CN101293871A - 7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉及其用途 - Google Patents

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刘昌辉
陈沛泉
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Abstract

本发明提供了一种新的化合物，该化合物是磷酸哌喹在人体内的代谢产物之一，其名称为7－氯－4－[4’－(7”－氯喹－4”－基)哌嗪－1’－基]喹啉，分子结构如式I所示。本发明化合物具有抑制疟原虫裂殖体发育和恶性疟原虫生长的作用，可用于制备抗疟疾的药物。

Description

7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉及其用途
技术领域
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种含喹啉环的新的化合物。
背景技术
喹啉(quinoline)是一种吡啶与苯并联的化合物，分子式为C9H7N，主要用于制备染料或作为医药中间体，其衍生物种类繁多，其中哌喹(Piperaquine)及其磷酸盐、氯喹(chlorquine)、奎宁(quinine)、甲氟喹(mefloquine)和伯氨喹(primaquine)是抗疟疾的常用药。
哌喹及其磷酸盐是目前较好的一种抗疟疾的药物，对于抗氯喹性恶性疟疾有根治作用，但作用缓慢。《Piperaquine bioanalysis，drug metabolism and pharmacokinetics》一文对哌喹在人体的药效动力学和药物代谢作了较深入的研究，发现哌喹在被人体吸收利用后有5种主要的代谢产物，其中两种代谢产物的分子结构中也含有喹啉环，如式1和式2所示，另外3种代谢产物的结构尚未明确，该文没有对这些化合物的化学性质、生物活性和用途作进一步的研究。
Figure A20081002886800031
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的化合物。
本发明所提供的化合物是7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉，分子式为C22H18N4Cl2，分子量为408.0894，黄色粉末，能溶于氯仿、二氯甲烷、DMSO等，不溶于甲醇、水，分子结构如式I所示。
Figure A20081002886800041
本发明所述的化合物是磷酸哌喹在人体内的代谢产物之一，是从服用过磷酸哌喹的健康人的尿液中分离出来的，具体步骤如下：
(1)收集服用过磷酸哌喹的健康人的尿液，浓缩，然后用3倍体积的体积比为15∶10∶1的二氯甲烷、***和异丙醇混合溶剂萃取，取有机层；
(2)将有机层浓缩，过ODS柱层析，先用水洗脱，然后用5％～50％甲醇梯度洗脱，收集、合并30～50％甲醇的洗脱液；
(3)将步骤(2)所得甲醇洗脱液浓缩，过Sephadex LH-20，然后用30％甲醇洗脱，收集收集第50-150mL的洗脱液；
(4)将步骤(3)所得洗脱液浓缩，过C18液相色谱柱，然后用含有0.1％甲酸的50％甲醇洗脱，收集洗脱液；
(5)将步骤(4)所得洗脱液减压干燥，结晶，得本发明化合物。
本发明所述的化合物能抑制疟原虫生长及其裂殖体发育，具有较好的抗疟疾活性，可用于制备抗疟疾的药物。所述的药物可以是口服剂，其中7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉的重量百分比含量为20％～40％。
本发明所述的药物，抗疟疾的有效剂量按服用者的体重计算，口服给药时，7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉的每天用量为16.5mg/kg～33mg/kg。
下面将通过体外实验和药效学试验来证明本发明化合物的技术效果。
一、体外实验
1、实验材料
疟原虫：FCC-1/HN株，引自广东省寄生虫病防治研究所。
磷酸哌喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
磷酸氯喹：购自上海中西药业有限公司提供，含量为99.4％。
本发明化合物：按实施例1方法制备。
2、实验方法和分组：
(1)磷酸哌喹处理组(PQP组)：磷酸哌喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸哌喹溶液20μL处理疟原虫。
(2)磷酸氯喹处理组(CQP组)：磷酸氯喹用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的磷酸氯喹溶液20μL处理疟原虫。
(3)本发明化合物处理组(M1组)：用二甲基亚砜配置成以下浓度的溶液：5000μmol/L、1000μmol/L、100μmol/L、50μmol/L、10μmol/L、5μmol/L、1μmol/L、0.5μmol/L、0.1μmol/L、0.05μmol/L，分别用以上浓度的本发明化合物溶液20μL处理疟原虫。
(4)空白对照组(H2O组)：用与上面药物等量的水处理疟原虫。
