CN1011785B - 2-[2-(氨乙基)硫甲基]-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I化合物的新酸加成盐及其制备和若需要，把所得任一新盐变成已知式I碱的方法。该方法包括：a)使式III化合物与半胱胺或其酸加成盐反应，或b)用SO₃或溶剂存在下适于引入SO₃的试剂处理式IV化合物，再分离出式IV化合物，使其与半胱胺或其酸加成盐反应，若需要，分离由a)或b)法所得式I碱的酸加成盐及/或若需要，使式I碱游离出来，纯化并/或变成式I碱的另一种酸加成盐。式I化合物及其加成盐是制备式II化合物的中间体。式II化合物是周知的抗胃和十二脂肠溃疡药物。

Description

本发明是关于2-[2-（氨乙基）硫甲基]-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成盐及制备这种盐和，如果需要，把任一种得到的新型盐转变成已知的式（Ⅰ）碱的方法。此外，本发明还关系到制备上述化合物的一种新的中间体。更具体地说，本发明还关系到下列式（Ⅲ）的两性离子的（5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯及其制备方法。

式（Ⅰ）的化合物和它的酸加成盐是制备式（Ⅱ）的1-（2-[5-二甲基氨甲基-2-（呋喃甲硫基）乙基]）氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯

的中间体，式（Ⅱ）的化合物是一个人们熟悉的抗胃溃疡的极好药物[《英国药学与化学治疗杂志》（Brit.J.Pharmacol，72，49，55/1981/）]。

为了制备式（Ⅰ）的碱，在已出版的德国专利申请文件第2，734，070号上报道了两个方法。在下文中，这两种方法将分别被称为“文献方法A”和“文献方法B”。

根据在上述所引用的专利申请文件的实施例A中（第37页）提到的文献方法A，将一个含有半胱胺盐酸盐、下列式（Ⅳ）的5-二甲基氨甲基-2-羟甲基呋喃和浓盐酸的混合物，在0℃保温18小时。在这个反应中，盐酸的摩尔数大约过量10倍。在反应完成和蒸馏之后，得到的式（Ⅰ）的碱的产率是54%左右。

我自己做的试验表明，此中等产率是强酸性介质造成的结果;即在这种条件下伴随此反应有粘稠的焦油形成。

应该注意：呋喃衍生物对酸敏感，这是在文献 中已知的[例如参看罗德氏碳化合物化学，总编缉：科菲，第Ⅳ卷A，第91页，爱尔舍费出版公司，纽约，1973年（Rodd′s    Chemistry    of    Carbon    Compounds，Ed.S.Coffey，Vol.Ⅳ/A，page    91，Elsevier    Co.，New    York，1973）]。

此方法的缺点如下。

-制备式（Ⅰ）的化合物所需要的反应时间太长。

-反应介质有很强的腐蚀性。

-蒸馏后获得的式（Ⅰ）的碱，甚至保存在0～4℃的冰箱中也是不稳定的：几天之后它就变黑。因此，它是不稳定的，即，在较短时间，它就变得不适于进一步使用了。式（Ⅰ）的游离碱的不稳定性（尤其对热），用下列的事实最易说明：甚至当将稳定的、纯的这种碱在减至很低的压力和较低的温度下（例如在120-124℃和80～107巴压力下）进行蒸馏时，最多也只能回收到60～70%的未分解的碱。

总之，因为这些理由，文献方法A不适合用于大规模生产。

在前面引用的专利申请文件的实施例D（第40页）、实施例E（第41页）和实施例Ⅰ（第48页）中仅部分地提到了文献方法B。根据这些实施例，式（Ⅰ）的碱分三步制备。在第一步（第40页实施例D）中，2-巯甲基呋喃跟N-（2-溴乙基）邻苯二甲亚胺缩合，得到2-（2-邻苯二甲酰基亚胺乙基）硫甲基呋喃，产率为52.3%;在第二步（第41页上的实施例E）中，将这个产物跟二甲胺盐酸盐和甲醛进行迈尼赫（Mannich）反应，得到2-[（2-邻苯二甲酰亚胺乙基）硫甲基]-5-二甲胺甲基呋喃，即式（Ⅰ）化合物的邻苯二甲酰的衍生物，其产率是47.3%;最后，在第三步中，将后一化合物进行脱邻苯二甲酰化（第48页的实施例Ⅰ），得到式（Ⅰ）的碱同邻苯二甲酰肼生成的盐，来给出式（Ⅰ）化合物的分离方法及其产率;因此，文献方法B不能作对比。根据我在实验中的发现，第三步的产率，即脱邻苯二甲酰化的产率，不能认为会高于84%。总之，文献方法B对于式（Ⅰ）的碱的总产率，根据在第一步中以2-羟甲基呋喃为起始物质进行的计算，至多为20.78%。

