CN101175491A - 磺酰胺化合物用于提高药物的药代动力学的用途 - Google Patents

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Abstract

一种提高药物药代动力学的方法，其中被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物已经被公开。更特别的，涉及一种用于提高转录病毒蛋白酶抑制剂药代动力学的方法，特别是提高人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂药代动力学。药物组合物和它用于制备在人中抑制或治疗HIV感染或AIDS的药物的用途也是本发明的一部分。

Description

磺酰胺化合物用于提高药物的药代动力学的用途
本发明涉及一种提高药物的药代动力学的方法，所述的药物被细胞色素P450单加氧酶所代谢。更特别的，本发明涉及一种提高逆转录病毒蛋白酶抑制剂的药代动力学的方法，以及特别是促进人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的方法。本发明进一步涉及一种药物组合物及其用于制备抑制或治疗人类中HIV感染或AIDS病的药物中的用途。
已知能导致获得性免疫缺陷综合症的病毒(AIDS)有不同的名字，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或者***病相关联的病毒(LAV)或者AIDs-相关的病毒(ARV)或者人免疫缺陷病毒(HIV)。到目前为止，已经确认了两类明显的病毒家族，即，HIV-1和HIV-2。在下文中，通常以HIV表示这些病毒。
迄今为止，不同类的抗HIV化合物已经上市：核苷逆转录酶抑制剂类(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂类(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)、融合抑制剂和蛋白酶抑制剂类(PIs)。三联疗法被认为是护理的标准且当其有效时，会抑制病毒水平低于当前病毒负荷检测中的病毒负荷检测极限，因而明显降低耐药性的出现和提高患者的生活质量。
在逆转录病毒的生命周期中，一个最重要的途径就是由天冬氨酸蛋白酶来处理聚蛋白前体。在HIV中，例如，gag-pol蛋白质被HIV蛋白酶处理。天冬酰胺蛋白酶对聚蛋白前体的正确处理是组建感染性病毒粒子所必要的，所以，这就使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗中一个有吸引力的靶位。特别是在HIV的治疗中，HIV蛋白酶是一个有吸引力的靶位。
HIV蛋白酶抑制剂已经成为HIV疾病治疗中的基础，特别是在有长期接受抗逆转录病毒治疗史的病人中。引入PIs(蛋白酶抑制剂)已使得在HIV-1感染的治疗中取得大的突破，在被感染的个体中显著降低发病率和死亡率。然而，长期使用这些药物会遇到不同因素的障碍：
●因高的药丸负担(pill burden)和饮食限制所致的亚最佳的顺应性，特别是对于没有共同施用低剂量利托那韦或双重PI疗法的单独的PI疗法而言；
●对生活质量造成严重影响的副作用(如，脂肪代谢障碍，代谢异常)；
●不再被所使用的PI所抑制的HIV隔离群的出现；和在大多数情况下，因在这一类药物中高水平的交叉耐药性所致的对目前其他已知蛋白酶抑制剂的耐药作用。
所有目前可用的蛋白酶抑制剂(PIs)都具有限制其效力的药代动力学分布。
像很多其他药物一样，蛋白酶抑制剂(PIs)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)被细胞色素P450***广泛代谢。细胞色素P450是一组在肝和肠中发现的酶，所述的酶在人体中具有许多的功能。其中一种功能是分解及清除药物和其他化合物。使用两种或更多被细胞色素P450代谢的药物，会产生药物之间的相互作用，所述的相互作用会影响一种或两种药物浓集、导致副作用或破坏药物的临床效力。在不同的个体和不同的人群中，细胞色素P450的活性会有差异。微小的遗传差异会影响具体酶的表达的多少，从而影响药物代谢的快速与否。从特定基因中派生出的细胞色素P450酶称为异构体。基于它们化学成分上的类似性，异构体被分成不同的系和亚系。酶的变种用数字和字母体系描述，所述体系可以反应出这些酶的化学和基因结构。
细胞色素P450，亚系MIA(niphedipine氧化酶)，多肽4，也称为CYP3A4是一个用于分解和清除药物及其他物质的特定途径。
很多药物，包括一些HIV蛋白酶抑制剂，会被细胞色素P450单加氧酶代谢，所述代谢会导致不宜的药代动力学以及比最合适的给药情况更频繁的给药和更高的剂量。施用这些药物的同时再施用一种能抑制细胞色素P450的代谢的药物能够提高这些药物的药代动力学。在临床治疗中，大部分的HIV蛋白酶抑制剂和利托那韦配伍用来提高其暴露量并进而增强临床效力。这种应用的药物-药物相互作用的类型被称为“助推作用(boosting)”，助推作用也支持当前蛋白酶抑制剂的简化疗法，其是通过降低药丸负担和每日摄入频率来实现的。作为助推剂，利托那韦，其自身也是一种蛋白酶抑制剂，一般用量为100毫克两次每日(b.i.d.)的亚治疗剂量水平。利托那韦助推的药理增强是通过抑制细胞色素P450(CYP)3A4和药物转运蛋白，特别是P-糖蛋白，来调节的。
不幸的是，利托那韦增强作用的PI疗法，即使在低剂量的情况下，也不是没有风险。利托那韦的毒性-包括肠胃作用、增加的肝细胞毒性的风险以及血清中脂肪和胆固醇的升高是常见的。(Sulkowski et al.，JAMA，2000；283：74-80)。在这些潜在的副作用中，血脂异常是最令人不安的，因为它可能会增加心血管和脑血管事件的风险。
因而，医学上非常需要一种利托那韦的替代物，该替代物在有效的和安全的抗HIV治疗中作为助推剂，所述的替代化合物增强细胞色素P450代谢的药物的药代动力学分布。
根据本发明，已经发现具有如下结构的化合物：
Figure S2006800125424D00031
