CN101282740A - 视神经炎的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗脱髓鞘视神经炎(DON)患者的方法,包括序贯或同时使用免疫抑制化合物诸如类固醇化合物和干扰素-β蛋白。早期积极使用IFN-β治疗在这样的治疗方案中是有益的,例如干扰素-β蛋白每周用量累积剂量大于12MIU。根据本发明的方法,特别适合和有益于早期DON患者的治疗。特别地,能从本发明的治疗受益的早期DON患者可能处于亚临床期。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及视神经炎的治疗。更具体地说,涉及IFN-β用于治疗方案中,以及在制备治疗视神经炎例如孤立病灶的脱髓鞘神经炎患者的药物中的应用。
背景技术
视神经炎是造成青年人视力丧失的常见原因,常常也是多发性硬化症的首发表现。已发现大约75%患有视神经炎的患者在15年内发展成临床意义上的多发性硬化症(CDMS)。因此眼科医生可能是第一个考虑诊断多发性硬化症的人。
多发性硬化症(MS)是一种炎症性自身免疫性疾病,以轴突脱髓鞘和损伤为特征。相当大一部分MS患者首先出现视神经炎(ON),ON以视神经的损害为特征。临床研究,特别是视神经炎研究组(ONTT)的研究帮助阐明了视神经炎的自然病史和治疗。这些研究表明,与口服氢化波尼松或安慰剂相比,采用静脉内甲基强的松龙(IVMP)治疗,视力恢复更快,但长期视觉灵敏度没有差异(见例如Current OpinNeurol.1995 Feb;8(1):72-6对ONTT方案和结果的描述)。采用IVMP治疗的患者,以后发展成临床意义上的多发性硬化症可推迟达2年。然而,3年内临床意义上的多发性硬化症(CDMS)的发病率,治疗组和安慰剂组相比没有差异。
因此,视神经炎当前的治疗方案还需要改进。
其它的临床研究提出采用干扰素-β(IFN-β)来治疗视神经炎,或者治疗临床意义上的多发性硬化症的“危急患者”的“第一临床事件”(1st clinical event)。
例如,Balcer & Galetta(Semin Ophthalmol.2002 Mar;17(1):4-10)提出对有发展成临床意义上的多发性硬化症的高度危险的患者,其脱髓鞘视神经炎的治疗,采用甲基强的松龙,静脉给药(i.v.)(IVMP),接着口服(po)强的松和每周肌注(i.m.)一次干扰素-β1a 30微克(mcg),或每周一次22mcg,皮下(s.c.)。
CHAMPS研究考察了早期使用30mcg干扰素-βi.m./周减少第一临床事件的“危险患者”(MRI标准:>2 T2-病灶)和“高危患者”(>9 T2-病灶,>1钆阳性病灶)转化为CDMS的危险性。
相似地,ETOMS研究考察了22mcg干扰素-βs.c./周,减少第一临床事件的危险患者(患者有>4 T-2病灶或3病灶,其一在脑幕下或钆阳性)转化为CDMS的危险性。
目前治疗视神经炎的药物方案,没有一个完全令人满意。因此,本发明的目的就是提供一种改进的视神经炎的治疗方法。
发明内容
本发明提供了一种新的有益的治疗ON患者,特别是患有脱髓鞘视神经炎(DON)患者的方法。本方法包括序贯或同时使用免疫抑制化合物诸如类固醇化合物和干扰素-β蛋白。在发病早期积极使用IFN-b治疗在这样的治疗方案中是有益的。根据本发明的方法,特别适合和有益于早期ON患者的治疗。特别地,能从本发明的治疗受益的早期ON患者治疗时可能还处于亚临床期,即只有在诊断工具的帮助下才能发现。
发明的详细描述
本发明是基于表明IFN-β对有早期ON表现,特别是早期DON表现的患者有益的临床试验数据。已经发现早期DON伴有与视神经轴突损伤(axonal loss)相关的结构改变。这些结构变化可以通过系列光学相干断层成像术(sOCT)分析测定视网膜神经显微层(RNFL)厚度进行定性和定量。由于疾病进展,ON和MS轴突退化导致RNFL密度(厚度)随时间减小,光学相干断层成像术(OCT)可以用来评价ON和MS传入视觉***的轴突损伤、存活和对治疗的反应情况。
令人惊奇的是,在本发明中所观察到的ON的早期变化,诸如临床意义上眼睛尚未受到影响的DON患者的早期变化,通过在早期积极使用IFN-β1a,配合根据免疫抑制化合物包括类固醇药物诸如ONTT方案的标准ON治疗方案,都可以被阻止、减轻和可能逆转(potentially reversed)。
因此,本发明的一个方面,提供了一种治疗视神经炎患者的方法,包括序贯或同时使用免疫抑制化合物和干扰素-β蛋白,其中干扰素-β蛋白使用的单周累积剂量大于12MIU。优选地,所治疗的视神经炎是脱髓鞘视神经炎(DON)。
在另一个优选的实施方式中,接受根据本发明的治疗方案的患者没有临床意义上的多发性硬化症(CDMS)。在一个优选的实施方式中,ON可以是孤立表现(孤立的视神经炎,“临床孤立综合征[CIS]”)。患有ON的患者以后可能会或不会发展成CDMS。
因此,在本发明范围内,ON,特别是DON,可能伴有炎症性中枢神经***障碍(inflammatory CNS disorder),也可能不伴有炎症性CNS障碍。这里的“炎症性CNS障碍”特别包括脱髓鞘性炎症性CNS障碍,诸如MS、进行性多病灶性白质脑病(PML)、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)或其它相关疾病。
在一个优选的实施方式中,接受根据本发明的方案治疗的患者,不是发展成临床意义上的多发性硬化症(CDMS)的高危患者(例如根据MRI标准的定义)。例如,在一个优选的实施方式中,接受根据本发明的方案治疗的患者,没有3个或以上,优选没有2个或以上的直径大于3mm白质病灶。更优选,患者没有任何直径大于3mm的白质病灶。
在一个优选的实施方式中,接受根据本发明的方案治疗的患者,发展成临床意义上的多发性硬化症(CDMS)的危险,在初次诊断ON 10年后等于或低于30、28、26、24、22,或者甚至20%。
