EA017631B1 - Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина - Google Patents
Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- EA017631B1 EA017631B1 EA200701740A EA200701740A EA017631B1 EA 017631 B1 EA017631 B1 EA 017631B1 EA 200701740 A EA200701740 A EA 200701740A EA 200701740 A EA200701740 A EA 200701740A EA 017631 B1 EA017631 B1 EA 017631B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- base
- salt
- crystalline
- crystalline base
- Prior art date
Links
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- -1 chloroindan-1-yl Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperazine Chemical compound CC1(C)CNCCN1 PIPWSBOFSUJCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound CC1(C)NCCNC1=O ZBFIRYWCOIYJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N ***e Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NFTWWHSKWXOTLL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazin-2-one Chemical compound CN1CCN(C)C(=O)C1 NFTWWHSKWXOTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 102100029952 Double-strand-break repair protein rad21 homolog Human genes 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical class [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000584942 Homo sapiens Double-strand-break repair protein rad21 homolog Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 ***e Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллическому основанию соединения транс-1-((1R,3S)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина, способу получения очищенного свободного основания или солей указанного соединения, фармацевтической композиции, содержащей указанное основание для медицинского применения, включая лечение шизофрении и других психотических расстройств, а также к способу получения указанной композиции. Кроме того, изобретение относится к способу получения свободного основания соединения формулы (II), фармацевтической композиции, содержащей указанное основание для медицинского применения, включая лечение шизофрении и других психотических расстройств, а также к способу получения указанной композиции.
Description
Изобретение относится к кристаллическому основанию транс-1-((1К.,3Б)-3-фенил-6-хлороиндан-1ил)-3,3-диметилпиперазина, получению указанного основания, его использованию при получении соли транс-1-((1Я,3§)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина, получению такой соли и медицинскому применению указанного основания или соли, в особенности для лечения шизофрении или других заболеваний, включающих психотические симптомы.
Уровень техники
Соединение, которое является объектом изобретения (соединение I, транс-1-((1К,38)-3-фенил-6-
Соединение I и его соли, включая соль фумаровой кислоты и соль малеиновой кислоты, описаны в РСТ/ОК 04/00546 (№О 05/016901).
Как описано в РСТ/ОК 04/00546, авторы обнаружили, что соединение I показывает высокое сродство с Ό1 рецепторами дофамина (О Α), ΌΆ Ό2 рецепторами и с альфа1 адренорецепторами. Более того, было обнаружено, что соединение I является антагонистом Ό1 и Ό2 рецепторов дофамина и 5-НТ2А рецепторов серотонина. Как также описано в РСТ/ОК 04/00546, соединение I является относительно слабым ингибитором СУР2О6 (т.е. пониженная способность взаимодействия с другими лекарствами) и имеет относительно низкий эффект на ЦТ интервал в модели на кроликах (т.е. пониженная возможность проявления обусловленного действием лекарственного средства увеличения ОТ интервала и симптома смертельной аритмии сердца, двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (ТбР) у людей). Помимо этого, 5-НТ2 антагонистическая активность соединения I позволяет предположить, что соединение I может иметь относительно небольшой риск экстрапирамидных побочных эффектов.
Вышеуказанные свойства, например данные связывания (включая альфа1, ΌΑ Ό1 или Ό2 рецепторы), данные эффективности (включая ΌΑ Ό1 или Ό2 или серотонин 5-НТ2А рецепторы), ингибирование СУР2О6 и ОТ интервал могут быть получены, как описано в РСТ/ΌΚ 04/000546, в особенности в главе Пример, с. 19-24 текста заявки, как представлено в РСТ/ΌΚ 04/000546.
Более того, авторы обнаружили, что соединение I не индуцирует дистонию при исследовании на свиньях, чувствительных к галоперидолу, это показывает, что соединение I не обладает ЕРБ (экстрапирамидными симптомами) восприимчивостью/лабильностью у людей.
РСТ/ΌΚ 04/000546 описывает следующие медицинские применения соединения I: заболевания центральной нервной системы, включая психоз, в особенности шизофрению (например, положительные, отрицательные и/или депрессивные симптомы) или другие заболевания, включающие психотические симптомы, например, такие как шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, короткое психотическое, коллективное психотическое расстройство, так и другие психотические расстройства или заболевания, в которых присутствуют психотические симптомы, например мания при биполярном расстройстве. Также описано использование соединения I для лечения тревожных расстройств, аффективных расстройств, включая депрессию, нарушение сна, мигрень, нейролептик-обусловленный паркинсонизм или употребление кокаина, употребление никотина, алкоголизм и другие расстройства, вызванные злоупотреблением.
Как показано в РСТ/ΌΚ 04/000546, группа соединений структурно родственных соединению I, т.е. транс-изомеры 3-арил-1-(1-пиперазинил)инданов, замещенных во 2- и/или 3-положении пиперазинового кольца, были описаны в ЕР 638073; Водеко е! а1. ίη 1. Меб. Сйеш., 1995, 38, 4380-4392 апб К1аи§ Р. Водеко ίη Огид Нипйпд, Фе Меб1еша1 СйешИйу οί 1-Р|рега/то-3-р11епу1шбап5 аиб Ке1а1еб Сотроипбк, 1998, ΚΒΝ 87-88085-10-41. Например, энантиомерно чистое соединение, соответствующее формуле (I), но отличающееся тем, что оно имеет Ν-метильную группу вместо Ν-водорода в пиперазине, было раскрыто в Водеко е! а1. в 1. Меб. Сйеш., 1995, 38, 4380-4392, см. табл. 5, соединение (-)-38.
Ни в одном из вышеприведенных источников, кроме РСТ/ОК 04/000546, не раскрыт специфический энантиомерный вид вышеуказанного (соединения I) или его медицинское применение. Лишь только транс-изомер в виде рацемата соединения I косвенно раскрыт в качестве интермедиата в синтезе соединения 38 в Водеко е! а1. в 1. Меб. Сйеш., 1995, 38, 4380-4392, тогда как медицинское применение соединения I или соответствующего ему рацемата не описано. Соединение I в качестве интермедиата раскрыто в РСТ/ОК 04/00545 (№О 05/016900).