以及它们的N-氧化物、盐、立体异构体形式或它们的前药，能够提高药物的药代动力学，其中X代表S；Y代表OH；R1代表氢；R2代表苯基；R3是异丁基；R4是氢和R5是氢。
优选的是具有如下结构的化合物：
以及它们的N-氧化物、盐、立体异构体形式或它们的前药，能够增强药物的药代动力学，其中X代表S；Y代表OH；R1代表氢；R2代表苯基；R3是异丁基；R4是氢和R5是氢。
在本发明中适用的，根据式(II)结构的四个立体异构体中的每一个的化学名称和化学结构是：
Figure S2006800125424D00041
5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯
Figure S2006800125424D00042
5-噻唑基甲基[(1R，2S)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯
Figure S2006800125424D00043
5-噻唑基甲基[(1S，2S)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯
Figure S2006800125424D00044
5-噻唑基甲基[(1R，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯
在本发明一个优选的实施例中，具有式(I)或(II)结构的化合物被用来提高药物的药代动力学，其中所述的药物是被细胞色素P450代谢或更优选的被细胞色素P450单加氧酶3A4代谢。
具有式(I)或(II)结构的化合物也被用于提高药物的药代动力学，其中所述的药物被转运蛋白的活性例如P-糖蛋白的活性所抑制。具有式(I)或(II)结构的化合物也被用于提高药物的药代动力学，其中所述的药物是被多药耐药性相关的蛋白质流出通道的活性例如MRP1或MRP2所抑制。多药耐药性蛋白质类(MRPs)组成了一种ATP结合暗盒(ABC)，其是被Borst等所识别的转运蛋白亚系，(BBA，1461，347-357，1999)。MRP1是第一个被描述的成员。
在本发明中使用的优选的磺酰胺化合物是具有式(IIa)或(IIb)结构的化合物，最优选的是具有式(IIa)结构的化合物，其进一步被称为化合物A。
化合物A，5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯被WO02092595所公开，具有抗野生类型HIV-1的体外活性并且具有抗对目前已知蛋白酶抑制剂(PIs)具有耐药性的大量病毒的活性。
已经发现，本发明具有式(I)结构-特别是具有式(II)结构，更特别是具有式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)结构-的化合物具有意想不到的性质。
它们，特别是化合物A(式IIa)和化合物E(式IIb)，均能在兔中增加血浆中达如那韦(darunavir)的水平，达如那韦是一种新的临床研究用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂。达如那韦，也被称为TMC114，具有以下化学名：(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并(furo)[2，3-b]呋喃-3-基N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(N1-异丁基磺酰胺基)丙基]氨基甲酸酯。
沙奎那韦(Saquinavir)，另外一种蛋白酶抑制剂，已知也是CYP3A4代谢的底物。低剂量利托那韦已经显示出能明显的增加沙奎那韦的血浆浓度，从而允许其剂量降低，所述的剂量降低指从单独使用时的1 200毫克每日三次(t.i.d.)降至和100毫克每日两次(b.i.d.)利托那韦合用时的1000毫克每日两次。
在一定的剂量水平的范围中，已经发现本发明中具有式(I)结构的化合物——特别是式(II)结构的化合物，更特别的是具有式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)结构的化合物，最优选的是化合物A(IIa)——能在人健康志愿者中提高沙奎那韦的药代动力学分布。
优选的式(I)或(II)结构的化合物——特别是具有式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)结构的化合物，更特别是具有式(IIa)或(IIb)结构的化合物——的剂量水平的范围是10-1200毫克/天，优选的是10-800毫克/天(如，120、320或800毫克/天)。更优选20-400毫克/天，甚至更优选10-150毫克/天。优选的是选自40、60、80或120毫克/天的剂量水平。
只要使用术语“提高药物的药代动力学”，就是指(相对于药物被单独施用的情况)如，用AUC(血浆浓度-时间曲线下面积)表示的所使用药物的增强的生物利用度、所使用药物的增加的血液水平，更特别的是药物血浆浓度的波谷值(Cmin)或波峰值(Cmax)的增加，或者有关药物半衰期的增加，所述的半衰期的增加至少是无助推药物的半衰期的1倍，优选至少是无助推药物的半衰期的1.25倍，更优选至少是无助推药物的半衰期的1.4或1.5倍，更优选至少是无助推药物的半衰期的1.75倍，最优选至少是无助推药物的半衰期的2倍。为了避免对本申请中实施例的质疑，还提供了在这方面的进一步的指导。
术语“药物”必须被广泛的理解，包括尤其任何能够被细胞色素P450代谢的化合物，或者被转运蛋白活性如P-糖蛋白抑制的化合物，或者被多药耐药性相关的蛋白质流出通道，例如MRP1或MRP2活性所抑制的化合物，或者是一种蛋白酶抑制剂，优选的是一种HIV蛋白酶抑制剂。
