CN101203224A - 嘧啶基氨基苯甲酰胺在治疗对Tie-2激酶活性的调节有响应的疾病中的用途 - Google Patents

嘧啶基氨基苯甲酰胺在治疗对Tie-2激酶活性的调节有响应的疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物在制备用于治疗对激酶、特别是tie－2激酶活性的调节有响应的疾病、特别是治愈性和/或预防性治疗白血病、骨髓增生异常综合征或肺动脉高压的药物中的用途，本发明还涉及治疗对激酶活性、特别是tie－2激酶活性的调节有响应的疾病的方法。

Description

嘧啶基氨基苯甲酰胺在治疗对Tie-2激酶活性的调节有响应的疾病中的用途
发明概述
本发明涉及嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物在制备用于治疗对激酶活性、特别是tie-2激酶活性的调节有响应的疾病的药物中的用途，以及涉及治疗对激酶活性、特别是tie-2激酶活性的调节有响应的疾病的方法，特别是治愈性和/或预防性治疗白血病和骨髓增生异常综合征。
发明背景
在激酶中，受体型激酶和非受体型激酶可以被区分开，酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶也可以被区分开。在受体型酪氨酸激酶中，Tie-2(血管生成素-1的受体；也称为TEK)是在排列在血管腔中的内皮细胞中表达的。Tie-2已经显示出涉及血管生成中的内皮细胞迁移、萌发、存活和内皮外细胞征集。
与VEGF(血管内皮生长因子)和它的酪氨酸激酶受体(控制血管生成的发作)不同，血管生成素和Tie-2受体激酶涉及血管稳定和血管重塑。Tie-2被血管生长素-1激活，但是被第二个配体血管生成素2(ang2)拮抗。在血管生成发生的部位，拮抗剂ang2是增量调节的。因此，还没有可能有理由断定Tie-2的抑制是促进还是抑制血管生成。
由于涉及肿瘤发育和生长的发病机制以及其它增殖性疾病的发病机制的许多机制，需要寻找经常发挥重要作用的新的并且有用的激酶活性调节剂。因此调节Tie-2活性的化合物可能影响肿瘤生长和血管生成，这可能提供了新的方法以对肿瘤血管具有靶向而不受VEGFR抑制的影响。
本发明解决的问题是提供新的化合物，该化合物具有用于治疗增殖性疾病、例如肿瘤疾病的有利特性。
发明概述
令人惊奇的是，本发明的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物能够抑制Tie-2激酶的活性并且因此用于治疗增殖性疾病。
发明详述
本发明涉及式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及所述化合物的N-氧化物或可药用盐在制备例如作为治疗一种或多种增殖性疾病的药物用于治疗激酶依赖性疾病、特别是Tie-2激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途。本发明还涉及式I化合物在治疗或预防激酶依赖性疾病、特别是Tie-2依赖性疾病中的用途：
Figure A20068000325800051
其中
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同的或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基(benzcycloalkyl)、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子以及0或1个硫原子的单或二环杂芳基，在以上各种情况中的基团是未取代的或单或多取代的；
并且R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子以及0或1个硫原子的单或二环杂芳基，在以上各种情况中的基团是未取代的或单或多取代的；
或者其中R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代的亚烷基；具有4或5个碳原子的苯亚烷基(benzalkylene)；具有1个氧原子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基(oxaalkylene)；或具有1个氮原子和3或4个碳原子的氮杂亚烷基(azaalkylene)，其中氮是未取代的或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4表示氢、低级烷基或卤素。
除非另外指出，上文和下文中应用的通用术语优选在公开的上下文内具有下列含义：
前缀“低级”表示具有至多并且包括最大值7个，特别至多并且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链的或具有一个或多个分支的支链。
当复数形式用于化合物、盐等时，它们也表示单数的化合物、盐等。
任何不对称碳原子可以存在于(R)-、(S)-或(R，S)-构型中，优选存在于(R)-或(S)-构型中。因此，化合物可以作为异构体的混合物或纯的异构体存在，优选作为对映异构纯的非对映异构体存在。
本发明也涉及式I化合物的可能的互变异构体。
低级烷基优选具有1(包括1)至至多7(包括7)个，优选1(包括1)至4(包括4)个碳原子的烷基，并且是直链的或支链的；低级烷基优选丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基)、丙基(例如正丙基或异丙基)、乙基或甲基。低级烷基优选甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基优选甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。