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает порошковую рентгеновскую дифрактограмму свободного основания кристалли
- 1 017631 ческого соединения I (полученную с использованием СиКа.1 облучения);
фиг. 2 показывает ДСК термограмму свободного основания кристаллического соединения I.
Дополнительные подробные данные раскрыты далее в примерах.
Подробное описание изобретения
По способам, раскрытым в РСТ/ЭК 04/000546, соединение I было получено в виде масла. Было обнаружено, что свободное основание соединения I может быть получено в виде кристаллического продукта, что является предпочтительной формой соединения I, как для способа производства (например, в общем улучшается способ работы и обработки), так и для приготовления лекарственного средства (например, для приготовления лекарственного средства необходимы однородные физические и химические свойства твердых веществ).
Более того, было обнаружено, что эффективная очистка соединения I может быть осуществлена во время способа производства соединения I посредством кристаллизации основания и затем, возможно, посредством образования соли основания. В процессе синтеза в качестве примеси в конечном продукте может образовываться какой-либо цис-диастериоизомер соединения I (а именно 1-((18,38)-3-фенил-6хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин). Авторы обнаружили, что конечное содержание цис-изомера может быть значительно уменьшено посредством осаждения кристаллического основания соединения I. Более того, очистка в отношении других примесей, например, детектируемых с помощью ВЭЖХ, значительно улучшается кристаллизацией свободного основания (пример 9, где примеси, не являющиеся цисизомером, снижены от 10 до 1%.).
Напротив, изобретатели обнаружили, что трудно получить соединение I в твердом состоянии в виде соли, подходящей для лекарственного средства, например, было трудно получить соль соединения I, имеющую четко определенное стехиометрическое отношение между кислотой и соединением I, даже при перекристаллизации, и/или которая бы не имела органических растворителей или воды в кристалле.
Таким образом, изобретение относится к кристаллическому основанию соединения I (формула (I) далее).
В дальнейших вариантах осуществления изобретения кристаллическое основание соединения I характеризуется одним или более из:
(ί) порошковой рентгеновской дифрактограммой, в соответствии с фиг. 1, полученной с использованием СиКа1 облучения;
(й) порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием СиКа1 облучения (λ=1,5406 А), проявляющей сигналы при следующих 2Θ углах: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0;
(ш) ДСК термограммой в соответствии с фиг. 2;
(ίν) ДСК кривой, проявляющей эндотерму с нарастанием около 91-93°С;
(ν) в значительной степени безводно и/или свободно от растворителя;
(νί) оно имеет чистоту не менее 90%, не менее 95% или не менее 98%, что измерено с помощью ВЭЖХ (площадь).
Описывая иначе, изобретение относится к свободному основанию соединения формулы (I) [соединение I, транс-1-((1Я,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин] в твердой форме, предпочтительно в твердой форме, содержащей кристаллическое свободное основание соединения I, например, в твердой форме, которая является кристаллической не менее чем на 80%, кристаллической не менее чем на 90%, кристаллической не менее чем на 95% или кристаллической не менее чем на 98%.
Последующие варианты осуществления изобретения описаны далее для кристаллического основания соединения I, то есть способы производства, фармацевтические композиции, медицинские применения, такие как применение свободного основания изобретения в медицине и способы лечения, которые также предполагают для применения твердое основание изобретения, в качестве последующих вариантов осуществления изобретения.
Используемый в данном описании термин твердая форма в отношении соединения I относится к любой твердой форме соединения I, представленного как в кристаллической форме или в аморфной твердой форме, так и в виде их смеси, в отличие, например, от соединения I в форме масла.
Используемое в данном описании такое выражение, как характеризуется порошковой рентгенов
- 2 017631 ской дифрактограммой, показанной на фиг. 1, полученной с использованием СиКа облучения, означает кристаллическую форму соединения I, которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, в основном аналогичную фиг. 1, то есть дающую набор линий порошковой рентгеновской дифракции, пример которой приведен на данном чертеже и которая получена при аналогичных условиях, как было здесь указанно, или любым другим способом с использованием СиКа1 облучения, так чтобы были приняты во внимания границы аналитических вариантов.
То что кристаллическое основание является в значительной степени безводным или свободным от растворителя можно оценить, например, из ТГА анализа, например, как описано в примерах данного описания.
В одном варианте осуществления изобретения кристаллическое основание изобретения не является сольватом, то есть кристаллическое основание изобретения не содержит внутрикристаллически связанных молекул растворителя.
Соединение формулы (I) в виде рацемата, например, может быть получено аналогично способу, изложенному в ЕР 638073 и в Водеаэ е! а1. 1. Мек. Сйет., 1995, 38, с. 4380-4392, с последующем оптическим расщеплением рацемического соединения посредством кристаллизации диастериоизомерных солей, таким образом получая энантиомер формулы (I), то есть соединение I. С другой стороны, соединение I может быть получено по способу, описанному в международной заявке на патент РСТ/ОК 04/00546, то есть исходя из чистого энантиомера V, то есть соединения Уа ((18,38)-3-фенил-6хлороиндан-1-ол, см. далее). Соединение V имеет следующую формулу (V) с цис-конфигурацией
(V)
Соединение Уа имеет следующую формулу (Уа), то есть также с цис-конфигурацией
Как отмечено выше, в процессе синтеза образуются некоторые цис-диастериоизомеры соединения I в качестве примеси. цис-Форма соединения I может быть альтернативно или дополнительно удалена, например, осаждением подходящей соли соединения формулы соединения I, например НС1 или соли органической кислоты, такой как органической дикислоты, например фумаровой соли или малеиновой соли соединения формулы (I), возможно после одной или нескольких перекристаллизаций.