此处所公开的化合物和药物能够，如果需要的话，可以是称作前药的形式。“前药”指药理学上可接受的衍生物，如酯、酰胺、磷酸酯，以使得该衍生物在体内生物转化的产品是式(I)或(II)或有关药物所定义的活性化合物。Goodman和Gilman所著描述前药的文献(ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，IIcGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，第13-15页)一般的在此处引为参考。在本发明中所用的化合物的前药是通过修饰化合物中的官能团来制备的，所述的修饰官能团是以修饰产物能够被解离成母体化合物的方式进行，不论是在日常操作中还是在体内。前药包括，本发明中使用的化合物，其中的羟基，例如在不对称碳原子上的羟基基团，或氨基基团被任何基团键合，所述的键合是指当前药施用于病人后能分别解离出游离的羟基或游离的氨基的键合。
典型的前药的例子例如被公开于WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793、WO99/33792和WO03/090690中，它们均在此处引为参考。
前药的特征是相对于母体化合物增强的水溶性，增强的生物利用度和在体内易于被代谢成活性抑制剂。
本发明的一个目标是，当被式(I)结构或任何它们的亚结构的化合物所助推时，药物优选是蛋白酶抑制剂如HIV蛋白酶抑制剂，更特别的是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。
蛋白酶抑制剂选自达如那韦、氨普奈韦、福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、阿扎那韦(atazanavir)、BMS 186316、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG 1776、DMP 450、L 756425、PD 178390、PNU 140135或糖基化抑制剂如粟精、deoxynojirimycine。特别的，蛋白酶抑制剂是选自由达如那韦、氨普奈韦、福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、阿扎那韦或替拉那韦。
所述的蛋白酶抑制剂，同样的，是本领域技术人员已知的。作为一个例子，拉西那韦是5(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)-己酰基-N-(2-甲氧基乙基)缬氨酸酰胺。
由具有式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)结构的化合物助推的优选的实施方案为其中蛋白酶抑制剂选自达如那韦、氨普奈韦、福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、阿扎那韦或替拉那韦的那些。
由具有式(IIa)或(IIb)结构的化合物助推的最优选的实施方案为其中蛋白酶抑制剂分别是达如那韦或沙奎那韦的那些。甚至更优选的是由式(IIa)结构的化合物助推的其中蛋白酶抑制剂是达如那韦的实施方案。
本发明的目标还是一种药物组合物，其中含有式(IIa)结构的化合物、药学上可接受的载体和药物，所述的药物被细胞色素P450所代谢。在药物组合物中所述的药物优选是HIV蛋白酶抑制剂，更优选的是选自达如那韦、氨普奈韦、福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、阿扎那韦、BMS 186318、DPC 681、DPC684、替拉那韦、AG 1776、DMP 450、L 756425、PD178390、PNU 140135或糖基化抑制剂如粟精、deoxynojirimycine。最优选的是其中所述蛋白酶抑制剂是达如那韦或沙奎那韦的药物组合物。甚至更优选的是其中化合物具有式(IIa)结构且蛋白酶抑制剂是达如那韦的药物组合物。
具有式(I)或(II)结构的化合物或其各自的如上定义的药物组合物用于制备提高药物药代动力学的药物，优选的是在人中抑制细胞色素P450的活性。
本发明的目的也是使用被细胞色素P450代谢的HIV蛋白酶抑制剂用于制备结合含有式(I)或(II)的化合物或其药学可接受的盐的化合物在人中抑制细胞色素P450活性的药物中的用途，其中所述具有式(I)或(II)结构的化合物的量是足以在患者中提高HIV蛋白酶抑制剂药代动力学的量，所述提高是指相对于单独施用HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学而言。
本发明的另一个目的是一种药物试剂盒，其中含有：含有式(I)或(II)结构，更优选的是含有式(IIa)，(IIb)，(IIc)或(IId)结构的化合物的药物组合物，药学上可接受的载体和被细胞色素P450代谢的药物。被细胞色素P450代谢的药物是HIV蛋白酶抑制剂例如达如那韦或沙奎那韦。
本发明的一个目的还是一种提高被细胞色素P450所代谢的药物的药代动力学的方法，包含给需要此种治疗的人宿主施用治疗有效量的联用药物，所述的联用药物是指所述的药物或其药学上可接受的盐结合具有式(I)或(II)结构的化合物、其N-氧化物、其盐、其立体异构体形式或前药或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是一种抑制细胞色素P450的方法，包括给需要此种治疗的人宿主施用有效抑制细胞色素P450的式(I)或(II)结构的化合物、其N-氧化物、其盐、其立体异构体形式或前药或其药学上可接受的盐。
为了治疗用途，式(I)或(II)结构的化合物的盐是其对应的阴离子是药学上或生理学上可接受的那些。然而，具有药学上不可接受的对应的阴离子的盐也可以发现其用途，例如，制备或纯化药学上可接受式(I)或(II)的化合物的用途。所有的盐，无论是否是药学上可接受的，均包括于本发明的范围中。
本发明所用化合物能够形成的药学上可接受的或者生理学上可容许的加成盐的形式能够使用适当的酸很方便地制备，例如，无机酸如氢卤酸，比如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如，醋酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反的，所述的酸加成盐的形式被合适的碱处理时能转化成游离碱的形式。
