CN101289423A - 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉及其在制备抗疟疾药物中的应用 - Google Patents

7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉及其在制备抗疟疾药物中的应用 Download PDF

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刘昌辉
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Abstract

本发明提供了一种新的化合物，该化合物是磷酸哌喹在人体内的代谢产物之一，命名为为7－氯－4－(1－哌嗪基)喹啉，分子结构如式I所示。本发明化合物具有抑制疟原虫裂殖体发育和恶性疟原虫生长的作用，可用于制备抗疟疾的药物。

Description

7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉及其在制备抗疟疾药物中的应用
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种含喹啉环的新的化合物。
背景技术
喹啉(quinoline)是一种吡啶与苯并联的化合物，分子式为C9H7N，主要用于制备染料或作为医药中间体，其衍生物种类繁多，其中哌喹(Piperaquine)及其磷酸盐、氯喹(chlorquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)和伯氨喹(primaquine)是抗疟疾的常用药。
哌喹及其磷酸盐是目前较好的一种抗疟疾的药物，对于抗氯喹性恶性疟疾有根治作用，但作用缓慢。《Piperaquine bioanalysis，drug metabolism and pharmacokinetics》一文对哌喹在人体的药效动力学和药物代谢作了较深入的研究，发现哌喹在被人体吸收利用后有5种主要的代谢产物，其中两种代谢产物的分子结构中也含有喹啉环，如式1和式2所示，另外3种代谢产物的结构尚未明确，该文没有对这些化合物的化学性质、生物活性和用途作进一步的研究。
Figure A20081002886900031
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的化合物。
本发明所提供的化合物是7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，其分子式为C13H14N3Cl1，分子量为247.0867，分子结构如式I所示。该化合物常态下为黄色粉末，易溶于甲醇，能溶于乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷，但不溶于水。
Figure A20081002886900041
本发明所述的化合物是磷酸哌喹在人体内的代谢产物之一，是从服用过磷酸哌喹的健康人的尿液中分离出来的，具体步骤如下：
(1)收集服用过磷酸哌喹的健康人的尿液，浓缩，然后用3倍体积的体积比为15∶10∶1的二氯甲烷、***和异丙醇混合溶剂萃取，取水层；
(2)将步骤(1)所得水层用3倍体积的正丁醇萃取，分取水层和正丁醇层；
(3)取步骤(2)的水层或正丁醇层纯化；当取步骤(2)所得水层时，按以下步骤纯化：
①将所得水层浓缩，过AB大孔树脂，先用水洗脱，然后用5～30％乙醇梯度洗脱，收集10～30％乙醇的洗脱液；
②将步骤①所得的乙醇洗脱液浓缩，过ODS柱层析，先用水洗脱，然后用5％～30％甲醇梯度洗脱，收集、合并10～30％甲醇的洗脱液；
③将步骤②所得甲醇洗脱液浓缩，过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20，然后用250mL 30％甲醇洗脱，收集第150～250mL洗脱液；
④将步骤③所得洗脱液浓缩，过C18液相色谱柱，然后用含有0.1％CF3COOH的10％甲醇洗脱，收集洗脱液；
⑤将步骤④所得洗脱液减压干燥，结晶，得本发明化合物；
当取步骤(2)中的正丁醇层时，依次将所得正丁醇层按上述步骤①和②的方法经AB大孔树脂、ODS柱分离，所得洗脱液过葡聚糖凝胶Sephadex LH-20，然后用30％甲醇洗脱，收集全部洗脱液，最后过C18液相色谱柱，用含有0.1％CF3COOH的10％甲醇洗脱，收集洗脱液减压干燥，结晶。
本发明所述的化合物能抑制疟原虫生长及其裂殖体发育，具有较好的抗疟疾活性，可用于制备抗疟疾的药物。所述的药物是由7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉和药学上可接受的辅料组成。所述的药物可以是口服剂，其中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的重量百分比含量为20％～50％。
本发明所述的药物，抗疟疾的有效剂量按服用者的体重计算，口服给药时，7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的每天用量为19.8mg/kg～39.6mg/kg。
下面将通过体外实验和药效学试验来证明本发明化合物的技术效果。
一、体外实验
1、实验材料
疟原虫：FCC-1/HN株，引自广东省寄生虫病防治研究所。
磷酸哌喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
磷酸氯喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
本发明化合物：按实施例1方法制备。
2、实验方法和分组：
(1)磷酸哌喹处理组(PQP组)：磷酸哌喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L和0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸哌喹溶液20μL处理疟原虫。