В общем, кристаллическое основание соединения I может быть получено кристаллизацией основания соединения I из растворителя, то есть из одного подходящего растворителя или подходящей смеси растворителей. Таким образом, термин растворитель, использованный в данном описании, включает как один растворитель, так и смесь различных растворителей. Очевидно, что данный растворитель в зависимости от обстоятельств может содержать воду, например примерно 0-10% воды. Соединение I может быть получено с использованием известных способов в данной области, например, таких, которые описаны здесь.
Посредством основного управляющего устройства соединение I может быть смешено с подходящим растворителем, который может быть нагрет для обеспечения растворения соединения I. При этом предпочтительные температуры могут находиться в диапазоне примерно от 30°С до точки кипения (то есть температуры флегмы) растворителя или смеси растворителей. Более предпочтительные температуры могут находиться в диапазоне примерно от 60°С до точки кипения растворителя. Полученная смесь растворителя и соединения I может быть охлаждена до начала и/или продолжения кристаллизации. Смесь предпочтительно охлаждается (а именно включая естественное охлаждение до температуры окружающей среды) до температуры, которая находится в пределах, например, от примерно -20 до примерно 20°С, например до температуры окружающей среды. Выпавшие твердые частицы могут быть выделены из охлажденной смеси, например, фильтрацией или центрифугированием и, если необходимо, промыты подходящим растворителем, таким как, но не ограничиваясь им, растворителем, применяемым для кристаллизации, и высушены при атмосферном давлении или в вакууме при температуре окружающей среды или слегка повышенной температуре, например, в токе азота. Для инициирования кристаллизации к любой кристаллизующейся смеси могут быть добавлены кристаллы затравки.
Таким образом, изобретение в дальнейшем аспекте относится к способу получения кристаллическо
- 3 017631 го основания соединения I, в котором кристаллическое основание соединения I образуется в растворителе, например в этилацетате или гептане либо их смеси. В одном варианте осуществления изобретения кристаллическое основание соединения I получают кристаллизацией основания соединения I из растворителя, например этилацетата или гептана либо смеси данных растворителей, и отделяя растворитель от полученных кристаллов основания соединения I.
Изобретение также относится к способу производства соединения I, отличающемуся тем, что основание соединения I получается чистым и осажденным, давая свободное основание соединения I в кристаллической форме, возможно перекристаллизованное один или более раз и затем переведенное в соль соединения I. В одном варианте осуществления изобретения основание соединения I получается свободным от исходной соли или исходной смеси соединения I. Термин исходная смесь в данном контексте означает, что смесь содержит примеси, например диастериомер соединения I и соединение У(а), и непрореагировавшие реагенты, которые необходимо удалить. Исходная смесь может быть выделена непосредственно из реакционной смеси или исходная реакционная смесь может быть подвергнута некоторой начальной очистке. Таким образом, изобретение также относится к солям соединения I, полученным в процессе, включающем стадии: (ί) кристаллизации основания соединения I и (ίί) образования соли из основания, которая также называется соль изобретения.
Изобретение также относится к способу производства следующего соединения формулы (II) [транс4-((1В,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-1,2,2,-триметилпиперазин; соединение II] или его соли
который включает стадию метилирования вторичного амина соединения I, давая свободное основание соединения II и, альтернативно, осаждения указанного соединения в виде соли, где соединение I получено согласно способу изобретения, как описано здесь, то есть, в частности, включая стадию, в которой соединение I переводится в кристаллическое свободное основание соединения I. Синтез соединения II из соединения I описан в νθ 05/016900. Соль соединения II, например, может быть янтарной или малоновой солью, например гидроянтарной солью или гидромалоновой солью, как описано в νθ 05/016900. В дальнейших вариантах осуществления изобретения соединение II или его соль могут далее войти в состав фармацевтической композиции.
Таким образом, в дальнейших аспектах изобретение обеспечивает следующие варианты осуществления: кристаллическое основание соединения I, получаемое, в особенности получаемое способом, как описано здесь; соль соединения I, получаемая, в особенности получаемая способом, как описано здесь, например фумаровая или малеиновая соль либо гидрохлорид соединения I; фармацевтическая композиция, включающая такое основание соединения I или соль соединения I, получаемую или полученную по способу изобретения; и медицинские применения, как описано здесь, для данных продуктов соединения
I.
Свойства соединения I показывают, что оно будет пригодно в качестве фармацевтического препарата. Таким образом, изобретение далее относится к фармацевтической композиции кристаллического основания соединения I или соли изобретения совместно, например, по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
Изобретение также относится к медицинскому применению такого кристаллического основания или соли изобретения и композиций, например, для лечения заболевания центральной нервной системы, включая психоз, в особенности шизофрению или другие заболевания, включающие психотические симптомы, например, такие как шизофрения, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, короткое психотическое, коллективное психотическое расстройство, так и другие психотические расстройства или заболевания, в которых присутствуют психотические симптомы, например мания при биполярном расстройстве.
В контексте, в особенности для фармацевтических применений, очевидно, что если указанная энантиомерная форма такая, как в формуле (I) для соединения I, то соединение относительно стереохимически чистое, предпочтительно энантиомерный избыток составляет не менее 60%, не менее 70% и более предпочтительно не менее 80% (80% энантиомерный избыток означает, что отношение I к его энантиомеру составляет 90:10 в рассматриваемой смеси), не менее 90%, не менее 96% или предпочтительно не
- 4 017631 менее 98%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения диастериомерный избыток соединения I составляет не менее 90% (90% диастериомерный избыток означает, что отношение соединения I к цис-1((18,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазину составляет 95:5), не менее 95%, не менее 97% или не менее 98%.
Кристаллическое основание изобретения, или соль изобретения, или фармацевтическая композиция изобретения может быть введено любым подходящим путем, например орально, буккально, сублингвально или парентерально, и соединение или может присутствовать в любой подходящей форме для такого введения, например орально в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, растворов или суспензии, или парентерально, в форме суспензий или растворов для инъекций. В одном варианте осуществления изобретения кристаллическое основание изобретения вводится в форме твердой дозированной формы, предпочтительно в виде таблетки или капсулы.
