二天早上，TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示出三个色谱斑(Rf＝0.8、0.3和0.02)。固体被过滤掉并且去除溶剂。加入水和乙酸乙酯。溶液用1M HCl进行中和，并且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相被干燥(Na2SO4)并且被吸收在硅石上。硅胶柱的急骤层析法被使用，并用阶梯式梯度有机溶剂(己烷中4％、7％、10％、20％乙酸乙酯)，分离出期望的甲酯(Rf＝0.3)，其直接用于下一步。1HNMR(CDCl3)与化合物结构一致。
步骤2：(3-丁氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(10)的制备
【0321】在圆底烧瓶里将(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(9，2.3g，0.0096mol)溶解在吡啶(8mL，0.1mol)里。该烧瓶置于冰浴上并且冷却至0℃。在15分钟内向溶液中滴加三氟甲磺酸酐(3.3g，0.012mol)。反应被搅拌4小时并使其升温至环境条件。该烧瓶置于一新冰浴上并且向容器中加入40mL水，接着加入***(90mL)和浓HCl(6mL)。在整个过程中该反应被剧烈搅拌。40分钟后，分离出有机相，用1N HCl溶液洗涤并在MgSO4上干燥。减压下去除溶剂，得到暗黄色油。硅石塞(silica plug)用于分离出期望化合物，为黄色油。1HNMR与化合物结构一致。
步骤3：[3-丁氧基-5-(3-甲氧基苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(15)的制备
【0322】在氩气流下向干燥圆底烧瓶中加入(3-丁氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(10，150mg，0.00040mol)。加入3-甲氧基苯基亚磺酸钠盐(97mg，0.00050mol)和甲苯(8mL，0.08mol)，并且该容器用氩气净化。快速加入碳酸铯(205mg，0.000629mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4mg，0.000004mol)和4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(4mg，0.000007mol)，并且该反应在110℃下加热过夜，此后该反应的TLC分析(20％乙酸乙酯/己烷)表明期望的化合物形成(Rf＝0.3)。使反应冷却到室温并用水稀释。用乙酸乙酯萃取反应3次(3X)，用盐水洗涤合并的有机层2次，在硫酸钠上干燥并在减压下蒸发，得到粗的化合物，为褐色油。将该油吸附在硅石上，通过急骤层析法、用阶梯式梯度(5％、7％、10％己烷中的乙酸乙酯)进行纯化，分离出期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4：[3-丁氧基-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0025)的制备
【0323】在烧瓶里，[3-丁氧基-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯15用5mL四氢呋喃/1N KOH(4∶1)混合物进行处理，并且剧烈搅拌过夜。该反应通过加入1N HCl进行酸化(通过pH试纸，为酸性)并且用乙酸乙酯进行萃取(3倍反应体积)并且在MgSO4上干燥。研制：加入己烷/二氯甲烷(各3mL)并且该烧瓶被搅拌大约一小时。此时溶剂通过过滤去除。灰白色/褐色固体被置于高真空中一个周末以上。1H NMR(CD3OD)与化合物结构一致。计算分子量378.44，MS(ESI)[M-H+]-＝377.13。
【0324】另外的化合物通过可选地在步骤1中用合适的碘烷基化合物代替1-碘丁烷，和/或可选地在步骤3中用合适的亚磺酸钠盐代替3-甲氧基苯基亚磺酸钠盐而制备的。除了在步骤1或3中这些可选的变化，化合物P-0149至P-0157是通过在步骤1中用(3，5-二羟基-苯基)-丙酸甲酯代替(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8而制备的，化合物P-0147、P-0148和P-0159是通过用(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯代替在步骤2(无步骤1)中使用的(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8而制备的，和化合物P-0258、P-0294和P-0295是通过用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯代替在步骤2(无步骤1)中使用的(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8而制备的。下表4表明对于制定的化合物分别在步骤1和步骤3中所用的合适碘烷基和亚磺酸试剂。
表4
  化合物编号   步骤1碘烷基化合物   步骤3亚磺酸钠盐
  P-0011   1-碘丁烷   苯基
  P-0022   1-碘丁烷   4-三氟甲基苯基
  P-0023   1-碘丁烷   4-甲氧基苯基
  P-0024   1-碘丁烷   4-三氟甲氧基苯基
  P-0026   1-碘丁烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0028   碘乙烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0029   碘乙烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0030   碘乙烷   4-甲氧基苯基
  P-0050   1-碘丙烷   4-氟苯基
  P-0051   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-甲氧基苯基
  P-0052   1-碘-2-甲氧基乙烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0053   碘甲烷   4-甲氧基苯基
  P-0054*   1-碘丙烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0055   1-碘丙烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0056   1-碘丙烷   4-甲氧基苯基
  P-0060   碘甲烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0061   碘甲基-苯   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0063   1-碘丁烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0065   碘甲烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0066   碘甲基-苯   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0067   1-碘丙烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0068   碘甲基-环丙烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0069   碘甲基-苯   4-甲氧基苯基
  P-0070   碘乙烷   4’-甲基-联苯-2-基
  P-0071   1-碘丙烷   4’-甲基-联苯-2-基
  化合物编号   步骤1碘烷基化合物   步骤3亚磺酸钠盐
  P-0072   1-碘丙烷   4-丁氧基苯基
  P-0073   1-碘丙烷   4-丁基苯基
  P-0074   1-碘丙烷   3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0075   1-碘丙烷   3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基
  P-0076   1-碘丙烷   3-(2-甲氧基-苯氧基)-苯基
  P-0077   碘乙烷   4-(3-丁基-脲基)-苯基
  P-0078   碘乙烷   3，4-二氯苯基
  P-0084   碘乙烷   2-(4-甲基-苯氧基)-苯基
  P-0085*   碘乙烷   4-氟苯基
  P-0086   碘乙烷   4-氟苯基
  P-0147   无步骤1   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0148   无步骤1   4-甲氧基苯基
  P-0149   1-碘丙烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0150   1-碘丙烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0151   1-碘丁烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0152   1-碘丁烷   4-甲氧基苯基
  P-0153   1-碘丁烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0154   碘乙烷   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0155   碘乙烷   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0156   碘乙烷   4-甲氧基苯基
  P-0157   1-碘丙烷   4-甲氧基苯基
  P-0159   无步骤1   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
  P-0258   无步骤1   4’-三氟甲基-联苯-3-基
  P-0175   碘甲烷   4’-三氟甲基-联苯-3-基
  P-0206   碘乙烷   2，5-二甲基-噻吩-3-基
  P-0286   碘乙烷   噻吩-2-基
  P-0294   无步骤1   5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基
  P-0295   无步骤1   4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基
*甲酯是在步骤3后分离出的。
这些化合物的化合物结构、名称和质谱结果提供在下表5中。
表5
Figure A20068004005301201
Figure A20068004005301211
Figure A20068004005301221
Figure A20068004005301231
Figure A20068004005301241
实施例6：[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)苯基]-乙酸(P-0080)的合成
【0325】如方案15所示，化合物P-0080是从(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8四步合成的。
方案15
Figure A20068004005301251
步骤1：(3-乙氧基5-羟基苯基)-乙酸甲酯(16)的制备
【0326】在烧瓶里，将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(8，4g，0.02mol)溶解在2-丁酮(80mL，0.8mol)中。碳酸钾(9.10g，0.0659mol)被加入一份并且滴加入碘乙烷(1.60mL，0.0200mol)。该反应被加热至80℃并且让其搅拌5小时。将固体过滤掉并且去除该溶剂。加入水和乙酸乙酯。该溶液用1M HCl中和并且水相用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相被干燥(Na2SO4)并且吸收到硅石上。急骤层析法--其用己烷中20-40％乙酸乙酯洗脱，得到期望的化合物，为澄清黄色油。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：(3-乙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(17)的制备
【0327】在0℃下在圆底烧瓶里将(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(16，4g，0.02mol)溶解在吡啶(60mL，0.7mol)里。三氟甲烷磺酸酐(7mL，0.04mol)被几部分加入，并且让反应搅拌16小时并且使其达到环境条件。该反应用浓HCl进行酸化并且用***萃取3次。然后结合的有机层用盐水洗涤2次，在硫酸钠上干燥，并且蒸发得到桔红色油。然后该油通过在硅石上用20-35％己烷中乙酸乙酯的急骤层析法进行提纯，得到期望化合物，为黄色油。1H NMR与化合物结构一致。
步骤3：[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(18)的制备
【0328】在氩气流下在圆底烧瓶里将4’-三氟甲基-联苯基-3-亚磺酸钠盐(71mg，0.00023mol)、(3-乙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(17，109mg，0.000318mol)、4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(12mg，0.000021mol)和碳酸铯(174mg，0.000534mol)在甲苯(7mL，0.06mol)中搅拌。快速加入双(二苄基丙酮)钯(0)(10mg，0.000017mol)，并且该反应被置于油浴上经在110℃下加热16小时，此后TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示多个色谱斑而不存在原料。去除溶剂并且粗化合物被置于硅石板上。分离出期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4：[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)苯基]-乙酸(P-0080)的制备
【0329】皂化：将粗反应产物溶解在2mL四氢呋喃/1N KOH(4∶1)的混合物里，并且剧烈搅拌过夜，此后TLC(20％乙酸乙酯/己烷)显示不存在原料和基线附近一个新的色谱斑。该反应通过添加1N HCl进行酸化(通过pH试纸，为酸性)，用乙酸乙酯(3倍的反应体积)进行萃取，并且在MgSO4上干燥。1H NMR(CDCl3)与化合物结构一致。计算分子量426.48，MS(ESI)[M+H+]+＝427.12，[M-H+]-＝425.06。
【0330】另外化合物是通过步骤3-5的可选路线，进行金属协助的联芳基偶合诸如下述方案15a中所述的Suzuki偶合而制备的。
【0331】如方案15a所示，化合物P-0094是从(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8四步合成的。
方案15a
Figure A20068004005301261
步骤1和步骤2
【0332】参见上述方案15。
步骤3：[3-(3-氯-苯磺酰基)-5-乙氧基-苯基]-乙酸甲酯(69)的制备
【0333】在圆底烧瓶里，将(3-乙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(17，1.26g，0.00368mol)、3-氯苯基亚磺酸钠盐(68，1.26g，0.00634mol)、甲苯(30mL，0.3mol)、4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.30g，0.00052mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.50g，0.00055mol)和碳酸铯(1.3g，0.0040mol)混合并在108℃下加热16小时。让反应冷却至室温并用水进行稀释。该反应用乙酸乙酯进行萃取4次。该混合的有机相用水洗涤2次、盐水洗涤1次，并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到桔黄色油。然后该油通过急骤层析(己烷中20-40％乙酸乙酯)进行提纯，得到期望化合物，为黄色油。在使用(workup)前该油被溶解并且被处理16小时。该反应用10％HCl进行酸化至pH1-2，并且用乙酸乙酯进行萃取4次。该混合的有机层用盐水洗涤1次，并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到黄色油。然后该油通过急骤层析法，其用二氯甲烷中的9％甲醇，进行提纯，得到期望化合物，为微黄色油，其经高真空下干燥得到白色固体。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4：[3-(4’-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-乙氧基-苯基]-乙酸(P-0094)的制备
【0334】将10mg[3-(3-氯-苯磺酰基)-5-乙氧基-苯基]-乙酸甲酯69溶解在400μL乙腈里，并且加入2当量的4-氯苯基硼酸。加入200μL 1M K2CO3，并且加入0.2M的Pd(AOc)2/二叔丁基联苯膦溶液10μL。反应混合物在微波炉里160℃下加热10分钟。该溶液用乙酸进行中和并且在真空下去除溶剂。将粗制物质溶解在500μL二甲基亚砜中，并且用HPLC进行提纯，HPLC采用水/0.1％三氟乙酸和乙腈/0.1％三氟乙酸梯度、20-100％乙腈洗脱16分钟以上。计算分子量430.91，MS(ESI)[M-H+]-＝429.03。
【0335】化合物P-0290采用方案15a的步骤2-5的方法进行制备，其中在步骤2中用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯代替(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯16，并且在步骤4中用2-甲氧基-嘧啶-5-硼酸代替4-氯苯基硼酸。另外的化合物采用方案15a的方法进行制备，其中任选地在步骤1中用合适的碘烷基化合物代替碘乙烷，和/或可选地在步骤4中用合适的硼酸代替4-氯苯基硼酸。下表6表示在方案15a的步骤1和4中分别使用的合适碘烷基和硼酸试剂，以提供所指的化合物。
表6
  化合物编号   步骤1碘烷基化合物   步骤4硼酸
  P-0290   无步骤1   2-甲氧基-嘧啶-5-基
  P-0095   1-碘丙烷   4-氟-苯基
  P-0096   碘乙烷   4-氟-苯基
  P-0105   1-碘丙烷   4-氯-苯基
  P-0106   1-碘丙烷   2-甲氧基-苯基
  P-0107   1-碘丙烷   4-甲氧基-苯基
  P-0108   1-碘丙烷   3-氯-4-氟-苯基
  P-0109   1-碘丙烷   2-三氟甲基-苯基
  P-0110   1-碘丙烷   4-三氟甲氧基-苯基
  P-0111   1-碘丙烷   3-三氟甲基-苯基
  P-0112   1-碘丙烷   6-甲氧基-吡啶-3-基
  P-0113   1-碘丙烷   3-氟-4-甲氧基-苯基
  P-0134   碘乙烷   2-甲氧基-苯基
  P-0135   碘乙烷   3-氯-4-氟-苯基
  P-0136   碘乙烷   4-乙氧基-苯基
  P-0137   碘乙烷   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0138   碘乙烷   4-三氟甲氧基-苯基
  P-0139   碘乙烷   6-甲氧基-吡啶-3-基
  P-0140   碘乙烷   3-氟-4-甲氧基-苯基
  化合物编号   步骤1碘烷基化合物   步骤4硼酸
  P-0187   1-碘丙烷   4-三氟甲基-苯基
  P-0188   1-碘丙烷   1H-吡唑-4-基
  P-0189   1-碘丙烷   1-甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0190   1-碘丙烷   1-异丁基-1H-吡唑-4-基
  P-0191   1-碘丙烷   1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基
  P-0192   碘乙烷   1H-吡唑-4-基
  P-0193   碘乙烷   1-异丁基-1H-吡唑-4-基
  P-0194   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-氯-苯基
  P-0195   1-碘-2-甲氧基乙烷   2-甲氧基-苯基
  P-0196   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-甲氧基-苯基
  P-0197   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-氯-4-氟-苯基
  P-0198   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-乙氧基-苯基
  P-0199   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0200   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-三氟甲氧基-苯基
  P-0201   1-碘-2-甲氧基乙烷   3-三氟甲基-苯基
  P-0202   1-碘-2-甲氧基乙烷   4-三氟甲基-苯基
  P-0203   1-碘-2-甲氧基乙烷   6-甲氧基-吡啶-3-基
  P-0204   1-碘-2-甲氧基乙烷   1H-吡唑-4-基
  P-0205   1-碘-2-甲氧基乙烷   1-异丁基-1H-吡唑-4-基
  P-0259   1-碘丙烷   4-乙氧基-苯基
  P-0260   1-碘丙烷   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0081   碘乙烷   4-甲氧基-苯基
这些化合物的化合物结构、名称和质谱结果提供在下表7中。
表7
Figure A20068004005301281
Figure A20068004005301291
Figure A20068004005301301
实施例7：[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯-3-氧基)-苯基]-乙酸(P-0082)的合成
【0336】如方案16所示，化合物P-0082是从(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(16)两步合成的。
方案16
Figure A20068004005301321
步骤1：[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯-3-氧基)-苯基]-乙酸甲酯(19)的制备
【0337】在烧瓶里将(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(16，120mg，0.00057mol，如经过实施例6，方案15的步骤1所制备)溶解在1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)中。加入碳酸铯(370mg，0.0011mol)、3-溴-4’-三氟甲基-联苯(260mg，0.00086mol)、二甲基氨基-乙酸(20mg，0.0002mol)和碘化亚铜(I)(10mg，0.00006mol)。该混合物在氩气氛下90℃加热过夜，此后TLC表明原料完全转化。加入乙酸乙酯，接着是氯化铵/氢氧化铵的混合物(4∶1)。分离这些层，并且有机相在硫酸钠上干燥。将粗制物质吸收到硅石上，用己烷中10-20％乙酸乙酯的急骤层析被用于分离期望化合物，其被用于下一步。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯-3-氧基)-苯基]-乙酸(P-0082)的制备
【0338】将[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯-3-氧基)-苯基]-乙酸甲酯(19，20mg，0.00005mol)溶解在四氢呋喃(4mL，0.05mol)中。加入1M水(1mL)中的氢氧化锂，并且混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用1M HCl(pH1-2)进行酸化并且用乙酸乙酯进行萃取。有机层与水层分开，并且在硫酸钠上干燥。减压下蒸发溶剂得到油。在用制备性TLC(二氯甲烷中5％乙醇)提纯后分离出最终化合物。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量416.39，MS(ESI)[M+H+]+＝417.2，[M-H+]--＝415.0。
【0339】化合物P-0079，[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯-4-氧基)-苯基]-乙酸，
Figure A20068004005301322
采用方案16的方法进行制备，其中在步骤1中用4-溴-4’-三氟甲基-联苯代替3-溴-4’-三氟甲基-联苯。计算分子量416.39，MS(ESI)[M+H+]+＝417.2，[M-H+]--＝415.0。
【0340】化合物P-0291，[3-甲氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯-3-氧基)-苯基]-乙酸，
采用方案16的方法进行制备，其中在步骤1中用(3-羟基-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯代替(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯16。计算分子量402.37，MS(ESI)[M+H+]+＝403.1，[M-H+]--＝401.1。
【0341】化合物P-0292，[3-(4’-三氟甲基-联苯-3-氧基)-苯基]-乙酸，
Figure A20068004005301332