(2)磷酸氯喹处理组(CQP组)：磷酸氯喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L和0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸氯喹溶液20μL处理疟原虫。
(3)本发明化合物处理组(M3组)：用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L和0.05μmol/L，分别用以上浓度的本发明化合物溶液20μL处理疟原虫。
(4)空白对照组(H2O组)：用与上述药物等量的水处理疟原虫。
(5)溶剂对照组(1％DMSO组)：用与上述药物等量的1％DMSO处理疟原虫。
3、实验结果
结果如表1所示，本发明化合物对疟原虫的裂殖体的发育具有明显的抑制作用，其效果与磷酸哌喹相当。
表1本发明化合物对疟原虫裂殖体发育的影响
Figure A20081002886900051
注：“-”代表是片中疟原虫的裂殖体的发育受到抑制；“+”代表是片中存在疟原虫的裂殖体或裂殖体发育***。
二、药效学实验
1、材料和方法
(1)药物：本发明化合物按实施例1的方法制备，用水配成所需不同浓度的悬液，药物剂量按7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉计算。
(2)恶性疟原虫抑制试验
实验动物为昆明系小鼠，体重(20±2)g。将小鼠随机分为4组(10只/组)：本发明化合物低剂量组(M3低剂量组，90mg/kg)，本发明化合物中剂量组(M3中剂量组，180mg/kg)，本发明化合物高剂量组(M3高剂量组，360mg/kg)和阳性药对照组(PQP组，160mg/kg)。每鼠分别腹腔注射(ip)FCC-1/HN(恶性疟原虫，引自广东省寄生虫病防治研究所)的含虫血(红细胞5×106个)，感染次日后按组别灌胃(ig)给药。给药时间分别为0h(首次给药时间记为0h)，6h，24h，32h。末次给药的次日从小鼠尾部取血，制片染色镜检并计数，得出平均抑制率。
2、结果
表2本发明化合物口服给药对恶性疟原虫的抑制率
    组别     剂量     n     抑制率(％)
  M3低剂量组     90mg/kg     10     80.2
  M3中剂量组     180mg/kg     10     93.8
  M3高剂量组     360mg/kg     10     96.5
  PQP组     160mg/kg     10     94.0
本发明化合物中剂量口服给药的恶性疟原虫抑制率为93.8％，接近阳性对照药PQP的抑制率(94.0％)，可见本发明化合物口服用药对恶性疟原虫具有显著的抑制作用。
附图说明：
图1是本发明化合物的UV谱图。
图2是本发明化合物的MS谱图。
图3是本发明化合物的1H-NMR谱图。
图4是本发明化合物的1H-NMR谱图的局部放大图。
图5是本发明化合物的13C-NMR谱图。
图6是本发明化合物的13C-NMR谱图的局部放大图。
图7是本发明化合物的13C-NMR DEPT 135°和DEPT 90°局部图，其中DEPT135和DEPT90表示亚甲基的角度。
图8是本发明化合物的13C-NMR的DEPT135°局部图。
图9是本发明化合物的13C-NMR的DEPT135°局部图。
具体实施方式
例1
本发明化合物的制备：
1、实验前一周内未服用任何药物的45名健康受试者，年龄20-30岁，体重45-75kg，按0，6，24和32h连续四次服Artekin药片，每次两片，收集药后5天的尿液，共收尿液集尿液约155L，供分离分析使用。
2.人体尿液样品中代谢产物M1的分离纯化
方法一：(1)将所收集的尿液浓缩至4L，然后用3倍体积的体积比为15∶10∶1的二氯甲烷、***和异丙醇混合溶剂萃取，取水层；
(2)将步骤(1)所得水层用3倍体积的正丁醇萃取，分取水层和正丁醇层；
(3)将步骤(2)所得水层浓缩，过AB大孔树脂，先用水洗脱，然后用5～30％乙醇梯度洗脱，收集10～30％乙醇的洗脱液；
(4)将步骤(3)所得的乙醇洗脱液浓缩，过ODS柱层析，先用水洗脱，然后用5％～30％甲醇梯度洗脱，收集、合并10～30％甲醇的洗脱液；
(5)将步骤(4)所得甲醇洗脱液浓缩，过Sephadex LH-20，然后用250ml30％甲醇洗脱，收集第150～250mL洗脱液；
(6)将步骤(5)所得洗脱液浓缩，过C18液相色谱柱，然后用含有0.1％CF3COOH的10％甲醇洗脱，收集洗脱液；
(7)将步骤(6)所得洗脱液减压干燥，结晶，得黄色粉末3.3mg。
方法二：取方法一步骤(2)中的正丁醇层依次按方法一中步骤(3)和(4)的方法经AB大孔树脂、ODS柱分离，所得洗脱液过Sephadex LH-20，然后用30％甲醇洗脱，收集洗脱液，最后过C18液相色谱柱，用含有0.1％CF3COOH的10％甲醇洗脱，收集洗脱液减压干燥，结晶，得黄色粉末6.8mg。
将方法一和方法二所得全部黄色粉末混合，用以下方法进行检测鉴定：
1、UV谱分析
用甲醇-水溶解，然后用PDA-100二极管阵列检测器(DAD)扫描。结果如图1所示，所测样品在240nm、226.2nm、347nm处有紫外吸收，UV图谱上三线归一，表示样品纯度在98％以上，可见步骤(7)和步骤(8)所得黄色粉末都是同一种化合物。
2、HR-FTEI-MS谱分析
用美国Thermo质谱仪(型号：MAT95XP，分辨率＞2000)采用电离方法分析：EI源；孔口温度：250℃；进样温度：350℃；气体：氮气；电子攻击源：70eV；扫描范围：m/z 50-600。所述的化合物的MS谱图如图2所示，通过Thermo质谱仪自带的软件分析确定该化合物的分子量为247.0867，分子式为C13H14N3Cl1，如表3和表4所示。
表3
  m/z   Intensity Relative(％)   相对丰度(％)
  29   850506.0   0.58
  30   1556216.0   1.06
  42   3367905.0   2.29