芳基是通过位于基团的芳环碳原子上的键连接到分子上的芳族基团。在优选的实施方案中，芳基是具有6至14个碳原子的芳族基团，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且该芳基是未取代的或被1个或多个、优选至多3个、特别是1个或2个取代基取代，所述的取代基特别选自氨基、单或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤-低级烷基巯基、卤-低级烷基磺酰基(例如特别是三氟甲磺酰基)、二羟基硼(-B(OH)2)、杂环基、单或二环的杂芳基以及在环的邻近的C-原子上连接的低级亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基)。芳基更优选苯基、萘基或四氢萘基，在以上的各种情况中它们是未取代的或独立地被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，特别是氟、氯、或溴；羟基；被低级烷基(例如甲基)、卤-低级烷基(例如三氟甲基)或苯基醚化的羟基；与两个邻近的C-原子连接的低级亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基；低级烷基，例如甲基或丙基；卤-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧基-羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基(例如甲基、正丙基或异丙基)单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代；低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基；酰基氨基，例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基；低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；氨磺酰基或苯基磺酰基。
环烷基优选环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以是未取代的或被1个或多个、特别是1个或2个选自以上在芳基的取代基中定义的基团的取代基取代，最优选被低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羟基取代，并且进一步被氧代取代或稠合到苯环上，例如苯并环戊基或苯并环己基。
取代的烷基是如上定义的烷基，特别是低级烷基，优选甲基；其中可以存在1个或多个，特别是至多3个取代基，所述的取代基主要选自卤素(特别是氟)、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。特别优选三氟甲基。
单或二取代的氨基特别是被1或2个各自独立地选自下列的基团取代的氨基，所述的基团是低级烷基，例如甲基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，例如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基特别是被1个或多个、优选1个或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；以及苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或特别是被1个或多个、优选1个或2个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；并且优选N-低级烷基氨基(例如N-甲基氨基)、羟基-低级烷基氨基(例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基)、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基乙基)、苯基-低级烷基氨基(例如苄基氨基)、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)，或者选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中在以上各种情况中苯基是未取代的或特别是被硝基或氨基或卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二取代的氨基也是低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代，或者低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基或N-取代的哌嗪子基，例如N-甲基哌嗪子基或N-甲氧基羰基哌嗪子基。
卤素特别是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。
醚化的羟基特别是C8-C20烷氧基(例如正癸氧基)、低级烷氧基(优选)(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基)、苯基-低级烷氧基(例如苄氧基、苯氧基)、卤-低级烷氧基(例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基)或被包含1个或2个氮原子的单或二环杂芳基取代的低级烷氧基，优选被下列基团取代的低级烷氧基：咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、吡咯基、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吡啶基(特别是2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、吡嗪基、异喹啉基(特别是3-异喹啉基)、喹啉基、吲哚基或噻唑基。
酯化的羟基特别是低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基(例如叔丁氧基羰基氧基)或苯基-低级烷氧基羰基氧基(例如苄氧基羰基氧基)。
酯化的羧基特别是低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。