(5)溶剂对照组(1％DMSO组)：用与上面药物等量的1％DMSO处理疟原虫。
3、实验结果
结果如表1所示，本发明化合物对疟原虫的裂殖体的发育具有明显的抑制作用，其效果与磷酸哌喹相当。
表1本发明化合物对疟原虫裂殖体发育的影响
Figure A20081002886800051
注：“-”代表是片中疟原虫的裂殖体的发育受到抑制；“+”代表是片中存在疟原虫的裂殖体或裂殖体发育***。
二、药效学实验
1、材料和方法
(1)药物：7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉按实施例I的方法制备，用水配成所需不同浓度的悬液，药物剂量按7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉计算。
(2)恶性疟原虫抑制试验
实验动物为昆明系小鼠，体重(20±2)g。将小鼠随机分为4组(10只/组)：本发明化合物低剂量组(M1低剂量组，75mg/kg)，本发明化合物中剂量组(M1中剂量组，150mg/kg)，本发明化合物高剂量组(M1高剂量组，300mg/kg)和阳性药对照组(PQP组，160mg/kg)。每鼠分别腹腔注射(ip)FCC-1/HN(恶性疟原虫，引自广东省寄生虫病防治研究所)的含虫血(红细胞5×106个)，感染次日后按组别灌胃(ig)给药。给药时间分别为0h(首次给药时间记为0h)，6h，24h，32h。末次给药的次日从小鼠尾部取血，制片染色镜检并计数，得出平均抑制率。
2、结果
表2本发明化合物口服给药对恶性疟原虫的抑制率
  组别   n   抑制率(％)
  M1低剂量组75mg/kg   10   82.5
  M1中剂量组150mg/kg   10   94.2
  M1高剂量组300mg/kg   10   97.0
  PQP组160mg/kg   10   94.0
结果如表2所示，本发明化合物M1中剂量口服给药的恶性疟原虫抑制率为94.2％，接近阳性对照药PQP的抑制率(94.0％)；高剂量口服给药的恶性疟原虫抑制率为97.0％，比阳性对照药PQP的抑制率高，显示本发明化合物口服用药对恶性疟原虫具有显著的抑制作用。
附图说明
图1是本发明化合物的UV谱图。
图2是本发明化合物的MS谱图。
图3是本发明化合物的1H-NMR谱图。
图4是本发明化合物的1H-NMR谱图的局部放大图。
图5是本发明化合物的13C-NMR谱图。
图6是本发明化合物的13C-NMR谱图的局部放大图。
图7是本发明化合物的13C-NMR DEPT 135°和DEPT 90°局部图。
具体实施方式
例1
本发明化合物的制备：
1、实验前一周内未服用任何药物的45名健康受试者，年龄20-30岁，体重45-75kg，按D，6，24和32h连续四次服Artekin药片，每次两片，收集药后5天的尿液，共收尿液集尿液约155L，供分离分析使用。
2.人体尿液样品中代谢产物M1的分离纯化
(1)将所收集的尿液浓缩至4L，然后用3倍体积的体积比为15∶10∶1的二氯甲烷、***和异丙醇混合溶剂萃取，取有机层；
(2)将有机层浓缩至250mL，过ODS柱层析，先用水洗脱，然后用5％～50％甲醇梯度洗脱，收集、合并30～50％甲醇的洗脱液；
(3)将步骤(2)所得甲醇洗脱液浓缩10ml，过Sephadex LH-20，然后用30％甲醇洗脱，收集洗脱液；
(4)将步骤(3)所得洗脱液浓缩至10ml，过C18液相色谱柱，然后用含有0.1％甲酸的50％甲醇洗脱，收集洗脱液；
(5)将步骤(4)所得洗脱液减压干燥，结晶，得本发明化合物4.5mg。
本发明化合物的鉴定：
1、UV谱分析：本发明化合物用甲醇-水溶解，然后用PDA-100二极管阵列检测器(DAD)扫描。结果如图1所示，该化合物在225.0nm和358.5nm处有紫外吸收，说明化合物有喹啉结构，UV图谱上三线归一，表示样品纯度在98％以上。
2、MS谱分析：用美国Thermo质谱仪(型号：MAT95XP，分辨率＞2000)采用电离方法分析：EI源；孔口温度：250℃；进样温度：350℃；气体：氮气；电子攻击源：70eV；扫描范围：m/z 50-600。所述的化合物的MS谱图如图2所示，通过Thermo质谱仪自带的分析软件分析确定该化合物的分子量为408.0894，分子式为C22H18N4Cl2，如表1和表2所示。
表1
  m/z   Intensity Relative
  30   807403.0   2.38
  41   945971.0   2.79
  42   5602497.0   16.50
  43   1835126.0   5.40
  44   940027.0   2.77
  45   1492769.0   4.40
  54   2644772.0   7.79
  55   7324968.0   21.57
  56   13114624.0   38.62
  57   6146096.0   18.10
  58   988887.0   2.91
  63   760261.0   2.24
  68   1553427.0   4.57
  69   876008.0   2.58
  70   17139200.0   50.47
  71   1116007.0   3.29