在另一个实施方式中,接受根据本发明的方案治疗的患者发展成临床意义上的多发性硬化症(CDMS)的危险很低,因为患者是男性和/或在初次诊断ON时有视盘水肿、出血或渗出和/或患侧眼睛无疼痛。
在另一个实施方式中,接受根据本发明的方案治疗的患者,在初次出现ON时,有轴突损伤和/或视网膜神经节损伤(retinal ganglion loss)的高度危险。初次出现ON时有轴突损伤和/或视网膜神经节损伤的高度危险的患者,可以是例如在采用静脉推注类固醇药物治疗3-4周后,视觉功能没有改善,和/或可能出现轴突损伤征象,比如根据OCT如系列光学相干断层成像术(sOCT)或扫描激光旋光测定法(SLP)测定RNFL厚度平均减少至少5%、10%、20%或甚至30%。另外,可以理解,在初次出现ON时显示轴突损伤大于5%、甚至10%或15%的患者,可以从接受本发明的方案治疗中受益。在接受初始的免疫抑制药物例如类固醇药物的治疗前或治疗后,这种轴突损伤可以通过侵入性或者非侵入性技术进行测定。优选采用非侵入性的体内生物标记物对轴突损伤进行测定。
属于在本发明意义上的“多发性硬化症”可以定义为DSM-IV类(炎症性中枢神经***障碍诊断和统计手册,第四版,美国精神病学学会,华盛顿D.C.,1994(Diagnosis and Statistical Manual of Inflammatory CNSDisorders,Fourth Edition,American Psychiatric Association,Washington D.C.,1994)。
在另一个优选的实施方式中,DON临床表现在一侧视神经。“临床表现”是指患者至少有一个症状,比如可以主观感受的一种生理器官功能的损害(例如清晰视力下降),或者生理器官功能的损害的量可以功能确定。至于视神经可以确定的生理器官功能包括例如视觉敏锐度、对比敏感度、颜色视觉和眼睛的视野。
在一个实施方式中,接受治疗的ON患者是无临床表现的。所谓ON无临床表现,指患者的清晰视力没有下降,但是,病态的过程,例如轴突损伤可以通过适宜的诊断方法诸如OCT、SLP、视觉诱发电位(visual evokedpotentials,VEPs)分析或图形视网膜电图(pattern electroretinogram,PERG)记录来确定病理过程。
在另一个实施方式中,根据本发明接受治疗的患者在治疗开始时至少一只眼睛的RNFL的减少不超过30微米,优选不超过25、20或15micro。
在另一个实施方式中,根据本发明接受治疗的患者至少一只眼睛的RNFL厚度减少至少10或5微米。
在本发明另外一个实施方式中,干扰素-β蛋白是经修饰的干扰素-β蛋白,比如长效形式的干扰素-β。具体地说,长效形式的干扰素-β可以选自聚乙二醇化的干扰素-β(pegylated interferon-beta),或干扰素-β-HAS-融合蛋白或干扰素-β-Fc-融合蛋白。
在一个优选的实施方式中,IFN融合到免疫球蛋白分子(Ig)的恒定区。优选地,IFN融合到重链区,比如人IgG1的CH2区和CH3区。根据本发明,其它Ig分子的同种型(isoform)也适用于产生融合蛋白,比如同种型IgG2、IgG3或IgG4,或其它类Ig,如IgM或IgA。融合蛋白可以是单体,也可以是多聚体,异源多聚体或同源多聚体。
在另一个优选的实施方式中,功能衍生物包括发生在一个或多个侧链氨基酸残基上的,附加在一个或多个功能基团的至少一个配基。优选地,配基是聚乙二醇(PEG)。PEG化(pegylation)可以采用已知方法完成,例如WO99/55377描述的方法。
在本发明的一个实施方式中,干扰素-β的每次给药剂量至少是44mcg s.c.。
优选地,每周至少给药3次。在一个特别优选的实施方式中,给予干扰素-β44mcg s.c.3次/周。
根据本发明,干扰素-β在类固醇治疗结束后,不超过28天的间隔内,或不超过21天或14天,或甚至不超过7天的间隔内,剂量调整为至少44mcg s.c.3次/周。
根据本发明使用的免疫抑制化合物可以选自例如具有抗增殖/抗肿瘤活性免疫抑制剂如米托蒽醌,氨甲蝶呤、(硝基)咪唑硫嘌呤、环磷酰胺或类固醇类。免疫抑制剂可以按照如下剂量范围对人使用,例如:环磷酰胺500-1500mg/m2IV;甲氨蝶呤可达20mg po;米托蒽醌12mg/m2 IV或(硝基)咪唑硫嘌呤2mg/kgp.o。
在一个优选的实施方式中,免疫抑制化合物是类固醇化合物。
根据本发明使用的类固醇化合物可以选自,例如甲基强的松龙、强的松或***或类固醇分泌剂如ACTH。类固醇类在可以下剂量范围内对人使用:甲基强的松龙1-2-mg IV或24-48mg p.o.;强的松1mg/kg p.o.,或ACTH可达100MIU。
在一个优选的实施方案中,类固醇化合物是甲基强的松龙。
类固醇化合物和干扰素-β蛋白可以序贯给药或者同时给药。在本发明的一个优选的实施方式中,免疫抑制化合物比如类固醇类和干扰素-β蛋白是序贯给药。优选地,免疫抑制化合物治疗在干扰素-β蛋白给药之前。
根据本发明,类固醇化合物可以多个单独剂量给药。在一个优选的实施方案中,类固醇药物以至少两个单独剂量给药。
在另一个优选的实施方案中,类固醇化合物按照视神经炎治疗试验(OpticNeuritis Treatment Trial,ONTT)方案给药。(Beck RW,Optic Neuritis StudyGroup.The Optic Neuritis Treatment Trial.Arch Ophthalmol 1988;106:1051-53)
根据本发明的治疗方案可以单独使用或者与其它有效用于MS治疗的化合物合用。因此,在本发明的一个实施方案中,还给予患者另一个“MS化合物”(或″MS药物″)。
