CN101151239A - 新颖的二芳族化合物，p2x7受体的抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar¹表示基团(II)、(III)、(IV)或(V)，并且A、Ar²、n、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中所定义；它们的制备方法；包含它们的药物组合物；和它们在治疗中的用途。

Description

新颖的二芳族化合物，P2X7受体的抑制剂

技术领域

本发明涉及新颖的二芳族衍生物，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，制备该药物组合物的方法，以及它们在治疗中的用途。

背景技术

P2X₇受体(以前称为P2Z受体)，是一种配体门控离子通道，存在于各种细胞类型中，主要是那些已知涉及炎症/免疫过程的细胞，具体地说，是巨噬细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。P2X₇受体被细胞外核苷酸，特别是三磷酸腺苷活化时，会导致释放出白介素-1β(IL-1β)并形成巨细胞(巨噬细胞/小神经胶质细胞)，脱粒(肥大细胞)和增殖(T细胞)，细胞凋亡以及L-选择蛋白脱落(淋巴细胞)。P2X₇受体也位于抗原呈递细胞(APC)、角质形成细胞、唾液腺泡细胞(腮腺细胞)、肝细胞和肾小球膜细胞上。

有效作为P2X₇受体拮抗剂的化合物有利地用于治疗炎症、免疫或心血管疾病，在这些疾病的病因中P2X₇受体可以起作用。因此，需要具有改善的药学性质的P2X₇受体拮抗剂。

本发明提供新一类的P2X₇拮抗剂，其包含取代的二芳族基团(biaromatic group)。这些新化合物表现出在治疗炎症、免疫或心血管疾病中作为P2X₇受体拮抗剂的优异性能。虽然以前已经描述过P2X₇拮抗剂，例如WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/46200、WO 01/94338、WO 03/041707、WO 03/042190、WO 03/042191、WO03/080579、WO 04/058270、WO 04/058731、WO 04/074224和WO 04/099146，但是在本发明之前，没有暗示本发明的包含取代的二芳族基团的化合物会制得有效的P2X₇拮抗剂。

美国专利申请2004/0214888描述了用作胰岛素敏化剂的羧酸衍生物，而美国专利申请2003/0134885描述了作为PPARγ受体的羧基取代的联苯配体活化剂。这两篇文献都没有提及P2X₇受体。

发明内容

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中Ar¹表示基团

A表示C(O)NH或NHC(O)；

R¹表示3-至9-元碳环或4-至10-元杂环，所述碳环或杂环任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

n为0、1、2或3；

在各CR²R³的组合中，R²和R³各自独立地表示氢、卤素、苯基或C_1-6烷基，或者R²和R³与它们二者都连接的碳原子一起形成3-至8-元环烷基环；

R⁴和R⁵之一表示卤素、硝基、NR⁶R⁷、羟基、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基，并且R⁴和R⁵中的另一个表示氢、卤素或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基；

Ar²表示苯基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸、R⁹、XR¹⁰和NR¹⁷R¹⁸，或Ar²表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述芳族杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸和NR¹⁹R²⁰；

其中苯基或芳族杂环Ar²可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、硝基、NR⁶R⁷、S(O)_0-2R¹¹、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及任选地被独立选自卤素、羟基、NR⁶R⁷、SO₂NR⁶R⁷、NR¹¹SO₂R¹¹、NHCOR¹¹和CONR⁶R⁷中的至少一个取代基取代的C_1-6烷基；

R⁸表示CN、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基，或C_1-6烷基氨基磺酰基或二-C_1-6烷基氨基磺酰基；

R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基或包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、＝O和＝S，并且所述杂环可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基和氨基；

M表示键、氧、S(O)_0-2或NR¹¹；

X表示氧、S(O)_0-2、NR¹¹、C_1-6亚烷基、O(CH₂)_1-6、NR¹¹(CH₂)_1-6或S(O)_0-2(CH₂)_1-6；

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自羟基、卤素和C_1-6烷氧基中的至少一个取代基取代，或R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环；

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自羟基、卤素和C_1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；

R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸、R⁹和XR¹⁰，所述3-至8-元饱和杂环可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH和NHR⁸，所述3-至8-元饱和杂环可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

条件是式(I)化合物不是

(3-{4-氯-3-[(1-羟基-环庚基甲基)-氨基甲酰基]-苯基}-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸，

3-[4-甲氧基-3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)苯基]苯甲酸，或

3-[4-甲氧基-3-({[2，4-二氯苄基]氨基}羰基)苯基]苯甲酸。

式(I)的某些化合物可以以立体异构的形式存在。应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。其互变异构体和混合物也构成本发明的一个方面。

应认识到，本发明的某些化合物可以以溶剂化形式，例如水合形式以及非溶剂化形式存在。应认识到，本发明包括所有这种溶剂化形式。

在本说明书的上下文中，“碳环”为不饱和的、饱和的或部分饱和的单或双环，其仅包含碳环原子，并且可以具有脂族或芳香族特性。“杂环”为不饱和的、饱和的或部分饱和的单或双环，其至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子，并且可以具有脂族或芳香族特性。“芳族杂环”是指至少一个原子为选自氧、硫或氮的杂原子的芳环。“环烷基”是指饱和的烷基环。除非另外指出，烷基可以是直链或支链的。当描述一个基团为“任选地被至少一个取代基取代”，则该基团可为未取代的或具有一个或多个(例如一个、两个或三个)取代基。

在本发明的一种实施方案中，A表示NHC(O)。在本发明的另一种实施方案中，A表示C(O)NH。

R¹表示3-至9-元碳环或4-至10-元杂环，所述碳环或杂环任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基(例如MeSO₂-)、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和羟基。

在本发明的一种实施方式中，R¹表示3-至9-元脂族碳环，其任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基(例如MeSO₂-)、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和羟基。在该实施方式的另一方面，R¹表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或二环庚基(bicycloheptyl)，其各自任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和羟基。根据该实施方式的基团R¹的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，

在本发明的另一实施方式中，R¹表示苯基，其任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基(例如MeSO₂-)、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和羟基。根据该实施方式的基团R¹的例子为苯基或2-氯苯基。

在本发明的另一实施方式中，R¹表示4-至10-元芳族杂环，其含有1至3个，或1至2个杂原子，所述杂原子选自氮、氧和硫，所述芳族杂环任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基(例如MeSO₂-)、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和羟基。根据该实施方式的芳族杂环的例子包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基和喹啉基。

在本发明的另一实施方式中，R¹表示单环脂族5-至8-元杂环，其含有1至3，或1至2个选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基(例如MeSO₂-)、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)和羟基。根据该实施方式的杂环的例子包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)和高哌啶基(homopiperidinyl)。

在本发明的一种实施方式中，n为0、1或2。在本发明的另一实施方式中，n为0。在本发明的另一实施方式中，n为1或2。

在各CR²R³的组合中，R²和R³各自独立地表示氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、苯基或C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R²和R³与它们二者都连接的碳原子一起形成3-至8-元环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。

在本发明的一种实施方式中，R²和R³各自独立地表示氢、C_1-4烷基、或者R²和R³与它们二者都连接的碳原子一起形成环丙基环。在本发明的另一实施方式中，R²和R³各自独立地表示氢。

R⁴和R⁵之一表示卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、NR⁶R⁷、羟基、任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代的C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，或任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代的C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，和R⁴和R⁵中的另一个表示氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)或任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代的C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。

在本发明的一种实施方式中，R⁴表示卤素、硝基、NH₂、羟基，或任选地被一至三个卤素取代基取代的C_1-4烷基；和R⁵表示氢原子。

在本发明的一种实施方式中，Ar¹表示基团(II)或(III)。

在本发明的一种实施方式中，Ar¹表示基团(II)

根据本发明，Ar²表示苯基，其被至少一个(例如一个或两个)取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基(例如MeSO₂NHCO-)、C(O)NHOH、NHR⁸、R⁹、XR¹⁰和NR¹⁷R¹⁸，或者Ar²表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述芳族杂环被至少一个(例如一个或两个)取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基(例如MeSO₂NHCO-)、C(O)NHOH、NHR⁸和NR¹⁹R²⁰；

其中苯基或芳族杂环Ar²可进一步被至少一个(例如一个或两个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、NR⁶R⁷、S(O)_0-2R¹¹、C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，所述烷氧基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)卤素(例如氟、氯、溴或碘)取代，和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、NR⁶R⁷、SO₂NR⁶R⁷、NR¹¹SO₂R¹¹、NHCOR¹¹和CONR⁶R⁷。

在本发明的一种实施方式中，Ar²表示如上所定义的任选取代的苯基。

在本发明的另一实施方式中，Ar²表示5-至6-元芳族杂环，其选自吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，所述芳族杂环任选地被如上所定义的取代基取代。

在本发明进一步的实施方式中，Ar²表示如上所定义的任选取代的吡啶基。

在本发明的一种实施方式中，Ar²被选自以下的取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H和C_1-6烷基磺酰氨基羰基。

在本发明的另一实施方式中，Ar²被羧基取代。

在本发明的另一实施方式中，Ar²为被取代基NR¹⁷R¹⁸取代的苯基，其中R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H和C_1-6烷基磺酰氨基羰基。在该实施方式的另一方面，该NR¹⁷R¹⁸的杂环被羧基取代。

在本发明的另一实施方式中，Ar²为被取代基NR¹⁹R²⁰取代的吡啶基，其中R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H和C_1-6烷基磺酰氨基羰基。在该实施方式的另一方面，该NR¹⁹R²⁰的杂环被羧基取代。

在本发明的一种实施方式中，M表示键或氧。在本发明的另一实施方式中，M表示键。

在本发明的一种实施方式中，X表示氧或C_1-4亚烷基。

R⁸表示CN、C_1-6烷氧基羰基(优选C_1-4烷氧基羰基)(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、正戊氧基羰基或正己氧基羰基)、C_1-6烷基氨基磺酰基(优选C_1-4烷基氨基磺酰基)(例如MeNHSO₂或EtNHSO₂-)，或C_1-6烷基氨基磺酰基或二-C_1-6烷基氨基磺酰基(优选为C_1-4烷基氨基磺酰基或二-C_1-4烷基氨基磺酰基)(例如Me₂NSO₂或Et₂NSO₂-或EtMeNSO₂-)。