含有酸性质子的式(I)或(II)结构的化合物也能被转化成它们的无毒金属或胺的加成盐的形式，所述加成盐是用合适的有机或无机碱处理得到的。合适的碱式盐的形式包括，例如，铵盐、碱金属盐或者碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，和有机碱形成的盐，如，苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、哈胺盐(hydrabamine salts)，和与氨基酸形成的盐，如，精氨酸、赖氨酸等。
相反的，所述的碱加成盐的形式被合适的酸处理时能转化成游离酸的形式。
术语“盐”也包括水合物和溶剂加合物的形式，所述的加合物是本发明的化合物所能形成的形式。此种形式的例子是如水合物、醇合物等。
在本发明中所使用的化合物还可以以它们的式(I)或(II)结构的N-氧化物的形式存在，其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的形式。
在本发明中所使用的化合物还可以以它们的互变异构体的形式存在。这种形式，尽管没用在上述结构中明显的指出，也是预期包含在本发明的范围之中。
在本发明中所使用的化合物还可以以它们的互变异构体的形式存在，这定义了所有可能的化合物，所述所有可能的化合物是指由相同顺序的键所键合的相同的原子但具有不同的三维结构，所述的三维结构不能互换。除非另有提及或指出，化合物的化学名称包含了所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述的立体化学异构体形式是所述的化合物可能含有的。所述的混合物可以含有所述化合物基本分子结构的所有的非对映异构体和/或对映异构体。本发明所使用化合物的所有的立体化学异构体形式以纯的形式或以彼此混合的形式被包含于本发明的范围当中。
此处所述及的化合物和中间体的纯的立体异构体的形式被规定为基本不合其它对映异构或非对映异构形式的立体异构体，所述对映异构或非对映异构形式是指所述化合物或中间体的相同基本分子结构的对映异构或非对映异构形式。特别的，术语“立体异构体纯”涉及化合物或中间体，所述的化合物或中间体具有至少80％(即，一种异构体最少90％和其它可能异构体最多10％)和最高至100％的立体异构体过量(即，一种异构体含量100％且没有其他异构体)，更特别的，化合物或中间体具有90％至100％的立体异构体过量，甚至更特别的是，具有94％至100％的立体异构体过量率和最特别的是具有97％至100％的立体异构体过量。术语“对映异构纯”和“非对映异构纯”应按照同样的方式来理解，但相对于对映异构体过量，它们指的是所指混合物的非对映异构体过量。
在本发明中所使用的化合物和中间体的纯的立体异构体的形式可以由本申请经过本领域已知步骤得到。例如，可以通过选择性结晶非对映异构体盐将对映异构体彼此分离，所述的非对映异构体盐是和光学活性的酸或碱形成的。这些的例子有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。二者选其一的，对映异构体还可以被使用手性固定相的色谱技术所分离。所述的纯立体化学异构体形式可以是从合适的起始原料衍生出来的相应的纯立体化学异构体，条件是反应立体特异性地发生。优选的，如果特定的立体异构体是所期望的，所述化合物将被以立体特异性的制备方法所合成。这些方法将有利的使用对映异构纯的起始原料。
本领域技术人员清楚，式(I)或(II)结构的化合物含有两个非对称中心，因而会以不同的立体异构体的形式存在。这种非对称中心在式(I)之下的图中用星号(*)标出。
Figure S2006800125424D00101
在式(I)化合物中出现的每个非对称中心的绝对构型可以用立体化学描述符R和S来表示，R和S符号是根据Pure Appl.Chem.1976，45，11-30.中所描述的规则来确定的，这对式(II)同样是适用的。
本发明同样预期包括所有出现在本化合物中的原子的同位素。这些同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如但非限制性的，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本化合物因此可用于动物，优选的是哺乳动物，和特别是在人中用作药物本身，以彼此混合或者以药学制剂的形式。
本发明涉及药物制剂，所述的药物制剂作为活性组分含有有效剂量的式(I)或(II)结构的化合物，更优选的是式(IIa)结构，和被细胞色素P450代谢的药物，此外还有常规的药学上无害的赋形剂和辅剂。该药学制剂可被以本领域技术人员已知的方法制备。出于这样的目的，式(IIa)化合物和一种或多种固体或液体药学赋形剂和/或辅剂和，如果需要的话，与其他药学活性化合物联合，一起被制成合适的施用形式或剂型，所述的施用形式或剂型能在人用或兽用医药中作为药物。
本领域技术人员根据其经验，熟悉适合于所想要的药物制剂中适用的辅剂。除了溶剂以外，凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂和其它活性化合物载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、实现贮存效果的剂、缓冲物质或着色剂都是有用的。
含有这些化合物的药物可以通过口服、肠胃外给药，如静脉内、直肠，吸入或局部给药的形式给药。优选的施用方式取决于个体的情况，如，所需治疗疾病的具体进程。口服施用是优选的。
对于口服施用形式而言，化合物和合适的添加剂混合，如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂，并以常规方法加入合适的施用形式中，例如，片剂，包衣片剂，硬胶囊，水性、醇性或油性溶液。合适的惰性载体的例子有***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。在这些情况中，制剂可以制成干和湿的颗粒。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，如葵花籽油或鳕鱼肝油。水性或醇性溶液的合适溶剂有水、乙醇、糖溶液、或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇对于其他的施用形式也是进一步有用的辅剂。