采用方案16的方法进行制备，其中在步骤1中用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯代替(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯16。计算分子量372.34，MS(ESI)[M-H+]--＝371.1。
实施例8：{3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0064)的合成
【0342】如方案17所示，化合物P-0064是从(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯8五步合成的。
方案17
Figure A20068004005301333
步骤1：(3-羟基-5-丙氧基-苯基)-乙酸甲酯(20)的制备
【0343】在烧瓶里将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(8，10.376g，0.056957mol)溶解在2-丁酮(200mL，2mol)中。加入一份碳酸钾(21.5g，0.155mol)并且滴加入1-碘丙烷(5.06mL，0.0518mol)。该反应被加热至80℃并使其搅拌过夜。过滤掉固体并且去除溶剂。加入水和乙酸乙酯并且溶液用1M HCl进行中和。水相用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机相被干燥(Na2SO4)并且被吸收到硅石上。急骤层析，其用己烷中20-40％乙酸乙酯进行洗脱，得到期望化合物，为澄清黄色油。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：(3-丙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(21)的制备
【0344】在冷却至0℃的圆底烧瓶里，将(3-羟基-5-丙氧基-苯基)-乙酸甲酯(20，2.36g，0.0105mol)溶解在吡啶(35mL，0.43mol)里。三氟甲烷磺酸酐(4mL，0.02mol)通过注射器分多个部分加入。在使用前让该反应持续16个小时。该反应用2-3mL浓盐酸进行酸化，并且用***萃取4次。合并的醚层用1N HCl洗涤1次、水洗涤1次、盐水洗涤1次，并在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到棕色油，其被用于下一步。TLC表明期望化合物为主要产物。1H NMR分析表明三氟甲磺酸酯21是主要产物(＞90％)。
步骤3：[3-(4-氟-苯磺酰基)-5-丙氧基-苯基]-乙酸甲酯(22)的制备
【0345】(3-丙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(21，129.4mg，0.0003633mol)、(4-氟苯基)亚磺酸钠盐(116mg，0.36mmol)、甲苯(2.7090mL，0.025432mol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(20mg，0.00002mol)、碳酸铯(177.56mg，5.4497E-4mol)和4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(21.02mg，3.633E-5mol)被加入到高压管中并且在用聚四氟乙烯塞密封前用氮气净化。该反应在120℃下加热过夜。该反应被冷却并且用乙酸乙酯稀释。将这些层分开并且有机层用饱和碳酸氢钠洗涤并且在MgSO4上干燥。在减压下去除溶剂以得到粗制物质，其用制备塔板色谱法(7∶3 己烷∶乙酸乙酯)进行提纯。分离出期望化合物并且1HNMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝367.2。
步骤4：3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基-乙酸甲酯(23)的制备
【0346】将[3-(4-氟-苯磺酰基)-5-丙氧基-苯基]-乙酸甲酯(22，24mg，0.000066mol)溶解在二甲基亚砜(0.5mL，0.007mol)中，并且在微波反应器里加入碳酸钾(10mg，0.000072mol)和4-三氟甲氧基-苯酚(9.4μL，0.000072mol)。该混合物在120℃下加热10分钟。溶剂通过冷冻干燥过夜去除。将乙酸乙酯和水加入到粗制物质中，并且将这些层分开。有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。粗制物质通过制备性TLC(己烷∶乙酸乙酯 7∶3)进行提纯。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝525.2。
步骤5：{3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0064)的制备
【0347】将3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基-乙酸甲酯(23，20.000mg，3.813E-5mol)、氢氧化锂(1M，0.30mL)和四氢呋喃(1.0mL，0.012mol)加入小瓶中并且反应混合物在环境条件下被搅拌3天。该反应用1M HCl进行酸化并且用水和乙酸乙酯进行稀释。有机层被分离并且在MgSO4上干燥，并且在减压下浓缩，得到灰白色固体(11mg)。1HNMR与化合物结构一致。计算分子量510.48，MS(ESI)[M+H+]+＝511.2。
实施例9：{3-丁氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酸(P-0009)的合成
【0348】如方案18所示，化合物P-0009是从(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯9两步合成的。
方案18
Figure A20068004005301351
步骤1：{3-丁氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酸甲酯(24)的制备
【0349】在烧瓶里，将(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(9，103mg，0.000432mol，如经过实施例5，方案14的步骤1所制备)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4mL，0.05mol)中。加入碳酸钾(180mg，0.0013mol)和5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(0.21g，0.00073mol)。反应混合物在90℃下搅拌5小时。该混合物在减压下浓缩并且用水和乙酸乙酯进行稀释。该混合物用1M HCl进行酸化。水相用乙酸乙酯进行萃取并且有机层用硫酸钠进行干燥，并且在减压下进行蒸发。粗制物质被吸收到硅石上并且用急骤层析法进行提纯，所述急骤层析采用100％己烷溶剂，然后己烷中10％乙酸乙酯。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：{3-丁氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酸(P-0009)的制备
【0350】在烧瓶里，将{3-丁氧基-5-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-乙酸甲酯(24，101mg，0.000205mol)溶解在四氢呋喃(5mL，0.06mol)中。加入1M水(2mL)中的氢氧化钾，并且该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用1M HCl进行酸化并且水相用乙酸乙酯进行3次萃取。有机相用盐水进行洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过1H NMR看到少量杂质。该产物在制备性TLC塔板上进行进一步提纯，所述制备性TLC塔板用二氯甲烷中5％甲醇洗脱。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量479.52，MS(ESI)[M+H+]+＝480.2；[M-H+]-＝478.2。
【0351】另外的化合物制备如下：通过可选地在步骤1用合适的氯烷基化合物代替5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑，和/或可选地在步骤1用合适的乙酸甲酯代替(3-丁氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯9，其中所述乙酸甲酯是通过用合适的碘烷基化合物代替1-碘丁烷，根据实施例5，方案14的步骤1所述制备的。下表8表示对于指定化合物在步骤1中所用的合适乙酸甲酯和氯烷基化合物。
表8
  化合物编号   乙酸甲酯   氯烷基化合物
  P-0001   3-丁氧基-5-羟基-苯基   1-[4-(3-氯-丙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮
  P-0007   3-丁氧基-5-羟基-苯基   氯甲基-苯
  P-0008   3-丁氧基-5-羟基-苯基   2-氯-乙基-苯
  P-0010   3-丁氧基-5-羟基-苯基   4-(2-氯-乙基)-5-甲基-2-苯基-唑
  P-0012   3-丁氧基-5-羟基-苯基   5-氯甲基-2-苯氧基-吡啶
  P-0013   3-丁氧基-5-羟基-苯基   4-氯甲基-3-(2，6-二氯-苯基)-5-异丙基-异噁唑
  P-0014   3-丁氧基-5-羟基-苯基   1-(2-氯-乙基)-4-三氟甲基-苯
  P-0015   3-丁氧基-5-羟基-苯基   1-(2-氯-乙基)-3-三氟甲基-苯
  P-0016   3，5-二羟基-苯基   5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
  P-0017   3-丁氧基-5-羟基-苯基   1-氯甲基-4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯
  P-0018   3-环丙基甲氧基-5-羟基-苯基   5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
  P-0019   3-乙氧基-5-羟基-苯基   5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
  P-0020   3-羟基-5-异丙氧基-苯基   5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
  P-0021   3-羟基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基   5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑
  P-0046*   3-羟基-4-甲氧基-苯基   1-[4-(3-氯-丙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮
  P-0047   3-羟基-4-甲氧基-苯基   1-[4-(3-氯-丙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯基]-乙酮
*甲酯是在步骤1后分离出的。
这些化合物的化合物结构、名称和质谱结果提供在下表9中。
表9
Figure A20068004005301361
Figure A20068004005301371
实施例10：{3-乙氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0089)的合成
【0352】如方案19所示，化合物P-0089是从(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯16三步合成的。
方案19
Figure A20068004005301381
步骤1：[3-(3-溴-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(25)的制备
【0353】向溶解在1，4-二噁烷(3mL，0.04mol)中的(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(16，200mg，0.001mol，如实施例6，方案15的步骤1制备)溶液中加入碳酸铯(620mg，0.0019mol)、1-溴-3-碘-苯(180μL，0.0014mol)、二甲基氨基-乙酸(30mg，0.0003mol)和碘化亚铜(I)(20mg，0.0001mol)。该混合物在氩气氛下90℃下加热过夜。该反应用氯化铵∶氢氧化铵4∶1的混合物进行稀释，并且用乙酸乙酯进行3次萃取。合并的有机层在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩，并且被吸收到硅石上，以进行急骤层析法。采用己烷中10-20％乙酸乙酯的梯度，分离出纯化合物25。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝417.2；[M-H+]-＝365.1、367.1。
步骤2：{3-乙氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(26)的制备
【0354】向[3-(3-溴-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(25，71mg，0.00019mol)的四氢呋喃(5mL，0.007mol)溶液中加入2-甲氧基吡啶基硼酸(44mg，0.00029mol)和[1，1’-双(二苯膦)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(16mg，0.000019mol)和1M水(0.6mL)中的碳酸钾。该反应在90℃下搅拌过夜。冷却后，加入水以使该反应稀释。该反应用乙酸乙酯进行3次萃取。合并的有机层用盐水洗涤1次，并且在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩后，粗制产物被吸收到硅石上并且通过急骤层析法进行提纯，所述急骤层析法采用己烷中10-20％乙酸乙酯的梯度，分离出期望化合物，为澄清油。1HNMR与化合物结构一致。
步骤3：{3-乙氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0089)的制备
【0355】在烧瓶里，将{3-乙氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯26溶解在THF(3mL)里，还加入1mL LiOH(1M)，并且该反应在环境条件下搅拌过夜。该反应用1M HCl酸化至pH1-2。该反应用乙酸乙酯萃取2次，并且合并的有机层在Na2SO4上干燥，在减压下浓缩，并且在制备TLC塔板上进行提纯，采用二氯甲烷中的5％甲醇。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量379.41，MS(ESI)[M-H+]+＝380.2；[M-H+]-＝379.1。
【0356】另外的化合物制备如下：通过可选地在步骤2中用合适的硼酸化合物代替2-甲氧基吡啶基硼酸，和/或可选地在步骤1中用合适的乙酸甲酯代替(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯16，其中所述乙酸甲酯是通过用合适的碘烷基化合物代替碘乙烷，根据实施例6，方案15的步骤1制备的。下表10表示对于指定化合物在步骤1和2中分别使用的合适乙酸甲酯和硼酸化合物。
表10
  化合物编号   乙酸甲酯   硼酸
  P-0087   3-乙氧基-5-羟基-苯基   4-乙氧基-苯基
  P-0090   “    ”   3-氟-4-甲氧基-苯基
  P-0091   “    ”   2，6-二甲氧基-吡啶-3-基
  P-0097   “    ”   4-氯-苯基
  P-0098   “    ”   2-甲氧基-苯基
  P-0099   “    ”   4-甲氧基-苯基
  P-0100   “    ”   3-氯-4-氟-苯基
  P-0101   “    ”   2-三氟甲基-苯基
  P-0102   “    ”   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0103   “    ”   4-三氟甲氧基-苯基
  P-0104   “    ”   3-三氟甲基-苯基
  P-0122   3-羟基-5-丙氧基-苯基   4-氯-苯基
  P-0123   “    ”   2-甲氧基-苯基
  P-0124   “    ”   4-甲氧基-苯基
  P-0125   “    ”   3-氯-4-氟-苯基
  P-0126   “    ”   2-三氟甲基-苯基
  P-0127   “    ”   4-乙氧基-苯基
  P-0128   “    ”   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0129   “    ”   4-三氟甲氧基-苯基
  P-0130   “    ”   3-三氟甲基-苯基
  P-0131   “    ”   6-甲氧基-吡啶-3-基
  P-0132   “    ”   3-氟-4-甲氧基-苯基
  P-0133   “    ”   2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基
  P-0234   3-羟基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基   1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0257   “    ”   2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基
  P-0160   3-环丙基甲氧基-5-羟基-苯基   2-甲氧基-苯基
  P-0161   “    ”   4-甲氧基-苯基
  P-0162   “    ”   4-氯-苯基
  P-0163   “    ”   3-氯-4-氟-苯基
  P-0164   “    ”   2-三氟甲基-苯基
  P-0165   “    ”   4-乙氧基-苯基
  P-0166   “    ”   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0167   “    ”   4-三氟甲氧基-苯基
  化合物编号   乙酸甲酯   硼酸
  P-0168   “    ”   3-三氟甲基-苯基
  P-0169   “    ”   4-三氟甲基-苯基
  P-0170   “    ”   6-甲氧基-吡啶-3-基
  P-0171   “    ”   3-氟-4-甲氧基-苯基
  P-0172   “    ”   1-甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0173   “    ”   1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0174   “    ”   1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基
  P-0176   3-乙氧基-5-羟基-苯基   1H-吡唑-4-基
  P-0177   “    ”   1-甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0178   “    ”   1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0179   “    ”   1-异丁基-1H-吡唑-4-基
  P-0180   “    ”   1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基
  P-0181   3-羟基-5-丙氧基-苯基   4-三氟甲基-苯基
  P-0182   “    ”   1H-吡唑-4-基
  P-0183   “    ”   1-甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0184   “    ”   1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基
  P-0185   “    ”   1-异丁基-1H-吡唑-4-基
  P-0186   “    ”   1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基
  P-0209   3-羟基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基   1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基
  P-0210   “    ”   1-异丁基-1H-吡唑-4-基
  P-0211   “    ”   6-甲氧基-吡啶-3-基
  P-0218   “    ”   4-氯-苯基
  P-0219   “    ”   2-甲氧基-苯基
  P-0220   “    ”   4-甲氧基-苯基
  P-0221   “    ”   3-氯-4-氟-苯基
  P-0222   “    ”   2-三氟甲基-苯基
  P-0223   “    ”   4-乙氧基-苯基
  P-0224   “    ”   3-三氟甲氧基-苯基
  P-0225   “    ”   4-三氟甲氧基-苯基
  P-0226   “    ”   3-三氟甲基-苯基
  P-0227   “    ”   4-三氟甲基-苯基
  P-0228   “    ”   3-氟-4-甲氧基-苯基
  P-0231   “    ”   1H-吡唑-4-基
  P-0232   “    ”   1-甲基-1H-吡唑-4-基
这些化合物的化合物结构、名称和质谱结果提供在下表11中。
表11
Figure A20068004005301401
Figure A20068004005301421
Figure A20068004005301431
Figure A20068004005301451
Figure A20068004005301461
实施例11：{3-乙氧基-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0093)的合成
【0357】如方案20所示，化合物P-0093是五步合成的。
方案20
Figure A20068004005301462
步骤1：2-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩(28)的制备
【0358】在微波试管里，2-甲基-3-溴噻吩(27，130.0mg，0.0007342mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(189mg，0.000995mol)、四(三苯瞵)钯(0)(10mg，0.000009mol)和1N K2CO3(0.3mL)在1，2-乙二醇(3mL，0.05mol)中搅拌。该反应容器在98℃下加热30分钟，然后在300瓦功率下加热另外的20分钟。该反应被转移到圆底烧瓶中并且通过与乙酸乙酯共沸去除溶剂，得到油。然后该粗制物质被吸收到硅石上，并且通过急骤层析法进行提纯，分离出期望化合物，所述急骤层析法采用己烷中10-20％乙酸乙酯梯度。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰氯(29)的制备
【0359】在干燥的圆底烧瓶里，将氯磺酸(620mg，0.0053mol)溶解在二氯甲烷(10mL，0.2mol)里。在微小氩气流下该烧瓶被置于冰浴上并且冷却10-15分钟。加入五氯化磷(410mg，0.0020mol)并且该反应被剧烈搅拌。搅拌溶液直至五氯化磷被完全溶解，此后溶解在3mL二氯甲烷中的2-甲基-3-(4-三氟甲基苯基)噻吩(28，4.00E2mg，0.00165mol)以一份加入到反应中。反应的颜色从黄色变成暗绿色。3小时后，反应被倒入冰/水混合物中，并且搅拌直至所有的冰融化。反应被倒入分离漏斗中，并且反应用二氯甲烷(2x30mL)进行萃取。合并的有机相用水(2x10mL)、1次盐水(15mL)进行洗涤，并且在MgSO4上干燥。在减压下蒸发溶剂，并且被吸收到硅石上。急骤层析法，其采用己烷中0-30％乙酸乙酯的梯度使得期望化合物分离。1H NMR与化合物结构一致。
步骤3：5-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-2-亚磺酸钠盐(30)的制备
【0360】在圆底烧瓶里，将亚硫酸钠(308mg，0.00244mol)溶解在水(13mL，0.72mol)里。该烧瓶被置于油浴上，在90℃下预热。该反应被搅拌20分钟直到所有亚硫酸钠被溶解。向烧瓶中同时加入碳酸氢钠(105mg，0.00125mol)和5-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-磺酰氯(29，356.0mg，0.001045mol)，并且反应在103℃下加热4小时。该烧瓶被冷却至室温并且被冻干2天。向该盐中加入甲醇(40mL)并且该容器在100℃下加热40分钟并且经过热重过滤(hot gravityfiltration)。该盐用热的乙醇大量冲洗。在减压下蒸发滤液，以得到5-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-2-亚磺酸钠盐30，为白色固体。
步骤4：{3-乙氧基-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(31)的制备
【0361】在有螺旋盖的反应器里，将3-乙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基-乙酸甲酯(17，110mg，0.00032mol，如实施例6，方案15的步骤2制备)、5-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-2-亚磺酸钠盐(30，130mg，0.00041mol)、4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(10mg，0.00002mol)和碳酸铯(245mg，0.000752mol)溶解在甲苯(6mL，0.06mol)里。该反应容器用氩气净化3-5分钟，并且加入三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(10mg，0.00001mol)，并且该反应被盖住并且置于油浴上，在120℃下预热。反应被加热过夜。在减压下去除溶剂。粗制产物通过制备性TLC塔板进行提纯，其采用己烷中20％乙酸乙酯，分离出期望化合物，为油。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5：{3-乙氧基-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0093)的制备