本发明所用的“干扰素-β”(IFN-β),包括人纤维母细胞干扰素,可以是天然的,如从天然来源纯化出来的,或者通过DNA重组技术从原核细胞源(例如Escherichia coli,E.coli)或真核宿主细胞比如酵母或哺乳动物细胞获得的。哺乳动物细胞比如中国仓鼠卵巢细胞(CHO),或者人细胞是优选的生产重组干扰素-β的宿主。IFN-β可以是糖基化的,也可以是非糖基化的。在这里使用的干扰素-β,既包括天然的干扰素-β也包括来源于原核细胞(如E.coli)和真核细胞(如CHO)通过重组合成的干扰素-β。如果根据本方明使用的IFN-β是非糖基化的(如E.coli生产的),为了获得和糖基化IFN-β相当的生物学和药理学的效果,优选给予更高的剂量IFN-β。例如,为了获得相当的效果,优选给予大约高于糖基化IFN-β10倍的非糖基化的IFN-β。此处所用的“干扰素-β”,还包括IFN-β的衍生物、突变蛋白、类似物和片段,或IFN-β的融合蛋白。此处所用的“干扰素-β(IFN-β)”,还包括IFN-β的功能衍生物、突变体、类似物、片段或融合蛋白。
因此,此处所用的“干扰素(IFN)”和“干扰素-β(IFN-β)”,旨在包括人源的纤维母细胞干扰素,既包括从生物体液中分离出来的,也包括通过DNA重组技术从原核或真核宿主细胞获得的,还包括其盐、功能衍生物、变异体、类似物和活性片段。
Rebif(干扰素-β-1a)是一个纯化的166个氨基酸的糖基化蛋白,分子量大概为22,500道尔顿。它是采用导入了人干扰素-β的基因工程中国仓鼠卵巢细胞,由重组DNA技术生产的。Rebif的氨基酸序列和来源于人干扰素-β天然纤维母细胞的相同。天然干扰素-β和干扰素-β-1a(Rebif)都是糖基化的,各自含有一个N-连接复合糖配基。
采用按照世界卫生组织天然干扰素-β标准(第二版干扰素国际标准,人纤维母细胞GB 23 902 531)校准的参考标准,使用WISH细胞和水疱性口炎病毒,通过采用体外细胞病变效应生物检测测定,Rebif的特异活性为每毫克干扰素-β1a为大约270百万抗病毒国际单位(MIU)。
IFN-β的MIU和mcg转换表
MIU | 3 | 12 | 18 | 24 |
mcg | 11 | 44 | 66 | 88 |
目前用于MS的药物包括疾病调节治疗药物(disease modifyingtreatment),即改变MS病程,调节或抑制免疫***。因此,本发明范围内的MS化合物包括4种FDA批准的RRMS免疫调节剂:3个干扰素-β(Betaseron,Berlex;Avonex,Biogen;Rebif,Serono)和格拉默醋酸盐(Glatimareracetate,axone,Amgen)。本发明范围内的MS化合物也包括FDA批准用于恶化型MS的免疫抑制药物,米托蒽醌(Novantrone,Amgen)。
适用于本发明的IFN-β,可以从商业途径获得,例如Rebif(Serono),Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)。根据本发明也优选使用人源干扰素。此处所用的干扰素,还包括其盐类、功能衍生物、变异体、类似物和活性片段。
Rebif(重组人干扰素-β)是最近开发的治疗多发性硬化症(MS)的干扰素治疗手段,代表着治疗上巨大的进步。Rebif是干扰素(IFN)-β1a,由哺乳动物细胞系生产。已经肯定,每周3次皮下给予干扰素-β1a对于复发-缓解多发性硬化症(RRMS)的治疗是有效的。长期来讲,经MRI检测,干扰素-β1a通过减少复发次数和严重程度来减少疾病负荷和疾病活动,对于MS病程有积极作用。
根据本发明,IFN-β在复发-缓解多发性硬化症中的治疗剂量取决于所用IFN-β的类型。
根据本发明,如果IFN是大肠杆菌生产的重组IFN-β1b,从商业途径获得Betaseron牌的IFN,可以优选皮下给药方式,每两天一次,每位患者使用剂量大约为250-300mcg或8-9.6MIU。
根据本发明,如果IFN是中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)生产的重组IFN-β1a,从商业途径获得Avouex牌的IFN,可以优选肌肉给药方式,每周一次,每位患者使用剂量大约为30-33mcg或6-6.6MIU。
根据本发明,如果IFN是中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)生产的重组IFN-β1a,从商业途径获得Rebif牌的IFN,可以优选皮下给药方式,每周三次(TIW),每位患者使用剂量大约为22-44mcg或6-12MIU。优选地,每次给药选择44mcg或12MIU。
根据本发明的IFN-β蛋白可以包括IFN-β的衍生物、变异体和突变蛋白。
此处所用的“功能衍生物”涵盖IFN-β的衍生物、其变异体或突变蛋白和融合蛋白,可以从发生在侧链残基的功能基团或N-末端或C-末端的基团,按照现有技术的方法制备。这些功能性衍生物,只要其保持了药学上的可接受性也包括在本发明,即它们没有破坏该蛋白的活性,活性实质上相似或优于IFN-β,而且不会给含有它的组合物带来毒性。
这些衍生物可以,包括如聚乙二醇侧链,这将会改善蛋白的其它特性例如稳定性、半衰期、生物利用度,人体耐受性或免疫原性。为了实现这个目的,IFN-β可以连接例如聚乙二醇(PEG)上。PEG化可以按照现有技术实施,例如WO 92/13095所描述的技术。特别地,PEG-IFN可以根据WO 99/55377的指导制备。
因此,在本发明的一个优选的实施方式中,干扰素-β的功能衍生物可以包含至少一个连接在一个或多个功能基团上的配基,发生于一个或多个侧链的氨基酸残基上。特别优选的一个实施方式是配基为聚乙二醇(PEG)。根据本发明,IFN-β也可以连接几个PEG配基。
其它衍生物包括羧基基团脂族酯、羧基基团与氨或与一级胺或二级胺反应的氨基化合物、由乙酰基配基形成的氨基酸残基游离氨基基团的N-乙酰衍生物(例如烷酰基或碳环芳酰基基团)或游离羟基基团(如丝氨酸残基或苏氨酸残基)与酰基配基形成的O-酰基衍生物。
在本发明的范围内所使用的“变异体”或“突变蛋白”,指的是IFN-β的类似物,该类似物中,天然IFN-β中的一个或多个氨基酸残基为不同的氨基酸残基取代,或被去除,或一个或多个氨基酸残基加入到天然IFN-β序列中,与野生型IFN-β相比,不会太多地减弱产物的活性。这些突变蛋白可由已知的合成技术和/或点突变技术或任何其它适宜的技术制备。