Способы получения твердых фармацевтических препаратов хорошо известны в данной области. Таким образом, таблетки могут быть получены посредством смешивания активного ингредиента со стандартными вспомогательными веществами, наполнителями и разбавителями и с последующим прессованием смеси в подходящей таблеточной машине. Примеры вспомогательных веществ, наполнителей и разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, лактозу, маннитол, сорбитовый тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, смолы и т.п. Также, могут быть использованы любые другие вспомогательные вещества или добавки, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
В частности, согласно изобретению таблетированные препараты могут быть приготовлены непосредственным прессованием соединения I с добавкой подходящих вспомогательных веществ или разбавителей. Альтернативно, для прессования таблеток могут быть использованы сырые гранулы или расплавленные гранулы соединения I, возможно с добавкой подходящих вспомогательных веществ или разбавителей.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно в стерильной воде, доведением раствора до необходимого объема, стерилизацией раствора и наполнением подходящих ампул или флаконов. Могут быть добавлены какие-либо подходящие добавки, обычно используемые в области техники, такие как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, солюбилизирующие агенты и т. д. Альтернативно, кристаллическое свободное основание может быть растворено в усвояемом или неусвояемом масле, их смеси или в чем-то подобном, для создания внутримолекулярного депо, препарата, способного высвобождать активный ингредиент в течение длительного периода времени.
Суточная доза вышеприведенного соединения формулы (I), рассчитанная для свободного основания, находится между 1,0 и 160 мг/день, более применимо между 1 и 100 мг, например предпочтительно между 2 и 55 мг.
Как указанно выше, изобретение, в частности, относится к кристаллическому основанию соединения I; соли изобретения, то есть соли соединения I, полученной из кристаллического основания соединения I; фармацевтической композиции, как описано здесь, включая кристаллическое основание соединения I или соль изобретения; медицинскому применению, как описано здесь для соединения I, где соединение I имеет энантиомерный избыток не менее 60% (60% энантиомерный избыток означает, что отношение соединения I к его энантиомеру является 80:20 в рассматриваемой смеси), не менее 70%, не менее 80%, не менее 85%, не менее 90%, не менее 96%, предпочтительно не менее 98%.
Один из вариантов изобретения относится к кристаллическому основанию соединения I, или соли изобретения, или фармацевтической композиции изобретения и применению, как описано здесь, где соединение I имеет диастериомерный избыток не менее 10% (10% диастериомерный избыток означает, что отношение соединения I к его цис-(18,38) диастериоизомеру является 55:45 в рассматриваемой смеси), не менее 25%, не менее 50%, не менее 70%, не менее 80%, не менее 90%, не менее 95%, не менее 97%, предпочтительно не менее 98%.
Использованный в данном описании термин лечение применительно к заболеванию также в зависимости от обстоятельств включает профилактику. Использованный в данном описании термин заболевание также в зависимости от обстоятельств включает расстройство.
Изобретение будет пояснено в следующих не ограничивающих примерах.
Примеры
Аналитические методы.
Энантиомерный избыток соединения (Уа) в примере 1 определяют посредством хиральной ВЭЖХ, с использованием колонки СНГКАЬСЕЬ® ΘΌ, 0,46 см внутренний диаметрх25 см длина, 10 мкм при 40°С. В качестве подвижной фазы используют н-гексан/этанол (95:5 (об./об.), при скорости потока 1,0 мл/мин, проводя детектирование с использованием УФ детектора при 220 нм.
Энантиомерный избыток соединения I может быть определен с использованием гель силикагельного капиллярного электрофореза (КЭ), применяя следующие условия: капилляр: 50 мкм внутренний диа
- 5 017631 метрх48,5 см длина, буфер: 1,25 мМ β циклодекстрин в 25 мМ натрийдигидрофосфата, рН 1,5, напряжение: 16 кВ, температура: 22°С, введение 40 мбар в течении 4 с, детектирование: колоночная диодная матрица с детектированием 195 нм, концентрация образца: 500 мкг/мл. В данной системе соединение I имеет время удерживания примерно 10 мин и другой энантиомер имеет время удерживания примерно 11 мин.
1Н ЯМР спектры получают на приборе Вгикег Ауапсе ΌΒΧ500 при 500,13 МГц или на приборе Вгикег АС 250 при 250,13 МГц. В качестве растворителей используют хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,8%Ό) и в качестве внутреннего стандарта используют тетраметилсилан (ТМС).
Чистоту соединения I определяют посредством ВЭЖХ (например, также отношение цис/транс), используя колонку ЬииаС18 (2) 150x4,6 мм (3 мкм) при 40°С. Подвижной фазой является фосфатный буфер рН 7,4/ацетонитрил 40/60, рабочее время 60 мин и после 32 мин применяют градиент ацетонитрил/вода 90/10. Детектирование проводят с использованием УФ-детектора при 220 нм.
цис/транс Отношение соединения I и ключевых интермедиатов можно также определить, используя 1Н ЯМР, как описано, например, в Водеко е1 а1., 1. Меб. Сйеш. 1995, 38, 4380-4392 (с. 4388, правая колонка). Обычно содержание около 1% нежелательного изомера возможно определить по ЯМР. Точку плавления измеряют, используя дифференциальную сканирующую калометрию (ДСК). Оборудованием является ТЛ-1п81гитеп18 Э8С-О1000. откалиброванный на 5°/мин, давая точку плавления при нарастании. Около 2 мг образца нагревают 5°/мин в неплотно закрытой кювете при токе азота.
Термогравиметрический анализ (ТГА), используемый для установления содержания растворитель/вода в сухом веществе, проводят с использованием ТА-шйгитепб ТСА-О500. 1-10 мг образца нагревают 10°/мин в открытой кювете при токе азота.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы получают на РАЫа1убса1 Х'РеП РВО Х-Вау дифрактометре с использованием СиКа облучения. Образцы исследуют в режиме отражения в 29-диапазоне 540°, используя детектор Х'се1ега1ог.