R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基或包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、＝O和＝S，并且所述杂环任选地进一步被至少一个(例如一个或两个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷基磺酰基(优选C_1-4烷基磺酰基)(例如MeSO₂-或EtSO₂-)、C_1-6烷氧基羰基(优选C_1-4烷氧基羰基)(例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、正丁氧基-、正戊氧基-或正己氧基羰基)和C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述C_1-6烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基和氨基。

当R⁹和R¹⁰各自独立地表示5-至6-元杂环时，杂环中的氮原子可具有羟基取代基，并且环中的硫原子可以是S、SO(即具有一个＝O取代基)或SO₂(即具有两个＝O取代基)的形式。

当R⁹或R¹⁰表示包括1-4个杂原子的5-至6-元杂环，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫，所述杂环被选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基取代时，例子包括：

在本发明的一种实施方式中，R⁹和R¹⁰独立地表示5-至6-元杂环，其包括2至3个氮原子以及任选地1个选自氧和硫的另外杂原子，所述杂环被独立选自羟基、＝O和＝S中的至少一个取代基取代。

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)，或者R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环。

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基(优选C_1-4烷基)(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，所述烷基任选地被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和C_1-6烷氧基(优选C_1-4烷氧基)(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基)。

R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元，或者4-至7-元饱和杂环，所述杂环被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸、R⁹和XR¹⁰，所述3-至8-元饱和杂环任选地进一步被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代。R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起可形成的饱和杂环的例子是含一个或两个氮原子的环例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基和氮杂环丁烷基。

R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元，或者4-至7-元饱和杂环，所述杂环被至少一个(例如一个、两个或三个)取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH和NHR⁸，所述3-至8-元饱和杂环任选地进一步被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代。R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起可形成的饱和杂环的例子是含一个或两个氮原子的环例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基和氮杂环丁烷基。

在本发明的一种实施方式中，当n为1，Ar¹为基团(II)，Ar²为在Ar¹的对位上被XR¹⁰取代的苯基，并且X为CH₂时，那么R¹⁰不为2，4-二氧代噻唑基；和当n为1，Ar¹为基团(II)，并且Ar²为在Ar¹的对位上被MC_1-6烷基CO₂H取代的苯基时，那么M不表示键。

本发明另一方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中Ar¹表示基团

A表示C(O)NH或NHC(O)；

R¹表示苯基或3-至9-元脂族碳环，所述苯基或脂族碳环任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基、C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

n为0、1、2或3；

在各CR²R³的组合中，R²和R³各自独立地表示氢，或C_1-6烷基，或者R²和R³与它们二者都连接的碳原子一起形成3-至6-元环烷基环；

R⁴和R⁵之一表示卤素、硝基、NR⁶R⁷、羟基，或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基，和R⁴和R⁵中的另一个表示氢；

Ar²表示苯基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H和NR¹⁷R¹⁸，

或Ar²表示5-或6-元芳族杂环，其选自噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，所述苯基或芳族杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H和NR¹⁹R²⁰；

M表示键、氧、S(O)_0-2或NR¹¹；

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基；

R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基和MC_1-6烷基CO₂H；和

R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基和MC_1-6烷基CO₂H。

本发明又一方面提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中Ar¹表示基团

A表示NHC(O)；

R¹表示苯基或3-至9-元脂族碳环，所述苯基或脂族碳环任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选地被羟基取代；

n为0、1或2；

在各CR²R³的组合中，R²和R³各自独立地表示氢或C_1-4烷基；

R⁴和R⁵之一表示卤素、硝基、NR⁶R⁷、羟基或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基，和R⁴和R⁵另一个表示氢；

Ar²表示苯基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基和NR¹⁷R¹⁸，

或Ar²表示吡啶基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基和NR¹⁹R²⁰，

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基

R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，所述杂环被独立选自羧基和C_1-6烷基CO₂H中的至少一个取代基取代；和

R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，所述杂环被独立选自羧基和C_1-6烷基CO₂H中的至少一个取代基取代。

在本发明的一种实施方式中，式(I)的化合物选自：

4′-氯-3′-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(1-羟基环己基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[[顺式-2-羟基环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

4′-氯-3′-[[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(1-甲基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[[1-(羟基甲基)环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3′-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

1-[3-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，

3-氯-6-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶羧酸，

5-氯-2-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸，

5-氯-2-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸，

5-氯-2-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸，

3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3-氯-6-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3-氯-6-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

1-[3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，

1-[3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，

1-[3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供制备如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：

(a)使式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(X)的化合物反应，

或者

Z-Ar²(X)

其中Y和Z之一表示可置换的基团(displaceable group)例如金属、有机金属或有机硅基团(例如铜、锂、有机硼基团例如B(OH)₂、B(OⁱPr)₂、BEt₂或硼酸频哪醇环酯(boronic acid pinacol cyclic ester)，或者有机锡基团例如SnMe₃或SnBu₃、有机硅基团例如Si(Me)F₂、有机铝基团例如AlEt₂、有机镁基团例如MgCl、MgBr或MgI，或者有机锌基团例如ZnCl、ZnBr或ZnI)，和Y和Z中的另一个表示离去基团(leaving group)例如卤素或磺酰氧基(例如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)和Ar²、R¹、R²、R³、n、A、R⁴和R⁵如式(I)中所定义；或

(b)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(XI)的化合物反应，

Z-Ar^2a-CO₂R¹²  (XI)

其中Z如式(X)中所定义，Ar^2a表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，和R¹²为C_1-6烷基，接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应，或者接着在0-150℃范围内的温度与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中反应；或者

(c)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(XII)的化合物反应，接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应，或者接着在0-150℃范围内的温度与酸(例如盐酸)在溶剂(例如水)中反应，

Z-Ar^2b-CN  (XII)

其中Z如式(X)中所定义，和Ar^2b表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环；或者

(d)当R⁸表示CN、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基或C_1-6烷基氨基磺酰基或二-C_1-6烷基氨基磺酰基时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(XIII)的化合物反应，接着与式(XIV)的化合物反应，

L¹-Ar^2c-Z    (XIII)

其中L¹表示离去基团例如卤素或磺酰氧基(例如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)，Ar^2c表示苯基、包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，以及Z如式(X)中所定义，

其中W表示氢或金属基团，例如钠，和R⁸如式(I)中所定义；或者

(e)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与上述(d)中所定义的式(XIII)的化合物反应，接着与合适的氰化物源(例如***、***、氰化铜或氰化锌)反应，接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应，或者接着在0-150℃范围内的温度与酸(例如盐酸)在溶剂(例如水)中反应；或者

(f)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与上述(d)中所定义的式(XIII)的化合物反应，接着在合适的催化剂(例如钯催化剂)的存在下与一氧化碳和醇反应，接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应；或者

(g)使式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物反应

或者

其中R¹³和R¹⁴之一表示NH₂，R¹³和R¹⁴中的另一个表示CO₂H、COBr或COCl，和R¹、R²、R³、n、R⁴、R⁵和Ar²如式(I)中所定义；或者

(h)使式(XX)、(XXI)、(XXII)或(XXIII)的化合物与上述(g)中所定义的式(XIX)的化合物反应，接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应，或者接着在0-150℃范围内的温度与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中反应

其中Ar^2d表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，R¹²如式(XI)中所定义，R⁴和R⁵如式(I)中所定义，和R¹³如式(XV)-(XVIII)中所定义，

(i)当R¹⁹和R²⁰与它们连接氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如有机硼基团(例如B(OH)₂，B(OⁱPr)₂，BEt₂或硼酸频哪醇环酯))与式(XXXXV)的化合物反应，

其中R²¹表示C_1-6烷基，Ar^2e表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，L²表示离去基团例如卤素或磺酰氧基(例如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)，和R¹⁹和R²⁰如式(I)中所定义，任选地接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应，或者任选地接着在0-150℃范围内的温度与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中反应；或者

(j)当R¹⁹和R²⁰与它们连接氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被羧基取代时，使上述(g)中所定义的式(XIX)的化合物与式(XXXXVI)、(XXXXVII)、(XXXXVIII)或(IL)的化合物反应，接着在0-150℃范围内的温度与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中反应，或者接着在0-150℃范围内的温度与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中反应，

其中Ar^2f表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，R²²为C_1-6烷基，R⁴、R⁵、R¹⁹和R²⁰如式(I)中所定义，和R¹³如式(XV)-(XVIII)中所定义，

以及任选地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)之后，进行以下之一或多个步骤：

·将该化合物转化成本发明的其它化合物

·形成该化合物药学上可接受的盐。

在上述式(XI)、(XII)、(XIII)、(XX)、(XXI)、(XXII)和(XXIII)中，独立地表示苯基或5-或6-元芳族杂环的Ar^2a、Ar^2b、Ar^2c和Ar^2d任选地被至少一个取代基取代，所述至少一个取代基如式(I)中对Ar²上进一步任选的取代基所定义。

在上述式(XXXXV)、(XXXXVI)、(XXXXVII)、(XXXXVIII)和(IL)中，独立地表示5-或6-元芳族杂环的Ar^2e和Ar^2f任选地被至少一个取代基取代，所述至少一个取代基如式(I)中对Ar²上进一步任选的取代基所定义。

在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)和(i)中，偶合反应在催化剂存在下、在合适的溶剂存在下方便地进行，所述催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯化镍(II)、二溴化镍(II)或双(三苯基膦)二氯化镍(II)，所述合适的溶剂例如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水。反应优选在合适的碱存在下和在10至250℃，优选60至120℃范围内的温度进行，所述合适的碱例如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉。