根据本发明,“变异体”或“突变蛋白”还包括有核酸例如DNA或RNA编码的蛋白,该DNA或RNA能与例如US 4,738,931所公开的编码IFN-β的DNA或RNA在严格条件下杂交。“严格条件”指杂交和之后的洗涤条件,本技术领域的普通技术人员称之为“严格”的条件。见Ausubel et al.,Current Protocolsin Molecular Biology,supra,Interscience,N.Y.,§§6.3,6.4(1987,1992)。不限于以下例子,严格条件包括洗涤条件比计算的杂交Tm低12-20℃,在例如2×SCC和0.5%SDS中5分钟,2×SCC和0.1%SDS中15分钟;0.1×SCC和0.5%SDS中37℃30-60分钟,0.1×SCC和0.5%SDS中68℃30-60分钟。本领域的普通技术人员理解严格条件还依赖于DNA序列的长度、寡核苷酸(例如10-40个碱基)或混合寡核苷酸探针的长度。如果使用混合探针,优选使用氯化四甲铵(TMAC)代替SSC。见Ausubel,supra。
一致性(identity)反映两个或多个多肽序列或者两个或多个多核苷酸序列之间的关系,通过比较序列确定。通常,一致性指两个多肽序列或者两个核苷酸序列,在比较的长度上,核苷和核苷或氨基酸和氨基酸分别严格一致。
对于并非严格一致的序列,可以确定“%一致”。通常,将要比较的两个序列比对出二者最大的相关性。这可能包括一个或两个序列的***“缺口”,以增加联配度。A%一致可以是将比较的所有序列的全长进行比对(也称全长比对),全长比对特别适合于长度相同或非常相似的序列或者短序列;A%一致可以对较短的确定长度进行比对(也称局部比对),局部比对更适合于长度不等的序列或者短序列。
两个或多个序列一致或同源性的比对方法在本技术领域是已知的。因此,可以使用例如Wisconsin Sequence Analysis Package,version 9.1(DevereuxJ et al.,1984)所提供的程序,例如BESTFIT和GAP程序,来确定两个多核苷酸的%一致性,和两个多肽的%同源性。BESTFIT采用Smith&Waterman(1981)的“局部同源性(local homology)”算法找到两个相似序列间最单一的区域。其它确定序列间一致性和/或相似度的程序在本技术领域也是已知的,例如BLAST程序族(Altschul S F等,1990,Altschul S F等,1997,可以通过NCBI主页找到www.ncbi.nlm.nih.gov)和FASTA(Pearson W R,1990)。
这样的变异体或突变蛋白含有的一系列氨基酸足以和IFN-β的氨基酸结合,以便具有和IFN-β足够相似的活性。评价任意的变异体或突变蛋白是否具有和IFN-β相似的活性的功能检测方法是,例如,测定干扰素对WISH细胞中水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus)细胞病变效应活性的方法,例如,参见Youcefi等,1985。因此,通过常规实验就可以确定给任意给定的一种突变蛋白是否具有与IFN-β基本相同的活性。
在优选方案中,任何这样的变异体或者突变蛋白和IFN-β的序列,例如US4,738,931公开的序列,可以有至少40%的一致性或同源性。更优选,有至少50%、60%、70%或80%,或更优选,有至少90%的一致性或同源性。
根据本发明的指导,本技术领域的普通技术人员不需要大量实验就可以常规获得根据本发明可以使用的IFN-β突变蛋白,或其编码核酸,包括有限组的多肽或多核苷酸替代的基本一致的序列。
根据本发明,优选的突变蛋白的改变是所谓的“保守性取代”(“conservative substitution”)。IFN-β多肽的保守性氨基酸取代可以包括一个组内的同义氨基酸,在该组成员氨基酸的取代将会保留该分子的生物学功能(Grantham,1974)。显然,在不改变功能的条件下,上述序列中氨基酸的***和去除可能也属于上述的改变,特别是如果***和去除只涉及几个氨基酸,例如,在30以下,优选10以下,并且不不去除或替代对于功能构象非常关键的氨基酸,如半胱氨酸残基。由这种去除和/或***产生的蛋白和突变蛋白包括在本发明的范围。
优选地,同义氨基酸组定义如表I,更优选地,同义氨基酸组定义如表II;最优选地,同义氨基酸组定义如表III。
表I
优选的同义氨基酸组
氨基酸 同义组
Ser Ser,Thr,Gly,Asn
Arg Arg,Gln,Lys,Glu,His
Leu Ile,Phe,Tyr,Met,Val,Leu
Pro Gly,Ala,Thr,Pro
Thr Pro,Ser,Ala,Gly,His,Gln,Thr
Ala Gly,Thr,Pro,Ala
Val Met,Tyr,Phe,Ile,Leu,Val
Gly Ala,Thr,Pro,Ser,Gly
Ile Met,Tyr,Phe,Val,Leu,Ile
Phe Trp,Met,Tyr,Ile,Val,Leu,Phe
Tyr Trp,Met,Phe,Ile,Val,Leu,Tyr
Cys Ser,Thr,Cys
His Glu,Lys,Gln,Thr,Arg,His
Gln Glu,Lys,Asn,His,Thr,Arg,Gln
Asn Gln,Asp,Ser,Asn
Lys Glu,Gln,His,Arg,Lys
Asp Glu,Asn,Asp
Glu Asp,Lys,Asn,Gln,His,Arg,Glu
Met Phe,Ile,Val,Leu,Met
Trp Trp
表II
更优选的同义氨基酸组
氨基酸 同义组
Ser Ser
Arg His,Lys,Arg
Leu Leu,Ile,Phe,Met
Pro Ala,Pro
Thr Thr
Ala Pro,Ala
Val Val,Met,Ile
Gly Gly
Ile Ile,Met,Phe,Val,Leu
Phe Met,Tyr,Ile,Leu,Phe
Tyr Phe,Tyr
Cys Cys,Ser
