CN101254217B - 一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法及该提取物在制备口服抗癌药物中的应用 - Google Patents

一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法及该提取物在制备口服抗癌药物中的应用 Download PDF

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本发明公开了一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法及该提取物在制备口服抗癌药物中的应用。所述提取物的制备步骤经由原料的收集、晾干、粉碎和提取得到浸膏，浸膏再经分离、脱脂、脱色和脱溶后得到含有紫杉醇、紫杉醇同系物、黄酮类化合物及精油等其他组分的提取物。该提取物可直接应用于制药工业生产适合口服的抗癌药物制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂、和乳剂等。

Description

一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法及该提取物在制备口服抗癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法，以及该提取物在制备口服抗癌药物中的应用。
背景技术
癌症是当前对人类健康和生命危害最大的疾病之一。据统计，癌症导致死亡人数全球每年超过800万人，而且呈上升趋势。高效抗癌药物的开发是当前药物研究领域的热点课题。
从红豆杉植物中能够提取到一种名为紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)的抗癌药物，对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌有明显疗效，是近二十年来发现的临床治疗效果最好的抗癌药物之一，但因紫杉醇口服后生物利用度低，所以其剂型常见为注射剂。目前紫杉醇主要依赖从天然红豆杉树皮中提取，红豆杉树皮中紫杉醇含量极低，药源奇缺，价格昂贵，使用紫杉醇作为临床抗药物还存在以下弊端：1、紫杉醇所引起的不良反应较为严重，具体表现是可以引起骨髓抑制，个别病例出现心脏毒性和心脏传导异常，包括一度的心肌传导阻滞，引起心搏缓慢和心律不齐等现象；2、红豆杉树去皮后1～2年死亡，导致资源浪费、环境破坏的不良后果；3、紫杉醇注射液具有不易操作、不便携带的缺点；4、紫杉醇的口服制剂因紫杉醇生物利用度不高而未能普遍应用，增加了癌症患者药物抗癌的难度。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种红豆杉可再生部分的提取物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供含有上述提取物的口服抗癌药物。
本发明所述红豆杉可再生部分的提取物的制备方法包括：a、收集红豆杉可再生部分，晾干后粉碎；b、用乙醇在室温条件下提取，搅拌，过滤；c、滤液采用减压方法脱除溶剂，得到提取物浸膏；d、浸膏用硅胶层析柱分离，然后用石油醚除去色素及高脂溶性部分，再用丙酮-石油醚混合溶剂洗脱；e、洗脱液采用减压方法脱除溶剂，得到红豆杉可再生部分提取物。
在上述制备方法中，所述乙醇的体积百分比浓度优选为80～95％。所述红豆杉树可再生部分优选为红豆杉树的枝叶。所述红豆杉树的树龄优选4年以上。所述搅拌的时间优选为1～5小时。所述减压方法优选为真空减压干燥法。所述丙酮-石油醚混合溶剂中丙酮和石油醚的体积比优选为0.5～2.5∶1。
本发明所得提取物是含有紫杉醇、紫杉醇同系物、黄酮类化合物及精油等其他组分的组合物。其中，紫杉醇及紫杉醇同系物是本发明药物抗癌作用的主要有效成分，黄酮类化合物和精油是本发明抗癌药物的辅助成分。紫杉醇具高脂溶性，但其通过口服吸收进入癌细胞后，会被癌细胞内存在的一种名为P-糖蛋白的活性物质排出细胞外，导致紫杉醇生物利用度大幅降低，药效下降，而上述辅助成分的黄酮类化合物能有效抑制癌细胞内P-糖蛋白的作用，阻止其对紫杉醇的外排效应，显著提高紫杉醇的口服生物利用度和抗癌效果。由于紫杉醇极难溶于水，很难与常用的制剂辅料结合，一般的制剂技术难于达到改善紫杉醇溶解性和分散性目的。而上述辅助成分的精油等成分，能够对紫杉醇起到助溶剂和分散剂作用，有利于紫杉醇的吸收利用。本发明的所述的提取方法既有效地提取了抗癌活性物质——紫杉醇和紫杉醇同系物，又有效地保留了黄酮类化合物和精油等，以使得紫杉醇经口服吸收后生物利用度提高，实现了口服药物抗癌的目的。
药代动力学实验表明，用上述提取物制备的口服抗癌药具有良好的紫杉醇口服生物利用度和抗癌药效，而且副作用小，是广谱抗癌药物，对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等具有良好的治疗效果。动物药理学实验表明，用上述提取物制备的口服抗癌药，具有显著的抑制体内肿瘤发展的作用，具有显著和广谱的抗癌效果。
用上述提取物制备的口服抗癌药，可以制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸剂、混悬剂或乳剂的形式使用，其给药途径为口服。