为把文献方法A和B进行完整的对比，可以这样做：即将文献方法A的起始物质即式（Ⅳ）的化合物和文献方法B的起始物质即2-羟甲基呋喃都追溯到2-羟甲基呋喃，即制造这两种起始化合物所用的共同市售原料。从文献可知，式（Ⅳ）以2-羟甲基呋喃为原料时的产率[《英国化学会志》（J.Chem.Soc.1958，4728）]为70%，而2-巯甲基呋喃以2-羟甲基呋喃为原料时的产率，从文献中可知为60%[《有机合成》，合订本，第4卷，第491页，约翰、威廉和桑氏股份有限公司，纽约，1963年（Organic    Synthese    Coll.Vol.4，page    491，John    Wiley    and    Sons，Inc.，New    York，1963）]。

显然，这两个文献中的已知方法中，文献方法A的确更好一些，因为在这个方法中，式（Ⅰ）的碱是由普通的市售原料制得的，反应步骤少，总产率（37.8%）比文献方法B的总产率（12.47%）高。然而，如上所述，文献方法B也有一些缺点，这主要是从大规模生产的观点来看。

因而，本发明的目的是提供一个新的制备式（Ⅰ）的已知化合物及（或）其酸加成盐的方法，这个方法没有上而引用的现有技术中已知的方法的缺点，且有可能以高产率和工业规模的简单路线来生产式（Ⅰ）的化合物及（或）其酸加成盐。

现在已经出乎预料地发现，可用比上述方法有利得多的方法制备式（Ⅰ）的化合物，此方法是用半胱胺或它的一种酸加成盐跟新的式（Ⅲ）的两性离子的（5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯反应，两后者可由式（Ⅳ）的5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲醇高产率地制得。并且已经发现，能直接用于制备式（Ⅱ）的化合物的式（Ⅰ）的碱，或其任何所需要的酸加成盐，可以容易地以这种方法制备的式（Ⅰ）的碱的新盐为原料制得。

本发明还涉及制备本发明方法中所使用的式（Ⅲ）的新两性离子的（5-二甲基氨基甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯。

因此，本发明涉及式（Ⅰ）的（2-[（2-氨乙基）硫甲基]-5-二甲基氨基甲基呋喃）的酸加成盐及其制备方法和，如果需要，把得到的任何这种新盐转变成式（Ⅰ）的已知碱的方法。此法包括：

a）使式（Ⅲ）的两性离子的（5-二甲基氨基甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯跟半胱胺或其酸加成盐反应，或

b）用三氧化硫或用在有溶剂存在时适于引入三氧化硫的试剂处理式（Ⅳ）的5-二甲氨基甲基-2-羟甲基呋喃，然后分离出得到的式（Ⅳ）的（5-二甲氨基甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯并使其跟半胱胺或其酸加成盐进行反应并且，如果需要，分离出由方法a）或b）得到的式（Ⅰ）的碱的酸加成盐和（或），如果需要，使式（Ⅰ）的碱游离出来，进行纯化和（或），如果需要，将其转化成式（Ⅰ）的碱的另一种酸加成盐。

本发明方法a）的一个优选实施方案包括，在不加入任何溶剂、温度在60～95℃之间和氮气氛或真空的条件下，将式（Ⅲ）的两性离子跟半胱胺的酰加成盐（例如，其盐酸加成盐）一起熔化。

本发明的方法在溶剂存在时也可以很好地实行。

本发明方法b）的一个优选实施方案包括，使式（Ⅳ）的5-二甲基氨甲基-2-羟甲基呋喃在溶剂中以1∶1的摩尔数比跟由二甲基甲酰胺和三氧化硫形成的一个络合物进行反应。在反应进行当中，式（Ⅲ）的两性离子的化合物以固体形式从混合物中沉淀出来。反应停止后，这种沉淀物很易被分离。最好将分离出的两性离子的化合物跟半胱胺或其酸加成盐反应。