在方法(d)中，可在合适的碱存在下、任选地在合适的催化剂存在下、任选地在合适的配体存在下、在合适的溶剂存在下和在10至250℃，优选60至150℃范围内的温度进行置换反应，所述合适的碱例如叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钾或碳酸铯，所述合适的催化剂例如钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、醋酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯钯(II)或三(二亚苄基丙酮)钯(0)(tris(dibenzylideneacetone)palladium(0))，或铜催化剂例如碘化亚铜(I)，所述合适的配体例如1，1’-双((二苯基膦基)二茂铁、9，9-二甲基-4，5-双((二苯基膦基)夹氧杂蒽或2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯，所述合适的溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙腈。

在方法(e)中，可在合适的氰化物源存在下、任选地在合适的催化剂存在下、在合适的溶剂存在下和在10至250℃，优选60至150℃范围内的温度进行置换反应，所述合适的氰化物源例如***、***、氰化铜或氰化锌，所述合适的催化剂例如钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)，所述合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜。

在方法(f)中，可在醇存在下、在催化剂存在下、任选地在配体存在下、在合适的碱存在下、任选地在共溶剂存在下和在10至150℃范围内的温度进行羰基化反应，所述醇例如丁醇、丙醇、乙醇或甲醇，所述催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、醋酸钯(II)、双((三苯基膦)二氯化钯(II)或[1，1′-双((二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，所述配体例如三苯基膦或1，3-双((二苯基膦基)丙烷，所述合适的碱例如三乙胺，所述合适的共溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺。

在方法(g)、(h)和(j)中，可在合适的偶合剂存在下、在碱存在下、在溶剂中和在0-150℃范围内的温度进行酰胺偶合反应，所述偶合剂例如1，1’-羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并***，所述碱例如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或碳酸钾，所述溶剂例如二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N-N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。

本领域技术人员应该理解，在本发明的方法中，可能需要用保护基保护原料试剂(starting reagent)或中间体化合物中的某些官能团例如羟基、羧基或氨基。因此，式(I)的化合物的制备可包括在某个阶段添加和/或除去一种或多种保护基。官能团的保护和脱保护在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)和“Protecting Groups”，P.J.Kocienski，Georg Thieme Verlag(1994)中有描述。

可将上述式(I)的化合物转化成其药学上可接受的盐。当化合物是足够酸性的时候，合适的盐包括碱性盐(base salts)例如碱金属如钠或钾的盐、碱土金属如钙或镁的盐、有机胺的盐，所述有机胺例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺或氨基酸例如赖氨酸。当化合物是足够碱性的时候，合适的盐包括酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。根据带电的官能团的数目和阳离子或阴离子的价态，可有一种以上的阳离子或阴离子。可使用常规的方法其它药学上可接受的盐，以及前药例如药学上可接受的酯和药学上可接受的酰胺。

可如下制备式(VI)-(IX)的化合物(其中Y表示有机硼基团例如B(OH)₂或B(OⁱPr)₂)：在硼酸三烷基酯存在下、在合适的溶剂存在下和在-100℃至30℃范围内的温度，使式(VI)-(IX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如溴或碘)与合适的有机金属试剂例如甲基锂和叔丁基锂反应，所述硼酸三烷基酯例如硼酸三异丙基酯，所述合适的溶剂例如四氢呋喃；以及任选地接着通过与酸(例如氯化铵)在溶剂(例如水或四氢呋喃)中在0至150℃范围内的温度反应使硼酸酯水解。

可供选择地，可如下制备式(VI)-(IX)的化合物(其中Y表示有机硼基团例如B(OH)₂或硼酸频哪醇环酯)：在催化剂存在下、在碱存在下、在合适的溶剂存在下和25-250℃范围内的温度，使式(VI)-(IX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如卤素或磺酰氧基如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)与合适的二硼试剂(diboron reagent)如双(频哪醇合)二硼烷反应，所述催化剂例如醋酸钯或[1，1′-双((二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，所述碱例如醋酸钾或磷酸三钾(tripotassium phosphate)，所述合适的溶剂例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷或四氢呋喃；以及任选地接着通过与酸(例如氯化铵)在溶剂(例如水或四氢呋喃)中在0至150℃范围内的温度反应使硼酸酯水解。

可如下方便地制备式(VI)-(IX)的化合物(其中Y表示离去基团例如卤素或磺酰氧基)：任选地在合适的偶合剂存在下，使式(XIX)的化合物与式(XXIV)、(XXV)、(XXVI)或(XXVII)的化合物反应，

其中Y表示如式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中所定义的离去基团例如卤素或磺酰氧基，R⁴和R⁵如式(I)中所定义，和R¹³如式(XV)-(XVIII)中所定义，所述偶合剂例如1，1’-羰基二咪唑或二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并***。

可如下制备式(XV)-(XVIII)的化合物(其中R¹³为羧基)：使式(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物(其中R¹⁵为C_1-6烷基，Ar²、R⁴和R⁵如式(I)中所定义)与碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)在溶剂(例如水或甲醇)中在0-150℃范围内的温度反应，或者与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中在0-150℃范围内的温度反应

可如下制备式(XX)-(XXIII)的化合物(其中R¹³为羧基)：使式(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)或(XXXV)的化合物(其中Ar^2d如式(XX)-(XXIII)中所定义，R¹²如式(XI)中所定义，R⁴和R⁵如式(I)中所定义)与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中在0-150℃范围内的温度反应

可如下制备式(XXVIII)-(XXXI)的化合物：在催化剂存在下和在合适的溶剂存在下，使式(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)或(XXXIX)的化合物与如以上(a)中所定义的式(X)的化合物(其中Y如式(VI)-(IX)中所定义，R¹⁵如式(XXVIII)-(XXXI)中所定义，和R⁴和R⁵如式(I)中所定义)反应，

所述催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、双(三苯基膦)二氯钯(II)、二氯化镍(II)、二溴化镍(II)或双(三苯基膦)二氯化镍(II)，所述合适的溶剂例如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水。反应优选在合适的碱存在下和在10至250℃，优选60至120℃范围内的温度进行，所述合适的碱例如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉。

可如下制备式(XXXII)-(XXXV)的化合物：在催化剂存在下和在合适的溶剂存在下，使式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中R¹⁵为叔丁基)与式(XXXX)的化合物反应，

Z-Ar^2d-CO₂R¹²(XXXX)

其中Z如式(X)中所定义，Ar^2d如式(XX)-(XXIII)中所定义和R¹²如式(XI)中所定义，所述催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯化镍(II)、二溴化镍(II)或双(三苯基膦)二氯化镍(II)，所述合适的溶剂例如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水。反应优选在合适的碱存在下和在10至250℃，优选60至120℃范围内的温度进行，所述合适的碱例如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉。

可如下制备式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中Y表示有机硼基团例如B(OH)₂或B(OⁱPr)₂)：在硼酸三烷基酯例如硼酸三异丙基酯存在下、在合适的溶剂例如四氢呋喃存在下和在-100℃至30℃范围内的温度，使式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如溴或碘)与合适的有机金属试剂反应，所述有机金属试剂例如甲基锂和叔丁基锂；以及任选地接着通过与酸(例如氯化铵)在溶剂(例如水或四氢呋喃)中在0至150℃范围内的温度反应使硼酸酯水解。

可供选择地，可如下制备式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中Y表示有机硼基团例如B(OH)₂或硼酸频哪醇环酯)：在催化剂存在下、在碱存在下、在合适的溶剂存在下和在25-250℃范围内的温度，使式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如卤素或磺酰氧基如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)与合适的二硼试剂例如双(频哪醇合)二硼烷反应，所述催化剂例如醋酸钯或[1，1′-双((二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，所述碱例如醋酸钾或磷酸三钾，所述合适的溶剂例如二甲亚砜、1，4-二烷或四氢呋喃；以及任选地接着通过与酸(例如氯化铵)在溶剂(例如水或四氢呋喃)中在0至150℃范围内的温度反应使硼酸酯水解。

可如下方便地制备式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中Y表示离去基团例如卤素或磺酰氧基)：任选地在合适的试剂存在下，使式(XXXXI)、(XXXXII)、(XXXXIII)或(XXXXIV)的化合物(其中R¹⁶表示CO₂H、COBr或COCl，Y为如式(VI)-(IX)中所定义的离去基团，R⁴和R⁵如式(I)中所定义)与醇或金属醇盐例如叔丁醇钾反应，所述合适的试剂例如二环己基碳化二亚胺和4-二甲基氨基吡啶，

可如下方便地制备式(XXXXV)的化合物：使式(L)的化合物(其中R²¹如式(XXXXV)中所定义，R¹⁹和R²⁰如式(I)中所定义)与式(LI)的化合物(其中L³表示离去基团例如卤素或磺酰氧基(例如氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)，L²和Ar^2e如式(XXXXV)中所定义)反应，

可如下制备式(XXXXVI)-(IL)的化合物(其中R¹³表示羧基)：在0-150℃范围内的温度，使式(LII)、(LIII)、(LIV)或(LV)的化合物(其中Ar^2f和R²²如式(XXXXVI)-(IL)中所定义，和R⁴、R⁵、R¹⁹和R²⁰如式(I)中所定义)与酸(例如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸)在溶剂(例如水、1，4-二烷、四氢呋喃、乙酸或二氯甲烷)中反应

可如下制备式(LII)-(LV)的化合物：在催化剂存在下和在合适的溶剂存在下，使式(XXXVI)-(XXXIX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如有机硼基团例如B(OH)₂、B(OⁱPr)₂、BEt₂或硼酸频哪醇环酯，R¹⁵为叔丁基)与式(XXXXV)的化合物反应，所述催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化钯(II)、二溴化钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯化镍(II)、二溴化镍(II)或双(三苯基膦)二氯化镍(II)，所述合适的溶剂例如四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇或水。反应优选在合适的碱存在下和在10至250℃，优选60至120℃范围内的温度进行，所述合适的碱例如碳酸钠或碳酸钾、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或吗啉。