His His,Gln,Arg
Gln Glu,Gln,His
Asn Asp,Asn
Lys Lys,Arg
Asp Asp,Asn
Glu Glu,Gln
Met Met,Phe,Ile,Val,Leu
Trp Trp
表III
最优选的同义氨基酸组
氨基酸 同义组
Ser Ser
Arg Arg
Leu Leu,Ile,Met
Pro Pro
Thr Thr
Ala Ala
Val Val
Gly Gly
Ile Ile,Met,Leu
Phe Phe
Tyr Tyr
Cys Cys,Ser
His His
Gln Gln
Asn Asn
Lys Lys
Asp Asp
Glu Glu
Met Met,Ile,Leu
Trp Met
可以用于本发明获得的IFN-β突变蛋白的氨基酸取代包括任何已知的方法步骤,例如美国专利4,959,314,4,588,585和4,737,462和Mark等公开的方法步骤;5,116,943 Koths等,4,965,195 Namen等;4,879,111 Chong等;和5,017,691 Lee等;和US专利No.4,904,584公开的赖氨酸取代蛋白(Shaw等)。
最近,有人描述了一种特殊类型的干扰素突变体。该所谓的“复合干扰素”(consensus interferon)是非天然产生的IFN突变体(US 6,013,253)。“复合干扰素”也可以根据本发明制备。
本文所述的IFN-β“功能衍生物”(“functional derivatives”)包括发生在侧链残基或N-末端或C-末端基团的功能基团制备的衍生物,可以按照现有技术的方法制备。只要其保持了药学上的可接受性也包括在本发明,即它们没有破坏该蛋白的生物学活性,即和相应受体结合的和激发受体信号的能力,而且不会给含有它的组合物带来毒性。衍生物可以有化学基如糖或磷酸残基,只要该衍生物保留了该蛋白的生物活性并且保持药学可接受性。
举例来讲,衍生物可以包括羧基基团脂族酯、羧基基团与氨或与一级胺或二级胺反应的氨基化合物、由乙酰基形成的N-乙酰衍生物或由乙酰基形成的氨基酸残基游离氨基基团(例如烷酰基或碳环芳酰基基团)或游离羟基基团(如丝氨酸残基或苏氨酸残基)与酰基配基形成的O-酰基衍生物。这些衍生物还可以包括,例如聚乙二醇侧链,这会掩盖抗原位点并延长分子在体液内的存留。
特别重要的是因为衍化或与配位剂(complexing agent)结合而缓释的蛋白。根据本发明可以使用的例子如PEG化的蛋白,或者经过基因工程处理在体内表现出长效活性的蛋白。WO 99/55377描述了一种PEG化的蛋白,根据本发明认为包括在干扰素-β的定义中。
根据本发明,IFN-β的盐类也可以用来治疗视神经炎。
此处“盐类”一词既指上述蛋白的羧基基团的盐类,也指氨基基团加成盐(acidaddition)类或其类似物。羧基基团的盐类可以通过现有技术的方法形成,包括无机盐类,例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铁盐、或锌盐以及类似盐类,以及和有机碱例如胺类如三乙醇胺、精氨酸或赖氨酸,吡啶、普鲁卡因以及类似物质形成的盐类。加成盐类包括,例如与矿物酸如盐酸、硫酸形成的盐类,和与有机酸如乙酸或草酸形成的盐类。当然,任何盐类都必须保留IFN-β的生物学活性,该活性可以采用例如前述的生物测定方法测定。
“融合蛋白”一词是指含有融合到另一个蛋白上的IFN-β或其变异体、突变蛋白或片段的多肽,该多肽例如在体液内具有更长的存留时间。因此,IFN-β可能被融合到其它蛋白、多肽或类似物质,如免疫球蛋白或其片段。
因此,在另一个实施方式中,IFN-β包括免疫球蛋白融合体,即IFN-β是融合蛋白,含有全部或部分IFN-β融合到全部或部分免疫球蛋白上。制备这种免疫球蛋白融合蛋白的方法是本技术领域熟知的,比如以WO 01/03737描述的方法为例。本技术领域的技术人员将会理解,本发明的融合蛋白产物保留有IFN-β的生物活性。融合可以是直接的,也可以是通过一段短的连接肽(linker),该连接肽长度可以是1-3个氨基酸残基或更长,例如13个氨基酸残基长度。例如,所述的连接肽可以是序列为E-F-M(Glu-Phe-Met)三肽,含有Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-Gly-Gly-Gln-Phe-Met的13-氨基酸连接肽,或者富含Gly-Ser的连接肽,该连接肽被引入到IFN-β序列和来源于免疫球蛋白序列的序列之间。该融合蛋白产物的性能有了提高,例如较长的体液存留时间(半衰期),较高的特异性活性,较高的表达水平或融合蛋白更易于纯化。
在本发明的进一步优选的实施方式中,IFN-β融合到Ig分子的恒定区,通常称之为免疫球蛋白的Fc片断。优选地,融合于其重链区,如人IgG1的CH2区和CH3区。其它Ig分子的异构体也适合于产生本发明的融合蛋白,如IgG2或IgG4或其它Ig类如gM或IgA的异构体。融合蛋白可以是单体或多聚体,同源多聚体或异源多聚体。制备免疫球蛋白融合蛋白的方法是本技术领域已知的,例如,EP 526452或US 5,155,027的记载。EP 227 110、US 5,541,087、WO 97/24137或WO 00/23472描述了含有IFN-β配基的Ig融合蛋白。
根据本发明的“片段”指IFN-β亚组,即,保留了预想的可测定(例如可以用前述的生物测定方法)的生物活性的短肽。片段很容易制备,可以通过去除分子任何一段的氨基酸并测定所得物作为受体竞争物的特性进行。从多肽的N-末端或C-末端一次地去除一个氨基酸的蛋白酶是已知的。因此,保留预想的生物学活性的片段可以按照常规实验测定,如按照Youcefi等,1985描述的方法。
本发明提供了制备上述的衍生物的重组方法,这些衍生物还可以通过常规的蛋白合成方法制备,这是本领域的技术人员所熟知的。
具有IFN-β的活性的IFN-β,或其变异体/突变蛋白,功能衍生物,活性片段或融合蛋白,优选全身给药,优选皮下给药或肌肉给药。皮内给药、经皮给药(如缓释制剂)、静脉给药、口服给药、颅内给药、硬膜外给药、局部给药、直肠给药和鼻腔给药也都包含于本发明。