【0362】在烧瓶里，将{3-乙氧基-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯31溶解在3mL四氢呋喃/1N LiOH(4∶1)的混合物里，并且该反应被剧烈搅拌4小时。反应通过加入1N HCl进行酸化(pH1-2)，并且反应用乙酸乙酯进行萃取(3次)。有机层在MgSO4上干燥，并且在减压下蒸发溶剂。该粗制产物经过制备性TLC塔板提纯，用氯仿中3％甲醇洗脱，分离出期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量484.51，MS(ESI)[M-H+]-＝484.21。
实施例12：[3-乙氧基-5-(5-苯基-噻吩-2-氧基)-苯基]-乙酸(P-0083)的合成
【0363】如方案21所示，化合物P-0083是两步合成的。
方案21
Figure A20068004005301481
步骤1：[3-乙氧基-5-(5-苯基-噻吩-2-氧基)-苯基]-乙酸甲酯(31)的制备
【0364】在烧瓶里，将(3-乙氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(16，120mg，0.00057mol，如实施例6，方案15的步骤1制备)溶解在1，4-二噁烷(2mL，0.02mol)中。在氩气氛下将碳酸铯(370mg，0.0011mol)、2-溴-5-苯基-噻吩(2.0E2mg，0.00086mol)、二甲基氨基-乙酸(20mg，0.0002mol)和碘化亚铜(I)(10mg，0.00006mol)混合，并且在90℃下搅拌过夜。冷却后，该反应用乙酸乙酯进行稀释，接着是用氯化铵∶氢氧化铵4∶1的混合物。将这些层分开，有机层用硫酸钠干燥，并且在减压下去除溶剂。粗制物质被吸收到硅石上，通过急骤层析法进行提纯，其采用己烷中10-20％乙酸乙酯梯度，得到期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：[3-乙氧基-5-(5-苯基-噻吩-2-氧基)-苯基]-乙酸(P-0083)的制备
【0365】在烧瓶里，将[3-乙氧基-5-(5-苯基-噻吩-2-氧基)-苯基]-乙酸甲酯(31，20mg，0.00005mol)溶解在四氢呋喃(4mL，0.05mol)中。加入1M水(1mL)中的氢氧化锂，并且该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物首先用乙酸乙酯稀释，并且用1M HCl酸化至pH1-2。将这些层分开。有机相在硫酸钠上干燥，并且在减压下去除溶剂。粗制化合物P-0083经过制备TLC塔板提纯，用二氯甲烷中5％甲醇洗脱，分离出期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量354.42，MS(ESI)[M+H+]+＝355.1，[M-H+]-＝353.0。
实施例13：3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯基]-唑-5-磺酰基]-苯基-乙酸(P-0284)的合成
【0366】如方案22所示，化合物P-0284是三步合成的。
方案22
Figure A20068004005301491
步骤1：4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑(34)的制备
【0367】4-三氟甲基-苯甲酰胺(33，1.00g，0.00529mol)与氯丙酮(13，20mL，0.2mol)一起被放在微波反应容器里。该混合物在微波里120℃下加热40分钟。仍剩余原料。蒸发溶剂并且粗制反应产物被放在硅石上，并且通过急骤层析法(己烷中乙酸乙酯)提纯，提供化合物34。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯基]-唑-5-基硫烷基]-苯基-乙酸(36)的制备
【0368】将4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑(34，200mg，0.0009mol)溶解在四氢呋喃(5mL，0.06mol)中。该混合物被冷却至-76℃。滴加入仲丁基锂的己烷溶液(1.4M，2200μL)并且该混合物被搅拌20分钟。向溶液中慢慢加入四氢呋喃中的[3-(3-羧甲基-苯基二硫烷基)-苯基]-乙酸(35，210mg，0.00063mol)。让该混合物达到室温并且被搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用1M HCl酸化。将这些相分离并且水相用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且在真空里浓缩。反应产物用急骤层析法(己烷中乙酸乙酯)提纯，提供化合物36。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝394.1，[M-H+]-＝392。
步骤3：3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯基]-唑-5-磺酰基]-苯基-乙酸(P-0284)的制备
【0369】将3-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-唑-5-基硫烷基]-苯基-乙酸(36，20mg，0.00005mol)溶解在二氯甲烷(1mL，0.02mol)里。加入间氯过苯甲酸(m-Chloroperbenzoic acid)(29mg，0.00017mol)并且该混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示一个色谱斑，其具有与原料相同的Rf，质谱显示了期望化合物的质量。该混合物被浓缩并且溶解于甲醇中。将期望化合物利用反相制备HPLC进行提纯。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量425.38，MS(ESI)[M+H+]+＝426.0，[M-H+]-＝424.0。
实施例14：{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0287)及相关化合物的合成
【0370】如方案23所示，化合物P-0287是三步合成的。
方案23
Figure A20068004005301501
步骤1：4-溴-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(39)的制备
【0371】在圆底烧瓶(火焰干燥并且在惰性条件下)里，将1-溴-4-三氟甲基苯(38，2.0g，0.0089mol)、水杨醛肟(40mg，0.0003mol)、碳酸铯(6g，0.02mol)、氧化亚铜(44mg，0.00031mol)和4-溴吡唑(37，2.0g，0.013mol)混合在乙腈(15mL，0.21mol)里。合并的混合物在110℃下加热3天。粗反应物用布氏漏斗(Buchner funnel)过滤。滤液被减少至原体积的一半并且加入硅石，然后采用旋转蒸发(roto evaporation)将溶剂完全去除。采用梯度溶剂(0至35％乙酸乙酯/己烷)进行急骤层析，得到期望化合物。中间体不经进一步的表征而使用。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：3-[1-(4-三氟甲基苯基)1H-吡唑-4-基磺酰基]-苯基乙酸(40)的制备
【0372】在圆底烧瓶(火焰干燥并且在惰性条件下)里，将4-溴-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑(39，180.00mg，6.184E-4mol)溶解在四氢呋喃(8mL，0.1mol)里。该烧瓶被置于丙酮-干冰浴里并且搅拌10分钟，提供锂化吡唑(lithiatedpyrazole)溶液。加入仲丁基锂(0.063mL，0.00074mol)并且反应被搅拌10分钟。在另一干燥烧瓶里，氩净化下，将[3-(3-羧甲基-苯基二硫烷基)-苯基]-乙酸(35，206.8mg，0.0006184mol)溶解在四氢呋喃(10mL)里。加入仲丁基锂(0.126mL，0.00148mol)并且反应被搅拌10分钟，提供二硫化物溶液。用插管将锂化吡唑溶液加入到二硫化物溶液中并且该反应在惰性气氛下搅拌过夜，此后TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在苯基吡唑，并且该粗制反应的质谱与期望化合物一致。加入甲醇(3mL)以猝灭该丁基锂，并且溶剂被旋转蒸发至干。该粗制化合物被吸收到硅石上，并且采用梯度溶剂条件(0至8％甲醇/二氯甲烷)，通过急骤层析法进行提纯。1H NMR结构表征表明亚甲基峰。该化合物被用于下一步，而没有进一步提纯。
步骤3：{3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-磺酰基]-苯基}乙酸(P-0287)的制备
【0373】将来自步骤2的粗制化合物40溶解在4mL二氯甲烷里并且加入m-CPBA(4当量)。该反应在室温下搅拌6小时，并且此时所取的等分部分通过质谱表明了期望产物。向粗制混合物中加入硅石并且蒸发溶剂。采用0至8％甲醇/二氯甲烷的梯度条件进行急骤层析。通过质谱表明的合适级分被合并和蒸发。将此再溶解在乙腈里并且进行反相HPLC，分离出期望化合物。1H NMR(CD3OD)与化合物结构一致，纯度＞90％。计算分子量410.37，MS(ESI)[M-H+]-＝409.01。
【0374】另外的化合物采用方案23的方法制备。P-0284是通过在步骤1中用5-溴-4-甲基-唑代替4-溴吡唑而制备的。P-0285是通过在步骤1中用5-溴-噻唑代替4-溴吡唑并且用1-溴-4-氯-苯代替1-溴-4-三氟甲基苯而制备的。P-0288是通过在步骤1中用5-溴-4-甲基-唑代替4-溴吡唑并且用1-溴-4-三氟甲氧基-苯代替1-溴-4-三氟甲基苯而制备的。化合物名称、结构和试验质谱结果提供在下表12中。
表12
Figure A20068004005301511
实施例15：(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸(P-0289)的合成
【0375】如方案24所示，化合物P-0289是六步合成的。
方案24
Figure A20068004005301512
步骤1：(3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸苄酯(42)的制备
【0376】将(3-羟基-苯基)-乙酸苄酯(41，2000mg，0.008mol)溶解在吡啶(9mL，0.1mol)。冷却下将三氟甲烷磺酸酐(1.77mL，0.0105mol)滴加到溶液中。该混合物在冷却下被搅拌30分钟，然后让其在室温下搅拌过夜。该混合物被冷却并且加入水接着加入***。该混合物用6M HCl酸化至pH1。该醚被分离并且用1M HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩以提供油。这被使用，而没有进一步提纯。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：(3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(43)的制备
【0377】向(3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸苄酯(42，1.13g，0.00302mol)的甲醇(4mL，0.1mol)溶液中加入硫酸(0.2mL，0.004mol)。该混合物在室温下搅拌过夜。该混合物在真空下被浓缩。加入乙酸乙酯和水并且将这些层分开。有机相用饱和NaHCO3洗涤两次并且被浓缩。1H NMR与化合物结构一致。
步骤3：[3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(45)的制备
【0378】在反应瓶里将(3-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(43，630mg，0.0021mol)和4-苄氧基-苯亚磺酸钠(44，856mg，0.00317mol)放在甲苯(10mL，0.1mol)里。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(190mg，0.00021mol)、碳酸铯(1.0E3mg，0.0032mol)和4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(200mg，0.0004mol)。在氩气氛下，该混合物在120℃下加热过夜。冷却后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，浓缩并且被放在硅石上。该产物在Isco 40g柱(己烷中10-30％乙酸乙酯)上被分离并且分离出期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4：[3-(4-羟基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(46)的制备
【0379】将[3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(45，220mg，0.00055mol)溶解在四氢呋喃(10mL，0.1mol)中并且加入5％Pd/C(5∶95钯∶碳，100mg)。该混合物在氢气氛下室温下搅拌过夜。将催化剂过滤掉并且蒸发溶剂，提供期望化合物，其被使用而没有进一步提纯。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5：(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸甲酯(48)的制备
【0380】四氢呋喃(3mL，0.04mol)中[3-(4-羟基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(46，100mg，0.0003mol)、2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙醇(47，73.0mg，0.000359mol)和三苯瞵(128mg，0.000490mol)的搅拌溶液，通过滴加，用1mL四氢呋喃中的偶氮二甲酸二异丙酯(96.4μL，0.000490mol)进行处理。该混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水并且这些相被分离，水相进一步用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。反应物质被装载在硅石上并且在Isco Companion 12g柱(己烷中10-30％乙酸乙酯)上进行提纯，提供期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤6：(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸(P-0289)的制备
【0381】(3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基)-乙氧基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸甲酯48用1ml KOH(1M)和3mL四氢呋喃，并且在室温下搅拌过夜而进行水解。向该混合物中加入乙酸乙酯，然后用1M HCl酸化。有机相用盐水洗涤并被干燥。期望化合物在制备TLC(二氯甲烷中5％甲醇)上被分离。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量477.53，MS(ESI)[M+H+]+＝478.1，[M-H+]-＝476.1。
实施例16：{3-乙氧基-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0120)的制备
【0382】如方案25所示，化合物P-0120是五步合成的。
方案25
步骤1：2-甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩(49)的制备
【0383】向圆形微波试管反应器中加入1，2-乙二醇(3mL，0.05mol)中的2-甲基-3-溴噻吩(27，2.40E2mg，0.00136mol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(590mg，0.0028mol)和1N K2CO3(0.2mL)。该容器用氩净化2-3分钟，然后加入四(三苯瞵)钯(0)(4mg，0.000003mol)。该反应在120℃下微波30分钟。TLC分析(己烷溶剂)表明形成了期望化合物。该反应物被吸附到硅石上并且期望化合物使用直链己烷通过急骤层析法进行分离，并且被用于下一步而没有进一步的提纯。1HNMR与化合物结构一致。
步骤2：5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰氯(50)的制备
【0384】在烘箱干燥的圆底烧瓶里，将氯磺酸(330mg，0.0028mol)溶解在二氯甲烷(6mL，0.09mol)里。在微小氩气流下该烧瓶被置于冰浴上并且被冷却10-15分钟。加入五氯化磷(340mg，0.0016mol)并且该反应被剧烈搅拌，导致产生大量气体。该溶液被搅拌20-35分钟直至五氯化物的固体大块被溶解。在3mL二氯甲烷中溶解的2-甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩(49，350mg，0.0014mol)被吸取在注射器里，并且以一份加入到混合物里，使得该反应的颜色随时间从黄色变成暗绿色。反应的进程通过TLC进行监控3个小时。该反应被倒进冰里并且搅拌直至冰融化。该反应被倒进分离漏斗里并且用二氯甲烷(2x30mL)进行萃取。该有机层用水(2x10mL)和盐水(15mL)进行洗涤并且在MgSO4上干燥。溶剂在减压下被浓缩，并且反应产物被吸收到硅石上。期望化合物通过急骤层析法进行分离，其采用0至30％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件，进行25分钟以上。1H NMR(CDCl3)与化合物结构一致，纯度＞90％。
步骤3：5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-亚磺酸钠盐(51)的制备
【0385】在圆底烧瓶里，将亚硫酸钠(4.0E2mg，0.0031mol)溶解在水(15mL，0.83mol)里。该反应被置于在98℃下预热的油浴里。大约20分钟后，该盐被完全溶解，并且将碳酸氢钠(99mg，0.0012mol)和5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰氯(50，3.50E2mg，0.000981mol)的合并混合物以一份加入。该反应的进程每小时通过TLC(20％乙酸乙酯/己烷)进行监视。该反应被加热过夜，此后TLC表明不存在原料。反应容器被冷却至室温并且内容物在丙酮-干冰浴里被冷冻。水通过冷冻干燥过夜而去除。将亚硫酸盐溶解在乙醇(40mL)里并且在98℃下加热30分钟，然后热过滤。白色盐残余物用热的乙醇(40mL)进行大量淋洗。收集的滤液被旋转蒸发，得到期望化合物，为白色粘性固体，其被使用而没有进一步提纯。1H NMR(CD3OD)与化合物结构一致。
步骤4：{3-乙氧基-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(52)的制备
【0386】在火焰干燥的40mL瓶子里，将(3-乙氧基-5-[-5-甲基-4-(4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(17，116mg，0.000339mol，如实施例6，方案15的步骤2制备)、5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-亚硫酸钠盐(51，195mg，0.000566mol)、碳酸铯(289mg，0.000887mol)和4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(8mg，0.00001mol)与甲苯(5mg，0.00005mol)一起加入。该容器然后用氩气吹扫并且快速加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg，0.000009mol)。该反应在氩气氛下被再搅拌3-4分钟。此刻之后，反应容器被转移到预设在117℃的加热块上并且加热过夜。该瓶子被冷却至室温，TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料。该粗制反应混合物被转移到烧瓶中并且在减压下去除溶剂。此物质用乙酸乙酯(60mL)和水(30mL)稀释。分离出有机层并且水层用乙酸乙酯(2x40mL)洗涤。将有机级分合并，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并且被过滤。滤液被浓缩并且吸附到硅石上以进行层析法。期望化合物在40分钟里通过急骤层析进行分离，所述急骤层析采用0至35％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件，进行40分钟，并且用于下面的步骤。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5：{3-乙氧基-5-[-5-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0120)的制备
【0387】甲酯52溶解在5mL四氢呋喃/1N LiOH混合物(4∶1)里并且剧烈搅拌过夜。该反应通过加入1N HCl进行酸化(通过pH试纸，pH0-1)，用乙酸乙酯萃取(3倍反应体积)并且在MgSO4上干燥。期望化合物通过急骤层析进行分离，所述急骤层析采用2％甲醇/氯仿。1H NMR(CDCl3)与化合物结构一致，纯度＞96％。
【0388】另外的化合物采用方案25的方法进行制备。P-0121是通过在步骤4里用(3-丙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(其如实施例6，方案15的步骤2所述，通过在步骤1用1-碘丙烷代替碘乙烷而制备)代替(3-乙氧基-5-[-5-甲基-4-(4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯17而制备的。P-0092也是在步骤4中用(3-丙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯，并且在步骤1用4-三氟甲基苯基硼酸进一步代替4-三氟甲氧基苯基硼酸而制备的。这些化合物的化合物结构、名字和质谱结果被提供在下表13里。
表13
Figure A20068004005301551
实施例17：{3-乙氧基-5-[2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-3-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0283)的制备
【0389】如方案26所示，化合物P-0283是五步合成的。
方案26
Figure A20068004005301561
步骤1：2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩(54)的制备
【0390】在微波管里，将2-溴-5-甲基-噻吩(53，400mg，0.002mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(640mg，0.0034mol)和1N K2CO3合并在四氢呋喃(3mL，0.04mol)里。该容器用氩净化，然后快速加入四(三苯瞵)钯(0)(10mg，0.000009mol)。反应容器被置于微波室里并且在110℃下加热30分钟，此后TLC分析(己烷)仍显示有原料以及靠近原料的荧光斑。将溶剂部分去除，并且该粗制反应混合物被吸收到硅石上。期望化合物通过采用100％己烷的急骤层析法进行分离并用于下一步。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)噻吩-2-磺酰氯(55)的制备
【0391】火焰干燥并且处于惰性条件下的圆底烧瓶被置于冰浴上，并且将氯磺酸(250mg，0.0021mol)和干燥二氯甲烷(6mL，0.09mol)混合。该反应烧瓶用氩气清洗并且被搅拌10-15分钟，此后加入五氯化磷(210mg，0.00099mol)并且搅拌该反应直至固体磷溶解。将溶解在5mL二氯甲烷中的2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噻吩(54，200mg，0.0008mol)慢慢加入到搅拌的反应中。最终加料完成后，让反应在氩气氛下搅拌4小时。TLC分析(5％乙酸乙酯/己烷)表明几乎不存在原料并且在较慢的Rf处出现两个新的色谱斑。该反应被倒入冰中并且被搅拌。冰融化后，有机相用30mL二氯甲烷萃取，用盐水(2x)洗涤并且在MgSO4上干燥并将其过滤。该溶剂被蒸发至其原体积的一半并且加入硅石，然后在真空下去除溶剂。期望化合物通过急骤层析法进行分离，其采用0至5％乙酸乙酯/己烷的梯度溶剂条件进行18分钟以上，然后是5至20％的乙酸乙酯进行5分钟以上，并且被用于下一步。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量322.32，MS(ESI)[M-H+]-＝321.33。
步骤3：2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-3-亚磺酸钠盐(56)的制备
【0392】在圆底烧瓶里，将亚硫酸钠(100mg，0.0008mol)溶解在水(9mL，0.5mol)里。该反应烧瓶在98℃下加热30分钟直至该固体完全溶解。将碳酸氢钠(33mg，0.00039mol)和2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-磺酰氯(55，112mg，0.000329mol)同时加入到反应中，并且该反应被加热过夜，其接有冷凝器。16小时后，TLC分析(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料。该反应被冷却至室温，并且通过冷冻干燥去除该溶剂。将所得固体溶解在30mL乙醇里，该容器被回流30分钟，并且该混合物被热过滤。将该盐收集并且再溶解在乙醇里，并且重复上述过程。收集滤液并且在减压下将其蒸发，得到期望的亚磺酸盐。1H NMR(CD3OD)结果与化合物结构一致。计算分子量306.00，MS(ESI)[M-H+]-＝305.01。