式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXXX)、(XXXXI)、(XXXXII)、(XXXXIII)、(XXXXIV)、(L)和(LI)的化合物或者是可商购的，是文献中已知的，或者可使用已知的技术容易地制备。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于下述治疗：

1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括：哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发哮喘(包括阿司匹林和NSAID-诱发的)和粉尘诱发哮喘，间歇性的和持续性的，所有都是严重度的；和其它原因的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺和相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发抗肿瘤治疗和慢性感染的纤维化，包括结核病和喂鸽者病和其它真菌感染；肺移植并发症；肺脉管***血管炎和血栓形成疾病；和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌症状相关的久嗽和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管舒缩性鼻炎；全年性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；

2.骨和关节：与骨性关节炎/骨关节病相关或包括它们的关节炎，既包括原发性的又包括继发性的，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎和腰背痛和颈痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’sdisease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病(undifferentiatedspondarthropathy)；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病(arthopathies)和骨疾病，诸如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；急性和慢性晶体诱发的滑膜炎，包括尿酸盐贮积病、焦磷酸钙沉积病与钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑液炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；***性红斑狼疮、混合型***病和未分化***病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌病；幼年型关节炎(juvenile arthritis)，包括无论何种关节分布的原发性炎性关节炎和相关综合征以及风湿热及其全身并发症；血管炎(vasculitide)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、微观多动脉炎，和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族***尔兰热(Familial Hibernian Fever)、菊池病(kikuchi)；药物诱发的关节痛、腱炎(tendonititides)和肌病；

3.由于损伤[例如运动创伤]或疾病引起的疼痛和***再造的肌骨胳病症：关节炎(例如类风湿性关节炎，骨性关节炎，痛风或晶体关节病)，其它关节病(例如椎间盘退化或颞下颌的关节退化)，骨再造疾病(例如骨质疏松症，变形性骨炎或骨坏死)，多软骨炎，硬皮病，混合***病症，脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；

4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、表皮嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发症、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性的和非传染性的；脂膜炎；皮肤淋巴瘤；非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损害；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；

5.眼：睑炎；结膜炎，包括多年性和春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫性疾病；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；

6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩病、结肠炎，包括溃疡性结肠炎、直肠炎、***瘙痒；腹部疾病、肠易激综合征和可以具有远离肠作用的食物相关***反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；

7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和肝硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性胰腺炎和慢性胰腺炎；

8.生殖泌尿***：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、***炎、***、***和输卵管炎；******炎；佩罗尼病(Peyronie’s disease)；***机能障碍(男性和女性)；

9.同种异体移植物排斥：急性和慢性同种异体移植物排斥，例如在肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植后或输血后的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；

10.CNS：阿尔茨海默病和其它痴呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎(vasculitis)；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性的，无论是来源于中枢的还是外周的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、因癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征，包括糖尿病、疱疹后和与HIV-相关的神经病变；神经类肉瘤病；恶性、感染性和自身免疫过程的中枢和外周神经***并发症；

11.其它自身免疫性疾病和***反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高-IgE综合征、抗磷脂综合征；

12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、恶性皮肤网状细胞增多综合征(ezary syndrome)和瘤外综合征；

13.心血管；动脉粥样硬化、影响冠状动脉和外周循环的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；局部缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近静脉和外周静脉疾病，包括静脉炎和血栓形成，包括深部静脉血栓形成和静脉曲张并发症；

14.肿瘤：治疗常见癌症，包括***、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴组织增生***的恶性肿瘤，诸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及瘤外综合征；和

15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性肠疾病(irritable bowel disorder)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome)、非炎性腹泻或具有远离肠的效应的食物相关的过敏症，例如，偏头痛、鼻炎以及湿疹。

因此，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗中所使用的药物。

在本说明书的上下文中，术语″治疗″还包括″预防″，除非存在相反的具体的说明。术语″治疗的″和″治疗地″也应相应解释。

本发明的一个实施方式提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备类风湿性关节炎的治疗中所使用的药物。

本发明的一种实施方式提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗骨性关节炎的药物。

本发明的一种实施方式提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary disease)的药物。

本发明的一种实施方式提供如上文中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗动脉粥样硬化的药物。

本发明还提供进行免疫抑制的方法(例如在类风湿性关节炎、骨性关节炎、过敏性肠疾病、动脉粥样硬化或牛皮癣的治疗中)，其包括将治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给药于患者。

本发明还提供治疗阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，该方法包括将治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐药于患者。

对于所有上述治疗应用，给药的剂量当然随着所采用的化合物、给药方式、所期望的治疗及适应的病症而变化。式(I)化合物/盐(“活性成分”)的日剂量可以为0.001mg/kg至30mg/kg。

式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用，但是通常以药物组合物的形式给药，在该药物组合物中，式(I)化合物/盐/溶剂合物(“活性成分”)与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体结合。根据给药方式，药物组合物包含优选0.05～99％w(重量百分数)，更优选0.10～70％w的活性成分，以及优选1～99.95％w，更优选30～99.90％w的药学上可接受的辅料、稀释剂或载体，所有重量百分数均基于整个组合物。

因而，本发明还提供药物组合物，其包含前面所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及结合有药用辅料、稀释剂或载体。

本发明的药物组合物可以溶液、悬混剂、七氟烷烃气溶胶及干粉制剂的形式局部给药(例如给药于肺部和/或气道或者皮肤)；或者全身给药，例如，以片剂、胶囊、糖浆、粉剂或颗粒的形式经口给药，或者以溶液或悬混剂的形式胃肠外给药，或者皮下给药，或者以栓剂的形式直肠给药或经皮给药。

本发明进一步涉及联合治疗，其中将本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种或多种治疗剂同时或依序地或者作为组合制剂给药，以用于治疗一种或多种所列举的病症。

特别地，就炎性疾病的治疗而言，例如(但不限于)类风湿性关节炎、骨性关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癣和炎症性肠病，本发明化合物可以与下列试剂组合：非甾族抗炎剂(以下称为NSAID)，包括非选择性的环氧合酶COX-1/COX-2抑制剂，不论局部或全身应用(例如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水杨酸盐例如阿斯匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔，鲁马考昔(lumarocoxib)，帕来考昔和依托考昔)；环氧合酶抑制一氧化氮供体(CINOD)；糖皮质类固醇(无论通过局部、口服、肌内、静脉内或关节内的路径给药)；甲氨蝶呤，来氟米特；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或其它肠胃外的或口服的黄金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内疗法例如透明质酸衍生物；和营养增补剂例如葡糖胺。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列细胞因子或细胞因子功能激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导途径例如SOCS***调节剂的药物)的组合：包括α-、β-和γ-干扰素；胰岛素类生长因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗剂或抑制剂例如阿那白滞素；肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂例如抗肿瘤坏死因子单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)；阿达木单抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受体拮抗剂包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物例如己酮可可碱(pentoxyfylline)。

另外，本发明涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与靶向B-淋巴细胞(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴细胞(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)的单克隆抗体的组合。

本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列趋化因子受体功能调节剂的组合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX₃CR1(C-X₃-C家族)的拮抗剂。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列抑制剂的组合：基质金属蛋白酶抑制剂，即溶基质蛋白酶(stromelysins)、胶原酶和明胶酶以及蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；特别是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质蛋白酶-1(MMP-3)，溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西环素等。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物组合：白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂例如：弃留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氢吡喃例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学可接受的盐与选自下列的白细胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受体拮抗剂的组合：吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260；化合物例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAYx 7195。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如甲基黄嘌呤(methyl xanthanines)包括茶碱和氨茶碱；和选择性的PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂和同工型PDE4D的抑制剂，和PDE5的抑制剂。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，扑尔敏，普鲁米近，赛克利嗪(cyclizine)，或咪唑斯汀；口服、局部或胃肠外施用。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护组胺2型受体拮抗剂的组合。

本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与组胺4型受体拮抗剂的组合。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：α-1/α-2肾上腺素受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，麻黄碱，假麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸木甲唑啉，***马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：抗胆碱能药物，包括毒蕈碱性受体(M1，M2和M3)拮抗剂，例如阿托品，东莨菪碱(hyoscine)，格隆铵(glycopyrrrolate)，异丙托溴胺，噻托溴铵，氧托溴铵，哌仑西平或替仑西平。

本发明更进一步涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)例如异丙肾上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特罗，沙美特罗，特布他林(terbutaline)，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗，或其手性对映体。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与色酮例如色甘酸二钠或奈多罗米钠的组合。

本发明更进一步涉及该本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布***，丙酸氟替卡松，环索奈德，或糠酸莫美松。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与调节核激素受体例如PPAR的药物的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制剂或拮抗剂或抗体调节Ig功能例如抗IgE(例如奥马珠单抗)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与其它***的或局部施用的抗炎剂例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类视黄醇、蒽三酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的组合。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：氨基水杨酸盐和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奥沙拉秦；和免疫调节药物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮质甾类例如布***。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：抗菌剂，包括青霉素衍生物，四环素，大环内酯，β-内酰胺，氟喹诺酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷类；和抗病毒药，包括阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦；金刚烷胺，金刚乙胺；病毒唑；扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦，奈非那韦，利托那韦，和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他滨或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：心血管药物，例如钙通道阻断剂，β-肾上腺素受体阻断剂，血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂，血管紧张素-2受体拮抗剂；脂类降低药物，例如抑制素或贝特类(fibrates)；血细胞形态调节剂，例如配妥西菲林；溶栓剂，和抗凝血剂，包括血小板聚集抑制剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：CNS药物，例如抗抑郁药(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的药物(例如丙炔***，左旋多巴，罗匹尼罗，普拉克索，MAOB抑制剂例如司兰吉兰(selegine)和雷沙吉兰，comP抑制剂例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶的抑制剂(inhibitors of neuronal nitric oxide synthase))，或抗阿尔茨海默药物例如多奈哌齐(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或美曲膦酯。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与治疗急性和慢性疼痛的药物的组合，如中枢和外周作用止痛剂(例如阿片样物质或其衍生物)，卡马西平，苯妥英，丙戊酸钠，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药，扑热息痛或非甾族抗炎剂。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与胃肠外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉剂例如利诺卡因(lignocaine)或其衍生物的组合。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与抗骨质疏松症药物包括激素药物例如雷诺昔芬，或双膦酸盐(biphosphonate)例如阿伦膦酸盐(alendronate)的组合使用。