任何其它的治疗有效的给药途径也可以使用,例如经过上皮或内皮组织吸收,或基因治疗,基因治疗时给予患者编码IFN-β的DNA分子(例如通过载体),使得IFN-β在体内表达并分泌。
IFN-β可以制成药物组合物,即与其它药学可接受的载体、赋形剂或类似物一起制成药物组合物。
“药学可接受的”的定义是指包括任何载体,该载体不影响活性成分的生物学活性的效力,并且对接受药物者没有毒性。例如,对于注射用药,活性蛋白可以在载体如盐、右旋糖、血清白蛋白和林格氏液(Ringer’s solution)中制成单剂量的注射剂。
治疗(″treat″或″treating″)此处指改善、缓和症状,暂时或永久性消除症状产生原因,或者预防或延缓指定疾病或状态症状的出现。此处所用的“治疗”(“treatment”)一词也包括“预防疾病”词义,也就是,例如延缓疾病症状的发生到医学上明显的程度。治疗疾病是指,例如减少疾病伴随症状,或改善疾病症状复发。
给患者所使用的剂量,单剂量或者多剂量,可能有所不同,与多种因素有关,包括IFN-β的药代动力学特征、给药方式、患者状态和特点(性别、年龄、体重、健康和身高),症状严重程度、当前的治疗方式、治疗的频率。对确定给药剂量的调整和使用可以由本领域的技术人员确定。
根据本发明优选的剂量和给药方式选自以下组内:12MIU(44mcg)IFN-β3次/周;12MIU(44mcg)/天;24MIU(88mcg)3次/周;或24MIU(88mcg)/天。这些剂量优选皮下注射给药。
还优选每周一次肌肉注射IFN-β100mcg(约27MIU)。
每天的剂量也可以分成几次使用,或者采用能维持预想效果的缓释形式。第二次或之后给患者使用的剂量,和首次或之前使用的剂量,可以相同、更少或更多。
根据本发明进一步优选的一个实施方式,IFN-β可以和另一种可用于治疗MS的药物(MS药物)联合使用进行治疗。这些药物可以和重组IFN-β同时使用、分别使用或序贯使用。例如,目前用于MS的药物(MS药物)可以是调解治疗,即调解MS的病程,调解或抑制免疫***。因此,包含在本发明内容中的MS药物包括醋酸格拉默(Glatiramer acetate GA,Copaxone,Amgen)和FDA批准的用于恶化型MS的免疫抑制药物米托蒽醌(Novantrone,Amgen)。另外,根据本发明,正在研发的治疗MS的药物也可以使用,诸如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体拮抗剂、经改造的多肽配体、免疫抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、IV免疫球蛋白G、T细胞表面标志的单克隆抗体、TH2刺激细胞因子(TH2 promoting cytokines)、抑制TH1刺激细胞因子(TH1 promoting cytokines)表达的化合物、解痉剂、谷氨酸AMPA受体拮抗剂、VCAM-1表达抑制剂或其配体拮抗剂、抗巨噬细胞移动抑制因子、组织蛋白酶S抑制剂和mTOR抑制剂。因此,本发明含义范围内的MS药物包括:
-解痉剂,包括巴氯芬(baclofen)、安定(diazepam)、吡拉西坦(piracetam)和丹曲洛林(dantrolene)。例如,解痉剂可以在以下剂量范围内给人类使用:巴氯芬可用到100mg po,安定可用到20mg po,吡拉西坦可用到24mg po,丹曲洛林可用到100mg po,拉莫三嗪(lamotrigine)口服可用到100mg/天,利鲁唑(riluzole)可用到100mg po,替扎尼定(tizanidine)可用到12mg po,氯压定(clonidine)可用到0.1mg po,β-受体阻滞药(如心得安propanolol)可用到160mg po,赛庚啶(cyproheptadine)可用到8mg po,奥芬那君(orphenadrine)可用到100mg po和***素类(如屈***酚dronabinol)可用到5mg po。
-腺苷脱氨酶抑制剂,如克拉屈滨(cladribine)。例如ADA抑制剂诸如克拉屈滨对人使用的范围可达0.07mg/kg/天。
-经改造的多肽配体,诸如格拉默(glatiramer),如醋酸盐形式的格拉默。格拉默可以给人类使用的范围可以达到20mg sc,或可以达到50mg po。
-谷氨酸AMPA受体拮抗剂,举例来说2,3-二羟基-6-硝基-7-胺磺酰基苯甲(法)喹喔啉、[1,2,3,4,-四氢-7-吗啉基-2,-二氧代-6-(三氟甲基)喹喔啉-1-基]甲基磷酸、1-(4-氨苯基)-4-甲基-7,8-亚甲基-二氧-5H-2,3-苯并二氮,或(-)1-(4-氨苯基)-4-甲基-7,8-亚甲基-二氧-4,5-二氢-3-甲基氨基甲酰-2,3-苯并二氮。
-组织蛋白S抑制剂。组织蛋白S抑制剂例如WO 03/20721公开的化合物,可以给人类使用的范围为0.1-100mg/kg/天。
-免疫球蛋白G(例如以下文献Neurology,1998,May 50(5):1273-81公开的)。例如,免疫球蛋白G可以给人类使用的范围可以达到400mg/kg IV。
-各种T细胞表面标志的单克隆抗体,例如那他珠单抗(natalizumab)(AntegrenTM,TysabriTM)或阿仑单抗(alemtuzumab)。例如,T细胞表面标志的单克隆抗体可以给人类使用的剂量在以下范围:那他珠单抗静注可达3mg/kg,阿仑单抗可达可达30mg sc或IV。
-TH2刺激细胞因子,例如IL-4、IL-10或抑制TH1刺激细胞因子如磷酸二酯酶抑制剂如己酮可可碱(pentoxifylline)、拉莫三嗪、利鲁唑、替扎尼定、氯压定、β-受体阻滞药、塞庚啶(cyproheptadine)、奥芬那君或***素类的表达的化合物。TH2刺激细胞因子可以给人类使用的剂量在以下范围,例如:IL-4可达311g/kg sc,IL-10可达20p.g/kg sc。抑制TH1刺激细胞因子表达的化合物如磷酸二酯酶抑制剂比如己酮可可碱(pentoxifylline)可以给人类使用的剂量范围可达4mg po。