烷酰基主要是烷基羰基，特别是低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基特别是被1个或2个独立地选自下列的取代基取代：低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或在末端氮原子上任选被取代的氮杂-低级亚烷基。
包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子以及0或1个硫原子的、在各种情况中的基团是未取代的或单或多取代的单或二环杂芳基指的是在将杂芳基与式I分子的其它部分连接的环中是不饱和的的杂环基并且优选在连接环中、也任选在任何稠合的环中至少一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替的环；其中连接环优选具有5至12个，更优选5或6个环原子；并且该环是未取代的或者被1个或多个、特别是1个或2个选自以上在芳基中定义的取代基取代，最优选被低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羟基取代。优选的单或二环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、quinnolinyl、蝶啶基、中氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选的单或二环杂芳基选自吡咯基、咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吲唑基(特别是5-吲唑基)、吡啶基(特别是2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基(特别是2-嘧啶基)、吡嗪基、异喹啉基(特别是3-异喹啉基)、喹啉基(特别是4-或8-喹啉基)、吲哚基(特别是3-吲哚基)、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基或呋喃基。在本发明的一个优选的实施方案中，吡啶基是在氮原子的邻位被羟基取代的并且因此至少部分是以相应的互变异构体吡啶-(1H)2-酮形式存在。在另一个优选的实施方案中，嘧啶基在2和4位都被羟基取代并且因此以几种互变异构体形式、例如嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮存在。
杂环基特别是具有1个或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元杂环体系，该杂环基可以是不饱和的或者完全或部分饱和的，并且是未取代的或者特别被低级烷基(例如甲基)、苯基-低级烷基(例如苄基)、氧代或杂芳基(例如2-哌嗪基)取代；杂环基特别是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基(例如2-或3-吗啉基)、2-氧代-1H-氮杂
Figure A20068000325800101
-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。
盐特别是式I化合物的可药用盐。所述的盐是例如以具有碱性氮原子的式I化合物为原料优选与有机或无机酸形成的酸加成盐，特别是可药用盐。适合的无机酸是例如氢卤酸(例如盐酸)、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟基乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它的有机质子酸，例如抗坏血酸。
在负电荷基团(例如羧基或磺基)存在时，盐可以是与碱形成的，例如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适合的有机胺、例如叔单胺(例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或杂环碱(例如N-乙基哌啶或N’N-二甲基哌嗪)形成的铵盐。
当碱性基团和酸性基团存在于同一个分子中时，式I化合物可以形成内盐。
对于分离或纯化的目的，也可以应用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途，仅应用可药用盐或游离化合物(以药物制剂的形式应用)，并且因此这些是优选的。
由于游离形式的新化合物和它们的盐形式的新化合物(包含那些例如在新化合物的纯化和鉴定中可以用作中间体的盐)的紧密关系，上文和下文中任何涉及游离化合物的将被理解为也适合并且方便地涉及相应的盐。
式I范围内的化合物及其制备方法在2004年1月15日出版的WO04/005281中公开，其并入本申请作为参考。优选的化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
术语“治疗”(特别是酪氨酸蛋白激酶依赖性疾病或障碍的治疗)指的是预防性或优选治疗性(包含但不限于减轻、治愈、症状消除、症状减轻、激酶调节和/或激酶抑制)治疗所述疾病，特别是下面提及的疾病。
温血动物(或患者)优选哺乳动物，特别是人类。
下文或上文中提及的术语“用途”(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其可药用盐的用途)，(如果上下文没有不同的说明或不同的要求)其分别包括任何一种或多种以下本发明的实施方案(如果没有另外说明)：在治疗蛋白(特别是酪氨酸，更特别是Tie-2)激酶依赖性疾病中的用途、在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途、应用一种或多种式I化合物治疗蛋白激酶依赖性和/或增殖性疾病的方法、包含一种或多种式I化合物用于治疗所述蛋白激酶依赖性疾病的药物制剂以及在治疗所述蛋白激酶依赖性疾病中的一种或多种式I化合物(适当地并且方便地，如果没有另外说明)。特别的是，待治疗的并且因此被优选为式I化合物的“用途”的疾病选自下文提及的(特别是酪氨酸)蛋白激酶依赖性(“依赖”也表示“支持的”，不仅是“单独依赖”)疾病，特别是下文提及的增殖性疾病，更特别是任何一种或多种依赖Tie-2的这些或其它疾病，例如异常高表达的、持续激活的、正常和/或突变的Tie-2激酶。