  43   1246176.0   0.85
  44   744972.0   0.51
  51   986680.0   0.67
  54   1212022.0   0.82
  55   485688.0   0.33
  56   14525184.0   9.88
  57   6850820.0   4.66
  58   802351.0   0.55
  63   819374.0   0.56
  65   436323.0   0.30
  68   739107.0   0.50
  69   794151.0   0.54
  70   527097.0   0.36
  71   805594.0   0.55
73 685220.0 0.47
  74   2764386.0   1.88
  75   3855226.0   2.62
  76   1183601.0   0.81
  77   1905986.0   1.30
  78   555152.0   0.38
  81   403170.0   0.27
  83   631149.0   0.43
  84   578374.0   0.39
  85   1081572.0   0.74
  87   548505.0   0.37
  88   629680.0   0.43
  89   806998.0   0.55
  91   1030120.0   0.70
  97   452200.0   0.31
  98   1039169.0   0.71
  99   11081984.0   7.54
  100   3959967.0   2.69
  101   4735081.0   3.22
  102   1695158.0   1.15
  105   938426.0   0.64
  106   965753.0   0.66
  109   527259.0   0.36
  109   413676.0   0.28
  111   528014.0   0.36
  113   741821.0   0.50
  114   1568341.0   1.07
  115   1077889.0   0.73
  116   438577.0   0.30
  123   1425264.0   0.97
  124   663137.0   0.45
  125   832907.0   0.57
  126   3984597.0   2.71
  127   6923159.0   4.71
  128   11294976.0   7.68
  129   2396789.0   1.63
  135   5752353.0   3.91
  136   1870155.0   1.27
  137   1759353.0   1.20
  138   686756.0   0.47
  140   1212239.0   0.82
  141   1579179.0   1.07
  142   1037017.0   0.71
  149   2144973.0   1.46
  150   974353.0   0.66
  151   839484.0   0.57
  152   626747.0   0.43
  153   142491.0   0.97
  155   30900480.0   21.02
  156   6992748.0   4.76
  157   874197.0   0.59
  161   838938.0   0.57
  162   12344064.0   8.40
  163   7002216.0   4.76
  164   6819153.0   4.64
  165   2214965.0   1.51
  166   1922054.0   1.31
  167   2111283.0   1.44
  169   40449536.0   27.5
  170   57763072.0   39.29
  171   6463566.0   4.40
  172   406889.0   0.28
  176   5484889.0   3.73
  177   1658474.0   1.13
  178   2844782.0   1.93
  179   1096882.0   0.75
  180   815578.0   0.55
  181   2118393.0   1.44
  182   2704924.0   1.84
  183   958128.0   0.65
  188   516414.0   0.35
  189   9633536.0   6.55
  190   7720808.0   5.25
  191   13042688.0   8.87
  192   8794112.0   5.98
  193   3575321.0   2.43
  194   2074433.0   1.41
  195   449700.0   0.31
  201   940994.0   0.64
  202   1193546.0   0.81
  203   5028390.0   3.42
  203   2952407.0   2.01
  205   147028736.0   100.00
  206   19550720.0   13.30
  207   40022272.0   27.22
  208   4858820.0   3.30
  209   436313.0   0.30
  210   472449.0   0.32
  211   686126.0   0.47
  212   838702.0   0.57
  215   419156.0   0.29
  217   1284799.0   0.87
  218   490615.0   0.33
  219   430571.0   0.29