对于皮下或者静脉内给药，活性化合物，如果需要的和常规的物质如稳定剂、乳化剂或进一步的辅剂，一起被制成溶液、(纳米级)混悬液或乳剂。式(IIa)结构的化合物还可以被冷冻干燥，所得冻干物用于，例如注射产品或者输注制剂的制备。合适的溶剂是，例如，水、生理盐水溶液或醇，如乙醇，丙醇，甘油，除此之外还有糖溶液例如葡萄糖或者甘露醇溶液，或者作为选择的是所提及的不同溶剂的混合物。
合适的用于以气雾剂或喷雾剂的形式施用的药学制剂是，例如，溶液、混悬液或乳剂，所述的溶液、混悬液或乳剂是式(IIa)结构的化合物或它们的生理学可允许的盐在药学上可接受的溶剂，如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的形式。如果需要，该制剂还可以额外的含有其他的药学助剂，如表面活性剂、乳化剂、和稳定剂以及推进剂。这样的制剂常规的含有活性化合物，所述活性化合物的浓度是大约0.1至50％，特别是约0.3至3％重量。
特别的，该化合物可以被配制成药学组合物，所述药学组合物含有治疗有效量的颗粒，所述颗粒由固体分散体构成，该固体分散体含有(a)式(IIa)结构的化合物和(b)一种或多种药学上可接受的水溶性或水不溶性聚合物。
术语“固体分散体”定义了一种固态***(与液态或气态状态相反)，该固态***含有至少两种组分，其中一种组分或多或少的均匀遍及的分散于另一种组分或多种组分中。当所述的化合物的分散是这样的，即该***是化学和物理均匀的，或是全部同质的，或是由热动力学定义的一个相组成，这样的固体分散体被称为“固体溶液”。固体溶液是优选的物理体系，因为其中的组分很容易被所施用的生物体生物利用的。
术语“固体分散体”也包含分散体，所述的分散体是比固体溶液要差一些的分散体。这种分散体是整体化学和物理上均匀的或者是包含多于一相。
在颗粒中的水溶性聚合物方便地是当溶于2％水溶液在20℃溶液中时具有1至100mPa.s的表观粘度的聚合物。
优选的水溶性聚合物是羟丙甲基纤维素(HPMC)或羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMC-AS)。具有从约0.8至约2.5的甲氧基取代度和从约0.05至约3.0的羟丙基摩尔取代的HPMC一般是水溶性的。甲氧基取代度指纤维素分子中每个去水葡萄糖单元中出现的平均数量的甲基醚基团。羟丙基摩尔取代是指氧化丙烯的平均摩尔数，所述的氧化丙烯和纤维素分子中每个去水葡萄糖单元反应。
此前所定义的颗粒可以被制备，所述制备是先制备组分的固体分散体，和然后任选研磨或碾磨该分散体，已经存在的用于制备固体分散体的不同的技术包括熔融挤出法、喷雾干燥法和溶液蒸发法。
施用的途径取决于主体的条件、共同的给药等等。
本发明化合物或其生理学允许的盐(类)的施用剂量取决于个体病例和，作为常规性的，出于最佳的效果应适合于个体病例的情况。因此它当然取决于施用频率和取决于化合物活性的效力和持续时间，该化合物在每个病例中用于治疗或预防而使用，同时还取决于感染和症状的性质和严重程度，还取决于被治疗的人或动物的性别、年龄、体重、共用药物和个体的反应性，还取决于治疗是急性的还是预防性的。被施用剂量可以是以一个单独剂量的形式施用，或者被分成几个，例如二个、三个或者四个单独剂量。
本发明的另一个方面涉及一种试剂盒或容器，其中含有式(IIa)结构的化合物，其量为有效使用的标准量或者在检测或评价中用来确定抑制HIV蛋白酶、HIV生长或二者活性的试剂量，任选和蛋白酶抑制剂例如，沙奎那韦或达如那韦一起。这方面可以在药学研究项目中找到其用途。二者选其一的，含有式(IIa)结构的化合物可以和蛋白酶抑制剂(或是达如那韦或是沙奎那韦)一起被配制入一个药丸，片剂或注射剂中，用于在被诊断为AIDS/HIV感染的患者中治疗。
实施例
1.5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯的制备。
一种典型的用于制备5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯的方法(化合物1-4)在WO02/092595中被公开，包含以下步骤：
Figure S2006800125424D00141
1.15g噻唑-5-基-甲醇(1-1)和1.2g三乙胺(TEA)在25ml二氯甲烷(DCM)中的混合物在氮气保护下室温搅拌。2.56g N，N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯随后被加入并且得到的混合物搅拌10-15分钟。溶液再额外搅拌2小时。得到的中间体(1-2)直接用于与胺(1-3)的后续反应。作为胺的替代物其盐也是可以用的。三乙胺2g和该胺(1-3)5g(其中R2是苯基；R3是异丁基；R4是氢和R5是氢)被加入到40ml二氯甲烷中，得到的混合物在室温下搅拌。随后，含有1-2的一部分溶液被逐滴加入。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水洗并干燥后得到化合物(1-4)。化合物(1-4)的立体异构体通过类似的化学步骤来制备。
化合物(1-4)当R2是苯基；R3是异丁基；R4是氢和R5是氢时，用式(IIa)来表示，已经被分析。
所有的反应试剂，均购自商业来源(Acros，Aldrich或Fluorochem)和收到后即被使用。NMR光谱是用Bruker Avance 400光谱仪来测定的，对于H1用CDCl3做溶剂400 MHz测量。在每种情况下，四甲基硅烷(TMS)被用作内标。化学位移以ppm表示。多重峰用以下的缩写来指代：d代表双峰，t代表三峰，m代表多重峰等。低分辨率质谱(LRMS)的测量是用离子捕获(ThermoFinnigan LCQ Deca)或者飞行时间(WatersLCT)质谱仪通过阳性方式中电喷雾离子化(ESI)来进行的。柱色谱是在硅胶60，60-200μm(ROCC)中进行的。薄层色谱是在硅胶60 F254板(Merck)上进行的。分析HPLC是在装配有Waters 996发光二极管阵列监测器的Waters Alliance 2690(泵+自动进样)***中进行的。为了检查终产物的纯度，使用了以下的色谱***。柱：Waters Xterra MSC18，(3.5μm，4.60mm×100mm)，流动相A：10mM CH3COONH4在H2O中，流动相B：CH3CN。分析是在30℃中使用1mL/min的流速进行的，且其梯度为：0min：5％B，10min：95％B，12min：95％B。在每种情况下，1mM溶液的10μl被注入。两个流动相之间的平衡时间是3分钟。洗脱峰用单波长检测(λmax)。保留时间用分钟来表示。