与现有技术相比，该发明克服了现有技术中紫杉醇的制备和使用紫杉醇注射液作为临床抗癌药物的弊端，有以下有益效果：1、明显改善了紫杉醇口服不易吸收、生物利用度低的现象；2、显著降低了癌症患者口服抗癌药的费用；3、使得红豆杉树被利用后仍然继续存续并成为制备抗癌药的可再生资源；4、降低了紫杉醇注射液临床治疗癌症的不良反应；5、克服了注射液不易操作、不易携带的缺点。
具体实施方式
以下所述实施例详细地说明了本发明。
实施例1
用剪枝方法收集4年树龄以上的红豆杉枝叶，晾干后粉碎至60目，用85％的乙醇在室温条件下提取，搅拌3小时，过滤。此提取过程重复4次，合并滤液，减压脱除溶剂后，得到提取物浸膏。浸膏用硅胶层析柱分离，先用石油醚除去色素及高脂溶性部分，再用丙酮-石油醚混合溶剂(体积比为1∶1)洗脱，洗脱液经脱溶后，得到红豆杉树枝叶的提取物。
实施例2
用剪枝方法收集4年树龄以上的红豆杉枝叶，晾干后粉碎至60目，用80％的乙醇在室温条件下提取，搅拌5小时，过滤。此提取过程重复4次，合并滤液，减压脱除溶剂后，得到提取物浸膏。浸膏用硅胶层析柱分离，先用石油醚除去色素及高脂溶性部分，再用丙酮-石油醚混合溶剂(体积比为1.5∶1)洗脱，洗脱液经脱溶后，得到红豆杉树枝叶的提取物。然后红豆杉枝叶提取物和淀粉分别取处方量，混匀，过80目筛，加水制成软材，过20目筛制粒，于60℃温度下干燥，20目筛整粒，加入处方量滑石粉，混匀，压片即得。
实施例3
用剪枝方法收集4年树龄以上的红豆杉枝叶，晾干后粉碎至60目，用90％的乙醇在室温条件下提取，搅拌2小时，过滤。此提取过程重复4次，合并滤液，减压脱除溶剂后，得到提取物浸膏。浸膏用硅胶层析柱分离，先用石油醚除去色素及高脂溶性部分，再用丙酮-石油醚混合溶剂(体积比为1∶1)洗脱，洗脱液经脱溶后，得到红豆杉树枝叶的提取物。然后取红豆杉枝叶提取物处方量与聚乙二醇(Polyethyeneglycol，PEG)6000和PEG4000混合研磨均匀后熔融保温在70℃，采用5号滴头，以熔程为-5～0℃的液体石蜡为冷凝剂，滴距约5cm，制成滴丸。
实施例4
本实施方式是红豆杉树可再生部分的提取物口服制剂的生物利用度试验。
选SD大鼠，设红豆杉树提取物口服制剂组，纯紫杉醇组。将待试药物制成混悬液后以灌胃方式口服给药。给药剂量分别为：红豆杉提取物口服制剂组，15mg(以紫杉醇计)/天/kg体重；纯紫杉醇组，15mg(紫杉醇)/天/kg体重；按实验设计时间点在大鼠右颈静脉采血，应用高效液相色谱法检测血浆中紫杉醇浓度。
结果：与纯紫杉醇组比较，在红豆杉提取物口服制剂组中，紫杉醇在大鼠体内的血药浓度显著提高，药时曲线下面积也有显著提高。紫杉醇植物药组的紫杉醇的相对生物利用度(RB％)为纯紫杉醇组的10.5倍。
结论：直接用红豆杉枝叶提取物为原料制备的口服制剂，具有较高的紫杉醇口服生物利用度。
实施例5：红豆杉提取物口服制剂抗癌作用试验
选昆明小鼠(II级-清洁级)50只，随机分为5组，用艾氏腹水瘤的实体型(ESC)瘤株处理，建立小鼠移植性肿瘤模型。药物抗癌试验时间为10天连续给药，通过测定各组受试肿瘤模型小鼠平均瘤重，计算出抑瘤率。第1组为对照组，不给药；第2组为阳性对照组，环磷酰胺注射，剂量为60mg/天/kg体重；第3组-第5组为红豆杉树提取物口服制剂组，口服，按紫杉醇计，剂量分别为1mg/天/kg体重、2.5mg/天/kg体重、5mg/天/kg体重。
紫杉醇植物药口服抗癌(EAC)作用(ig，qd×10d)
组别                        剂量(mg/kg/天/kg体重)  抑瘤率％
对照组                      0                      0
环磷酰胺组(阳性对照，注射)  60.0                   55.6
红豆杉树提取物的            1.0                    32.5
口服制剂                    2.5                    45.0
                            5.0                    57.5
结论：直接用红豆杉枝叶提取物为原料制备的口服制剂，具有较高的抗癌活性。

Claims (5)

1.一种红豆杉树可再生部分的提取物的制备方法，其特征在于它按下述方法进行制备：a、收集红豆杉可再生部分，晾干后粉碎；b、用乙醇在室温条件下提取，搅拌，过滤；c、滤液采用减压方法脱除溶剂，得到提取物浸膏；d、浸膏用硅胶层析柱分离，然后用石油醚除去色素及高脂溶性部分，再用丙酮-石油醚混合溶剂洗脱；e、洗脱液采用减压方法脱除溶剂，得到红豆杉可再生部分提取物；所述乙醇的体积百分比浓度为80～95％；所述红豆杉树可再生部分为红豆杉树的枝叶；所述搅拌的时间为1～5小时；所述丙酮-石油醚混合溶剂中丙酮和石油醚的体积比为0.5～2.5∶1。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述红豆杉树的树龄为4年以上。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于所述减压方法为真空减压干燥法。
4.一种口服抗癌药物，其特征在于含有权利要求1所述的制备方法制得的红豆杉树可再生部分的提取物。
5.如权利要求4所述口服抗癌药物，其制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、混悬剂或乳剂。
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