  232   1937936.0   1.32
  234   563948.0   0.38
  244   592849.0   0.40
  245   1491102.0   1.01
  245   450927.0   0.31
  247   44903424.0   30.54
  248   8126167.0   5.53
  249   12742656.0   8.67
  250   1935865.0   1.32
表4
  Mass   RelativeIntensity   TheoreticalMass   Delta[ppm]   Delta[mmu]   RDB   Composition
  247.0867   100.0   247.0871   -1.5   -0.4   8.0   C13H14N2C11
  247.0852   5.9   1.5   13.0   C14H9N5
  247.0889   -8.9   -2.2   3.0   C12H19N1Cl2
  247.0763   42.0   10.4   3.5   C11H17N2C12
  247.0978   -45.0   -11.1   12.5   C15H11N4
3、磁核共振分析
分析仪器为美国Bruker 500MHz核磁共振仪，型号：AV500；探头：5mm BBO BB-1H；脉冲：zg30(氢谱)和zgdc30(碳谱)；溶剂：DMSO；采样次数：8；采样数据点：32K；谱宽：10000Hz。
经核磁共振1H-NMR(MeOD，500MHz)分析，如图3～4所示，分析结果为：δ2.73(2H，t，H-1)，3.29(2H，t，H-2)，3.57(2H，t，H-2’，6’)，3.37(2H，t，H-3’，5’)，8.71(1H，d，J＝5.4Hz，H-2”)，7.16(1H，d，J＝5.4Hz，H-3”)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz，H-5”)，7.62(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.1Hz，H-6”)，8.00(1H，d，J＝2.1Hz，H-8”)。
经核磁共振13C-NMR(MeOD，500MHz)分析，如图5～9所示，分析结果为：δ30.9(C-1)，50.2(C-2)，176.6(C-3)，54.6(C-2’，6’)，52.5(C-3’，5’)，148.1(C-2”)，109.7(C-3”)，145.1(C-4”)，128.9(C-5”)，124.1(C-6”)，139.3(C-7”)，127.8(C-8”)，121.0(C-9”)，160.4(C-10”)。
例2
处方：例1所得化合物    70g    甘露醇                    48g
      微晶纤维素       32g    低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 8g
      微粉硅胶         1g     硬脂酸镁                  1g
制法：取微晶纤维素于80℃干燥4h，依次与L-HPC、甘露醇、例1所得化合物混合均匀后加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合，以适当压力直接压片，共制200片，每片中0.8g，含7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉350mg。
例3
处方：例1所得化合物 30g    淀粉                    56g
      微晶纤维素    54g    交联羧甲基纤维素钠(CCNa)4.5g
      微粉硅胶      4.5g   十二烷基硫酸钠          0.8g
制法：按处方称取药粉和各种辅料，以5％PVP-60％醇溶液为黏合剂，用流化床制粒，压片即得。共制400片，每片0.375克，含7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉75mg。
例4
处方：例1所得化合物 40g    淀粉                    30g
      微晶纤维素    54g    交联羧甲基纤维素钠(CCNa)4.5g
      微粉硅胶      4.5g   十二烷基硫酸钠          0.8g
制法：按处方称取药粉和各种辅料，以5％PVP-60％醇溶液为黏合剂，用流化床制粒，压片即得，共制400片，每片0.335克，含7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉100mg。

Claims (4)

1、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉，其分子结构如式I所示。
Figure A2008100288690002C1
2、7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉在制备抗疟疾药物中的应用。
3、一种抗疟疾药物，该药物由7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉和药学上可接受的辅料组成。
4、如权利要求3所述的药物，其特征在于该药物是口服剂，其中7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉的重量百分比含量为20％～50％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105330601A (zh) * 2015-11-03 2016-02-17 重庆康乐制药有限公司 一种哌喹衍生物的制备方法

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