(IIa)的数据
1H-NMR(400MHz)ppm 8.75(s，1H，H1)；7.80(s，1H，H2)；7.67(d，1H，J＝1.6Hz，H18)；7.61(dd，1H，J＝1.7Hz，J＝8.3Hz，H16)；7.39(d，1H，J＝8.3Hz，H17)；7.23(m，5H，H7，H8，H9)；5.60(s，2H，H19)；5.25(d，1H，J＝13.6Hz，H3′)；5.15(d，1H，J＝13.0Hz，H3)；5.00(d，1H，J＝7.4Hz，H4)；3.86(br s，2H，H5，H10)；3.68(br s，1H，H11)；2.96(m，6H，H6，H6′，H12，H12′，H13，H13′)；1.81(m，1H，H14)；0.87(m，6H，H15)
LRMS：m/z：574
纯度测定：Rt＝7.51分钟，纯度：99.06％
(IIb)的数据：
Figure S2006800125424D00161
LRMS：m/z：574
纯度测定：Rt＝6.94分钟，纯度：97.55％
(IIc)的数据
Figure S2006800125424D00162
LRMS：m/z：574
纯度测定：Rt＝7.27分钟，纯度：96.56％
2.在健康男性志愿者中5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯对蛋白酶抑制剂沙奎那韦药代动力学的效果。
化合物5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯(进一步指化合物A)并用如下化学式表示：
Figure S2006800125424D00163
在I期、开放式、随机实验在健康主体中使用，用以研究化合物A的稳态药代动力学，和它对单剂量蛋白酶抑制剂沙奎那韦的药代动力学的作用。每组8位健康受试者，共三组，单独使用了单剂量为1000毫克的沙奎那韦，和同时施用化合物A。这两组摄入沙奎那韦的药代动力学被进行比较。
在第一天，所有组中，所有主体均接受单剂量的1000毫克沙奎那韦。从第4天至第10天，一组健康志愿者(组1)接受60毫克化合物A每天两次，一组接受160毫克化合物A每天两次(组2)，和一组接受400毫克化合物A每天两次(组3)。在第9天，所有主体在接受单剂量1000毫克的沙奎那韦的同时还接受化合物A。化合物A的完全药代动力学分布在第4天、第8天和第9天检测。沙奎那韦的完全药代动力学分布在第1天和第9天检测。研究的结果总结于下表。
在没用化合物A时(第1天)和有化合物A时(第9天)的沙奎那韦的药代动力学参数(平均值±SD)
沙奎那韦的药代动力学参数(平均值±SD，对于tmax：中值(范围)) 处理A：60 mg化合物A每天两次1000 mg SQV.SD 处理B：160 mg化合物A每天两次1000 mg SQV，SD 处理C：400 mg化合物A每天两次1000 mg SQV，SD
第1天nCmax，ng/mLtmax，hAUClast，ng.h/mL 8117.0 ± 77.744.5(20-6.0)514.8 ± 306.3 8101.7 ± 47.755.0(2.0-6.0)440.8 ± 198.5 8104.4 ± 73.325.0(2.0-6.0)415.2 ± 267.5
第9天nCmax，ng/mLtmax，hAUClast，ng.h/mL 82011  ± 544.96.0(4.0-6.0)11278 ± 3722 82190 ± 951.24.0(4.0-6.0)14872 ± 7658 71821 ± 11506.0(3.0-6.0)11790 ± 7457
结果表明化合物A基本增强沙奎那韦的药代动力学，对于所评价的所有化合物A的剂量水平，以AUC表达的总暴露量增加了超过20倍。
3.细胞色素P450，尤其是CYP3A4的体外抑制。
研究了化合物A对人肝颗粒体中受CYP4503A4调节代谢的***的抑制常数Ki。此实验的结果表明化合物A是***6-β羟基化的强效抑制剂。在实验中，化合物A作为CYP3A4调节代谢的抑制剂同利托那韦一样有效，IC50值在100至25nM之间。
化合物A抑制CYP3A4的模式能够用一种抑制常数Ki为65nM的非竞争性抑制模型来描述。使用人、大鼠和狗颗粒体时，尽管在较低浓度下连续孵育，Km值不能被建立。在所测试的最低浓度中(50nM)，化合物A代谢速率仍然类似于在10μM时所观察到的。
4.化合物A对蛋白酶抑制剂转运通过Caco-2单层的效果。
在生长成汇合的Caco-2单层中研究了实验用蛋白酶抑制剂的转运(Augustijns et al.(1998).Int.J.of Pharm，166，45-54)。在细胞单层的完整性确定之后，如WO02083657中所描述的实验用HIV蛋白酶抑制剂，化合物B和化合物C(化学结构如下给出)被施用于单细胞层的顶端(AP)或被施用于单细胞层的基底(BL)边，其目的是为了分别检测从AP至BL侧和从BL至AP侧的转运。化合物A和P-糖蛋白(PgP)抑制剂维拉帕米(100μM)对双向转运的效果被测定。
结果总结于下表。
表：对实验性蛋白酶抑制剂化合物B和化合物C(30μM)在存在和不存在维拉帕米与化合物A(100μm)下的流出比(ER)值(90min)的比较
    化合物B     化合物C
对比     171     119
维拉帕米     6.2     8.7
化合物A     7.5     8.3
在两种蛋白酶抑制剂中，分布非常具有可比性，都表现出非常高的转运极性，分泌出的转运体远超过在低浓度时(3-30μM)的吸收性转运体。