-VCAM-1表达抑制剂或其配体拮抗剂,比如a4I整联蛋白VLA-4拮抗剂和/或α-4-β-7整联蛋白如那他珠单抗(ANTEGREN)。
-S1P-受体拮抗剂,比如EP627406A1公开的(如其中的式I化合物),EP0778263A1公开的(如其中的式III化合物),WO02/18395公开的(如其中的式IVa或IVb化合物),WO02/076995公开的(如其中的式III化合物)(如其中的式V化合物),JP2002316985公开的(如其中的式VIII化合物),WO03/2914公开的(如其中的式IX化合物)S1P受体拮抗剂。上述化合物的适宜剂量和给药途径很容易从上述文献中得到。
-mTor抑制剂。例如,mTor inhibitors抑制剂如雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物如40-0-(2-羟乙基)-雷帕霉素可以给人类使用的范围为0.1-25mg/kg/天。
-抗巨噬细胞移动抑制因子(Anti-MIF)。
-抗炎药物,比如US-5540938公开的抗炎化合物如氨吡啶(Fampridine);WO 01/45698所述的抗炎化合物如辛伐他汀(Simvastatin);WO 9967230所述的抗炎化合物如CDP323;WO-2004043965所述的抗炎化合物如MLN3897;WO03070711所述的抗炎化合物;WO 01/47920所述的抗炎化合物如;WO 03/068230所述的抗炎化合物如吡非尼酮(Deskar Pirfenidone);WO 9848802所述的抗炎化合物如Xaliprodene;WO 0228866所述的抗炎化合物如Tensirolimus;WO 99/55678所述的抗炎化合物如Laquinimod;EP-727,406所述的抗炎化合物;WO 2004/028251和WO 2004/028251所述的抗炎化合物如Fingolimod;WO-02080897所述的抗炎化合物如Teriflunomide。
具有基本技术的内科医生、临床医生或兽医,根据减轻、对抗或者阻止病程的需要,很容易确定有效量的单一活性成分的用量。活性成分的浓度产生药效而没有副作用的最佳范围,需要基于活性成分达到靶位点的动力学的方案。
至此本发明已经得到全面描述,本技术领域的技术人员可以理解,不需要过度实验,在很宽的等效参数、浓度和条件范围内可以实施本发明,而不会偏离本发明的精神和范围。
虽然结合具体实施方式对本发明进行了描述,然而可以理解还可以有进一步的改进。总之,本发明旨在涵盖根据本发明的原理作出的任何变化、应用或修改,包括超出本发明公开范围,但属于本技术领域已知或惯例的和本发明相关的内容或者可能适用前述的实质性特征的内容,都认为落入后附权利要求的范围。
本文所引用的全部参考文献,包括期刊文章或摘要,在美国或其他国家公开或未公开的专利申请,授权的美国或其他国家专利或其它参考文献,包括所引用的文献中出现的所有数据、表格、图片和文字全部并入本文作为参考。另外,本文所引用的全部参考文献全部内容并入本文作为参考。
对已知方法步骤、常规方法步骤、已知方法或常规方法的引用,不是以任何方式承认相关技术已经公开、教导或提示本发明的任何方面、描述或实施方式。
前面对具体实施方式的描述充分揭示了本发明的一般本质,他人能够应用本技术领域的知识(包括本文所引用的参考文献的内容),不需要大量实验,很容易地对这些具体实施方式进行改动和/或修改,而不会偏离本发明的整体思想。因此,认为这些改动和/或修改基于本文的指引,从而包含在所公开的具体实时方式等效范围的内容。可以理解,本文所用的措辞和术语,都是为了描述而不是限制本发明,因此,本说明书的术语或措辞,技术人员都根据本文的教育和指导,结合本技术领域普通技术人员的知识来理解。
实施例1:
采用光学相干断层扫描仪(OCT)评价皮下注射干扰素-β-1a对视神经炎轴突
存活的影响
目的:采用光学相干断层扫描仪(OCT)评价皮下注射干扰素-β-1a(Rebif)对脱髓鞘视神经炎并多发性硬化症(MS)轴突损伤/存活的影响。此处提供一个研究案例。
方法:患者进行常规神经-眼科检查,包括视觉灵敏度、瞳孔传入缺陷、眼内压和颜色视功能检查。MRI评价脑和脊髓的病灶负荷。为了分析的目的,每只眼睛分成12个区域,OCT检查在基线、第3、6、9、和12个月时进行。
结果:一位右眼单侧患有ON的35岁白种男性患者,根据视神经炎治疗试验方案(Optic Neuritis Treatment Trial protocol),静脉使用大剂量甲基强的松龙治疗。患者无症状4年余,而后显示左眼ON,MRI显示大面积大脑病灶。OCT显示右眼RNFL厚度明显降低,和左眼RNFL轻度损伤。该患者被诊断为缓解/复发MS,采用甲基强的松龙治疗,之后给予Rebif 44mcg sc,每周3次。视觉检测有改善,小面积信号强度下降,显示MRI病灶已被消除。序列OCT分析表明持续的右眼轴突损伤但RNFL厚度在左眼的一个亚区有缓慢增加。Rebif治疗耐受良好,患者在最近24个月没有复发,也没有新的MRI病灶证据。
结论:OCT是一种可靠的非侵入性的轴突损伤/存活的定量测定方法。我们对ON患者的初步观察提示,即便健侧没有临床症状,健康眼睛的RFNL厚度也会随着时间减小。从该病例得到的证据显示,ON的亚临床OCT变化可以被在早期使用IFN-β-1a的积极治疗所阻止,并且有潜在的逆转作用。早期诊断和使用IFN-β积极治疗可以改善长期临床结果。
实施例2:
高剂量、高频次干扰素治疗的体内神经保护作用:系列光学相干断层扫描
术对多发性硬化症和视神经炎的研究
目的:光学相干断层扫描仪(OCT)检测视网膜神经纤维层(RNFL)厚度。本研究采用系列OCT对缓解/复发多发性硬化症(RRMS)和视神经炎(ON)进行研究,评价随高剂量、高频次皮下注射干扰素-β-1a(Rebif)所伴随的轴突变化。