在本发明优选的含义中，可以应用式I化合物的依赖蛋白(优选酪氨酸)激酶(特别是Tie-2)活性的疾病或障碍是一种或多种增殖性疾病(表示一种依赖不适当的疾病或障碍)包括高增殖性疾病(例如一种或多种白血病)、增生、纤维变性(特别是肺纤维变性，但也可以是其它类型的纤维变性，例如肾纤维变性)、血管生成、银屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增殖(例如血管成形术后的狭窄和再狭窄)。另外，式I化合物可以用于治疗血栓形成和/或硬皮病以及肺动脉高压。Tie-2抑制剂在治疗肺动脉高血压中的用途是在文献中显而易见的(J Thorac Cardiovasc Surg.2005 Feb；129(2)：268-76；Ann Thorac Surg.2004 Feb；77(2)：449-56；discussion 456-7；ProcNatl Acad Sci U S A.2003 Oct 14；100(21)：12331-6.Epub 2003 Sep 25)。
优选式I化合物在治疗(包括预防)增殖性障碍(特别是依赖(例如不适当的)Tie-2活性)中的用途，所述的障碍选自肿瘤或癌症疾病，特别是优选对抗良性或特别是恶性肿瘤或癌症疾病，更优选实体瘤，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌(特别是胃肿瘤)、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌(例如小或大细胞肺癌)、***癌、甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌，特别是结肠癌或结肠直肠腺瘤，或颈和头的肿瘤，例如头和颈的鳞状癌，包括瘤形成，特别是具有上皮细胞特征的，例如在乳腺癌的情况中；表皮高增殖(不是癌症)，特别是银屑病；***增生；或白血病，特别是急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)。
式I化合物或它的用途使其可以使肿瘤退化并且阻止了肿瘤转移的形成和(也包含微小)转移的生长。
对于生长超过约1-2mm最大直径的那些肿瘤而言，血管生成被认为是绝对前提；达到这个限制，氧和营养物可以通过扩散提供给肿瘤细胞。因此每种肿瘤(不管它的来源和起因)，当它达到一定大小后它的生长依赖于血管生成。在血管生成抑制剂的抗肿瘤活性中有三个主要机制发挥重要作用：1)抑制血管(特别是毛细血管)生长为无血管的静止瘤，因此由于在细胞凋亡和增殖之间达到的平衡而使网络肿瘤不生长；2)由于没有进出肿瘤的血流而阻止了肿瘤细胞的迁移；以及3)抑制内皮细胞增殖，因此避免了通过在血管上正常排列的内皮细胞在周围组织上发挥旁分泌生长刺激作用。
由于它们抑制Tie-2激酶并且因此调节血管生成的能力，式I化合物特别适合用于对抗与Tie-2激酶的不适当活性有关(特别是其过表达)的疾病或障碍。在这些疾病中，特别是(例如局部缺血性)视网膜病变、(例如年龄相关性)黄斑变性、银屑病、肥胖症、血管母细胞瘤、血管瘤、炎性疾病例如类风湿性或风湿性炎性疾病、特别是关节炎、例如类风湿性关节炎，或者其它慢性炎性障碍，例如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜易位症，以及特别是肿瘤疾病，例如所谓的实体瘤(特别是胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、***、膀胱癌、肾癌、***癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌、脑癌、黑素瘤、卡波西肉瘤、头和颈的鳞状细胞癌、恶性胸膜间皮瘤、淋巴瘤或多发性骨髓瘤)以及另外的液体瘤(例如白血病)是特别重要的。
式I化合物特别用于预防或治疗由持续性血管生成引发的疾病，例如再狭窄(例如支架诱导的再狭窄)；克隆病；霍奇金病；眼病，例如糖尿病性视网膜病变和新生血管性青光眼；肾病，例如肾小球肾炎；糖尿病肾病；炎性肠病；恶性肾硬化；血栓性微血管病综合征；(例如慢性)移植排斥反应和肾小球病；纤维变性疾病，例如肝硬化；肾小球膜细胞增殖性疾病；神经组织损伤；以及用于抑制球囊导管治疗后血管再闭塞，在血管修复或为保持血管开放而***机械装置(例如支架)后，用作免疫抑制剂、在无瘢痕创伤愈合中作为辅助，以及用于治疗老年斑和接触性皮炎。
优选本发明涉及式I化合物或其可药用盐在治疗本文提及的实体瘤中的用途。
用于调节Tie-2激酶活性的式I化合物的精确剂量取决于多种因素，包括宿主、待治疗病症的性质和严重程度、施用方式。式I化合物可以通过下列任何途径施用：包括口服施用、非肠道施用例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、瘤内或直肠施用，或肠道施用。式I化合物优选口服施用，优选的日剂量是1-300mg/kg体重，或者对于大多数更大的灵长类动物而言，日剂量是50-5000mg，优选500-3000mg。优选口服日剂量是1-75mg/kg体重，或者对于大多数更大的灵长类动物而言，日剂量是10-2000mg，作为单剂量或分为多剂量施用，例如一天施用两次。
通常，最初施用小剂量并且逐渐增加剂量直到确定治疗宿主的优选剂量。剂量的上限是受副作用影响的并且可以通过对待治疗宿主进行试验而确定。
式I化合物可以与一种或多种可药用载体以及任选一种或多种其它的常规药用辅料组合并且以片剂、胶囊剂、锭剂等形式肠道施用，例如口服施用，或者以无菌注射溶液剂或混悬剂的形式非肠道施用，例如腹膜内或静脉内施用。肠道和非肠道的组合物可以通过常规方法制备。
实施例
式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物在治疗依赖Tie-2激酶活性的疾病中的作用通过以下实施例的结果说明。这些实施例说明了本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
Tie-2受体自磷酸化：