作为一种已经很好的确定的PgP标记抑制剂，维拉帕米和化合物A明显降低转运极性。维拉帕米和化合物A在降低流出方面是等效力的，这很明显的表明化合物A是一种PgP抑制剂。
Figure S2006800125424D00181
化合物B
化合物C
5.在兔中化合物A对达如那韦的药代动力学的体内效果。
化合物增强达如那韦，一种新的PI的药代动力学的能力，在对HIV感染的治疗中进行研究，在兔中进行评价。
选用雌性兔用作达如那韦代谢分布的模型物种，用来模拟在人中的情况，这因为它显示出是一种用来研究达如那韦生物利用助推效果的代表性的和敏感性的模型。
四只兔连续两天在第0和6小时口服施用20毫克/千克剂量的化合物A。在第二天，第0小时的化合物A的给药后立即施用单剂量500毫克/千克的达如那韦。
在有和没有化合物A的，口服施用后的达如那韦的药代动力学参数总结于下表。
用化合物A治疗能导致共同施用的蛋白酶抑制剂，达如那韦，的药代动力学大大增强。有和没有化合物A时，达如那韦Cmax的平均增加的平均值分别为10.1μg/mL和0.34μg/mL，是38倍。达如那韦的AUC0-24h在化合物A存在时为25.7μg.h/mL，相对应的当达如那韦单独使用时是2.2μg.h/mL。
在相同的动物中，通过计算与化合物A联合施用后的达如那韦的AUC和计算单独使用达如那韦后的AUC，来确定达如那韦和化合物A联合施用时的相对生物利用度。
达如那韦和化合物A联合施用时平均药代动力学增加13倍。
表1：在兔中，有或没有共同施用20毫克每天两次化合物A时，单剂量施用500毫克/千克达如那韦后的药代动力学参数
参数(单位) 达如那韦单独 达如那韦+化合物A 比率+/-化合物A
平均  SD   CV％ 平均 SD CV％
Cmax    (ng/mL)Tmax    (h)t1/2    (h)AUC0-24h(ng.h/mL) 3411.810.32222  2311.75.41026  67.694.85346.2 101200.883525667 33570.25NCa12288 33.229NCa47.9     38--13
SD：标准偏差    CV：变量的系数
aNC；未计算C24h＞C8h
在兔中的第二种研究用来对比不同口服剂量的化合物A的效果和单剂量化合物E，化合物A的对映异构体(式IIb)，作为达如那韦生物利用度助推剂的效果。每组3只雌性NZW兔，共三组都给予单剂量500毫克/千克的达如那韦，或是单独的，或是与单剂量口服给药20毫克/千克化合物A一起，或是与单剂量口服给药20毫克/千克化合物E(I期)一起。在II期中，化合物A每天两次连续两天给药，其剂量为4毫克/千克，10毫克/千克或20毫克/千克，在第二天早上达如那韦以500毫克/千克的单剂量给药。
达如那韦的药代动力学参数，在化合物A和它的对映体化合物E作用下的，和在不同剂量化合物A作用下的效果被分别总结于表2和表3。
表2：在兔中，有或没有共同施用单剂量20毫克/千克的化合物A或它的对映体，化合物E，单剂量施用500毫克/千克达如那韦后的药代动力学参数
组 对照 化合物A  (20mg/kg) 化合物E  (mg/kg)
时间(h) 平均 SD  CV％ 平均 SD  CV％ 平均  SD  CV％
Cmax      (ng/ml)Tmax      (h)t1/2      (h)AUC0-24h  (ng.h/ml) 1870.6712768 1000.299458  53.6437259.6 125001.02023800 30400.099430  24.40.04339.6 85901.31516800  32700.6144960  38.0439529.6
比例vs.对照AUC0-24hCmax 3167 2246
表3：在兔中，有或没有共同施用剂量为4、10或20毫克/千克的化合物A，单剂量施用500毫克/千克达如那韦后的药代动力学参数
化合物剂量A 0(对照) 4mg/kg每天两次 10mg/kg每天两次 20mg/kg每天两次
  平均 SD  CV％ 平均 SD   CV％ 平均 SD  CV％  平均   SD   CV％
Cmax    (ng/ml)Tmax    (h)t1/2    (h)AUC0-24h(ng.h/ml)   1870.6712768 1000.299458  53.6437259.6 15901.2274050 9790.8142240   61.6665455.2 76301.01316300 37800.0010800  49.60.02.366.2  130001.05.134700  59000.02.113100   45.30.04137.6
比例vs.对照AUC0-24hCmax 11 5.38.8 2141 4570
这些在兔中的实验结果证实化合物A是有效的达如那韦药代动力学增强剂，其在4-20毫克/千克每日两次的剂量范围内具有剂量依赖效果。与达如那韦同时给予单剂量20毫克/千克，化合物A助推达如那韦的药代动力学的程度类似于20毫克/千克的每日两次疗法。共同施用单剂量20毫克/千克的化合物E(式IIb)，化合物A的对映体，也在兔中导致达如那韦血浆浓度显著增加(＞20倍)。
6.灵长类中化合物A对达如那韦药代动力学的体内效果。
在雄性猕猴中研究了一定剂量范围内的化合物A对达如那韦生物利用度的助推效果。从药代动力学观点看，在灵长类动物中进行的该研究预期对于在人中的效果最具有预测性。给予达如那韦单剂量40毫克/千克，没有或有化合物A，且其剂量水平是0对照、4、10、25和80毫克/千克。除了80毫克/千克剂量组包括4只猴，所有剂量组均由3只猴子组成。
化合物A剂量水平范围对达如那韦药代动力学的效果，用AUC表示，描述于图1，
图1：平均的、剂量归一化的达如那韦在猕猴中AUC(n＝3-4每给药组)，对比于助推给药的化合物A，剂量范围是4至80毫克/千克/天，每日两次给药疗法持续两天。达如那韦在实验的第2天以40毫克/千克单剂量给药。
结果表明化合物A在猕猴中显著增加达如那韦药代动力学，在低剂量4毫克/千克(3.2倍增加的AUC)以上，在25和80毫克/千克的高剂量具有明显最大效果，约15倍。这些数据表明化合物A是一种在灵长类中高效率且有效的助推剂。