本发明更进一步涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐与下列药物的组合：(i)类胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转换酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂(例如Btk，Itk，Jak3 MAP，抑制剂的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊马替尼)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制剂)，或涉及细胞周期调节的激酶(例如，细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1-或B2-受体拮抗体；(x)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受体拮抗剂，例如选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)弹性蛋白酶抑制剂，选自UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)；或(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll类受体(TLR)功能的药物，和(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化的抑制剂，例如NFkB、API或STATS。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可以在与治疗癌症的现有治疗剂的组合中使用，例如合适的治疗剂包括：

(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仓、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝***剂(例如长春花属生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛或长春瑞滨，或紫杉烷类，如紫杉醇或多西他赛)；或拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓扑替康或喜树碱类)；

(ii)细胞生长抑制剂如抗***药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)、***受体负调节剂(如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素类(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿纳托唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)或5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如诸如下述的抑制剂：生长因子抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗或抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)或6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂或肝细胞生长因子家族的抑制剂；

(v)抗血管生成剂，例如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物，(例如抗-血管内皮生长因子抗体贝伐单抗，例如在国际专利中请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中公开的那些化合物)或者以其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂或血管生长抑素)；

(vi)脉管损坏剂如考布他汀A4或国际专利申请WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如定向于上面列出靶点的那些物质如ISIS 2503、抗-ras反义物；

(viii)基因治疗方法中使用的药剂，例如以下方法中使用的药剂：代替异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前药治疗)方法例如那些使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法和增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法例如多元抗药性基因治疗；或者

(ix)用在以下免疫治疗方法中的药物，包括例如在体外和体内增加患者肿瘤细胞免疫原性的方法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞如转染了细胞因子的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

现将参照下面的示例性实施例进一步地说明本发明。在实施例中，NMR光谱是以300或400 MHz的质子频率于Varian Unity光谱仪上测量的。MS光谱是在Agilent 1100 MSD G 1946D光谱仪或Hewlett Packard HP 1100 MSDG1946A光谱仪上测量的。制备型HPLC分离是利用Waters Symmetry^或者Xterra^色谱柱进行的，采用0.1％三氟乙酸水溶液：乙腈，0.1％氨水∶乙腈，或者0.1％乙酸铵水溶液∶乙腈作为洗脱液。微波反应在CEM Discover单模式微波中进行。在以下实施例中，所有化合物使用ACD/Name软件包中的Chemical Abstracts Service Index Name功能命名。

实施例1

4′-氯-3′-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)[4-氯-3-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]苯基]-硼酸

向搅拌着的5-溴-2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-苯甲酰胺(如WO2003042191中所述制备)(1.5g)在四氢呋喃(40mL)中的-78℃溶液中，加入甲基锂(1.6M***溶液，3.0mL)。10分钟后，加入硼酸三异丙酯(4.8mL)，接着加入叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，5.2mL)。在-78℃搅拌2h之后，使该混合物升温至-30℃，小心地加入饱和氯化铵水溶液(40mL)，并使该混合物历时16小时升温至室温。加入乙酸乙酯(100mL)，分离各层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取含水部分。干燥(MgSO₄)合并的有机级分，过滤并真空浓缩，得到副标题化合物，为无色固体(1.3g)。

MS：APCI(+ve)338(M+H⁺).

b)4′-氯-3′-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯

在氮气气氛和65℃下，将[4-氯-3-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]苯基]-硼酸(600mg)(实施例1(a))、2-溴苯甲酸甲酯(865mg)、碳酸钾(800mg)和双((三苯基膦)二氯化钯(II)(100mg)在1，4-二烷(9mL)/水(9mL)中的混合物加热3小时。将产物过滤通过硅藻土，用甲醇(3×30mL)洗涤)。真空除去溶剂，残余物用色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为固体(230mg)。

MS：APCI(+ve)430(M+H⁺).

c)4′-氯-3′-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

将4′-氯-3′-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(实施例1(b))(230mg)、甲醇(1mL)和氢氧化钠水溶液(6M，1.0mL)的混合物在微波中于65℃加热30min。色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇99∶1，然后二氯甲烷∶甲醇97∶3作为洗脱剂)，然后使用Varian NH₂筒(其使用甲醇(100mL)，然后1％三氟乙酸/甲醇(100mL)作为洗脱剂)纯化，然后用RP-HPLC(乙腈∶醋酸铵水溶液，Symmetry)纯化，得到标题化合物，为固体(60mg)。

MS：APCI(+ve)414(M+H⁺).

m.p.136-140℃

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ 8.59(1H，t)，7.75(1H，d)，7.58(1H，t)，7.51-7.21(9H，m)，3.49(2H，td)，2.97(2H，t).

实施例2

4′-氯-3′-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)1-[(三甲基甲硅烷基)氧]-环庚烷甲腈

根据J.Med.Chem.，1981，24，7-12的方法制备副标题化合物。在氮气气氛和0℃下，将三甲基甲硅烷基氰化物(8.8g，12mL)历时30min加到搅拌着的环庚酮(10g)和碘化锌(0.01g)的混合物中。使混合物历时72小时升温至室温，并且不纯化就使用副标题化合物(18.8g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.91-1.82(2H，m)，1.75-1.64(2H，m)，1.53-1.26(8H，m)，0.00(9H，s).

b)1-(氨基甲基)-环庚醇

根据J.Med.Chem.，1981，24，7-12的方法制备副标题化合物。在氮气气氛和室温下，将1-[(三甲基甲硅烷基)氧]-环庚甲腈(实施例2(a))(5.0g)的四氢呋喃(120mL)溶液，历时10min加到搅拌着的氢化铝锂的***溶液(72mL，1.0M)中。将混合物在50℃加热1小时，然后使其在冰浴中冷却至0℃，并小心地加入水(3mL)、接着加入氢氧化钠水溶液(3mL，15％wt/wt)、接着加入水(9mL)，使其淬灭。真空除去挥发组分，并且将残余物在***(100mL)和水(50mL)之间分配。分离各层，用***(2×50mL)萃取含水部分，并且浓缩合并的有机层，得到副标题化合物，为液体(3.3g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.61(2H，s)，2.44(2H，s)，1.63-1.15(12H，m).

c)2-氯-N-[(1-羟基环庚基)甲基]-5-碘-苯甲酰胺

向5-碘-2-氯苯甲酸(730mg)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中，加入三乙胺(0.72mL)、1-羟基苯并***(435mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1g)和1-(氨基甲基)-环庚醇(实施例2(b))(407mg)。使反应混合物升温至室温，并在氮气下搅拌16小时。然后将混合物倒入水(30mL)中。分离各层，并用二氯甲烷(2×30mL)萃取该水溶液。用2M盐酸(2×30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，然后使其干燥，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为无色固体(900mg)。

MS：APCI(-ve)406/408(M-H⁺).

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.31(1H，t)，7.79-7.73(2H，m)，7.28(1H，dd)，4.24(1H，s)，3.19(2H，d)，1.67-1.27(12H，m).

d)4′-氯-3′-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸乙酯

向搅拌着的乙基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸酯(204mg)和2-氯-N-[(1-羟基环庚基)甲基]-5-碘-苯甲酰胺(实施例2(c))(300mg)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中，加入碳酸钾(204mg)的水(3mL)溶液，接着加入双((三苯基膦)二氯化钯(II)(26mg)。在室温搅拌该混合物16小时，然后浓缩。将残余物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。分离各层，并用二氯甲烷(100mL)萃取水溶液。将合并的有机层过滤通过硅藻土，然后浓缩。纯化(SiO₂，3∶1异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为固体(300mg)。

MS：APCI(+ve)412/414(M+H-H₂O).

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.20(1H，t)，7.79(1H，dd)，7.66(1H，td)，7.56-7.51(2H，m)，7.47(1H，dd)，7.38-7.33(2H，m)，4.09(2H，q)，3.22(2H，d)，1.69-1.28(12H，m)，1.05(3H，t).

e)4′-氯-3′-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

将4′-氯-3′-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸乙酯(实施例2(d))(300mg)和甲醇(1mL)置于10mL微波小瓶(microwave vial)中。加入氢氧化钾(100mg)的水(2mL)溶液，并将该混合物在CEM Discovery微波中于50℃加热15分钟。蒸发该混合物，并向残余物添加水(5mL)，然后用2M盐酸将其酸化至pH 2。用二氯甲烷(3×20mL)萃取得到的溶液。合并并浓缩萃取液。纯化(Varian NH₂筒(使用二氯甲烷(100mL)，然后10％乙酸/二氯甲烷(100mL)作为洗脱剂)，得到标题化合物，为固体(60mg)。

MS：APCI(+ve)402/404(M+H⁺).

m.p.113-116℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.21(1H，t)，7.71(1H，d)，7.57-7.35(6H，m)，3.22(2H，d)，1.71-1.28(12H，m).