在本发明的方法b）中，也可用乙腈或四氯化碳代替二甲基甲酰胺作为溶剂，来合成式（Ⅲ）的两性离子化合物。

将本发明的方法a）或b）中所得到的熔化物（其成分是式（Ⅰ）的碱的单盐酸盐和硫酸氢盐的混合物）的水溶液碱化以后，式（Ⅰ）的碱可用一种有机溶剂进行萃取。蒸去有机萃取剂后得到的残余物，即式（Ⅰ）的粗碱，或将其蒸馏后得到的式（Ⅰ）的纯碱，可通过加入适当的酸性成分转变成任何需要的式（Ⅰ）的碱的酸加成盐。然而，按本发明的方法a）或b）制成的式（Ⅰ）的碱的盐也可被直接转化为另一种式（Ⅰ）的碱的酸加成盐，不需要使碱游离出来。

作为一个把本发明的方法a）或b）所得到的式（Ⅳ）的碱的一种酸加成盐转化成其另一种酸加成盐的实例，盐酸盐最好按下述步骤制备：首先，通过上面提到的操作方法分离出式（Ⅰ）的碱，然后用干燥的气体氯化氢的一种适宜的低级醇溶液酸化此碱的一种低级脂肪醇（例如乙醇）溶液。如此，能以结晶沉淀物的形式得到式（Ⅰ）的碱的双盐酸盐。

也可按已知的方法由式（Ⅰ）的碱制成它的单盐酸盐。

用于本发明方法a）和b）的半胱胺及其盐是已知的化合物，其中一部分是市售的原料。

在本发明的方法b）中，也可使用三氯化硫分别跟吡啶或二    烷形成的络合物代替由三氧化硫和二甲基甲酰胺形成的络合物，所有这些络合物都是文献中已知的[见《美国化学会志》（J.Am.Chem.Soc.）81，1764（1959）;及《化学和工业》（Chem.and    Ind.）1966，900]。

用于本发明方法b）的式（Ⅳ）的5-二甲基氨基甲基-2-羟甲基呋喃也是文献中已知的一种化合物[《美国化学会志》（J.Am.Chem.Soc.）69，464（1947）]

本发明的方法的优点概括如下。

-与已知的文献方法A不同，在本发明的反应中不需要大量的浓无机酸;因此腐蚀的危险性非常小。

-按照本发明的方法，主要是由于消除了强酸，反应温度可以大大提高（例如，从0℃到90℃）从而产品质量不变，而反应时间也可大大减少（至少是一个数量级）。所有这些因素都有助于形成无焦油的高质量产物。

一根据本发明的方法制备的式（Ⅰ）的碱的盐是意义明确的稳定物质，如果需要，可在任何时候，一般在使用前的一段适当短的时间内使式（Ⅰ）的碱游离出来。

按本发明的方法制备的一些式（Ⅰ）的碱的酸加成盐，可直接（即不使碱游离出来）用来制备式（Ⅱ）的1-（2-[5-二甲基氨基甲基-2-（呋喃甲硫基）乙基]）氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯。

-由于去除了过量的酸，即通过熔融进行反应，反应物所占的体积大大减少;因此提高了设备能力的利用率。

-当按文献[《美国化学会志》（J.Am.Chem.Soc.）69，464（1947）]制备式（Ⅳ）的5-二甲基氨基甲基-2-羟甲基呋喃时，被蒸馏出的式（Ⅳ）的碱含污染物量很高（在有些情况下为10-20%）。当用这种方法得到的式（Ⅳ）的化合物按德国公开专利申请第2，734，070号 中的实例A（第37页）所描述的方法直接转变为式（Ⅰ）的碱时，甚至在反应温度较低的情况下，由于反应中酸大大过量，会生成大量的污染物，其中主要是焦油。与此相反，与式（Ⅳ）的产物按本发明的方法被转变为新的式（Ⅲ）的两性离子的化合物时，在制备式（Ⅳ）的化合物的反应中生成并对式（Ⅳ）的化合物跟半胱胺的盐酸盐的反应有不利影响的污染物，在滤出两性离子的物质后，被留在剩下的母液中;因此，在后面的步骤中进行的（式（Ⅳ）的化合物）跟半胱胺或其酸加成盐的反应不会受到干扰。