步骤4：{3-乙氧基-5-[2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-3-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(57)的制备
【0393】在火焰干燥的瓶子里，将(3-乙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(17，102mg，0.000298mol，如实施例6，方案15的步骤2所述制备)、2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-3-亚磺酸钠盐(56，75mg，0.00023mol)、4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(6mg，0.00001mol)、碳酸铯(150mg，0.00046mol)和三(二苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.000005mol)在甲苯(6mL，0.06mol)里混合。该瓶子用氩气清洗2-3分钟，并且该反应被置于117℃下预热的油浴上5小时。使用10％乙酸乙酯/己烷的TLC分析表明有期望的化合物。该瓶子被冷却至室温并且该容剂被旋转蒸发至干。该粗制混合物用乙酸乙酯(3x30mL)和水(20mL)进行萃取，并且有机层被分离，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥并将其过滤。在减压下蒸发溶剂。将所得固体再溶解于最小量的乙酸乙酯里，并将此置于硅石塔板上。期望化合物通过板色谱法进行分离，其采用10％乙酸乙酯/己烷溶剂洗脱。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5：{3-乙氧基-5-[2-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-3-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0283)的制备
【0394】将甲酯57溶解在5mL四氢呋喃/1N LiOH混合物(4∶1)里并且被剧烈搅拌过夜，此后TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料并且在基线附近有一新的色谱斑。该反应通过加入1N HCl进行酸化(通过pH试纸，pH0-1)，用乙酸乙酯进行萃取(3倍反应体积)并且在MgSO4上干燥。期望化合物通过急骤层析法进行分离，其采用0至3％甲醇/二氯甲烷的梯度溶剂条件进行25分钟以上。1H NMR(CDCl3)与化合物结构一致，纯度＞96％。
实施例18：{3-丙氧基-5-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0279)的制备
【0395】如方案27所示，化合物P-0279是五步合成的。
方案27
Figure A20068004005301581
步骤1：3-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩(59)的制备
【0396】在40mL反应器里，将3-溴-噻吩(58，4.50E2mg，0.00276mol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(683mg，0.00332mol)、1N K2CO3(0.4mL)、四正丁基碘化铵(4mg，0.00001mol)和四氢呋喃(8mL，0.1mol)混合。该混合物在氩气氛下被搅拌2-5分钟，然后加入四(三苯瞵)钯(0)(8mg，0.000007mol)。该容器被置于在87℃下预热的油浴上并且被搅拌2天。TLC分析(己烷)表明存在原料并且有两个移动较慢的色谱斑。该反应在减压下被过滤且浓缩。该粗制反应混合物被吸收到硅石上，并且期望化合物通过急骤层析法进行分离，其用100％己烷洗脱，其被用于下一步而没有进一步提纯。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2：3-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氯(60)的制备
【0397】在处于惰性条件下的火焰干燥的圆底烧瓶里，将氯磺酸(480mg，0.0042mol)溶解在二氯甲烷(5mL，0.08mol)里。该烧瓶在氩气流下被转移到冰浴里并且加入五氯化磷(340mg，0.0016mol)。搅拌混合物直至该固体溶解。将3-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩(59，328mg，0.00134mol)溶解在4mL二氯甲烷中，并且被加入到冷的五氯化物-氯磺酸混合物中。该反应在惰性气氛下搅拌过夜，此后TLC分析(己烷)表明不存在原料，具有在20％乙酸乙酯/己烷的溶剂条件下出现的新色谱斑。该反应混合物被倒入冰中并且用二氯甲烷(2x20mL)进行萃取。分离出来的有机相用盐水(3x20mL)洗涤并且用MgSO4干燥。该粗混合物被过滤，溶剂在减压下被蒸发并且该粗化合物被吸收到硅石上，且通过急骤层析法进行提纯，其采用0至25％乙酸乙酯/己烷的梯度进行20分钟以上。1HNMR与化合物结构一致，其具有期望的2，3-取代形式。
步骤3：3-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-亚磺酸钠盐(61)的制备
【0398】在圆底烧瓶里，将亚硫酸钠(220mg，0.0017mol)溶解在水(15mL，0.83mol)里并且在107℃下加热10-12分钟。固体逐渐进入到溶液里。将3-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-磺酰氯(60，223mg，0.000651mol)和碳酸氢钠(62mg，0.00074mol)在称量纸上混合并且将合并的固体添加到回流溶液中。4小时后，TLC分析(20％乙酸乙酯/己烷)表明存在原料。将氮气囊连接到反应烧瓶上，并且该反应被回流过夜，此后TLC表明不存在原料。该反应被冷却至室温并且溶剂用丙酮-干冰浴进行冷冻，并且该溶剂通过冷冻干燥去除。16小时后，该固体盐与40mL乙醇混合，被回流40分钟并且被过滤。将收集的固体再溶解在乙醇里并且重复该过程。将滤液合并，并且在真空中去除溶剂，得到期望的亚硫酸盐。该白色粉末被用于下一步。
步骤4：{3-丙氧基-5-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(63)的制备
【0399】在处于惰性条件下的火焰干燥的圆底烧瓶里，将(3-丙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(62，106mg，0.000298mol，如实施例6，方案15的步骤2所述，通过在步骤1中用碘丙烷代替碘乙烷而制备)、3-(4-三氟甲氧基苯基)噻吩-2-亚磺酸钠盐(61，221mg，0.000669mol)、碳酸铯(295mg，0.000905mol)、4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(10mg，0.00002mol)、三(二苄基丙酮)二钯(0)(10mg，0.00001mol)和甲苯(15mL，0.14mol)混合。该反应容器用氩气清洗5分钟，并且在117℃下加热5小时，此后TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料并且有多个新的色谱斑。在减压下蒸发溶剂，并且该粗制反应混合物被导入到制备性硅石塔板上。期望化合物通过板色谱法进行分离，其采用20％乙酸乙酯/己烷。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5：{3-丙氧基-5-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0279)的制备
【0400】将甲酯63溶解在5mL四氢呋喃/1N LiOH混合物(4∶1)里并且被剧烈搅拌过夜，此后TLC(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料并且在基线附近有一新的色谱斑。该反应通过加入1N HCl进行酸化(通过pH试纸，pH0-1)，用乙酸乙酯进行萃取(3倍反应体积)并且在MgSO4上干燥。期望化合物通过急骤层析法进行分离，其采用0至3％甲醇/二氯甲烷的梯度溶剂条件进行25分钟以上。1H NMR(CDCl3)与化合物结构一致，纯度＞96％。
实施例19：{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0278)的制备
【0401】如方案28所示，化合物P-0278是五步合成的。
方案28
Figure A20068004005301601
步骤1：3-(4-三氟甲基苯基)-噻吩(64)的制备
【0402】在40mL反应器里，将3-溴-噻吩(58，4.50E2mg，0.00276mol)、4-三氟甲基苯基硼酸(6.30E2mg，0.00332mol)、1N K2CO3(0.4mL)、四正丁基碘化铵(4mg，0.00001mol)和四氢呋喃(8mL，0.1mol)混合。该混合物在氩气氛下被搅拌2-5分钟，然后加入四(三苯瞵)钯(0)(8mg，0.000007mol)。该容器被置于在87℃下预热的油浴上并且被搅拌2天，此后TLC分析(己烷)表明存在原料并且有两个移动较慢的色谱斑。该反应被过滤且用硅石浓缩掉。期望化合物通过急骤层析法进行分离，所述急骤层析用己烷洗脱，其被用于下一步。1HNMR与化合物结构一致。
步骤2：4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-磺酰氯(65)的制备
【0403】在氩气氛下，在火焰干燥的圆底烧瓶里，将氯磺酸(480mg，0.0042mol)溶解在二氯甲烷(8mL，0.1mol)里。该容器被放冰浴上并且被搅拌4-5分钟。慢慢加入五氯化磷(340mg，0.0016mol)，持续2分钟以上，并且搅拌该反应直至固体溶解，此后将溶解在3mL二氯甲烷中的3-(4-三氟甲基苯基)-噻吩(64，306mg，0.00134mol)加入。该反应在氮气气囊下被搅拌过夜。16小时后，TLC分析(己烷)表明不存在原料，而20％乙酸乙酯/己烷洗脱液表明有三个新的色谱斑。该反应被慢慢倒入装有冰的烧杯中并且被搅拌直至冰融化。此物质用30mL二氯甲烷进行萃取，其接着用盐水(10mL)洗涤两次，在加入盐后等待该乳液层分散。有机层被收集并且用MgSO4彻底地干燥，其然后被旋转蒸发至其原体积的一半。向混合物中加入硅石并且去除溶剂。期望化合物通过急骤层析法进行提纯，所述急骤层析法采用0至25％乙酸乙酯/己烷的梯度进行25分钟以上，其被用于下一步。1H NMR与化合物结构一致。
步骤3：4-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-2-亚磺酸钠盐(66)的制备
【0404】在圆底烧瓶里，将亚硫酸钠(240mg，0.0019mol)溶解在水里。该反应器被置于在102℃下预热的油浴中，加热20-23分钟。将4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-磺酰氯(65，250mg，0.00076mol)和碳酸氢钠(77mg，0.00092mol)在称量纸上混合并且被慢慢加入到反应中。该反应被加热过夜，此后TLC分析(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料。该反应被冷却至室温并且溶剂用丙酮-干冰浴进行冷冻。该溶剂通过冷冻干燥去除。该粗制白色固体与乙醇混合并且被回流20分钟，然后被趁热过滤，并且该盐用热的乙醇充分淋洗。收集滤液并且在减压下蒸发以得到期望的亚硫酸盐。1H NMR与化合物结构一致。计算分子量291.98，MS(ESI)[M-H+]-＝291.21。
步骤4：{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯(67)的制备
【0405】在火焰干燥的闪烁管里，将(3-乙氧基-5-三氟甲烷磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(17，102mg，0.000298mol，如实施例6，方案15的步骤2所述制备)、4-(4-三氟甲基苯基)-噻吩-2-亚磺酸钠盐(66，112mg，0.000356mol)和碳酸铯(210mg，0.00064mol)溶解在甲苯(4mL，0.04mol)里。该混合物用氩气清洗几分钟，然后将4，5-二(二甲基膦基)-9，9-二甲基呫吨(5mg，0.000009mol)和三(二苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.000005mol)加入。将瓶子盖住，并且该混合物在117℃下加热5小时，此后TLC分析(20％乙酸乙酯/己烷)表明有痕量的原料以及在原料之下流动的新的色谱斑(荧光)。该反应被冷却至室温并且在减压下蒸发溶剂。该粗制混合物被吸收到硅石上。期望化合物通过急骤层析法进行分离，其采用0至20％乙酸乙酯/己烷进行25分钟以上。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5：{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基苯基)噻吩-2-磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0278)的制备
【0406】将甲酯67溶解在4mL四氢呋喃/1N LiOH混合物(4∶1)里并且被剧烈搅拌3小时，此后TLC分析(20％乙酸乙酯/己烷)表明不存在原料并且在基线附近有一新的色谱斑。该反应通过加入1N HCl进行酸化(通过pH试纸，pH0-1)，用乙酸乙酯进行萃取(3倍反应体积)并且在MgSO4上干燥。期望化合物通过急骤层析法进行分离，其采用0至3％甲醇/二氯甲烷的梯度。1H NMR(CDCl3)与化合物结构一致，纯度＞96％。计算分子量470.49，MS(ESI)[M-H+]-＝468.24。
实施例20：{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰基]-苯基}乙酸(P-0029)的制备
【0407】化合物P-0029是如下四步合成的。
步骤1：2-(3-乙氧基-5-羟苯基)乙酸甲酯的制备
【0408】在500mL装有温度计、塞子、氮气入口接管和磁力搅拌棒的3颈烧瓶里，放入2-(3，5-二羟苯基)乙酸甲酯(5.33g，29.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)。该反应混合物被置于氮气下并且被冷却至内部温度-50℃。此时在15分钟期间将氢化钠(矿物油中60％分散体，2.34g，58.5mmol)以四部分加入，在此期间内部温度升至-22℃。所得浆液在室温下搅拌40分钟。将澄清绿色反应混合物再次冷却至内部温度-50℃，并且将碘乙烷(2.36mL，29.2mmol)立刻全部加入。然后该反应混合物被置于-24℃浴中。在20分钟内，内部温度从-57℃升至-24℃。将内部温度在-24℃至-14℃保持75分钟，然后在95分钟期间使其升温至+11℃。该反应混合物用甲酸(15mL)猝灭并且在室温下搅拌20分钟。将所得浆液过滤，用乙酸乙酯节俭地淋洗，并且在减压下浓缩以得到粘性橙色油，其被装载到硅胶塞(Silica Gel plug)上。用己烷中20％乙酸乙酯、然后用己烷中30％乙酸乙酯洗脱，得到一种油，通过1H NMR鉴定为2-(3-乙氧基-5-羟苯基)乙酸甲酯(2.84g，46％)。1H NMR(CDCl3)：δ6.38(s，1H)，6.33(s，1H)，6.29(s，1H)，3.97(q，J＝7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.50(s，2H)，1.37(t，J＝7Hz，3H)。
步骤2：2-(3-乙氧基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)乙酸甲酯的制备
【0409】向1L装有加料漏斗和氮气入口接管的圆底烧瓶里，加入2-(3-乙氧基-5-羟苯基)乙酸甲酯(2.1g，9.99mmol)和二氯甲烷(19.98mL)。该反应混合物在氮气下-78℃浴中被冷却。加入N，N-二异丙基乙胺(2.44mL，13.98mmol)，接着在6分钟期间滴加入二氯甲烷(10mL)中的三氟甲烷磺酸酐(2.02mL，11.99mmol)。该浅黄色浆液在-78℃浴中被搅拌。40分钟后该反应混合物被倒入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)中并且被萃取。将该乳状二氯甲烷层装载在硅胶塞(SilicaGel plug)上，并且用二氯甲烷洗脱直至收集了500mL。将二氯甲烷层在减压下浓缩以得到3.12g(91％)无色油，通过1H NMR鉴定为2-(3-乙氧基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)乙酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.94(m，1H)，6.92(m，2H)，4.02(q，J＝7Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.58(s，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)。
步骤3：2-(3-乙氧基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基磺酰基)苯基)乙酸甲酯的制备
【0410】2-(3-乙氧基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)乙酸甲酯(3.48g，10.17mmol)以两部分被反应如下：将2-(3-乙氧基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)乙酸甲酯(1.74g，5.08mmol)、Cs2CO3(2.49g，7.64mmol)、4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯亚磺酸钠二水合物(2.09g，5.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.465g，0.5mmol)、4，5-双(二苯瞵)-9，9-二甲基呫吨(0.588g，1.0mmol)和二噁烷(26mL)在80mL容器里混合并且被充分搅拌。在160℃下CEM(Matthews，NC)Discover(300瓦)中进行微波辐射5分钟。将合并的流出物倒入同一个C盐垫(celite pad)上并且用二氯甲烷淋洗3-4次。40℃下减压浓缩得到橙色油(8.33g)，其通过硅胶色谱法进行提纯，所述色谱法采用己烷中20％乙酸乙酯，产生3.05g(60.6％)2-(3-乙氧基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基磺酰基)苯基)乙酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.97(d，J＝9Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.41(brs，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.21(d，J＝9Hz，2H)，7.11(br s，1H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.57(s，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)。
步骤4：{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰基]-苯基}乙酸(P-0029)的制备
【0411】在2L圆底烧瓶里，将2-(3-乙氧基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基磺酰基)苯基)乙酸甲酯(29.9g，60.4mmol)和四氢呋喃(201mL)混合。将1N氢氧化钾(72.4mL，72.4mmol)在5分钟期间加入，接着加入甲醇直至该反应混合物均匀(～75mL)。该溶液在室温下搅拌2小时，然后在减压下被浓缩直至去除所有的痕量甲醇。将所得浅棕色固体在2N HCl(350mL)和乙酸乙酯(1.3L)之间分配，并且被充分萃取。该乙酸乙酯层被分离并且干燥(Na2SO4)。在减压下浓缩产生泡沫(26.76g，91％)，其用1∶1甲苯∶己烷进行重结晶。将所得固体在室温下真空炉里干燥过夜，得到22.5g(84％){3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)苯磺酰基]-苯基}乙酸(P-0029)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.43(br s，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.4(br s，1H)，7.28-7.26(m，3H)，7.20(d，J＝8.9Hz，2H)，7.10(br s，1H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，3.63(s，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)。
实施例21：用于生化分析和细胞分析里的PPARs的表达和纯化
遗传工程
【0412】应用常规的聚合酶链式反应(PCR)方法，对编码PPARα、PPARγ和PPARδ配体结合域(LBDs)的质粒进行基因工程(pGal4-PPARα-LBD，pGal4-PPARγ-LBD，pGal4-PPARδ-LBD)。分析中使用的相关DNA序列和编码的蛋白质序列各自示出(参见下文)。从多种人组织克隆的互补DNA购自Invitrogen，这些被用作PCR反应中的底物。特别定制的合成寡核苷酸引物(Invitrogen，参见下文)被设计用来引发PCR产物，也用来提供用于与质粒连接的合适的限制性酶切割位点。
【0413】用于与编码受体的***片段连接的质粒是pET28(Novagen)或者pET28、pET-BAM6的衍生物，以便用大肠杆菌进行表达。在所有这些情况下，受体LBD都被改造为含有组氨酸标签，以便应用金属亲和层析进行纯化。
PPAR的蛋白质表达和纯化
【0414】为了进行蛋白质表达，将含有目的基因的质粒转化到大肠杆菌菌株BL21(DE3)RIL(Invitrogen)中，在含有合适抗生素的LB琼脂平板上选择转化子，以生长。单菌落在200ml LB培养基中于37℃生长4小时。对于PPARα和PPARγ，所有的蛋白质表达都是应用30L生物反应器通过大规模发酵进行的。将400ml的起始培养物加入30L TB培养物中，使其在37℃生长，直至OD600nm达到2-5。将培养物冷却至20℃，加入0.5mM IPTG，使培养物再生长18小时。
【0415】对于PPARδ蛋白表达，单菌落在200m1LB培养基中于37℃生长4小时。用10ml起始培养物对在2.8L烧瓶中的16x1L的新鲜TB培养基接种，并且在37℃下，恒定摇动中生长。在培养物在600nm的吸光度达到1.0后，将提高PPARδ溶解度的添加剂加入到该培养物中，30分钟后，加入0.5mM IPTG，使培养物在20℃下再生长12-18小时。通过离心收集细胞，并且将细胞沉淀物在-80℃冷冻，直到准备用于裂解/纯化。
【0416】对于蛋白质纯化，所有的操作都在4℃进行。应用标准的机械方法，将冷冻的大肠杆菌细胞沉淀物重悬浮在裂解缓冲液中并使其裂解。应用固定化金属亲和纯化(IMAC)，通过聚组氨酸标签纯化可溶性蛋白质。对于描述的每一PPAR都是应用3步纯化过程纯化的，其应用IMAC、尺寸排阻层析法和离子交换层析法。对于PPARα，任选地应用凝血酶(Calbiochem)去除聚组氨酸标签。在PPARδ的情况下，在蛋白质纯化期间，存在溶解度增加添加剂以便保持蛋白质的稳定性。在最终的纯化步骤期间，在浓缩之前，使溶解度增加添加剂脱盐。
质粒序列和PCR引物信息：
PPARα：(核酸SEQ ID NO：__)(蛋白质SEQ ID NO：__)
P332.pET28 PPARA E199-Y468-X
                           taatacgactcactataggggaattgt
gagcggataacaattcccctctagaaataattttgtttaactttaagaaggagatatacc
atgggcagcagccatcatcatcatcatcacagcagcggcctggtgccgcgcggcagccat
M  G  S  S  H  H  H  H  H  H  S  S  G  L  V  P  R  G  S  H
atggaaactgcagatctcaaatctctggccaagagaatctacgaggcctacttgaagaac
M  E  T  A  D  L  K  S  L  A  K  R  I  Y  E  A  Y  L  K  N
ttcaacatgaacaaggtcaaagcccgggtcatcctctcaggaaaggccagtaacaatcca
F  N  M  N  K  V  K  A  R  V  I  L  S  G  K  A  S  N  N  P
ccttttgtcatacatgatatggagacactgtgtatggctgagaagacgctggtggccaag
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PCR引物：
PPARA   PPARA-S   GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC   (SEQ ID NO：__)
        PPARA-A   GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA    (SEQ ID NO：__)
PPARγ：(核酸SEQ ID NO：__)(蛋白质SEQ ID NO：__)
P333.pET28 PPARG E205-Y475-X
                           taatacgactcactataggggaattgt
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PCR引物：