实施例3

4′-氯-3′-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)2-氯-5-碘-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯

将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(4.8mL)加到搅拌着的2-氯-5-碘苯甲酸(5g)在二氯甲烷(20mL)中的0℃溶液中。使反应混合物升温至室温，在氮气下搅拌2h，然后对其蒸发至干。将残余物溶解到四氢呋喃(20mL)中，并冷却至0℃。历时10分钟，加入叔丁醇钾(22mL，1M四氢呋喃溶液)。使反应混合物升温至室温并在氮气下搅拌2小时，然后倒入碳酸氢钠溶液中(50mL)。分离各层，并用***(50mL)萃取水溶液。干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到副标题化合物，为油状物(5.7g)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.99(1H，d)，7.87(1H，dd)，7.34(1H，d)，1.54(9H，s).

b)2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙酯

将2-氯-5-碘-苯甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例3(a))(5g)、双(频哪醇合)二硼烷(6g)、[1，1’-双((二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷(600mg)和醋酸钾(6.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物，在氮气气氛中和在90℃加热90分钟。使该混合物冷却，然后用2∶1乙酸乙酯∶***(250mL)稀释，并过滤通过硅藻土。用水(250mL)和盐水(100mL)洗涤滤液，然后蒸发。色谱纯化(SiO₂，1∶1***∶异己烷作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为固体(5.5g)。

MS：APCI(+ve)282(M-C₄H₈+H⁺).

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.88(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.56(1H，d)，1.55(9H，s)，1.32(12H，s).

c)4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸3′-(1，1-二甲基乙基)酯2-甲酯

将2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例3(b))(3.5g)、2-溴苯甲酸甲基酯(2.23g)、碳酸钾(2.87g)、双((三苯基膦)二氯化钯(II)(365mg)、四氢呋喃(20mL)和水(20mL)的混合物，在氮气气氛和室温下搅拌16小时。真空除去溶剂，残余物用色谱纯化(SiO₂，98∶2异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为固体(2.15g)。

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ7.82(1H，dd)，7.67(1H，td)，7.61-7.52(3H，m)，7.49-7.43(2H，m)，3.64(3H，s)，1.55(9H，s).

d)4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸2-甲酯

将三氟乙酸(3.3mL)加到搅拌着的4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸3′-(1，1-二甲基乙基)酯2-甲酯(实施例3(c))(2.15g)的二氯甲烷(10mL)溶液中，并且在氮气和室温下搅拌该混合物90分钟。然后对混合物进行蒸发，得到副标题化合物，为固体(1.7g)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ7.82(1H，dd)，7.69-7.64(2H，m)，7.59(1H，d)，7.55(1H，td)，7.49-7.44(2H，m)，3.63(3H，s).

e)4′-氯-3′-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯

将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.16mL)加到搅拌着的4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸2-甲酯(实施例3(d))(170mg)在二氯甲烷(2mL)的0℃溶液中。使反应混合物升温至室温，在氮气下搅拌2小时，然后对其进行蒸发至干。将残余物溶解到二氯甲烷(2mL)中，并冷却至0℃。加入环己基甲基胺(80mg)，接着加入三乙胺(0.16mL)。使反应混合物升温至室温并在氮气下搅拌2小时，然后倒入碳酸氢钠溶液中(20mL)。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水溶液。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。纯化(SiO₂，1∶3乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为固体(190mg)。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.45(1H，t)，7.79(1H，dd)，7.66(1H，td)，7.56-7.50(2H，m)，7.47(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.29(1H，d)，3.63(3H，s)，3.08(2H，t)，1.79-1.45(6H，m)，1.29-1.07(3H，m)，1.02-0.87(2H，m).

f)4′-氯-3′-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

将氢氧化钾(100mg)的水(1mL)溶液加到4′-氯-3′-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(实施例3(e))(190mg)在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物2小时，然后浓缩。将残余物溶解到水(5mL)中，用2M盐酸将其酸化至pH2。过滤收集所得的固体，并用水(10mL)洗涤，得到标题化合物，为固体(150mg)。

MS：APCI(-ve)370(M-H⁺).

m.p.212-214℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.92(1H，s)，8.45(1H，t)，7.79(1H，dd)，7.61(1H，td)，7.53-7.47(2H，m)，7.41(1H，dd)，7.37(1H，dd)，7.33(1H，d)，3.07(2H，t)，1.79-1.45(6H，m)，1.26-1.07(3H，m)，0.99-0.86(2H，m).

实施例4-9

使用4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二-羧酸2-甲酯(实施例3(d))和合适的胺，根据实施例3(e)/(f)的一般方法制备以下实施例。

实施例10

3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

a)3-碘-2-吡啶羧酸甲酯

历时10分钟，将丁基锂(32mL，2.5M己烷溶液)于氮气气氛中滴加至2，2，6，6-四甲基哌啶(10.2mL)在四氢呋喃(100mL)的-78℃溶液中。在-78℃搅拌该混合物15分钟，然后历时10分钟逐滴加入吡啶甲酸(2.4g)。在-78℃再10分钟之后，使混合物升温至0℃，并在氮气下搅拌30分钟。然后历时15分钟，将反应混合物滴加至碘(15g)在四氢呋喃(100mL)中的0℃溶液中。然后使其升温至室温，并搅拌1小时，然后加入水(20mL)。对混合物进行蒸发至干，得到黑色油状物。加入二氯甲烷(50mL)，并将混合物冷却至0℃。加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(4mL)。使反应混合物升温至室温，并在氮气下搅拌2小时，然后对其蒸发至干。将残余物溶解到二氯甲烷(20mL)中，然后加入甲醇(20mL)。然后搅拌该混合物10分钟，对其进行蒸发，得到副标题化合物，为油状物(1.0g)，该油状物直接用于下一步，而不纯化。

MS：APCI(+ve)264(M+H⁺).

b)3-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

将2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例3(b))(500mg)、3-碘-2-吡啶羧酸甲酯(实施例10(a))(400mg)和四氢呋喃(2mL)置于10mL微波小瓶中。加入碳酸钾(400mg)的水(1mL)溶液，接着加入双((三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg)，并将该混合物在微波中于130℃加热3小时。将残余物在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间分配。分离各层，并用二氯甲烷(2×20mL)萃取水溶液。干燥合并的有机层，过滤并蒸发。色谱纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为固体(240mg)。

MS：APCI(+ve)348/450(M+H⁺).

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.68(1H，dd)，8.02(1H，dd)，7.71-7.63(3H，m)，7.54(1H，dd)，3.71(3H，s)，1.56(9H，s).

c)3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶羧酸2-甲酯

根据实施例3(d)的方法，使用3-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例10(b))(240mg)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(200mg)。

MS：APCI(+ve)292/294(M+H⁺).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.97(1H，dd)，8.14(1H，dd)，8.00(1H，d)，7.91(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.48(1H，dd)，3.88(3H，d).

d)3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

根据实施例3(e)的方法，使用3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶羧酸2-甲酯(实施例10(c))(170mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(1mL)、(环庚基甲基)胺(90mg)、三乙胺(0.2mL)和二氯甲烷(4mL)进行制备。色谱纯化(SiO₂，2∶3乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为固体(170mg)。

MS：APCI(+ve)401/403(M+H⁺).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(1H，d)，7.75(1H，d)，7.67(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.32(1H，dd)，6.32(1H，s)，3.85(3H，s)，3.34(2H，t)，1.86-1.40(11H，m)，1.35-1.20(2H，m).

e)3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例3(f)的方法，使用3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例10(d))(175mg)、氢氧化钾(100mg)、水(1mL)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)进行制备，得到标题化合物，为固体(150mg)。

MS：APCI(-ve)385(M-H⁺).

m.p.166-168℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.45(1H，s)，8.64(1H，dd)，8.51(1H，t)，7.93(1H，dd)，7.63(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.44(1H，d)，3.07(2H，t)，1.80-1.33(11H，m)，1.25-1.13(2H，m).

实施例11

3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

a)3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

根据实施例3(e)的方法，使用3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶羧酸2-甲酯(实施例10(c))(170mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(1mL)、(2-环己基乙基)胺盐酸盐(90mg)、三乙胺(0.25mL)和二氯甲烷(4mL)进行制备。色谱纯化(SiO₂，2∶3乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为固体(170mg)。

MS：APCI(+ve)401/403(M+H⁺).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.71(1H，dd)，7.74(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.45(1H，d)，7.32(1H，dd)，6.23(1H，s)，3.85(3H，s)，3.54-3.47(2H，m)，1.84-1.48(7H，m)，1.45-1.33(1H，m)，1.32-1.08(3H，m)，1.04-0.88(2H，m).

b)3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例3(f)的方法，使用3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例11(a))(175mg)、氢氧化钾(100mg)、水(1mL)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)进行制备，得到标题化合物，为固体(125mg)。

MS：APCI(-ve)385(M-H⁺).

m.p.104-107℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.64(1H，dd)，8.44(1H，t)，7.93(1H，dd)，7.63(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.44(1H，d)，3.25(2H，q)，1.77-1.56(5H，m)，1.45-1.29(3H，m)，1.25-1.06(3H，m)，0.96-0.81(2H，m).

实施例12

4′-氯-3′-[[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)4′-氯-3′-[[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯

根据实施例3(e)的方法，使用4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸2-甲酯(实施例3(d))(170mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(0.16mL)、(αR)-α-甲基环己烷甲胺(90mg)、三乙胺(0.16mL)和二氯甲烷(4mL)进行制备。色谱纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为无色油状物(190mg)。

MS：APCI(+ve)400/402(M+H⁺).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.89(1H，dd)，7.61(1H，d)，7.55(1H，td)，7.44(1H，td)，7.41(1H，d)，7.35(1H，dd)，7.28(1H，dd)，6.05(1H，d)，4.18-4.04(1H，m)，3.72(3H，s)，1.91-1.63(5H，m)，1.50-1.38(1H，m)，1.30-1.00(8H，m).

b)4′-氯-3′-[[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

根据实施例3(f)的方法，使用4′-氯-3′-[[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(实施例12(a))(190mg)、氢氧化钾(100mg)、水(1mL)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)进行制备，得到标题化合物，为固体(160mg)。

MS：APCI(+ve)386(M+H⁺).

m.p.139-141℃.

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.92(1H，s)，8.27(1H，d)，7.79(1H，d)，7.61(1H，t)，7.54-7.46(2H，m)，7.43-7.33(2H，m)，7.29(1H，s)，3.88-3.71(1H，m)，1.87-1.52(5H，m)，1.45-1.29(1H，m)，1.28-0.88(8H，m).