-按照文献方法A，被蒸馏出的式（Ⅰ）的碱的产率，以式（Ⅳ）化合物的为基准计算，在54%左右。由于以式（Ⅳ）化合物为原料能以92.8%的产率得到式（Ⅲ）的两性离子的化合物，而按照本发明方法，式（Ⅲ）的化合物能以68.9%的产率转变为式（Ⅰ）的碱，故以式（Ⅳ）的化合物为基准计算，蒸馏出的式（Ⅰ）的碱的产率为63.9%，即远高于文献方法A的产率。

显然，根据上述优点，在工业规模上应用本发明的方法是可能的。

通过下列不限制本发明范围的实施例，可详细说明本发明的方法。

制备起始物质，即（5-二甲基氨基甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯[式（Ⅲ）的两性离子]

实例1

步骤A）

由三氧化硫和二甲基甲酰胺形成的络合物（DMF·SO₃）的制备

在某一速率搅拌和冷却下，使反应混合物的温度不超过20℃，把40到50克（0.50到0.62摩尔）的液态三氧化硫分数次加到152克二甲基甲酰胺中。然后将混合物冷却到5℃以下，于是一部分络合物结晶出来。抽滤后，据分析此络合物含5.80～6.40毫摩尔/克三氧化硫。

步骤B）

（5-二甲基氨乙基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯的制备

把22.23克（143.2毫摩尔）5-二甲基氨甲基-2-羟基呋喃甲醇加入一个含258毫升乙腈和22.70克（143.2毫摩尔）按步骤A制备的湿过滤（filter-wet）的DMF·SO₃络合物的溶液中，同时以某一速率冷却，使反应物温度保持在15℃到20℃之间，然后加入258毫升乙腈并使混合物在4℃保温过夜。抽滤出结晶的沉淀物，用乙腈洗涤，干燥，得到17.30克（51.3%）的目的产物，熔点：179～181℃。

实例2

在无水条件下，把9.93克（124.02毫摩尔）三氧化硫通入190毫升无水二甲基甲酰胺，同时以某一速率搅拌和冷却，使反应物温度不超过20℃。然后将19.25克（124.02毫摩尔）式（Ⅳ）的5-二甲基氨基乙基-2-羟甲基呋喃加到反应混合物中，同时以某一速率搅拌和连续地冷却，使其内温保持在20℃以下。添加完毕后，在同样温度下将该混合物搅拌30分钟，并在0～4℃保温过夜。抽滤出沉淀物，以无水二甲基甲酰胺洗涤，再用***洗涤，室温干燥，再于减压及无水条件下干燥，得到27.10克（92.8%）式（Ⅲ）的两性离子物质，熔点：179～181℃。

式（Ⅰ）的2-[（2-氨基乙基）硫甲基]-5-二甲基氨乙基呋喃及其酸加成盐的制备

实例3

式（Ⅰ）的2-[（2-氨基乙基）硫甲基]-5-二甲基氨

基甲基呋喃碱的单盐酸盐、硫酸氢盐的混合盐的制备

将含24.70克（105克摩尔）式（Ⅲ）的两性离子的（5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲基）硫酸氢酯和11.36克（100毫摩尔）半胱胺盐酸盐的混合物在温度保持在90～92℃的水浴器上加热，同时在干燥的氮气保护下搅拌2.5小时。冷却后，将均匀熔化物固化，得到35.90克固体，其分析数据基本上跟目的产物混合盐相符。

C₁₀H₂₁ClN₂O₅S₂

计算值：Cl10.16%;N8.03%;SO₄27.53%;

实验值：Cl10.03%;N7.73%;SO₄27.03%;

实例4

2-[（2-氨基乙基）硫甲基]-5-二甲基

氨基甲基呋喃[式（Ⅰ）的碱]的制备

A）式（Ⅰ）的粗碱的制备

按实例3中所述类似的方法和同样的量进行熔化反应（melting    reaction）。反应停止后，使熔化物冷却，再将其溶解于20毫升水，在冷却的条件 下加入4N氢氧化钠水溶液把溶液的pH值调到9。溶液在50～60℃的水浴中和搅拌下用活性炭脱色后将其过滤，然后每次用150毫升二氯甲烷进行3次提取。将5次的有机提取液合并，用无水硫酸钠干燥，并蒸去有机溶剂，得到的蒸发残余物粗碱[21.21克，按式（Ⅲ）的两性离子化合物计算，其产率为94.26%;按半胱胺盐酸盐计算，其产率为98.9%。]是一种浅黄色的油，n_D＝1.5205。这种粗碱的少量样品在116～120℃/13.3巴下沸腾。