  72   2003257.0   5.90
  73   3281954.0   9.66
  74   6274345.0   18.48
  75   2641160.0   7.78
  76   854403.0   2.52
  77   956949.0   2.82
  82   988830.0   2.91
  83   5607769.0   16.51
  84   5940427.0   17.49
  85   1096194.0   3.23
  86   4340283.0   12.78
  97   1509093.0   4.44
  98   1184517.0   3.49
  99   9658368.0   28.44
  100   3989892.0   11.75
  101   6484872.0   19.10
  102   2102738.0   6.19
  112   1026406.0   3.02
  113   1098011.0   3.23
  114   1823006.0   5.37
  115   1553418.0   4.57
  116   2273774.0   6.70
  123   737193.0   2.17
  124   842484.0   2.48
  125   975006.0   2.87
  126   4258808.0   12.54
  127   7302569.0   21.50
  128   33960192.0   100.00
  129   4751753.0   13.99
  130   2734392.0   8.05
  131   725126.0   2.14
  134   2307359.0   6.79
  135   2645274.0   7.79
  136   1581534.0   4.66
  137   1469488.0   4.33
  140   1061382.0   3.13
  141   1580099.0   4.65
  142   1002415.0   2.95
  149   1116134.0   3.29
  150   909426.0   2.68
  153   1227124.0   3.61
  155   24769536.0   72.94
  156   4854301.0   14.29
  157   747953.0   2.20
  162   11977472.0   35.27
  163   6065407.0   17.86
  164   4334244.0   12.76
  165   1886423.0   5.55
  166   1082656.0   3.19
  167   2060626.0   6.07
  168   3943681.0   11.61
  169   6299272.0   18.55
  170   61511459.0   18.11
  171   829832.0   2.44
  176   4329299.0   12.75
  177   2334502.0   6.87
  178   2182039.0   6.43
  179   1380968.0   4.07
  180   1000596.0   2.95
  181   3433162.0   10.11
  182   6475904.0   19.07
  183   1827963.0   5.38
  188   808571.0   2.38
  189   8453120.0   24.89
  190   11502848.0   33.87
  191   14286848.0   42.07
  192   18909184.0   55.68
  193   5962017.0   17.56
194 5133391.0 15.12
  195   867315.0   2.55
  201   682932.0   2.01
  202   1728682.0   5.09
  203   6234804.0   18.36
  204   8232710.0   24.24
  205   14352128.0   42.26
  206   3978390.0   11.71
  207   3954020.0   11.64
  210   874787.0   2.58
  215   702121.0   2.07
  217   9332224.0   27.48
  218   2404011.0   7.08
  219   2999181.0   8.83
  220   691468.0   2.04
  232   1198739.0   3.53
  244   735803.0   2.17
  245   3397369.0   10.00
  246   1932651.0   5.69
  247   5088145.0   14.98
  248   1192834.0   3.51
  249   1308383.0   3.85
  258   2498638.0   7.36