实施例13

4′-氯-3′-[[[(1-甲基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)1-甲基-环庚烷甲腈

在氮气气氛和-40℃下，将环庚烷甲腈(500mg)的四氢呋喃(1mL)溶液滴加至二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)(2.8mL，1.8M四氢呋喃溶液)中。使该混合物升温至-20℃10分钟，然后又将其冷却至-40℃。逐滴加入碘代甲烷(0.35mL)，并使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。浓缩反应混合物，并将残余物在***(20mL)和2M盐酸(20mL)之间分配。分离各层，并干燥有机层，过滤并蒸发，得到副标题化合物，黄色油状物(600mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.04-1.95(2H，m)，1.75-1.61(6H，m)，1.59-1.45(4H，m)，1.36(3H，s).

b)C-(1-甲基-环庚烷基)甲胺(1-Methyl-cycloheptanemethanamine)

在氮气气氛和室温下，将1-甲基-环庚烷甲腈(实施例13(a))(550mg)的四氢呋喃(8mL)溶液，滴加至氢化铝锂(12mL，1M四氢呋喃溶液)中。将混合物加热至50℃3小时，然后冷却至0℃，并通过小心地加入水(1mL)、接着加入15％氢氧化钠水溶液(1mL)，然后加入水(2mL)使其淬灭。将该混合物过滤通过硅藻土，然后使其在水(50mL)和***(50mL)之间分配。分离各层，并干燥有机层，过滤并蒸发，得到副标题化合物，黄色油状物(500mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ2.42(2H，s)，1.58-1.24(12H，m)，0.83(3H，s).

c)4′-氯-3′-[[[(1-甲基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯

根据实施例3(e)的方法，使用4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸2-甲酯(实施例3(d))(170mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(0.16mL)、C-(1-甲基-环庚烷基)甲胺(实施例13(b))(165mg)、三乙胺(0.17mL)和二氯甲烷(4mL)进行制备。色谱纯化(SiO₂，1∶9乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为固体(180mg)。

MS：APCI(+ve)414/416(M+H⁺).

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.90(1H，d)，7.65(1H，d)，7.55(1H，td)，7.44(1H，td)，7.42(1H，d)，7.35(1H，d)，7.28(1H，dd)，6.31(1H，s)，3.72(3H，s)，3.31(2H，d)，1.65-1.33(12H，m)，0.97(3H，s).

d)4′-氯-3′-[[[(1-甲基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

根据实施例3(f)的方法，使用4′-氯-3′-[[[(1-甲基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(实施例13(c))(180mg)、氢氧化钾(100mg)、水(1mL)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)进行制备。浓缩反应混合物，将残余物溶解到水(5mL)中，并且用2M盐酸将该溶液酸化至pH 2。用二氯甲烷(3×10mL)萃取，干燥合并的萃取液，过滤并蒸发，用乙腈重结晶所得的固体，得到标题化合物，为固体(160mg)。

MS：APCI(+ve)400(M+H⁺).

m.p.180-183℃.

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ12.93(1H，s)，8.40(1H，t)，7.78(1H，d)，7.61(1H，t)，7.56-7.46(2H，m)，7.44-7.30(3H，m)，3.08(2H，d)，1.59-1.18(12H，m)，0.88(3H，s).

实施例14

4′-氯-3′-[[[[1-(羟基甲基)环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)1-氰基-环庚烷羧酸乙酯

在氮气气氛下，将环庚烷甲腈(200mg)的四氢呋喃(0.5mL)溶液滴加至-40℃的二异丙基氨基锂(1.1mL，1.8M四氢呋喃溶液)中。使混合物升温至-20℃10分钟，然后又将其冷却至-40℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(0.23mL)的四氢呋喃(0.5mL)溶液，并使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物在***(20mL)和2M盐酸(20mL)之间分配。分离各层，并干燥有机层，过滤并蒸发，纯化(SiO₂，1∶49乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为无色油状物(110mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.25(2H，q)，2.21-2.12(2H，m)，2.09-2.00(2H，m)，1.83-1.65(6H，m)，1.63-1.53(2H，m)，1.32(3H，t).

b)1-(氨基甲基)-环庚烷甲醇

根据实施例13(b)的方法，使用1-氰基-环庚烷羧酸乙酯(实施例15(a))(110mg)、氢化铝锂(2.8mL，1M四氢呋喃溶液)和四氢呋喃(0.5mL)进行制备，得到副标题化合物，为白色固体(55mg)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.51(2H，s)，2.76(2H，s)，1.60-1.37(10H，m)，1.35-1.24(2H，m).

c)4′-氯-3′-[[[[1-(羟基甲基)环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯

根据实施例3(e)的方法，使用4′-氯-[1，1′-联苯基]-2，3′-二羧酸2-甲酯(实施例3(d))(100mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(0.16mL)、1-(氨基甲基)-环庚烷甲醇(实施例14(b))(55mg)、三乙胺(0.1mL)和二氯甲烷(2mL)进行制备。色谱纯化(SiO₂，1∶4乙酸乙酯∶异己烷)，得到副标题化合物，为固体(80mg)。

MS：APCI(+ve)430(M+H⁺).

d)4′-氯-3′-[[[[1-(羟基甲基)环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

根据实施例3(f)的方法，使用4′-氯-3′-[[[[1-(羟基甲基)环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸甲酯(实施例14(c))(80mg)、氢氧化钾(100mg)、水(1mL)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)进行制备。浓缩反应混合物，将残余物溶解到水(5mL)中，并用2M盐酸水溶液将溶液酸化至pH 2。用二氯甲烷(3×10mL)萃取，干燥合并的萃取液，过滤并蒸发，用乙腈重结晶所得的固体，得到标题化合物，为固体(45mg)。

MS：APCI(-ve)414(M-H⁺).

m.p.175-177℃.

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.41(1H，t)，7.79(1H，dd)，7.61(1H，td)，7.53(1H，d)，7.50(1H，td)，7.44-7.34(3H，m)，3.18-3.08(4H，m)，1.57-1.21(12H，m).

实施例15

3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

a)3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯根据实施例3(e)的方法，使用3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶羧酸2-甲酯(实施例10(c))(170mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、草酰氯(1mL)、1-(氨基甲基)-环庚醇(实施例2(b))(250mg)、三乙胺(0.2mL)和二氯甲烷(4mL)进行制备。色谱纯化(SiO₂，1∶30甲醇∶二氯甲烷)，得到副标题化合物，为固体(200mg)。

MS：APCI(-ve)415/417(M-H⁺).

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.72(1H，dd)，7.75(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.33(1H，dd)，6.78-6.68(1H，m)，3.84(3H，s)，3.49(2H，d)，1.78-1.42(12H，m).

b)3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例3(f)的方法，使用3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例15(a))(200mg)、氢氧化钾(100mg)、水(1mL)、甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)进行制备。通过RP-HPLC(乙腈∶含水三氟乙酸，Symmetry)纯化，得到标题化合物，为固体(45mg)。

MS：APCI(-ve)401(M-H⁺).

m.p.95-100℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.64(1H，dd)，8.26(1H，t)，7.95(1H，dd)，7.64(1H，dd)，7.58(1H，d)，7.51(1H，d)，7.47(1H，dd)，3.23(2H，d)，1.68-1.30(12H，m).

实施例16

3′-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

a)5-溴-N-(环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺

向搅拌着的5-溴-2-甲基-苯甲酸(US4282365)(1g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，接着加入草酰氯(1.6mL)。将反应混合物搅拌2小时，真空除去挥发物，并加入二氯甲烷(20mL)、C-(环庚烷基)甲胺(649mg)和三乙胺(1.29mL)。将反应混合物搅拌30分钟，然后用2M盐酸将其酸化。分离水相，用盐水洗涤有机相一次，经硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到副标题化合物(1.48g)。

MS：APCI(+ve)324(M+H⁺).

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ8.43-8.33(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.45-7.40(1H，m)，7.25-7.18(1H，m)，3.10-3.02(2H，m)，2.30-2.24(3H，m)，1.79-1.32(11H，m)，1.31-1.11(2H，m).

b)N-(环庚基甲基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺

在氮气和90℃下，将5-溴-N-(环庚基甲基)-2-甲基-苯甲酰胺(实施例16(a))(1.48g)、四(三苯基膦)钯(15mg)、醋酸钾(2g)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.85g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液加热3小时。加入四(三苯基膦)钯(130mg)、醋酸钾(200mg)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(200mg)，并将混合物在90℃继续加热15小时。加入乙酸乙酯/水处理反应物，分离有机相，并用乙酸乙酯进一步萃取水相两次。用水和盐水分别洗涤合并的有机级分一次，经硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。用二氯甲烷洗脱，在SiO₂上进行色谱纯化，得到副标题化合物(700mg)。

MS：APCI(+ve)372(M+H⁺).

c)3′-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸

将N-(环庚基甲基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(实施例16(b))(150mg)、2-溴-苯甲酸甲酯(130mg)、四(三苯基膦)钯(15mg)、碳酸钠(128mg)、四氢呋喃(2mL)和水(1mL)在微波中于120℃加热40分钟。将48％w/v氢氧化钠溶液(0.3mL)和甲醇(1mL)加到反应混合物中，并将混合物在微波中于90℃加热30分钟。用乙酸酸化产物，并用RP-HPLC(0.2％三氟乙酸/乙腈，Xterra柱)纯化。真空除去溶剂并用乙腈研磨得到的固体，过滤并真空干燥，得到标题化合物(32mg)。

MS：APCI(+ve)366(M+H⁺).

m.p.188-189℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.81(1H，s)，8.28(1H，t)，7.72(1H，dd)，7.58(1H，td)，7.45(1H，td)，7.42(1H，dd)，7.28-7.25(3H，m)，3.06(2H，t)，2.36(3H，s)，1.76-1.33(11H，m)，1.25-1.12(2H，m).