7.在人中，化合物A对蛋白酶抑制剂达如那韦的药代动力学的作用。
在开放的、随机的实验中使用化合物A，每组8名健康志愿者，共3组，来研究它对蛋白酶抑制剂达如那韦的药代动力学作用。所有主体接受蛋白酶抑制剂达如那韦的剂量水平是600毫克每天两次，持续八天，从第4天开始每日两次共同施用化合物A，剂量为30毫克，60毫克或120毫克。
在所有的组中，共同施用化合物A明显增加达如那韦的AUC12h，Cmax，和Cmin。Cmin值的增加(高至10倍)是最高的，Cmax的增加是最少的(少于2倍)，AUC12h在A治疗中(30毫克化合物A)约增加2倍，在B治疗(60毫克化合物A)和C治疗中(120毫克化合物A)约增加3-4倍，表明化合物A在60毫克每天两次疗法中达到最大的相互作用效果。
该实验表明化合物A对达如那韦是具有临床用途的有效的助推剂。

Claims (19)

1.具有下式结构的化合物
Figure S2006800125424C00011
及其N-氧化物、盐、立体异构体形式或其前药，其中X代表S；Y代表OH；R1代表氢；R2是苯基；R3是异丁基；R4是氢和R5是氢，其作为医药用于提高药物的药代动力学。
2.根据权利要求1所述的作为医药用于提高药物的药代动力学的化合物，其中化合物具有如下结构式：
Figure S2006800125424C00012
其中X代表S；Y代表OH；R1代表氢；R2是苯基；R3是异丁基；R4是氢和R5是氢，更优选的是5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯。
3.根据权利要求1或2的用于提高药物药代动力学的化合物，其中所述的药物是被细胞色素P450代谢的。
4.根据权利要求3的用于提高药物药代动力学的化合物，其中所述的药物被细胞色素P450单加氧酶3A4代谢。
5.根据权利要求1或2的用于提高药物药代动力学的化合物，其中所述的药物被转运蛋白活性所抑制，所述转运蛋白活性例如P-糖蛋白活性。
6.根据权利要求1或2的用于提高药物药代动力学的化合物，其中所述的药物被多药抗药性相关的蛋白质流出通道活性所抑制，所述蛋白质流出通道活性例如MRP1或MRP2。
7.根据权利要求1-6的用于提高药物药代动力学的化合物，其中所述的药物是蛋白酶抑制剂。
8.根据权利要求7的用于提高药物药代动力学的化合物，其中所述的蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂，优选是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。
9.根据权利要求8的用于提高药物药代动力学的化合物，其中蛋白酶抑制剂选自达如那韦、氨普奈韦、福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、阿扎那韦、BMS 186318、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG 1776、DMP 450、L 756425、PD178390、PNU 140135或糖基化抑制剂如粟精、deoxynojirimycine。
10.根据权利要求9的用于提高药物药代动力学的化合物，其中化合物是5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯和其中所述蛋白酶抑制剂是达如那韦或沙奎那韦。
11.一种药物组合物，含有化学名为5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯的化合物，药学上可接受的载体，和被细胞色素P450代谢的药物，所述的药物是HIV蛋白酶抑制剂，选自达如那韦、氨普奈韦、福沙那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、拉西那韦、阿扎那韦、BMS 186318、DPC 681、DPC 684、替拉那韦、AG 1776、DMP 450、L 756425、PD 178390、PNU 140135或糖基化抑制剂如粟精、deoxynojirimycine。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中蛋白酶抑制剂是达如那韦或沙奎那韦。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中化合物是5-噻唑基甲基[(1S，2R)-3[[(2-氨基-6-苯并唑基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]氨基甲酸酯和蛋白酶抑制剂是达如那韦。
14.权利要求1或2中所定义的化合物或者权利要求11中所定义的组合物的用途，所述的用途是用于制备在人宿主中抑制细胞色素P450活性的药物。
15.被细胞色素P450代谢的HIV蛋白酶抑制剂的用途，所述用途是和具有式(I)或(II)结构的化合物联合用于制备在人宿主中抑制细胞色素P450活性的药物，其中所述化合物的量相比于HIV蛋白酶抑制剂单独施用时的药代动力学，足以在患者中提高HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学。
16.含有权利要求11中所述的药物组合物的药物试剂盒。
17.根据权利要求16的药物试剂盒，其中所述药物是HIV蛋白酶抑制剂例如达如那韦或沙奎那韦。
18.一种提高能被细胞色素P450代谢的药物的药代动力学的方法，包含向需要此种治疗的人宿主中联合施用治疗有效量的所述药物或其药学上可接受的盐和如权利要求1或2中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种抑制细胞色素P450的方法，包含向需要此种治疗的人宿主中施用能有效抑制细胞色素P450的量的如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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