PPARG   PPARG-S   GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC    (SEQ ID NO：__)
        PPARG-A   GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA     (SEQ ID NO：__)
PPARδ：(核酸SEQ ID NO：__)(蛋白质SEQ ID NO：__)
P1057.pET BAM6 PPARD G165-Y441-X
                           taatacgactcactataggggaattgt
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PCR引物：
PPARD   PPARD-G165  GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC      (SEQ ID NO：__)
        PPARD-A     GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA   (SEQ ID NO：__)
实施例22：生物化学筛选
【0417】在激动剂模式中使用均匀α筛选测定法(homogenous Alpha screenassay)，以确定PPARs(α，δ，γ)与共激活剂生物素-PGC-1肽(生物素-AHX-DGTPPPQEAEEPSLLKKLLLAPANT-CONH2(SEQ ID NO：__)，由Wyeth提供)之间的配体依赖相互作用。所有检测的化合物被连续地以1∶3稀释入DMSO，全部8个浓度点。使用实施例21制备的His-标签PPAR-LBD，制备样品。加入结合到His-标签PPAR-LBD的Ni-螯合受体珠(bead)，并加入结合到共激活剂生物素的链亲和素供体珠(Perkin-Elmer #6760619M)，以便激动剂的活性与来自供体和受体珠的信号紧密相关。通过混合1μl化合物和15μl 1.33倍受体/肽混合物，制备每一个样品，其中每一个样品在室温下温育15分钟，然后加入4μl的4倍珠到分析缓冲液中。所述分析缓冲液是pH7.5的50mM HEPES、50mM KCl、1mM DTT和0.8％BSA。每一样品的最终浓度是25nM生物素-PGC-1肽、20nM PPARγ或10nMPPARα或δ，以及每个珠浓度为5μg/ml，并将化合物加入到产生5％最终DMSO的预期浓度。WY-14643(PPARα)、法格列酮(PPARγ)和苯扎贝特(PPARδ)作为对照样品被分析。在Fusionα或Alpha Quest读数器(reader)中进行读数之前，在室温下于暗处温育样品1小时。信号vs化合物浓度被用于确定EC50。数据以μMol/L表示。从Fusionα仪器中得到的数据点被传输到Assay Explorer
Figure A20068004005301661
(MDL)，以产生曲线，并根据EC50计算曲线的拐点(inflection point)。
实施例23：共转染测定法
【0418】该测定法用于证实在细胞水平所观察到的对预期靶分子(一个或多个)进行调节的生物化学活性(实施例22)。将293T细胞(ATCC)以6孔板(Corning 3516)中每孔1-2x106个细胞的浓度铺细胞，其中每孔3ml生长培养基(Dulbecco’s eaglemedium，Mediatech，含有10％FBS)。将这些板温育到80-90％汇合程度(confluent)，通过吸取除去培养基。用PPAR LBD和荧光素酶转染这些细胞，以便激动剂活化生物素酶。测量用化合物转染的细胞的荧光素酶的活性，将其直接与激动剂活性相关联。向100μl不含血清的生长培养基中加入1μg pFR-Luc(Stratagene目录号219050)、6μl Metafectene(Biontex，Inc.)和1mg pGal4-PPAR-LBD(从实施例21得到的α，γ或δ)。通过翻转，进行混合，然后在室温下温育15-20分钟，用900μl不含血清的生长培养基对其稀释。将其覆盖在293T细胞上，并且在37℃、CO2培养箱中温育4-5小时。通过吸取除去转染培养基，然后加入生长培养基，温育细胞24小时。然后将细胞悬浮在5ml生长培养基中，并用另外15ml生长培养基进行稀释。对于每一检测的样品，将95μl转染的细胞转移到96孔培养板的每一个孔中。将检测化合物在DMSO中稀释200倍，达到期望的最终浓度。用生长培养基将其稀释10倍，将其5μl加入到95μl转染的细胞中。在37℃、CO2培养箱中温育该板24小时。通过混合1ml裂解缓冲液、1ml在裂解缓冲液中的底物和3ml反应缓冲液，准备荧光素酶反应混合物(Roche诊断荧光素酶分析试剂盒(Roche DiagnosticsLuciferase assay kit)#1814036)。对于每一样品孔，用50ml反应混合物代替生长培养基，然后摇动平板15-20分钟，并且通过Victor2 V平板读数器(Perkin Elmer)测量荧光。使用信号对化合物浓度来确定EC50。
【0419】在实施例22的生物化学检测或者基于此细胞的检测中，对PPARα、PPARγ和PPARδ的至少一种，具有小于或等于1μM的EC50的化合物在表14中示出。
表14在PPARα、PPARγ和PPARδ至少一种的活性分析中，具有小于或等于1μM的EC50的本发明化合物。
  P-0001，P-0002，P-0005，P-0009，P-0010，P-0011，P-0017，P-0018，P-0019，P-0021，P-0025，P-0027，P-0029，P-0050，P-0056，P-0057，P-0058，P-0059，P-0060，P-0061，P-0062，P-0064，P-0067，P-0068，P-0073，P-0074，P-0075，P-0076，P-0077，P-0078，P-0080，P-0081，P-0082，P-0087，P-0089，P-0090，P-0091，P-0092，P-0093，P-0094，P-0095，P-0096，P-0097，P-0098，P-0099，P-0100，P-0101，P-0102，P-0103，P-0104，P-0105，P-0106，P-0107，P-0108，P-0109，P-0110，P-0111，P-0112，P-0113，P-0114，P-0115，P-0117，P-0118，P-0121，P-0126，P-0127，P-0129，P-0132，P-0133，P-0134，P-0135，P-0136，P-0137，P-0138，P-0139，P-0140，P-0150，P-0152，P-0155，P-0156，P-0157，P-0158，P-0164，P-0165，P-0167，P-0174，P-0175，P-0178，P-0180，P-0186，P-0187，P-0188，P-0190，P-0191，P-0193，P-0194，P-0195，P-0196，P-0197，P-0198，P-0200，P-0201，P-0202，P-0205，P-0208，P-0209，P-0210，P-0215，P-0217，P-0218，P-0220，P-0223，P-0224，P-0225，P-0226，P-0227，P-0228，P-0229，P-0239，P-0244，P-0247，P-0257，P-0258，P-0259，P-0260，P-0262，P-0266，P-0267，P-0270，P-0271，P-0272，P-0273，P-0274，P-0275，P-0276，P-0277，P-0280，P-0281，P-0282，P-0284，P-0285，P-0287，P-0288，P-0293，P-0295
【0420】本说明书中引用的所有专利和其它参考文献指出了本发明所属领域的普通技术人员的水平，并且以整体并入本文作为参考，包括任何的表和图，并入的程度如同每一参考文献单独地以整体并入本文作为参考。
【0421】本领域的技术人员应当很容易意识到，本发明很适合于获得所提到的结果和优势，以及其中所固有的结果和优势。本文所述的方法、变化和组合作为优选实施方案目前的代表，是示例性的，不意图于成为对本发明范围的限制。本领域的技术人员将会想到其中的变化和其它应用，这包含在本发明的精神内，如权利要求书的范围所限定。
【0422】对于本领域的技术人员来说，应当很容易意识到，在不背离本发明范围和精神的情况下，可对本文公开的本发明做出各种替代和修改。举例来说，可以进行改变以提供式I的另外化合物，和/或各种给药方法可以被使用。因此，这样的另外的实施方式也在本发明和权利要求的范围之内。
【0423】本文中适当地例证性地描述的发明可以在缺少本文未具体公开的任一元素或许多元素、限定或许多限定的情况下被实施。因此，举例来说，在本文的各个情况下，术语“包括(comprising)”、“基本上由……组成(consisting estentiallyof)”和“由……组成(consisting of)”中任何一个可以用另外的两个术语之一取代。已使用的术语和表述是作为描述性术语而不是限定性术语使用的，并且不意图于在使用这些术语和表述时排除显示和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在要求保护的发明范围内各种修改是可能的。因此，应该理解，尽管本发明已通过优选的实施方案和可选的特征被具体地公开，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，而这些修改和变化被认为包含在本发明的范围之内，如所附权利要求所限定的。
【0424】此外，当本发明的特征或方面根据马库什组或其它选择组进行描述时，本领域技术人员将会知道，本发明因而也是根据该马库什组或其它组的任何单个成员或亚组成员进行描述的。
【0425】同时，如果没有相反指明，对实施方案给出各个数值时，通过采用任何两个不同值作为范围的端点，描述了其它实施方案。这样的范围也包含在所描述的发明的范围内。
【0426】因此，其它实施方案包含在本发明范围内和权利要求书的范围内。
PPAR序列
PPARA登记号NM_005036(SEQ ID NO：__)
gcgccgcctc cttcggcgtt cgccccacgg accggcaggc ggcggaccgc ggcccaggct
gaagctcagg gccctgtctg ctctgtggac tcaacagttt gtggcaagac aagctcagaa
ctgagaagct gtcaccacag ttctggaggc tgggaagttc aagatcaaag tgccagcaga
ttcagtgtca tgtgaggacg tgcttcctgc ttcatagata agagtagctt ggagctcggc
ggcacaacca gcaccatctg gtcgcgatgg tggacacgga aagcccactc tgccccctct
ccccactcga ggccggcgat ctagagagcc cgttatctga agagttcctg caagaaatgg
gaaacatcca agagatttcg caatccatcg gcgaggatag ttctggaagc tttggcttta
cggaatacca gtatttagga agctgtcctg gctcagatgg ctcggtcatc acggacacgc
tttcaccagc ttcgagcccc tcctcggtga cttatcctgt ggtccccggc agcgtggacg
agtctcccag tggagcattg aacatcgaat gtagaatctg cggggacaag gcctcaggct
atcattacgg agtccacgcg tgtgaaggct gcaagggctt ctttcggcga acgattcgac
tcaagctggt gtatgacaag tgcgaccgca gctgcaagat ccagaaaaag aacagaaaca
aatgccagta ttgtcgattt cacaagtgcc tttctgtcgg gatgtcacac aacgcgattc
gttttggacg aatgccaaga tctgagaaag caaaactgaa agcagaaatt cttacctgtg
aacatgacat agaagattct gaaactgcag atctcaaatc tctggccaag agaatctacg
aggcctactt gaagaacttc aacatgaaca aggtcaaagc ccgggtcatc ctctcaggaa
aggccagtaa caatccacct tttgtcatac atgatatgga gacactgtgt atggctgaga
agacgctggt ggccaagctg gtggccaatg gcatccagaa caaggaggcg gaggtccgca
tctttcactg ctgccagtgc acgtcagtgg agaccgtcac ggagctcacg gaattcgcca
aggccatccc aggcttcgca aacttggacc tgaacgatca agtgacattg ctaaaatacg
gagtttatga ggccatattc gccatgctgt cttctgtgat gaacaaagac gggatgctgg
tagcgtatgg aaatgggttt ataactcgtg aattcctaaa aagcctaagg aaaccgttct
gtgatatcat ggaacccaag tttgattttg ccatgaagtt caatgcactg gaactggatg
acagtgatat ctcccttttt gtggctgcta tcatttgctg tggagatcgt cctggccttc
taaacgtagg acacattgaa aaaatgcagg agggtattgt acatgtgctc agactccacc
tgcagagcaa ccacccggac gatatctttc tcttcccaaa acttcttcaa aaaatggcag
acctccggca gctggtgacg gagcatgcgc agctggtgca gatcatcaag aagacggagt
cggatgctgc gctgcacccg ctactgcagg agatctacag ggacatgtac tgagttcctt
cagatcagcc acaccttttc caggagttct gaagctgaca gcactacaaa ggagacgggg
gagcagcacg attttgcaca aatatccacc actttaacct tagagcttgg acagtctgag
ctgtaggtaa ccggcatatt attccatatc tttgttttaa ccagtacttc taagagcata
gaactcaaat gctgggggta ggtggctaat ctcaggactg ggaagattac ggcgaattat
gctcaatggt ctgattttaa ctcacccgat gttaatcaat gcacattgct ttagatcaca
ttcgtgattt accatttaat taactggtaa cctcaaaatt cgtggcctgt cttcccattc
accccgcttt tgactattgt gctcctttat aattctgaaa actaatcagc actttttaac
aatgtttata atcctataag tctagatgta tccaaaggtg aagtatgtaa aaagcagcaa
aatatttatt tcaaagactt cacttctgtt tcctgaatct aaagaaagac aacatgctgc
tttttaatca taggatggag aattttaaag aactgtttgg gccaggcaca gtcgctcata
cttgtaatcc cagcactttg ggaggccgag gcgggtggat cacaaggtca gcagatcgag
accatcctgg ccaacatggt gaaaccctgt ctctactaaa aatacaaaaa ttagccgggt
gtggtggcac atgcctgtaa tcccagctac tcgggaagct gaggcaggag aattgcttga
accagggagt tggaggttgc agtgagctaa gactgcacca ctgcactcca gcctggtgac
agaacgagac tctgtcttaa aaacaaacaa acaaaaaaaa aatctgttag ataagctatc
aaaatgcagc tgttgttttg tttttggctc actgttttcg tggttgtaac taatatgtgg
aaaggcccat ttccaggttt gcgtagaaga gcccagaaaa cagagtctca agacccccgc
tctggactgt cataagctag cacccgtggt aagcgggacg agacaagctc ccgaagcccg
ccagcttcct gctccactca gctccgtcca gtcaacctga acccacccag tccagctgtc
tgtgggaatg gtggtgttct tagggacaga ctgacacctt acttgtcagt gttcctccgg
gccccatttg gcagctcccg tatcttttgt tatgttgctt ttaaagatat gatgttttat
tgttttaact cttggtgaca gtagatgctc tctggagcgc agacgaggca catgtgtctt
catagcctgg gctgggtggg agccagtcac cctgcggatc gagagagggg gtagagtctt
cttcaaatgg cagttttact tcaaatggca gatttcacaa gagttggtta ttttttacaa
tggtttaggt tgttaagtct cctttgtatg taaggtagtt ttttcaacat ctaaaatttt
tgttttagcc ttcaaaacca acttaccaac ctcagtccag ctgggaaggc agcgttgatt
atggtagttt gtcaagaata tatggacctg gaaacacttt ctctctctgt ccacctggta
gataaattgt cctgttgaga atttttagat ctggactgga actgccagga ccaccgcctc
cagggagtcg ctgggcacct ggaggtatcg tcgatgcctc tcccccatct ttagaaaatt
tggctcttct gaggtcatta ttattttaag aatgattagg attgataagg gtcccatgac
cagcattatg aaaatgcgag agtgggaagg acacagtgtg agacttccac tagaaaaaag
tgaaagttag ggttaggaca tcctttttta aaaattacaa atttagtccg ttttggtttt
tgtaatcagg ctaggcacag tggctcacac atggaatccc agcactttgg gaggccgagg
tgggaggatc acttgagccc aggagttcga gaccagccta ggcaacatag caagaccctg
tctgtacaca aaatttaaaa attagttcat cggggtggca cacatcagta gtcccagcta
ctctgcaggc tgaggtggga ggattgcttg aacccaggag gtcgaggctg cagtgagctg
tgatctcacc actgcattcc agcctgggtg acagagttag attccaccct ctcccacccc
ggcaaaaaaa aaaaaaaaag atgcaatcaa aggggctgtt ggccagcaat ggcagcagca
gcggcgggca gtctgcccaa gtgtcttagg aaccaaaagc aaataaaagt gtttccatat
atgccaccag ccaagtggcc atcctaattc agaaagaagc tagcctttga gtgtctgtca
tggtgcatcc gtttcagtat tatttcctaa aatgagaagc ccctgtgtca acaagatcca
ggggctggag cccaatgcca agcctgtgtt gtccccagcg accctgcagc tgctcgctct
gatgtaccct gtgccattca aggagatgtg gtccaggaaa gtgagcctca tggttttcag
agaagtcatt gttctgttta cattttcata aaacctgttt aaaatagctc cccgtctcag
gctttcagca gtaacagtga gctgactggc aagttcgatg ttagctcccg ggacactcag
cagcgatggt gagcattttg gtttccttaa ggcccagcaa gacttccagg gacatctctg
gtgaagccag aatggagaca cccgtgacct caggctgaaa gtcactcgac attggtctct
tgtgttgata gggaaggaaa tcaggcattc ctatttcttt aaataacaaa accactaatt
gccactcaat gctggaatat tttgggtcac ctaatcatag atttctcagg gcatcaatac
tcaaatatag gctgattatg ccccagttca aatgggaact attaacagag tgcatttctt
gcttgctggg tttcaacaga catcagccaa aagaacaaaa gagatgtcag gacagattcc
aggagtgtcg gagcacatgt gtggcacccg ctccctctgg cagcgaatgt aggaagtcgc
caaatttacc cactcttcaa caagtcattg tttaaacacg gtttttcatt ttctcaactt
ttaatagcaa aaagtgccaa agtcctcaga gacctaacag ccttggtcta ccgtgctgac
cagggtgaag gcacggcgag ggactcctcc cagacgtgcc tcttgtgtgc cagctggctg
tggctcggga gcagacgcag gcctctccat tgtccagggg agcctggcgg cgcatccctc
ctctcccacc tcctggcact tccagctggg tgtcccacat gttggattcc gtccccacca
cacttccaga gaccggagaa ctgtgcaggg cctaaggccg tttggatgaa ttgtcaaaac
aagatgcttc cagttacagc ggcaggagcg ggactgggag cacgggctga cggctgctgg
tgcctttctt cccacctcgc ttgcctgttt ccgcttgacc cttcctccag ctccgatgag
aagagtataa agcatcttcc taacgggtgt gtttgctata cgaacataat ggacgtgaag
tggggcagaa acccagaact cagcattcaa ggatgcccag gagagctgtc cctgttttaa
agagctgtgt tttgttttgt ttcgcattta gagagcagac aaggcaccct tctgctgcgc
tgatacgttt cttacactgg gccattttag acccccaggg aaacagcctt cctggagcgt
tgtctggagg ttccagggac agggcagcct cccagagccg agcaagagct caaggtacaa
atgagagatt tgctataccg tgagaagtca acaacttagc caccacttcc ccgcaatgga
ccatgtaaca aatacctcag caggccctgc aaaaggccat gctagagctg aggcgcacag
cctgtggcct ctgtagttag ggcaggtggg atggagactc cttgagtgca cacacctgag
cctgcccaca cacaggggag cagcatctcg tatgacgtct ggaaggaact tcggttgtgt
aaagggagcc ttgaagatac gtgcaaaagg tgctacccca atttggtgaa actgacattg
ggcacgtctt gggcttagga gaagcggccg atggtcccgg cctgcagtga caaacccccc
tccccgcacc gcccccagca ccccctctcc tcttcacctc ttcctgctgg ccacgaggaa
gccacttcct cagagagacc ctaccagatg cggatggaaa cagatgcacc aaagcaagcc
ctgatgaaac cgcgacttcc taaggtctgt ctcctctgaa cttgcacctg ggcctctctg
tgtttggttc caagcacttc ccacctcaaa ctcccatttt caaaccactg tatctctgcg
cacatctgct acttaccagc cgcatacatg atggagggtt ttttggtcct gatccagtgg
ccacacctgt ctttgaaatg tctcactgaa ctccagtttt aaaatagatt cattgcttca
acacagcaag cccaatgcac ccagctaaga ctggcttgac cgacagcctg gcctttggtg
gggggcttcc tggggcctgg ggaaagctgg ccaccttcaa cagctggtac ctcttcaaca
gtgtggcctt tcaaaatgca gatgccacca ggagaacatg cccacagctc accacctatg
gatgccatgg ctctgggcag ctttcaaagc aggttcctgt ggtctcctca gctgtttgag
ggggtaacag caaatcagcc tccattttaa aatgaaaaca ccagcctcca gatgtagggc
ctgctgggtg ttgctagccg ctggtcccca ggcacggtgc actttctcca cctcctgcag
cctccctgtt gtttctagac tcttgcacct ggtgagtgca aggataggtg acccaggggc
ctgcagcctt gtcctcagct cccatctcct ggactgccag cctcaccctc tgcagttagc
atggttggcc tgatgcaggg atcccgaggg attacttttt agaccttctt tcacattcag