  260   26140416.0   76.97
  261   4877938.0   14.36
  262   7296453.0   21.49
  263   1328712.0   3.91
  304   5023317.0   14.79
  305   1035461.0   3.05
  306   1503257.0   4.43
  317   1132541.0   3.33
  318   7066083.0   20.81
  319   28047104.0   82.59
  320   7872458.0   23.18
  321   8975104.0   26.43
  322   1865860.0   5.49
表2
Figure A20081002886800101
3、磁核共振分析：美国Bruker 500MHz核磁共振仪，型号：AV500；探头：5mm BBOBB-1H；脉冲：zg30(氢谱)；zgdc30(碳谱)；溶剂：DMSO；采样次数：8；采样数据点：32K；谱宽：10000Hz。
经核磁共振1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)分析，如图3～4所示，分析结果为：δ8.67(2H，d，J＝6.7Hz，H-2，2”)，7.10(2H，d，J＝6.7Hz，H-3，3”)，8.30(2H，d，J＝9.0Hz，H-5，5”)，7.10(2H，dd，J＝9.0Hz，J＝2.0Hz，H-6，6”)，8.05(2H，d，J＝2.0Hz，H-8，8”)，4.13(8H，d，H-2’，3’，5’，6’)。
经核磁共振13C-NMR(MeOD，500MHz)分析，如图5～7所示，分析结果为：δ105.2(C-3，3”)，143.9(C-4，4”)，128.7(C-5，5”)，126.2(C-6，6”)，137.3(C-7，7”)，126.2(C-8，8”)，158.6(C-10，10”)，49.9(C-2’，3’，5’，6’)。
4、红外吸收光谱分析本发明化合物：3106～2982cm-1显示存在Ar-H，1624～1501cm-1显示存在芳环，1160～1016cm-1显示存在芳基-卤素，824～555cm-1显示存在C-Cl。
例2
处方：例1所得化合物    60g    甘露醇                       48g
微晶纤维素             32g    低取代羟丙基纤维素(L-HPC)    8g
微粉硅胶               1g     硬脂酸镁                     1g
制法：取微晶纤维素于80℃干燥4h，依次与L-HPC、甘露醇、例1所得化合物混合均匀后加入硬脂酸镁、微粉硅胶混合，以适当压力直接压片，共制200片，每片0.75g，含7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉300mg。
例3
处方：例1所得化合物    30g    淀粉                        56g
微晶纤维素             54g    交联羧甲基纤维素钠(CCNa)    4.5g
微粉硅胶               4.5g   十二烷基硫酸钠              0.8g
制法：按处方称取药粉和各种辅料，以5％PVP-60％乙醇溶液为黏合剂，用流化床制粒，压片即得。共制400片，每片0.375克，含7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉75mg。
例4
处方：例1所得化合物    40g    淀粉                        30g
微晶纤维素             54g    交联羧甲基纤维素钠(CCNa)    4.5g
微粉硅胶               4.5g   十二烷基硫酸钠              0.8g
制法：按处方称取药粉和各种辅料，以5％PVP-60％醇溶液为黏合剂，用流化床制粒，压片即得，共制400片，每片0.335克，含7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉100mg。

Claims (4)

1、7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉，其分子结构如式I所示。
Figure A2008100288680002C1
2、7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉在制备抗疟疾药物中的应用。
3、一种抗疟疾药物，该药物由7-氯-4-[4’-(7”-氯喹-4”-基)哌嗪-1’-基]喹啉和药学上可接受的辅料组成。
4、如权利要求3所述的药物，其特征在于该药物是胶囊或片剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105330601A (zh) * 2015-11-03 2016-02-17 重庆康乐制药有限公司 一种哌喹衍生物的制备方法

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