Tie-2受体自磷酸化的抑制可以通过体外细胞实验确定，所述的细胞例如持续表达人Tie-2(SwissProt AccNo Q02763)的转染的COS细胞(ATCC号：CRL-1651)，将该细胞接种于在6孔细胞培养板中的完全培养基(含有10％胎牛血清＝FCS)中并且在37℃、5％ CO2下培养直至它们表现出90％的融合。然后，将将待试验的化合物在培养基中稀释(无FCS，含有0.1％胎牛血清)并且加入至细胞中。对照包括无试验化合物的介质。在37℃下培养40分钟后，加入原钒酸盐使其终浓度为10mM。在37℃下再培养20分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸缓冲生理盐水)洗涤两次并且迅速在每孔100μL的裂解缓冲液中裂解。然后，将裂解物离心以除去细胞核，并且通过商购的蛋白测定仪(BIORAD)确定上清液中的蛋白浓度。然后，该裂解物可以迅速使用，或者如果需要的话储存于-20℃。
应用三明治ELISA法测定Tie-2磷酸化：将Tie-2的单克隆抗体(例如抗-Tie2克隆AB33，Upstate，Cat Nr.05-584或相当的单克隆抗体)用0.1mL的2μg/mL溶液固定在黑色ELISA板(OptiPlateTM HTRF-96购自Packard)上。然后洗涤板并且将剩余的游离蛋白结合位点用3％的
Figure A20068000325800141
(Juro，Cat.#TB232010)的含有吐温(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)的磷酸缓冲生理盐水(PBST)饱和。然后，在4℃下将细胞裂解物(每孔100μg蛋白)与偶联碱性磷酸酶(PY20：AP购自Zymed)的抗磷酸酪氨酸抗体一起在这些板上培养过夜。(将板再洗涤)，然后用发光的AP底物(CDP-Star，准备使用，含有Emerald II；Applied Biosystems)表明抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的磷酸化受体的结合。在Packard Top CountMicroplate Scintillation Counter上测定发光。阳性对照(用钒酸盐刺激)的信号和阴性对照(未刺激)的信号之间的不同与最大的Tie-2磷酸化(＝100％)相对应。试验物质的活性以最大Tie-2磷酸化的抑制百分率计算，并且诱导最大抑制的一半的物质的浓度被定义为IC50(50％抑制的抑制剂量)。对于式I化合物，优选的IC50值范围发现是0.0005至5μM，例如更优选0.001至1μM。例如，当将化合物4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺稀释至500、100、10或1nM时，IC50值为10-20nM。
结果表明式I化合物对Tie-2激酶具有完全特异性抑制的有利的选择性特征，其中选择性并不必须表示仅将Tie-2激酶抑制至有利的并且在药学上相应的程度。

Claims (8)

1.式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或者其N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗依赖蛋白激酶活性的疾病的药物组合物中的用途，其中式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺具有以下结构：
Figure A2006800032580002C1
其中
R1表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2表示氢、任选被一个或多个相同的或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子以及0或1个硫原子的单或二环杂芳基，在以上各种情况中的基团是未取代的或单或多取代的；并且
R3表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子以及0或1个硫原子的单或二环杂芳基，在以上各种情况中的基团是未取代的或单或多取代的；或者其中
R1和R2一起表示具有4、5或6个碳原子的任选被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单或二取代的亚烷基；具有4或5个碳原子的苯亚烷基；具有1个氧原子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或具有1个氮原子和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；并且
R4表示氢、低级烷基或卤素。
2.权利要求1的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或者其N-氧化物或可药用盐在制备用于治疗依赖Tie-2激酶活性的疾病的药物组合物中的用途。
3.权利要求1或2中任意一项的用途，其中式I化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
4.治疗依赖激酶、特别是Tie-2激酶活性的疾病的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物、特别是人类施用药学上有效量的权利要求1的式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或者其N-氧化物或可药用盐。
5.权利要求4的方法，其中化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。
6.权利要求1至3中任意一项的用途或权利要求4或5的方法，其中疾病是增殖性疾病。
7.权利要求1至3中任意一项的用途或权利要求4或5的方法，其中疾病是白血病或骨髓增生异常综合征。
8.权利要求1至3中任意一项的用途或权利要求4或5的方法，其中疾病是肺动脉高压。
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