aaaagtagta tagattcagg agaggcaaga aaattatgct gtccatagaa gtcacccatg
aagactgatg ccaccacctg aaggctcatg attgttaaaa atgtccacgg gaacctctcg
tccacaggag gtttgtctca acacttccca tttttacggc attggcattg ccaagcatgg
ggaagtatct gctcttctca tgttaaaagt ggcccagctt ttcttaactc agtccaagct
gacttgttta gctgcactgg aatttcttac caaccaaata tttgcatcga gcaaaggggg
ctgtgtgcac ctccctaatg gcagcgatga tggctgctgt cattcaagcc catcttcaga
cgtcacagtc tggaagtgaa atgtccacaa acatctgtgg cagaaaaggc tatacggacc
acccagttgt gctgcagctt tacagagcaa ggaagggttg tggcaaataa atgattaacc
tgcctcgact gtgctgaggg caacaaaggc catctcacca aaggattatt cgatgccatt
aaatcatccc gtgaccttcc tgcttccgag tccatggcct ttgcccaggg catgtactcc
cctgagaggc cttctgccta gaaagatcta tgactgggtt ccaaagttga ggcctaggtt
tttgctggga tttagatatt ttcaggcacc attttgacag cattcaggaa aacggttatt
gaccccatag actagggtaa gaataaaggc aataaatttg gtctgactca gaatatagga
gatccatata tttctctgga aaccacagtg tacactaaaa tgtgaaattg aaggttttgt
taaaaagaaa aagataatga gcttcatgct ttgtttaatt acataatgat ttccattacg
ctatttctgt gaaatgcagc aggttcttaa acgttatttc agtggcatgg gctggaagct
tatcacaaaa agccatgtgt gtggccttat cagaacagaa agagacaggc tggtgcccaa
ggctgctgcc tgctccacct tttgccagct ctggacatct gaggacgtcc cggcagatct
ggaatggggc cctcaactga ccatttgctt ctcagaattt cagtttgaga catgagaggt
ataatcagtt acttttctcc ccccagagaa acccttttgt gaggggagag gagctatggt
atgtggttca gctgaaacac atacaactgc atccttttgg agtcctttgc caacaaaaac
agaccaacag accagatggt gtccatgttc aatatcatgt cttgatggac gcagctgatg
acctcaaata cttgagtggt ctcatggctg ttagatggat tatttgaaaa aaaaaaaaaa
aaaagagaga aaaaataatt gatttttaca tcagagatag caaactaaga cctggggagg
ggggtcagct tttattttat tttatttttt ttaagtttgc tagttgggtc aaatgtgagg
aggagggagt ctacctgcca cctcttctct tgcccctctt ctgcccacac atccagcatc
caaaatccat tcatttaatg aattgataaa gtgccgtgca aactggtgca caaacaggcc
cccagtccac gcagcctggc tcctaggaaa agtggtgacc gggcgtgggg gggcatgccg
cagccctggg acacagtcgg gcaccttccc cggaccccca ggccttggct gtgcctcaag
tcagagaggg tcagccttca ggccccggag acgagtgact ggccgatcat ttcacaataa
aatcactcac ttttggcaac ttcacttttt ttaaggcaca gtcagttcct tttctcatgt
acctcacaaa agatgaagac catgtagtac tctttttggt aaagttacag tgttcatgtt
aaatatcact tttttctaca ttgtgtggta aaaagaacta cgttaatagc tatatcttaa
atactgtgat ttgacttttt gaaaaatatc ctaatacaaa tattttacta acttacaatc
actcatttaa taagaaacat ttggattctt ttgaaatcag tgttaattga ctcatattct
taaaagcctg gctcttgacc ctattggaaa cacaaaggaa gctgaaatca aacatctaaa
atacactgcg tacacgtgtg cgtgcacaca cacacacaca cacacacaca cacagctctt
catttctcct gagccatgca gaatttactt tcaatgtgga aatctgttcc ctttaccaca
ctgtatatgc acagagcaca agagaggcta tctctagtca cttccaccag cgaggcctta
gactccgtat tagaggccac cgatttcata caacagtgtt tcgctaaaga cccttcacta
ttcttgttta gtaaatagct gtctgctctt cagggaactg ttacctatgg gttattacca
aagaacgctg gcaattggaa atgtcctgat ggaaattctt tgcacgtgcc ggttctctgg
catcctccag gtggcccaac ccaaagcaga aagcagaaac cacagacccc gtgagtctcc
ccataccttg tttccaataa cttggcaaaa cttcttggtg catattggtt acaccctctg
ggattcataa tgccattagg ctaaaaccct aagagagagg gttgacagaa acacacgcga
gaatgaggca gatcccagag caaggactgg gcccagactc tccacatgtg ctctactagt
gagtgcctta tactctcagt attttggggc ttacagcttc ttatttgtgc taaaaaggtg
cagttccaaa gtaggaactg ccacacaggc cccagcatcc tctctccaac ttcatacctc
tctcctggtg gggggagcgg gcatccagga cctccggaat caaggatgtg cagagaagag
cgaaagtaat ttttctagtc acatgaactg attggttcca ggcaattaga aaatggctat
aaaataacct taattttaaa aaaaaatctt gggtcttcgt tttcctatta ggagactgaa
ctgaccacat gtattgattt atatcctgaa tatatgggaa cttctgtgtt tgggatgtcc
tactgtaaga ctgatgaatg tacagagtta atttcagggt acagttttgc cttaatggtt
ttaaaaaata aactattttt taaaatttt
PPARA登记号NP_005027(SEQ ID NO：__)
MVDTESPLCP LSPLEAGDLE SPLSEEFLQE MGNIQEISQS IGEDSSGSFG FTEYQYLGSC
PGSDGSVITD TLSPASSPSS VTYPVVPGSV DESPSGALNI ECRICGDKAS GYHYGVHACE
GCKGFFRRTI RLKLVYDKCD RSCKIQKKNR NKCQYCRFHK CLSVGMSHNA IRFGRMPRSE
KAKLKAEILT CEHDIEDSET ADLKSLAKR IYEAYLKNFNM NKVKARVILS GKASNNPPFV
IHDMETLCMA EKTLVAKLVA NGIQNKEAEV RIFHCCQCTS VETVTELTEF AKAIPGFANL
DLNDQVTLLK YGVYEAIFAM LSSVMNKDGM LVAYGNGFIT REFLKSLRKP FCDIMEPKFD
FAMKFNALEL DDSDISLFVA AIICCGDRPG LLNVGHIEKM QEGIVHVLRL HLQSNHPDDI
flfpkllqkm adlrqlvteh aqlvqiikkt esdaalhpll qeiyrdmy
PPARG登记号NM_015869(SEQ ID NO：__)
actgatgtct tgactcatgg gtgtattcac aaattctgtt acttcaagtc tttttctttt
aacggattga tcttttgcta gatagagaca aaatatcagt gtgaattaca gcaaacccct
attccatgct gttatgggtg aaactctggg agattctcct attgacccag aaagcgattc
cttcactgat acactgtctg caaacatatc acaagaaatg accatggttg acacagagat
gccattctgg cccaccaact ttgggatcag ctccgtggat ctctccgtaa tggaagacca
ctcccactcc tttgatatca agcccttcac tactgttgac ttctccagca tttctactcc
acattacgaa gacattccat tcacaagaac agatccagtg gttgcagatt acaagtatga
cctgaaactt caagagtacc aaagtgcaat caaagtggag cctgcatctc caccttatta
ttctgagaag actcagctct acaataagcc tcatgaagag ccttccaact ccctcatggc
aattgaatgt cgtgtctgtg gagataaagc ttctggattt cactatggag ttcatgcttg
tgaaggatgc aagggtttct tccggagaac aatcagattg aagcttatct atgacagatg
tgatcttaac tgtcggatcc acaaaaaaag tagaaataaa tgtcagtact gtcggtttca
gaaatgcctt gcagtgggga tgtctcataa tgccatcagg tttgggcgga tgccacaggc
cgagaaggag aagctgttgg cggagatctc cagtgatatc gaccagctga atccagagtc
cgctgacctc cgggccctgg caaaacattt gtatgactca tacataaagt ccttcccgct
gaccaaagca aaggcgaggg cgatcttgac aggaaagaca acagacaaat caccattcgt
tatctatgac atgaattcct taatgatggg agaagataaa atcaagttca aacacatcac
ccccctgcag gagcagagca aagaggtggc catccgcatc tttcagggct gccagtttcg
ctccgtggag gctgtgcagg agatcacaga gtatgccaaa agcattcctg gttttgtaaa
tcttgacttg aacgaccaag taactctcct caaatatgga gtccacgaga tcatttacac
aatgctggcc tccttgatga ataaagatgg ggttctcata tccgagggcc aaggcttcat
gacaagggag tttctaaaga gcctgcgaaa gccttttggt gactttatgg agcccaagtt
tgagtttgct gtgaagttca atgcactgga attagatgac agcgacttgg caatatttat
tgctgtcatt attctcagtg gagaccgccc aggtttgctg aatgtgaagc ccattgaaga
cattcaagac aacctgctac aagccctgga gctccagctg aagctgaacc accctgagtc
ctcacagctg tttgccaagc tgctccagaa aatgacagac ctcagacaga ttgtcacgga
acacgtgcag ctactgcagg tgatcaagaa gacggagaca gacatgagtc ttcacccgct
cctgcaggag atctacaagg acttgtacta gcagagagtc ctgagccact gccaacattt
cccttcttcc agttgcacta ttctgaggga aaatctgaca cctaagaaat ttactgtgaa
aaagcatttt aaaaagaaaa ggttttagaa tatgatctat tttatgcata ttgtttataa
agacacattt acaatttact tttaatatta aaaattacca tattatgaaa aaaaaaaaaa
aaa
PPARG登记号NP_056953(SEQ ID NO：__)
MGETLGDSPI DPESDSFTDT LSANISQEMT MVDTEMPFWP TNFGISSVDL SVMEDHSHSF
DIKPFTTVDF SSISTPHYED IPFTRTDPVV ADYKYDLKLQ EYQSAIKVEP ASPPYYSEKT
QLYNKPHEEP SNSLMAIECR VCGDKASGFH YGVHACEGCK GFFRRTIRLK LIYDRCDLNC
RIHKKSRNKC QYCRFQKCLA VGMSHNAIRF GRMPQAEKEK LLAEISSDID QLNPESADLR
ALAKHLYDSY IKSFPLTKAK ARAILTGKTT DKSPFVIYDM NSLMMGEDKI KFKHITPLQE
QSKEVAIRIF QGCQFRSVEA VQEITEYAKS IPGFVNLDLN DQVTLLKYGV HEIIYTMLAS
LMNKDGVLIS EGQGFMTREF LKSLRKPFGD FMEPKFEFAV KFNALELDDS DLAIFIAVII
LSGDRPGLLN VKPIEDIQDN LLQALELQLK LNHPESSQLF AKLLQKMTDL RQIVTEHVQL
LQVIKKTETD MSLHPLLQEI YKDLY
PPARD登记号NM_006238(SEQ ID NO：__)
gcggagcgtg tgacgctgcg gccgccgcgg acctggggat taatgggaaa agttttggca
ggagcgggag aattctgcgg agcctgcggg acggcggcgg tggcgccgta ggcagccggg
acagtgttgt acagtgtttt gggcatgcac gtgatactca cacagtggct tctgctcacc
aacagatgaa gacagatgca ccaacgaggc tgatgggaac caccctgtag aggtccatct
gcgttcagac ccagacgatg ccagagctat gactgggcct gcaggtgtgg cgccgagggg
agatcagcca tggagcagcc acaggaggaa gcccctgagg tccgggaaga ggaggagaaa
gaggaagtgg cagaggcaga aggagcccca gagctcaatg ggggaccaca gcatgcactt
ccttccagca gctacacaga cctctcccgg agctcctcgc caccctcact gctggaccaa
ctgcagatgg gctgtgacgg ggcctcatgc ggcagcctca acatggagtg ccgggtgtgc
ggggacaagg catcgggctt ccactacggt gttcatgcat gtgaggggtg caagggcttc
ttccgtcgta cgatccgcat gaagctggag tacgagaagt gtgagcgcag ctgcaagatt
cagaagaaga accgcaacaa gtgccagtac tgccgcttcc agaagtgcct ggcactgggc
atgtcacaca acgctatccg ttttggtcgg atgccggagg ctgagaagag gaagctggtg
gcagggctga ctgcaaacga ggggagccag tacaacccac aggtggccga cctgaaggcc
ttctccaagc acatctacaa tgcctacctg aaaaacttca acatgaccaa aaagaaggcc
cgcagcatcc tcaccggcaa agccagccac acggcgccct ttgtgatcca cgacatcgag
acattgtggc aggcagagaa ggggctggtg tggaagcagt tggtgaatgg cctgcctccc
tacaaggaga tcagcgtgca cgtcttctac cgctgccagt gcaccacagt ggagaccgtg
cgggagctca ctgagttcgc caagagcatc cccagcttca gcagcctctt cctcaacgac
caggttaccc ttctcaagta tggcgtgcac gaggccatct tcgccatgct ggcctctatc
gtcaacaagg acgggctgct ggtagccaac ggcagtggct ttgtcacccg tgagttcctg
cgcagcctcc gcaaaccctt cagtgatatc attgagccta agtttgaatt tgctgtcaag
ttcaacgccc tggaacttga tgacagtgac ctggccctat tcattgcggc catcattctg
tgtggagacc ggccaggcct catgaacgtt ccacgggtgg aggctatcca ggacaccatc
ctgcgtgccc tcgaattcca cctgcaggcc aaccaccctg atgcccagta cctcttcccc
aagctgctgc agaagatggc tgacctgcgg caactggtca ccgagcacgc ccagatgatg
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aaggacatgt actaacggcg gcacccaggc ctccctgcag actccaatgg ggccagcact
ggaggggccc acccacatga cttttccatt gaccagccct tgagcacccg gcctggagca
gcagagtccc acgatcgccc tcagacacat gacacccacg gcctctggct ccctgtgccc
tctctcccgc ttcctccagc cagctctctt cctgtctttg ttgtctccct ctttctcagt
tcctctttct tttctaattc ctgttgctct gtttcttcct ttctgtaggt ttctctcttc
ccttctccct tgccctccct ttctctctcc accccccacg tctgtcctcc tttcttattc
tgtgagatgt tttgtattat ttcaccagca gcatagaaca ggacctctgc ttttgcacac
cttttcccca ggagcagaag agagtggggc ctgccctctg ccccatcatt gcacctgcag
gcttaggtcc tcacttctgt ctcctgtctt cagagcaaaa gacttgagcc atccaaagaa
acactaagct ctctgggcct gggttccagg gaaggctaag catggcctgg actgactgca
gccccctata gtcatggggt ccctgctgca aaggacagtg ggcaggaggc cccaggctga
gagccagatg cctccccaag actgtcattg cccctccgat gctgaggcca cccactgacc
caactgatcc tgctccagca gcacacctca gccccactga cacccagtgt ccttccatct
tcacactggt ttgccaggcc aatgttgctg atggccccct gcactggccg ctggacggca
ctctcccagc ttggaagtag gcagggttcc ctccaggtgg gcccccacct cactgaagag
gagcaagtct caagagaagg aggggggatt ggtggttgga ggaagcagca cacccaattc
tgcccctagg actcggggtc tgagtcctgg ggtcaggcca gggagagctc ggggcaggcc
ttccgccagc actcccactg cccccctgcc cagtagcagc cgcccacatt gtgtcagcat
ccagggccag ggcctggcct cacatccccc tgctcctttc tctagctggc tccacgggag
ttcaggcccc actccccctg aagctgcccc tccagcacac acacataagc actgaaatca
ctttacctgc aggctccatg cacctccctt ccctccctga ggcaggtgag aacccagaga
gaggggcctg caggtgagca ggcagggctg ggccaggtct ccggggaggc aggggtcctg
caggtcctgg tgggtcagcc cagcacctgc tcccagtggg agcttcccgg gataaactga
gcctgttcat tctgatgtcc atttgtccca atagctctac tgccctcccc ttccccttta
ctcagcccag ctggccacct agaagtctcc ctgcacagcc tctagtgtcc ggggaccttg
tgggaccagt cccacaccgc tggtccctgc cctcccctgc tcccaggttg aggtgcgctc
acctcagagc agggccaaag cacagctggg catgccatgt ctgagcggcg cagagccctc
caggcctgca ggggcaaggg gctggctgga gtctcagagc acagaggtag gagaactggg
gttcaagccc aggcttcctg ggtcctgcct ggtcctccct cccaaggagc cattctgtgt
gtgactctgg gtggaagtgc ccagcccctg cccctacggg cgctgcagcc tcccttccat
gccccaggat cactctctgc tggcaggatt cttcccgctc cccacctacc cagctgatgg
gggttggggt gcttcctttc aggccaaggc tatgaaggga cagctgctgg gacccacctc
cccctccccg gccacatgcc gcgtccctgc cccgacccgg gtctggtgct gaggatacag
ctcttctcag tgtctgaaca atctccaaaa ttgaaatgta tatttttgct aggagcccca
gcttcctgtg tttttaatat aaatagtgta cacagactga cgaaacttta aataaatggg
aattaaatat ttaa
PPARD登记号NP_006229(SEQ ID NO：__)
meqpqeeape vreeeekeev aeaegapeln ggpqhalpss sytdlsrsss ppslldqlqm
gcdgascgsl nmecrvcgdk asgfhygvha cegckgffrr tirmkleyek cersckiqkk
nrnkcqycrf qkclalgmsh nairfgrmpe aekrklvagl tanegsqynp qvadlkafsk
hiynaylknf nmtkkkarsi ltgkashtap fvihdietlw qaekglvwkq lvnglppyke
isvhvfyrcq cttvetvrel tefaksipsf sslflndqvt llkygvheai famlasivnk
dgllvangsg fvtreflrsl rkpfsdiiep kfefavkfna lelddsdlal fiaaiilcgd
rpglmnvprv eaiqdtilra lefhlqanhp daqylfpkll qkmadlrqlv tehaqmmqri
kktetetslh pllqeiykdm y

Claims (76)

1.一种化合物，其具有化学结构：
Figure A20068004005300021
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X选自-C(O)OR16、-C(O)NR17R18和羧酸等排物；
W选自共价键、-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-；
R1和R2独立地选自氢、卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-SR9和-OR9，其中所述低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R3选自-[(CR4R5)m-(Y)p]r-R10和-[(CR4RV(Y)P]1-Ar1-M-Ar2；
L选自-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR52-、-NR52C(Z)-、-NR52S(O)2-、-S(O)2NR52-、-NR52C(Z)NR52-和-NR52S(O)2NR52-；
Y选自-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR54-、-NR54C(Z)-、-NR54S(O)2-、-S(O)2NR54-、-NR54C(Z)NR54-和-NR54S(O)2NR54-；