Оптическое вращение исследуют на поляриметре Регкт Е1тег, модель 241.
Синтез.
Пример 1. Синтез (18,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ола (Уа) с использованием хиральной хроматографии.
Рацемический цис-3-фенил-6-хлороиндан-1-ол (V) (полученный, как описано в РСТ/ОК 04/00546, то есть по адаптированному способу, описанному в Водеко е1 а1. 1. Меб. Сйет. 1995, 31, 4380-4392, используя этанол в качестве растворителя и проводя реакцию при температуре около 0°С) (492 г) разделяют с применением препаративной хроматографии, используя колонку СН1КАЕРАК® АО, 10 см внутренний диаметрх50 см длина, 10 мкм при 40°С. В качестве подвижной фазы используют метанол при скорости потока 190 мл/мин, детектирование проводят с помощью УФ-детектора при 287 нм. Рацемический спирт (V) вводят в виде 50000 м.д. раствора в метаноле; вводят 90 мл с интервалами 28 мин. Все фракции, которые содержат указанное соединение с более чем 98% энантиомерного избытка, объединяют и упаривают досуха на роторном испарителе, затем сушат в вакууме при 40°С. Выход 220 г твердого вещества. Элементный анализ и ЯМР подтверждают структуру, энантиомерный избыток превышает 98%, согласно хиральной ВЭЖХ, [а]с 20 +44,5° (с=1,0, метанол).
Пример 2. Синтез (18,38)-1-фенил-3,5-дихлороиндана.
цис-(18,38)-3-Фенил-6-хлороиндан-1-ол (Уа) (204 г) полученного, как описано в примере 1, растворяют в ТГФ (1500мл) и охлаждают до -5°С. В течение часа по каплям добавляют тионилхлорид (119 г) в виде раствора в ТГФ (500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют лед (100 г). После растворения льда водную фазу (А) и органическую фазу (В) отделяют и органическую фазу (В) дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл). Водные бикарбонатные фазы объединяют с водной фазой (А), доводят до рН 9 гидроксидом натрия (28%) и снова используют для промывки органической фазы (В). Полученную водную фазу (С) и органическую фазу (В) разделяют и водную фазу (С) экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата объединяют с органической фазой (В), сушат сульфатом магния и упаривают досуха на роторном испарителе, получая указанное соединение в виде масла. Выход 240 г, которые непосредственно используют в примере 5а. Отношение цис/транс 77:23 согласно данным ЯМР.
Пример 3. Синтез 3,3-диметилпиперазин-2-она.
Карбонат калия (390 г) и этилендиамин (1001 г) перемешивают с толуолом (1,50 л). Добавляют раствор этил-2-бромоизобутирата (500 г) в толуоле (750 мл). Суспензию нагревают до кипячения в течение ночи и отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают толуолом (500 мл). Объединенные фильтраты (объемом 4,0 л) нагревают на водяной бане и перегоняют при 0,3 атм, используя аппарат Кляйзина; первые 1200 мл собирают при 35°С (температура в смеси 75°С). Добавляют еще толуол (600 мл) и следующие 1200 мл дистиллята собирают при 76°С (температура в смеси 80°С). Снова добавляют толуол (750 мл) и собирают 1100 мл дистиллята при 66°С (температура в смеси 71°С). Смесь перемешивают на ледяной бане и инициируют кристаллизацию, таким образом осаждая продукт. Продукт отделяют фильтрацией, промывают толуолом и сушат в течение ночи под вакуумом при 50°С. Выход 3,3
- 6 017631 диметилпиперазин-2-она 171 г (52%). ЯМР соответствует структуре.
Пример 4. Синтез 2,2-диметилпиперазина.
Смесь 3,3-диметилпиперазин-2-она (8,28 кг, 64,6 моль, получение большого количества аналогично получению, описанному в примере 3) и тетрагидрофурана (ТГФ) (60 кг) нагревают до 50-60°С, получая немного мутный раствор. ТГФ (50 кг) перемешивают в токе азота и добавляют ЫА1Н4 (250 г, в растворимой пластиковой таре), что приводит к медленному выделению газа. После прекращения выделения газа добавляют еще Ь1Л1Н4 (в общей сложности используют 3,0 кг, 79,1 моль) и температура повышается с 22 до 50°С, так как процесс экзотермический. Медленно, в течение 2 ч, при 41-59°С добавляют раствор 3,3-диметилпиперазин-2-она. Суспензию перемешивают в течение следующего часа при 59°С (температура рубашки 60°С). Смесь охлаждают и в течение двух часов добавляют воду (3 л), поддерживая температуру ниже 25°С (необходимо охлаждение с температурой рубашки 0°С). Затем в течение 20 мин, при 23°С, охлаждение необходимо, добавляют водный гидроксид натрия (15%, 3,50 кг). В течение получаса добавляют еще воды (9 л) (охлаждение необходимо) и смесь перемешивают в течение ночи в токе азота. Добавляют фильтрующий агент целит (4 кг) и смесь отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают ТГФ (40 кг). Объединенные фильтраты концентрируют в реакторе до тех пор, пока температура в реакторе не станет 70°С (температура дистиллята 66°С) при 800 мбар. Далее остаток (12,8 кг) концентрируют на роторном испарителе примерно до 10 л. Наконец, смесь перегоняется по фракциям при атмосферном давлении, и продукт собирают при 163-164°С. Выход 5,3 кг (72%). ЯМР соответствует структуре.
Пример 5а. Синтез гидромалеиновой соли транс-1-((1Я,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3диметилпиперазина (соединение I).