方法:本试验为前瞻性的、开放性验证试验,入组患者(N=18)包括单侧罹患ON的RRMS患者,如果试验开始时视神经水肿或正在使用其它DMTs的患者被排除在外。根据视神经炎治疗试验方案(Optic Neuritis Treatment Trialprotocol),采用静脉推注甲基强的松龙(MP)对患者进行治疗,随后立即给予Rebif 22mcg每周三次并在2周内调整成Rebif 44mcg每周三次。在基线、第3、6、9和12个月用Stratus OCT测量每只眼睛12亚区域的RNFL厚度。采用配对t-检验分别比较从基线到每个时间点患侧和健侧眼的变化。对每侧眼睛的MRI数据和OCT类型相关性进行比较。对每侧眼睛的反应(比基线增加>4%)按区域和区域反应数目进行分析。
结果:我们对ON患者的初步观察显示,患者除了患侧眼睛轴突迅速损伤,甚至无临床症状的健侧眼睛可能也有亚临床的轴突损伤。虽然临床患侧眼睛的RNFL厚度在3个月时有5个区域明显降低,访问终点(到12个月)有6个区域明显降低,但是临床健侧眼睛在3个月和访问终点都没有显着变化。
结论:我们的结果显示使用MP和Rebif治疗能维持检测眼睛的RNFL厚度,因此可以提供神经保护作用。我们的数据表明使用OCT早期诊断ON和MS,可以使早期积极治疗得以实现,从而可以延缓、阻止和/或潜在地逆转ON亚临床OCT改变,可以改善长期预后。
Claims (35)
1.一种治疗视神经炎患者的方法,包括序贯或同时给予免疫抑制化合物和干扰素-β蛋白,其中干扰素-β蛋白单周给药剂量累积超过12MIU。
2.干扰素-β蛋白在制备治疗视神经炎患者的药物中的应用,包括序贯或同时给予免疫抑制化合物和干扰素-β蛋白,其中干扰素-β蛋白的单周累积剂量大于12MIU。
3.根据权利要求1至2的任一权利要求的方法,其中单周累积剂量等于或大于16MIU,等于或大于20MIU,等于或大于24MIU,等于或大于28MIU,等于或大于32MIU,等于或大于36MIU,或者等于或大于40MIU。
4.根据权利要求1至3的任一权利要求的方法,其中的视神经炎是脱髓鞘视神经炎。
5.根据权利要求1至4的任一权利要求的方法,其中患者没有临床意义上的多发性硬化症。
6.根据权利要求1至5的任一权利要求的方法,其中患者根据MRI标准不是发展成临床意义上的多发性硬化症的高危患者。
7.根据权利要求1至6的任一权利要求的方法,其中患者没有3个或以上,优选没有2个或以上的直径大于3mm的白质病灶。
8.根据权利要求1至7的任一权利要求的方法,其中患者没有直径大于3mm的白质病灶。
9.根据权利要求1至8的任一权利要求的方法,其中患者没有脑室周的或卵圆形的白质病灶。
10.根据权利要求1至9的任一权利要求的方法,其中ON只在一侧视神经有临床表现。
11.根据权利要求1至10的任一权利要求的方法,其中ON没有临床表现。
12.根据权利要求1至11的任一权利要求的方法,其中ON是分离的临床症状。
13.根据权利要求1至12的任一权利要求的方法,其中在治疗开始时患者至少一侧眼睛RNFL厚度的减少不超过30微米,优选不超过25、20、15或10微米。
14.根据权利要求1至13的任一权利要求的方法,其中患者至少一侧眼睛RNFL厚度减少至少10、7.5或5微米。
15.根据权利要求1至14的任一权利要求的方法,其中干扰素-β是干扰素-β1a。
16.根据权利要求1至15的任一权利要求的方法,其中干扰素-β是干扰素-β1b.
17.根据权利要求1至16的任一权利要求的方法,其中干扰素-β蛋白经皮下给药。
18.根据权利要求1至17的任一权利要求的方法,其中干扰素-β蛋白经肌肉给药。
19.根据权利要求1至18的任一权利要求的方法,其中干扰素-β是经修饰的干扰素-β。
20.根据权利要求1至19的任一权利要求的方法,其中干扰素-β是长效干扰素-β。
21.根据权利要求1至20的任一权利要求的方法,其中长效干扰素-β选自聚乙二醇化的干扰素-β或干扰素-β-Fc-融合蛋白。
22.根据权利要求1至21的任一权利要求的方法,其中干扰素-β的每次皮下给药剂量至少为44mcg。
23.根据权利要求1至22的任一权利要求的方法,其中干扰素-β每周至少给药3次。
24.根据权利要求1至23的任一权利要求的方法,其中干扰素-β每次皮下给药为44mcg,每周3次。
25.根据权利要求1至24的任一权利要求的方法,其中在免疫抑制化合物治疗结束后不超过28天的间隔内,优选不超过21天的间隔内,干扰素-β的每次皮下给药剂量调整为至少44mcg,每周3次。
26.根据权利要求1至25的任一权利要求的方法,其中免疫抑制化合物是类固醇化合物。
27.根据权利要求1至26的任一权利要求的方法,其中类固醇化合物选自甲基强的松龙、强的松或***或类固醇分泌剂如ACTH。
28.根据权利要求1至27的任一权利要求的方法,其中类固醇化合物是甲基强的松龙。
29.根据权利要求1至28的任一权利要求的方法,其中给药方式是序贯给药。
30.根据权利要求1至29的任一权利要求的方法,其中免疫抑制化合物先于干扰素-β蛋白给药。
31.根据权利要求1至30的任一权利要求的方法,其中免疫抑制化合物至少以两个单身的剂量给予。
32.根据权利要求1至31的任一权利要求的方法,其中免疫抑制化合物是类固醇化合物。
33.根据权利要求1至32的任一权利要求的方法,其中类固醇化合物根据视神经炎治疗试验方案给药。
34.根据权利要求1至33的任一权利要求的方法,其中还序贯或同时给予另外一种MS化合物。
35.根据权利要求1至34的任一权利要求的方法,其中另外一种MS化合物选自鞘氨醇-1-磷酸(S1 P)受体拮抗剂、经修饰的多肽配体、免疫抑制剂、腺苷脱氨酶抑制剂、IV免疫球蛋白G、T细胞表面标志的单克隆抗体、TH2刺激细胞因子、抑制TH1刺激细胞因子表达的化合物、解痉剂、谷氨酸AMPA受体拮抗剂、VCAM-1表达抑制剂或其配体拮抗剂、抗巨噬细胞移动抑制因子、组织蛋白酶S抑制剂和mTOR抑制剂。
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