Ar1选自任选取代的亚芳基和任选取代的杂亚芳基；
M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-和-S(O)n-；
Ar2选自任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在各种情况下，R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
一个R4或R5选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
相同或不同碳上的R4和R5中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R6和R7独立地选自氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7中一个选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且R6和R7中另一个是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7结合形成5-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R9独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R9是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、C3-6炔基--然而条件是，当R9是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基--然而条件是，与-OR9的O或-SR9的S结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R10选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
在各种情况下，R51和R52独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是，与-NR51-或-NR52-的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R53独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R53是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-NR53-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R53是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-NR53-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(Z)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)2R13、-C(Z)R13和-C(Z)OR15，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR53-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R54独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R54是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-NR54-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R54是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-NR54-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR54-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R11和R12独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、C3-6炔基--然条件是，当R11和/或R12是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
在各种情况下，R13独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R13是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、C3-6炔基--然而条件是，当R13是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R15独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R15是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到(O)R15的O上、C3-6炔基--然而条件是，当R15是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到(O)R15的O上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何OR15的O结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
R16选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R16是低碳烷基时，与OR16的O结合的烷基碳上的任意取代基是氟；
R17和R18独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R17和/或R18是低碳烷基时，与NR17R18的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟；或
R17和R18与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R19和R20独立地选自氢、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R19和R20结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R21、R22和R23独立地选自氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与OR21、SR21、NR21、NR22或NR23中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S、S(O)、S(O)2或C(Z)结合的R21不是氢；或
R22和R23与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
Z是O或S；
m是1、2、3或4；
n是1或2；
p是0或1，然而，条件是当p是1、m是1并且L是-O-、-S-、-NR52-、-C(Z)NR52-、-S(O)2NR52-、-NR52C(Z)NR52-或-NR52S(O)2NR52-时，那么Y不是-O-、-S-、-NR53-、-NR54C(Z)-、-NR54S(O)2-、-NR54C(Z)NR54-或-NR54S(O)2NR54-；和
r是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L是-S(O)2-并且R3是R10，其中R10是任选取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R10是苯基，所述苯基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中L是-O-并且R3是R10，其中R10是任选取代的苯基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R10是苯基，所述苯基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代的低碳烷氧基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R1和R2中至少一个是-OR9。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1和R2中一个是-OR9并且R1和R2中另一个是氢或卤。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2是-OR9并且R1是氢。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中X是-C(O)OR16。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R16是H。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中W是-(CR4R5)1-3-。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中W是-CH2-或-CH2CH2-。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、-OH、低碳烷氧基和低碳烷基硫代。
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有化学结构：
Figure A20068004005300091
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X选自-C(O)OR16、-C(O)NR17R18和羧酸等排物；
W选自共价键、-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-；
Y选自-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR54-、-NR54C(Z)-、-NR54S(O)2-、-S(O)2NR54-、-NR54C(Z)NR54-和-NR54S(O)2NR54-；
M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-和-S(O)n-；
Ar1a选自亚芳基和杂亚芳基；
Ar2a选自芳基和杂芳基；
R1和R2独立地选自氢、卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-SR9和-OR9，其中所述低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
一个R4或R5选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
相同或不同碳上的R4和R5中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R6和R7独立地选自氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7中一个选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且R6和R7中另一个是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7结合形成5-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R9独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R9是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、C3-6炔基--然而条件是，当R9是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基--然而条件是，与-OR9的O或-SR9的S结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基任选地用一个或多个取代基取代--所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R51选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是，与-NR51-的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R53独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R53是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-NR53-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R53是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-NR53-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(Z)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)2R13、-C(Z)R13和-C(Z)OR15，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR53-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R54独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R54是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-NR54-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R54是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-NR54-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR54-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R11和R12独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代且所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
在各种情况下，R13独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R13是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、C3-6炔基--然而条件是，当R13是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R15独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然然而条件是，当R15是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到(O)R15的O上、C3-6炔基--然而条件是，当R15是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到(O)R15的O上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何OR15的O结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
R16选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R16是低碳烷基时，与OR16的O结合的烷基碳上的任意取代基是氟；
R17和R18独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R17和/或R18是低碳烷基时，与NR17R18的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟；或
R17和R18与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R19和R20独立地选自氢、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R19和R20结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R21、R22和R23独立地选自氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与OR21、SR21、NR21、NR22或NR23中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S、S(O)、S(O)2或C(Z)结合的R21不是氢；或
R22和R23与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
在各种情况下，R24独立地选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-NO2、-CN-OR26、-SR26、-OC(O)R26、-OC(S)R26、-C(O)R26、-C(S)R26、-C(O)OR26、-C(S)OR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)NR27R28、-C(S)NR27R28、-S(O)2NR27R28、-C(NH)NR27R28、-NR26C(O)R26、-NR26C(S)R26、-NR26S(O)2R26、NR26C(O)NR27R28、NR26C(S)NR27R28、-NR26S(O)2NR27R28和-NR27R28，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R25独立地选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-OR29、-SR29、-OC(O)R29、-OC(S)R29、-C(O)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(S)OR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-C(O)NR29R29、-C(S)NR29R29、-S(O)2NR29R29、-C(NH)NR30R31、-NR29C(O)R29、-NR29C(S)R29、-NR29S(O)2R29、-NR29C(O)NR29R29、-NR29C(S)NR29R29、-NR29S(O)2NR29R29和-NR29R29，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R32，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35和-R32，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35、-R33和-R34；
在各种情况下，R26、R27和R28独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是其没有烯碳结合到R24的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、C3-6炔基--然而条件是其没有炔碳结合到R24的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35，然而进一步的条件是与S、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2结合的R26不是氢，或
R27和R28与连接它们的氮结合形成环烷基氨基；
在各种情况下，R29、R30和R31独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是其没有烯碳结合到R25的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、C3-6炔基--然而条件是其没有炔碳结合到R25的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
R30和R31与连接它们的氮结合形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R32，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35和-R32，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、5-7元单环杂环烷基和5元或7元单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-OR36、-SR36、-NHR36、-NR37R38、-R33、-R34和-R35，然而进一步的条件是与S、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2结合的R29不是氢；
在各种情况下，R32独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R33、-R34和-R35；
在各种情况下，R33独立地是低碳链烯基，所述低碳链烯基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R34独立地是低碳炔基，所述低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R35独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38；
在各种情况下，R36、R37和R38独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基或-NR37R38是环烷基氨基，然而，条件是与OR36、SR36、NR36、NR37或NR38中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S结合的R36不是氢；
Z是O或S；
n是1或2；
u是0、1、2、3或4；
v是0、1、2、3、4或5；
p是1或2；和
t是0、1、2、3或4，然而条件是当t＝0时，那么p＝0。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R1和R2中至少一个是-OR9。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和R2中一个是-OR9并且R1和R2中另一个是氢或卤。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R2是-OR9并且R1是氢。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有化学结构：
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1和R2中至少一个是-OR9。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R1和R2中一个是-OR9并且R1和R2中另一个是氢或卤。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R2是-OR9并且R1是氢。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其中Ar1a是苯基并且M在S(O)2的对位结合到Ar1a。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中Ar2a是苯基。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中v是1并且R25在M的对位结合。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中M是共价键或-O-。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中X是C(O)OR16。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R16是H。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中W是-(CR4R5)1-3-。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中W是-CH2-或-CH2CH2-。
33.根据权利要求24所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在S(O)2的对位结合到Ar1a上，u是0，v是1，Ar2a是苯基，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R9是低碳烷基，M是-O-并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中R25在M的对位被结合到Ar2a上。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中R25在M的间位被结合到Ar2a上。
37.根据权利要求24所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在S(O)2的间位被结合到Ar1a上，u是0，v是1，Ar2a是苯基，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代用一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R9是低碳烷基并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R25在M的对位被结合到Ar2a上。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中R25在M的间位被结合到Ar2a上。