цис-(18,38)-1-Фенил-3,5-дихлороиндан (240 г) растворяют в бутан-2-оне (1800 мл). Добавляют карбонат калия (272 г) и 2,2-диметилпиперазин (полученный, как описано в примере 4) (113 г) и смесь нагревают до температуры кипения в течение 40 ч. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (2 л) и соляную кислоту (1 М, 6 л). Фазы отделяют и рН водной фазы понижают с 8 до 1 концентрированной хлороводородной кислотой. Водную фазу используют для отмывки органической фазы еще раз для того, чтобы быть уверенным в том, что весь продукт находится в водной фазе. К водной фазе добавляют гидроксид натрия (28%) до тех пор, пока рН не станет 10, и водную фазу дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты диэтилового эфира собирают, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха на роторном испарителе. Выход 251 г свободного основания соединения I в виде масла. Отношение цис/транс согласно ЯМР данным составляет 18:82. Неочищенное масло (примерно 20 г) далее очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/этанол/триэтиламин 90:5:5), затем упаривают досуха на роторном испарителе. Выход 12 г свободного основания соединения I в виде масла (отношение цис/транс согласно ЯМР данным составляет 10:90).
Масло растворяют в этаноле (100 мл) и к этому раствору прибавляют раствор малеиновой кислоты в этаноле до рН 3. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Объем этанола уменьшают и собирают новую порцию осадка. Выход 3,5 г твердого вещества, то есть гидромалеиновой соли соединения I (цис-изомер не определяется по ЯМР) указанного соединения. Энантиомерный избыток по СЕ>99%. Точка плавления 175-178°С. ЯМР соответствует структуре.
Пример 5Ь. Синтез соли гидрохлорида транс-1-((1К.,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3диметилпиперазина (соединение I).
цис-(18,38)-1-Фенил-3,5-дихлороиндан (получение большого количества аналогично получению, описанному в примере 2) (50,9 кг) растворяют в изобутилметилкетоне (248 кг). Добавляют карбонат калия (56,8 кг) и 2,2-диметилпиперазин (29,6 кг) и смесь нагревают до температуры 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего фильтрацией удаляют нерастворимые неорганические вещества. Затем фильтрат промывают водой (520 л), разделяют фазы и рН органической фазы доводят до значения между 3-6, медленно прибавляя хлороводород (15,4 кг 37% водного раствора), во время прибавления продукт отделяется. Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и остаток на фильтре промывают изобутилметилкетоном (100 кг) и циклогексаном (80 кг). Продукт сушат при 50°С и 0,05 бар в течение 12 ч. Выход: 40 кг соединения I (цис-изомер не определяется по ЯМР). Энантиомерный избыток по СЕ>99%. ЯМР соответствует структуре.
Пример 6а. Синтез свободного основания соединения I исходя из гидромалеиновой соли.
Смесь гидромалеата транс-1-((1К.,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина (9,9 г), концентрированного водного аммиака (100 мл), соляного раствора (150 мл) и этилацетата (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Выход 7,5 г соединения I в виде масла, которое может затвердеть при стоянии. ЯМР соответствует структуре.
Пример 6Ь. Синтез свободного основания соединения I исходя из соли гидрохлорида.
Свободное основание соединения I получают, как описано в примере 6а, используя гидрохлорид транс-1-((1В,38)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина вместо гидромалеата транс-1
- 7 017631 ((1Я,3Б)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина. Выход соединения I составил 9,0 г исходя из 10,2 г гидрохлорида транс-1-((1В,3Б)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина.
Пример 7а. Получение кристаллического основания соединения I из 6а.
Соединение I (9,0 г, полученных, как описано в примере 6а) растворяют в этилацетате (30 мл) и затем к раствору добавляют гептан (75 мл). Раствор оставляют при перемешивании на 4-16 ч. В некоторых случаях наблюдается кристаллизация, и кристаллическое вещество собирают фильтрацией. В других случаях, когда кристаллизация не наблюдается, часть растворителя удаляется дистилляцией. Дистилляция прекращается, когда температура дистилляции меняется с точки кипения этилацетата на точку кипения гептана. Оставшийся раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры при температуре окружающей среды и перед фильтрацией на водяной/ледяной бане. Кристаллизация может быть инициирована трением стеклянным шпателем или с использованием затравки. Кристаллическое соединение I выделяют фильтрацией. Выход 6,8 г (74%). ЯМР соответствует структуре. Точка плавления: 92,4° (ДСК температура нарастания), энантиомерный избыток по СЕ>99%.
Пример 7Ь. Получение кристаллического основания соединения I из 6Ь.
Получают, как описано в примере 7а, исходя из 9,0 г исходного основания. Выход 6,8 г. Точка плавления 92,3 °С (ДСК температура нарастания) и энантиомерный избыток по СЕ>99%.
Пример 8. Характеристика кристаллического основания соединения I.
Кристаллическое основание соединения I, полученное по способу, как описано в примерах 7а и 7Ь, имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму (РПД), приведенную на фиг. 1, и характеризующуюся следующими отражениями (пиками) в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием СиКа, облучения при следующих 2Θ углах: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0.
Кристаллическое основание также имеет ДСК термограмму в соответствии с фиг. 2 и ДСК кривую, показывающую эндотерму с нарастанием около 91-93°С.
Полученное кристаллическое основание безводно и свободно от растворителя, о чем можно судить из ТГА анализа.
Пример 9. Получение кристаллического основания соединения I из исходного соединения I из примера 5а.
Соединение I (2,0 г исходного масла, полученного, как описано в примере 5а, чистота определена с использованием ВЭЖХ: 73% площади, отношение цис/транс составляет 17/73) растворяют в этилацетате (5 мл) и затем к раствору добавляют гептан (10 мл). Часть растворителя удаляют дистилляцией и к оставшемуся раствору добавляют шпатель кристаллического соединения I (полученного из примеров 7а или 7Ь). Полученную смесь оставляют при температуре окружающей среды на 16 ч. Кристаллическое соединение I выделяют фильтрацией. ЯМР соответствует структуре. Чистота по ВЭЖХ (площадь %): 98%, содержание цис-изомера: 1%. Энантиомерный избыток по СЕ>99%.