B）式（Ⅰ）的蒸馏碱的制备

用一种同实例3中所述相类似的方法，并以同该例中所述同样的量进行熔化反应。在进行此反应后，将熔化物在加热下溶解于100毫升水中，在冰冷却条件下加入4N氢氧化钾水溶液，把溶液的pH值调到9，在50～60℃的水浴中用活性炭脱色，过滤之后，每次用300毫升氯仿提取3次，同时用4N氢氧化钾水溶液使水相的pH值持续保持在9。合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，并在除去干燥剂后，在50℃的水浴上蒸发溶液。蒸馏粗碱残余物，得到15.73克式（Ⅰ）的碱[按式（Ⅲ）的两性离子的化合物计算，其产率为68.9%，而按半胱胺盐酸盐计算，其产率为73.3%]，它是主要馏份，其沸点是80～85℃/6.66巴，n_D＝1.5255。

实例5

式（Ⅰ）的2-[（2-氨基乙基）硫甲基]-5-

二甲基氨基甲基呋喃碱的双盐酸盐的制备

用一种同实例3所述相类似的方法并以同该例中所述同样的量进行熔化反应，对粗碱的加工和分离是按照实例4A）中所述进行的。蒸去有机溶剂后，得到的残留粗碱重21.13克，再将粗碱溶于50毫升无水乙醇，在冰冷却条件下少量添加含干燥氯化氢的乙醇，直到pH值达到2。混合物保持在0～4℃过夜，抽滤出结晶沉淀物，以冰过的干燥乙醇洗涤，并在室温下干燥，得到23.2克目的产物[按式（Ⅱ）的两性离子的化合物计算，其产率为80.7%]，熔点为153～158℃。在活性炭脱色的条件下，使这种粗产物在120毫升热乙醇中重结晶，把过滤后得到的溶液浓缩到80毫升，加入3毫升含8%干燥氯化氢的乙醇，并将混合物保持在0～4℃过夜，抽滤出结晶沉淀物，按以上所述处理，得到17.85克的目的产物[按式（Ⅲ）的两性离子化合物计算，其产率为59.1%，而按半胱胺盐酸盐计算，其产率为62.1%]，熔点：160～162℃。

实例6

式（Ⅰ）的2-[（2-氨乙基）-硫甲基]-5-

二甲基氨甲基呋喃碱的单盐酸盐的制备

将按实例4B制备的21.4克（0.1摩尔）式（Ⅰ）的2-[（2-氨基乙基）硫甲基]-5-二甲氨基甲基呋喃碱跟50毫升甲醇配成的溶液，滴入按实例5制备的28.7克（0.1摩尔）2-[（2-氨乙基）硫甲基]-5-二甲氨基甲基呋喃双盐酸盐跟300毫升甲醇配成的溶液中，然后搅拌混合物10分钟，在减压下将其蒸发至干。用100毫升***研磨残留物，在0～4℃保持两小时，过滤，用***洗涤并在20℃干燥，得到48克（89%）最终产物，熔点是111～112℃。

Claims (4)

1、一种制备下面式(Ⅰ)的2-[(2-氨乙基)硫甲基]-5-二甲基氨甲基呋喃的酸加成盐

以及，如果需要，把得到的任一种新盐转变为已知的式(Ⅰ)的碱的方法，其特征包括：

a)于60-95℃，在无任何溶剂存在的条件下，使式(Ⅲ)的两性离子的(5-二甲基氨基甲基-2-呋喃甲基)硫酸氢酯

跟半胱胺或其酸加成盐反应，或者

b)用由三氧化硫形成的复合物处理下面式(Ⅳ)的5-二甲基氨基甲基-2-羟甲基呋喃

然后分离出得到的式Ⅱ的(5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲基)硫酸氢酯并使其跟半胱胺或其酸加成盐进行反应以及，如果需要，分离由方法a)或b)得到的式(Ⅰ)的碱的酸加成盐和(或)，如果需要，使式(Ⅰ)的碱游离出来，将其纯化和(或)将其转变成式(Ⅰ)的碱的另一种酸加成盐。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征包括，把半胱胺盐酸盐用做半胱胺的一种酸加成盐。

3、根据权利要求1的b）中所述的方法，其特征包括，由三氧化硫和二甲基甲酰胺形成复合物。

4、根据权利要求1b所述的方法，其特征包括，把二甲基甲酰胺、乙腈作为制备式（Ⅲ）的两性离子化合物的溶剂。