41.根据权利要求1所述的化合物，其具有化学结构：
Figure A20068004005300181
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X选自-C(O)OR16、-C(O)NR17R18和羧酸等排物；
W选自共价键、-NR51(CR4R5)1-2-、-O-(CR4R5)1-2-、-S-(CR4R5)1-2-、-(CR4R5)1-3-和-CR6＝CR7-；
Y选自-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-、-S(O)n-、-C(Z)NR54-、-NR54C(Z)-、-NR54S(O)2-、-S(O)2NR54-、-NR54C(Z)NR54-和-NR54S(O)2NR54-；
M选自共价键、-CR19R20-、-O-、-S-、-NR53-、-C(Z)-和-S(O)n-；
Ar1a选自亚芳基和杂亚芳基；
Ar2a选自芳基和杂芳基；
R1和R2独立地选自氢、卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-SR9和-OR9，其中所述低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
一个R4或R5选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
相同或不同碳上的R4和R5中任意两个结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，并且任意其它的R4和R5独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R6和R7独立地选自氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7中一个选自苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，并且R6和R7中另一个是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；或
R6和R7结合形成5-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中所述单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R9独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R9是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、C3-6炔基--然而条件是，当R9是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-OR9的O或-SR9的S上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基--然而条件是，与-OR9的O或-SR9的S结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳链烯基、氟取代的低碳链烯基、低碳炔基、氟取代的低碳炔基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R51选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是，与-NR51-的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R53独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R53是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-NR53-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R53是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-NR53-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(Z)NR11R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)2R13、-C(Z)R13和-C(Z)OR15，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR53-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R54独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R54是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-NR54-的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R54是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-NR54-的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-NR54-的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R11和R12独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、C3-6炔基--然而条件是，当R11和/或R12是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何-C(Z)NR11R12或-S(O)2NR11R12的N结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R11和R12与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
在各种情况下，R13独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R13是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、C3-6炔基--然而条件是，当R13是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到-C(Z)R13的C(Z)或-S(O)2R13的S(O)2上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
在各种情况下，R15独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是，当R15是C3-6链烯基时，其没有烯碳结合到(O)R15的O上、C3-6炔基--然而条件是，当R15是C3-6炔基时，其没有炔碳结合到(O)R15的O上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而，条件是与任何OR15的O结合的烷基、C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代基选自氟、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任意环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；
R16选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R16是低碳烷基时，与OR16的O结合的烷基碳上的任意取代基是氟；
R17和R18独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而，条件是当R17和/或R18是低碳烷基时，与NR17R18的N结合的烷基碳上的任意取代基是氟；或
R17和R18与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R19和R20独立地选自氢、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21、-NR22R23、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，并且其中任何环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR21、-SR21、-S(O)R21、-S(O)2R21、-C(Z)R21、-C(Z)OR21、-NR22R23、-C(Z)NR22R23、-S(O)2NR22R23、-C(NH)NR22R23、-NR21C(Z)R21、-NR21S(O)2R21、-NR21C(Z)NR22R23、-NR21S(O)2NR22R23、低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基任选取代基进一步任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR21、-SR21和-NR22R23；或
R19和R20结合形成3-7元单环环烷基或5-7元单环杂环烷基，其中单环环烷基或单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
在各种情况下，R21、R22和R23独立地选自氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而，条件是与OR21、SR21、NR21、NR22或NR23中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S、S(O)、S(O)2或C(Z)结合的R21不是氢；或
R22和R23与它们所连接的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
在各种情况下，R24独立地选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、-NO2、-CN-OR26、-SR26、-OC(O)R26、-OC(S)R26、-C(O)R26、-C(S)R26、-C(O)OR26、-C(S)OR26、-S(O)R26、-S(O)2R26、-C(O)NR27R28、-C(S)NR27R28、-S(O)2NR27R28、-C(NH)NR27R28、-NR26C(O)R26、-NR26C(S)R26、-NR26S(O)2R26、NR26C(O)NR27R28、NR26C(S)NR27R28、-NR26S(O)2NR27R28和-NR27R28，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R25独立地选自卤素、低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-OR29、-SR29、-OC(O)R29、-OC(S)R29、-C(O)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(S)OR29、-S(O)R29、-S(O)2R29、-C(O)NR29R29、-C(S)NR29R29、-S(O)2NR29R29、-C(NH)NR30R31、-NR29C(O)R29、-NR29C(S)R29、-NR29S(O)2R29、-NR29C(O)NR29R29、-NR29C(S)NR29R29、-NR29S(O)2NR29R29和-NR29R29，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R32，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35和-R32，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35、-R33和-R34；
在各种情况下，R26、R27和R28独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是其没有烯碳结合到R24的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、C3-6炔基--然而条件是其没有炔碳结合到R24的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35，然而进一步的条件是与S、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2结合的R26不是氢，或
R27和R28与连接它们的氮结合形成环烷基氨基；
在各种情况下，R29、R30和R31独立地选自氢、低碳烷基、C3-6链烯基--然而条件是其没有烯碳结合到R25的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、C3-6炔基--然而条件是其没有炔碳结合到R25的O、S、N、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2的任意一个上、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或
R30和R31与连接它们的氮结合形成5-7元单环杂环烷基或5元或7元单环含氮杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R32，并且其中低碳链烯基和低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R35和-R32，并且其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、5-7元单环杂环烷基和5元或7元单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-OR36、-SR36、-NHR36、-NR37R38、-R33、-R34和-R35，然而进一步的条件是与S、C(O)、C(S)、S(O)或S(O)2结合的R29不是氢；
在各种情况下，R32独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR36、-SR36、-NR37R38、-R33、-R34和-R35；
在各种情况下，R33独立地是低碳链烯基，所述低碳链烯基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R34独立地是低碳炔基，所述低碳炔基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36、-NR37R38和-R35；
在各种情况下，R35独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OR36、-SR36和-NR37R38；
在各种情况下，R36、R37和R38独立地是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基或-NR37R38是环烷基氨基，然而，条件是与OR36、SR36、NR36、NR37或NR38中任意一个的O、S或N相结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟，并且然而进一步的条件是与S结合的R36不是氢；
Z是O或S；
n是1或2；
u是0、1、2、3或4；
v是0、1、2、3、4或5；
p是0或1；和
s是0、1、2、3或4，然而条件是当s＝0时，那么p＝0并且当s是0、1、2、3或4并且p＝0时，那么Ar1a不是吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基或异噻唑基，并且当s＝0，p＝0并且Ar1a是苯基时，
Figure A20068004005300251
不是
Figure A20068004005300252
其中表示与O的连接点并且
Figure A20068004005300254
表示与Ar1a的连接点。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R1和R2中至少一个是-OR9。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R1和R2中一个是-OR9并且R1和R2中另一个是氢或卤。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R2是-OR9并且R1是氢。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。
46.根据权利要求41所述的化合物，其具有化学结构：
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R1和R2中至少一个是-OR9。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中R1和R2中一个是-OR9并且R1和R2中另一个是氢或卤。
49.根据权利要求48所述的化合物，其中R2是-OR9并且R1是氢。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、环烷基和氟取代的环烷基。
51.根据权利要求46-50中任一项所述的化合物，其中Ar1a是苯基并且M在S(O)2的对位结合到Ar1a。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中Ar2a是苯基。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中v是1并且R25在M的对位结合。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中M是共价键或-O-。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中X是C(O)OR16。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中R16是H。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中W是-(CR4R5)1-3-。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中W是-CH2-或-CH2CH2-。
59.根据权利要求50所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在-O-的对位被结合到Ar1a上，u是0，v是1，Ar2a是苯基，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代用一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R9是低碳烷基，M是-O-并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中R25在M的对位被结合到Ar2a上。
62.根据权利要求60所述的化合物，其中R25在M的间位被结合到Ar2a上。
63.根据权利要求50所述的化合物，其中R9是低碳烷基，所述低碳烷基用一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，Ar1a是苯基，M是共价键或-O-并且在-O-的间位被结合到Ar1a上，u是0，v是1，Ar2a是苯基，W是-CH2-，X是-COOH，并且R25选自卤素、低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代，其中低碳烷基、低碳烷氧基和低碳烷基硫代用一个或多个取代基任选地取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中R9是低碳烷基并且R25是任选地氟取代的低碳烷基或任选地氟取代的低碳烷氧基。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R25在M的对位被结合到Ar2a上。
66.根据权利要求64所述的化合物，其中R25在M的间位被结合到Ar2a上。
67.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
{3-丁氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-(2-甲氧基-乙氧基)-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-甲氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-苄氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-丁氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
{3-丙氧基-5-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸、
[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)苯基]-乙酸、
{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸甲酯、
{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸
[3-乙氧基-5-(4’-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)苯基]-乙酸、
3-{3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-丙酸、
3-{3-乙氧基-5-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-丙酸或
3-{3-丙氧基-5-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯磺酰基]-苯基}-丙酸。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
[3-丁氧基-5-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸、
[3-丁氧基-5-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸、
[3-丁氧基-5-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸或
[3-丁氧基-5-(3-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-乙酸。
69.组合物，包括：
药学上可接受的载体；和
根据权利要求1-68中任一项所述的化合物。
70.治疗遭受或有风险患PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的根据权利要求1-68中任一项所述的化合物或根据权利要求69所述的组合物。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述化合物被批准施用给人。
72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述疾病或病症是PPAR-介导的疾病或病症。
73.根据权利要求70-72中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症、低HDL、代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、糖尿病足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、***性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、***、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、牛皮癣、皮炎、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、血栓症、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、***机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性或炎症性疼痛、不育或癌症。
74.试剂盒，其包含根据权利要求69所述的药物组合物。
75.根据权利要求74所述的试剂盒，其进一步包括书面说明：所述组合物被批准施用给人。
76.根据权利要求75所述的试剂盒，其中所述组合物被批准用于医学适应症，所述适应症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症和高胆固醇血症、低HDL、代谢综合症、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经病糖尿病并发症、肾病糖尿病并发症、视网膜病糖尿病并发症、糖尿病足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样坏死、动脉硬化、中风、脑血管病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶性天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、类风湿关节炎、炎症性肠道综合征、克罗恩病、***性红斑性狼疮、干燥综合症、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、***、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、牛皮癣、皮炎、损伤创口愈合、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症、脊椎脊髓损伤、急性播散性脑脊髓炎、格-巴二氏综合征、血栓症、大肠或小肠梗阻、肾机能不全、***机能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、黄斑变性、病理性新血管化、HCV感染、HIV感染、幽门螺杆菌感染、神经性或炎症性疼痛、不育或癌症。
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