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Кристаллическое основание соединения формулы (I) транс-1-((1В,3Б)-3-фенил-6-хлороиндан-1ил)-3,3 -диметилпиперазина характеризующееся порошковой рентгеновской дифрактограммой, полученной с использованием СиКа.1 облучения (λ=1,5406 А), показывающей сигналы при следующих 2Θ углах: 6,1, 11,1, 12,1, 16,2, 16,8, 18,3, 18,6, 20,0.
- 2. Кристаллическое основание по п.1, характеризующееся наличием ДСК термограммы в соответствии с фиг. 2.
- 3. Кристаллическое основание по п.1 или 2, характеризующееся наличием ДСК кривой, проявляющей эндотерму с нарастанием около 91-93°С.
- 4. Кристаллическое основание по любому из пп.1-3, где указанное кристаллическое основание является безводным.
- 5. Кристаллическое основание по п.4, которое свободно от растворителя.
- 6. Кристаллическое основание по любому из пп.1-5, имеющее чистоту не менее 98%, что измерено- 8 017631ВЭЖХ (площадь).
- 7. Кристаллическое основание по любому из пп.1-6, где энантиомерный избыток соединения I составляет по меньшей мере 98%.
- 8. Кристаллическое основание по любому из пп.1-7 для применения в медицине.
- 9. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое основание по любому из пп.1-7 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, коллективного психотического расстройства и мании при биполярном расстройстве.
- 10. Способ получения кристаллического основания соединения I по п.1, включающий образование соединения I в подходящем растворителе, последующую его кристаллизацию осаждением из растворителя и отделение растворителя от полученного кристаллического основания.
- 11. Способ по п.10, где указанный растворитель представляет собой этилацетат или гептан либо их смесь.
- 12. Кристаллическое основание соединения I, полученное способом по п.10.
- 13. Способ производства соли соединения I, имеющего формулу, определенную в п.1, где способ включает стадию, где соединение I переводят в кристаллическое свободное основание соединения I с последующим превращением кристаллического основания соединения I в соль соединения I.
- 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что свободное основание соединения I получают чистым и осажденным в кристаллической форме и затем переводят в соль соединения I.
- 15. Способ по п.14, где осажденное в кристаллической форме основание соединения I перекристаллизовывают один или более раз до перевода в соль соединения I.
- 16. Способ по п.14 или 15, где указанное основание соединения I свободно от исходной соли или исходной смеси соединения I.
- 17. Способ по любому из пп.13-16, где указанное кристаллическое основание соединения I получено согласно способу по п.10 или 11.
- 18. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение соединения I или его соли по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
- 19. Способ получения свободного основания соединения формулы (II) включающий стадию метилирования вторичного амина соединения I.
- 20. Способ по п.19, где соединение формулы (II) осаждено в виде соли.
- 21. Способ по п.20, где полученная соль является янтарной или малоновой солью соединения II.
- 22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение II или его соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель, для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из шизофрении, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного расстройства, бредового расстройства, короткого психотического расстройства, коллективного психотического расстройства и мании при биполярном расстройстве.
- 23. Способ получения фармацевтической композиции по п.22, включающий объединение соединения II или его соли по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем.
- 24. Свободное основание соединения формулы (I) [соединение I, транс-1-((1Я,38)-3-фенил-6- 9 017631 хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин], определенной в п.1, в твердой форме.
- 25. Свободное основание по п.24, где указанное твердое вещество содержит кристаллическое основание соединения I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200500239 | 2005-02-16 | ||
| PCT/DK2006/000088 WO2006086986A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-02-14 | Crystalline base of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200701740A1 EA200701740A1 (ru) | 2007-12-28 |
| EA017631B1 true EA017631B1 (ru) | 2013-02-28 |
Family
ID=37908539
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200701740A EA017631B1 (ru) | 2005-02-16 | 2006-02-14 | Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7648991B2 (ru) |
| EP (1) | EP1853576B1 (ru) |
| JP (1) | JP5055135B2 (ru) |
| KR (1) | KR101386387B1 (ru) |
| CN (1) | CN101119983B (ru) |
| AR (1) | AR052909A1 (ru) |
| AT (1) | ATE515501T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006215957B9 (ru) |
| BR (1) | BRPI0607436B8 (ru) |
| CA (1) | CA2597622C (ru) |
| CY (1) | CY1111857T1 (ru) |
| DK (1) | DK1853576T3 (ru) |
| EA (1) | EA017631B1 (ru) |
| ES (1) | ES2368786T3 (ru) |
| HK (1) | HK1117525A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20110645T1 (ru) |
| IL (1) | IL184551A (ru) |
| MX (1) | MX2007009980A (ru) |
| MY (1) | MY148683A (ru) |
| NO (1) | NO339863B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ556397A (ru) |
| PL (1) | PL1853576T3 (ru) |
| PT (1) | PT1853576E (ru) |
| RS (1) | RS51944B (ru) |
| SI (1) | SI1853576T1 (ru) |
| TW (1) | TWI376373B (ru) |
| UA (1) | UA95901C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006086986A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200705982B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1658277B1 (en) | 2003-08-18 | 2012-04-04 | H. Lundbeck A/S | Succinate and malonate salt of trans-4-(ir,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament |
| TWI376373B (en) | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
| TWI453198B (zh) * | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
| US20090306092A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-12-10 | H. Lundbeck A/S | Method for treating cognitive deficits |
| NZ590897A (en) * | 2008-10-03 | 2012-07-27 | Lundbeck & Co As H | ORAL FORMULATION COMPRISING (4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-l-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine) |
| HUE044043T2 (hu) | 2011-06-20 | 2019-09-30 | H Lundbeck As | Deuterizált 1-piperazino-3-fenil-indánok skizofrénia kezelésére |
| WO2020089147A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | H. Lundbeck A/S | Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts |
| CN113056457A (zh) | 2018-12-03 | 2021-06-29 | H.隆德贝克有限公司 | 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-1-(甲基-d3)哌嗪的前药 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993022293A1 (en) * | 1992-04-28 | 1993-11-11 | H. Lundbeck A/S | 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives |
| WO2005016901A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | H. Lundbeck A/S | Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031216A (en) | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
| IE50867B1 (en) | 1980-02-29 | 1986-08-06 | Kefalas As | Indane derivatives |
| DE3139970A1 (de) | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5026853A (en) | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
| US5466806A (en) | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
| RU2125980C1 (ru) | 1991-11-05 | 1999-02-10 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Антагонисты эндотелиновых рецепторов, фармкомпозиция, способ их получения, способ подавления эндотелиновых рецепторов |
| CA2091204C (en) | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
| JPH06184132A (ja) | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸***剤 |
| ES2108484T3 (es) | 1993-11-30 | 1997-12-16 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de una tetralona asimetrica. |
| CA2132411A1 (en) | 1994-09-19 | 1996-03-20 | Michael Trani | Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols |
| US6410794B1 (en) * | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| US6455736B1 (en) * | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
| US5807897A (en) | 1996-03-01 | 1998-09-15 | Zeneca Limited | Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof |
| US6268367B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
| ATE255555T1 (de) * | 1998-05-01 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von enantiomeren reinem oder optisch angereicherter sertraline-tetralon durch kontinuierliche chromatographie |
| CN1229351C (zh) | 1998-05-22 | 2005-11-30 | 西奥斯股份有限公司 | 杂环化合物和治疗心力衰竭及其它疾病的方法 |
| DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
| FR2786769B1 (fr) | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2000351773A (ja) | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フラン誘導体からなる医薬 |
| EP1059302A1 (en) | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
| AR031520A1 (es) | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6369226B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
| IN187170B (ru) * | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| TWI376373B (en) | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
| WO2006086985A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | H. Lundbeck A/S | Tartrate and malate salts of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
| TWI453198B (zh) | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
-
2006
- 2006-02-07 TW TW095103995A patent/TWI376373B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 ES ES06706059T patent/ES2368786T3/es active Active
- 2006-02-14 DK DK06706059.0T patent/DK1853576T3/da active
- 2006-02-14 NZ NZ556397A patent/NZ556397A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-02-14 US US11/816,394 patent/US7648991B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 CA CA2597622A patent/CA2597622C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 SI SI200631104T patent/SI1853576T1/sl unknown
- 2006-02-14 AR ARP060100519A patent/AR052909A1/es unknown
- 2006-02-14 PT PT06706059T patent/PT1853576E/pt unknown
- 2006-02-14 UA UAA200710266A patent/UA95901C2/ru unknown
- 2006-02-14 RS RS20110418A patent/RS51944B/en unknown
- 2006-02-14 PL PL06706059T patent/PL1853576T3/pl unknown
- 2006-02-14 AT AT06706059T patent/ATE515501T1/de active
- 2006-02-14 WO PCT/DK2006/000088 patent/WO2006086986A1/en active Application Filing
- 2006-02-14 MX MX2007009980A patent/MX2007009980A/es active IP Right Grant
- 2006-02-14 JP JP2007554426A patent/JP5055135B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 EP EP06706059A patent/EP1853576B1/en active Active
- 2006-02-14 ZA ZA200705982A patent/ZA200705982B/xx unknown
- 2006-02-14 EA EA200701740A patent/EA017631B1/ru unknown
- 2006-02-14 CN CN200680005006.1A patent/CN101119983B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 KR KR1020077017725A patent/KR101386387B1/ko active IP Right Grant
- 2006-02-14 AU AU2006215957A patent/AU2006215957B9/en not_active Ceased
- 2006-02-14 BR BRPI0607436A patent/BRPI0607436B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-15 MY MYPI20060624A patent/MY148683A/en unknown
-
2007
- 2007-07-12 IL IL184551A patent/IL184551A/en active IP Right Grant
- 2007-09-12 NO NO20074639A patent/NO339863B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-28 HK HK08108318.0A patent/HK1117525A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-12-01 US US12/628,613 patent/US8450324B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-07 HR HR20110645T patent/HRP20110645T1/hr unknown
- 2011-09-27 CY CY20111100928T patent/CY1111857T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993022293A1 (en) * | 1992-04-28 | 1993-11-11 | H. Lundbeck A/S | 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives |
| WO2005016901A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | H. Lundbeck A/S | Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BOGESO K.P. ET AL.: "ENHANCED D1 AFFINITY IN A SERIES OF PIPERAZINE RING SUBSTITUTED 1-PIPERAZINO-3-ARYLINDANS WITH POTENTIAL ATYPICAL ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 38, no. 22, 1995, pages 4380-4392, XP008037648, ISSN: 0022-2623, cited in the application, page 4386; tab. 5; compound 38, page 4383; fig. 1, page 4386, column 1, line 4-column 2, line 3 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI453198B (zh) | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 | |
| EA017631B1 (ru) | Кристаллическое основание транс-1-((1r,3s)-3-фенил-6-хлороиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазина | |
| US20080269248A1 (en) | Tartrate and Malate Salts of Trans-1-((1R,3S)-6-Chloro-3-Phenylindan-1-Yl)-3,3-Dimethylpiperazine | |
| NZ544715A (en) | Succinate and malonate salt of trans-4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament | |
| HU222490B1 (hu) | Eljárás hexahidroazepin-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP4937347B2 (ja) | 置換フェニルメタノン誘導体 | |
| KR20230021075A (ko) | 베타 아드레날린성 작용제의 형태 및 조성물 | |
| KR20070107043A (ko) | 트랜스-１-((１ｒ,３ｓ)-６-클로로-３-페닐인단-１-일)-３,３-디메틸피페라진의 타르트레이트 및 말레이트 염 | |
| NO761896L (ru) | ||
| CN111377846B (zh) | 一种哌嗪苯甲酰胺类衍生物及其应用 | |
| JP2013507420A (ja) | パルドプルノックスの多形 | |
| JPH09291090A (ja) | ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体 | |
| JPWO2006121104A1 (ja) | ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法 |