实施例17

1-[3-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

a)1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶羧酸甲酯

将2，3-二溴-吡啶(3.0g)和4-哌啶羧酸甲酯(5.4g)的混合物在微波中于130℃加热30分钟。真空浓缩产物，并用色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷作为洗脱剂)，得到副标题化合物(2.4g)，为无色油状物。

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.24(1H，dd)，7.95(1H，dd)，6.92(1H，dd)，3.63(3H，s)，3.62-3.59(2H，m)，2.88-2.79(2H，m)，2.60-2.52(1H，m)，1.97-1.89(2H，m)，1.78-1.66(2H，m).

b)1-[3-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

根据实施例16(c)的方法，使用N-(环庚基甲基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(实施例16(b))(150mg)和1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶羧酸甲酯(133mg)进行制备，得到标题化合物(114mg)。

MS：APCI(-ve)448(M-H⁺).

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.26(1H，t)，8.18(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.33(1H，d)，7.09(1H，dd)，3.46-3.39(2H，m)，3.07(2H，t)，2.79-2.70(2H，m)，2.37(3H，s)，2.36-2.29(1H，m)，1.77-1.33(15H，m)，1.25-1.13(2H，m).

实施例18

3-氯-6-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例16(c)的方法，使用N-(环庚基甲基)-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰胺(实施例16(b))(150mg)和3，6-二氯-2-吡啶羧酸甲酯(83mg)进行制备，得到标题化合物(22mg)。

MS：APCI(-ve)399(M-H⁺).

m.p.177-178℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.90(1H，s)，8.38(1H，t)，8.13(2H，s)，8.03(1H，dd)，8.00(1H，d)，7.38(1H，d)，3.10(2H，t)，2.37(3H，s)，1.78-1.35(11H，m)，1.26-1.15(2H，m).

实施例19

5-氯-2-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸

a)5-氯-2-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯

根据实施例3(c)的方法，使用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例3(b))(0.8g)和2，5-二氯-3-吡啶羧酸甲酯(0.49g)在氮气和65℃下搅拌2小时，来进行制备。将产物过滤通过硅藻土，用甲醇(2×20mL)洗涤，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(50mL)和水(25mL)之间分配。分离各层，并干燥(MgSO₄)有机级分，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO₂，98∶2二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为无色油状物(0.59g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.73(1H，d)，8.13(1H，d)，7.90(1H，d)，7.55(1H，dd)，7.49(1H，d)，3.76(3H，s)，1.61(9H，s).

b)2-(3-羧基-4-氯苯基)-5-氯-3-吡啶羧酸3-甲酯

根据实施例3(d)的方法，使用5-氯-2-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯(实施例19(a))(0.59g)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(0.50g)。

MS：APCI(+ve)326/328(M+H⁺).

c)5-氯-2-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯

向2-(3-羧基-4-氯苯基)-5-氯-3-吡啶羧酸3-甲酯(实施例19(b))(165mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(0.40mL)，接着加入2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铄四氟硼酸盐(325mg)和C-(环己烷基)乙胺盐酸盐(cyclohexaneethanamine hydrochloride)(159mg)。将混合物在室温搅拌24小时，加入二氯甲烷(25mL)和2M盐酸(10mL)，并分离各层。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤有机级分，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩，然后用色谱纯化(SiO₂，二氯甲烷，然后99∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为膜状物(180mg)。

MS：APCI(+ve)435/437(M+H⁺).

d)5-氯-2-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸

向5-氯-2-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯(实施例19(c))(180mg)的甲醇(3mL)溶液中加入氢氧化钠(49mg)的水(1mL)溶液。在室温搅拌该混合物18小时，真空浓缩并加入2M盐酸(5mL)。过滤所得的沉淀，用水(5mL)洗涤，并用乙腈重结晶，得到标题化合物，为固体(82mg)。

MS：APCI(-ve)419/421(M-H⁺).

m.p.208-211℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.84(1H，d)，8.47(1H，t)，8.28(1H，d)，7.58-7.54(3H，m)，3.25(2H，dt)，1.75-0.82(13H，m).

实施例20

5-氯-2-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸

a)5-氯-2-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯

根据实施例19(c)的方法，使用2-(3-羧基-4-氯苯基)-5-氯-3-吡啶羧酸3-甲酯(实施例19(b))(165mg)和C-(环庚烷基)甲胺(cycloheptanemethanamine)(129mg)进行制备，得到副标题化合物，为膜状物(180mg)。

MS：APCI(+ve)435/437(M+H⁺).

b)5-氯-2-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用5-氯-2-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯(实施例20(a))(180mg)进行制备，得到标题化合物，为固体(63mg)。

MS：APCI(-ve)419/421(M-H⁺).

m.p.176-179℃.

1H NMR(400MHz，d6-DMSO)13.75(1H，s)，8.85(1H，d)，8.54(1H，t)，8.28(1H，d)，7.59-7.54(3H，m)，3.07(2H，t)，1.79-1.13(13H，m).

实施例21

5-氯-2-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸

a)5-氯-2-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯

根据实施例19(c)的方法，使用2-(3-羧基-4-氯苯基)-5-氯-3-吡啶羧酸3-甲酯(实施例19(b))(165mg)和1-(氨基甲基)-环庚醇(实施例2(b))(145mg)进行制备，得到副标题化合物，为膜状物(155mg)。

MS：APCI(+ve)433/435(M-H₂O+H⁺).

b)5-氯-2-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用5-氯-2-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸甲酯(实施例21(a))(155mg)进行制备，得到标题化合物，为固体(10mg)。

MS：APCI(+ve)437/439(M+H⁺).

m.p.201-204℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ8.50(1H，s)，8.19-8.12(1H，m)，7.88-7.80(2H，m)，7.70(1H，s)，7.46(1H，d)，4.34(1H，s)，3.23(2H，d)，1.67-1.22(12H，m).

实施例22

3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

a)3-氯-6-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

根据实施例3(c)的方法，使用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例3(b))(0.8g)和3，6-二氯-2-吡啶羧酸甲酯(0.49g)，在氮气和65℃下搅拌2小时，来进行制备。将产物过滤通过硅藻土，用甲醇(2×20mL)洗涤，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(50mL)和水(25mL)之间分配。分离各层，并干燥(MgSO₄)有机级分，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO₂，80∶20异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为无色油状物(0.82g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(1H，d)，8.06(1H，dd)，7.86(1H，d)，7.79(1H，d)，7.52(1H，d)，4.04(3H，s)，1.64(9H，s).

b)6-(3-羧基-4-氯苯基)-3-氯-2-吡啶羧酸2-甲酯

根据实施例3(d)的方法，使用3-氯-6-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例22(a))(0.82g)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(0.69g)。

MS：APCI(+ve)326/328(M+H⁺).

c)3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

将N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.14mL)加到搅拌着的6-(3-羧基-4-氯苯基)-3-氯-2-吡啶羧酸2-甲酯(实施例22(b))(172mg)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中。在氮气下将混合物搅拌90分钟，真空浓缩，然后加入二氯甲烷(5mL)，接着加入三乙胺(0.22mL)和C-(环己烷基)乙胺盐酸盐(129mg)。在室温搅拌混合物16小时，加入二氯甲烷(25mL)和2M盐酸(10mL)，并分离各层。用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤有机级分、干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO₂，99∶1二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为油状物(160mg)。

MS：APCI(+ve)435/437(M+H⁺).

d)3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例22(c))(160mg)进行制备，得到标题化合物，为固体(86mg)。

MS：APCI(+ve)421/423(M+H⁺).

m.p.189-190℃.

¹H NMR(300MHz，d₆-DMSO)δ13.97(1H，s)，8.55-8.45(1H，m)，8.26-8.06(4H，m)，7.63(1H，d)，3.30-3.23(2H，m)，1.80-1.56(5H，m)，1.49-1.32(3H，m)，1.29-1.09(3H，m)，100-0.83(2H，m).

实施例23

3-氯-6-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

a)3-氯-6-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

根据实施例22(c)的方法，使用6-(3-羧基-4-氯苯基)-3-氯-2-吡啶羧酸2-甲酯(实施例22(b))(172mg)和C-(环庚烷基)甲胺(100mg)进行制备，得到副标题化合物，为固体(220mg)。

MS：APCI(+ve)435/437(M+H⁺).

b)3-氯-6-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用3-氯-6-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例23(a))(220mg)进行制备。用二氯甲烷研磨以进一步纯化，得到标题化合物，为固体(48mg)。

MS：APCI(+ve)421/423(M+H⁺).

m.p.189-190℃.

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ13.98(1H，s)，8.57(1H，t)，8.24-8.10(4H，m)，7.63(1H，d)，3.10(2H，t)，1.80-1.34(11H，m)，1.26-1.14(2H，m).

实施例24

3-氯-6-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

a)3-氯-6-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯

根据实施例22(c)的方法，使用6-(3-羧基-4-氯苯基)-3-氯-2-吡啶羧酸2-甲酯(实施例22(b))(172mg)和1-(氨基甲基)-环庚醇(实施例2(b))(113mg)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(150mg)。

MS：APCI(-ve)449(M-H⁺).

b)3-氯-6-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用3-氯-6-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸甲酯(实施例24(a))(150mg)进行制备。通过RP-HPLC进一步纯化产物，得到标题化合物，为固体(46mg)。

MS：APCI(-ve)435/437(M-H⁺).

m.p.146-149℃.

1H NMR(400MHz，d₆-DMSO)8.35(1H，t)，8.23-8.12(4H，m)，7.63(1H，d)，3.26(2H，d)，1.70-1.32(12H，m).

实施例25

1-[3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

a)1-[3-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯

根据实施例3(c)的方法，使用2-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸，1，1-二甲基乙酯(实施例3(b))(0.8g)和1-(3-溴-2-吡啶基)-4-哌啶羧酸甲酯(实施例17(a))(0.71g)，在氮气和65℃下搅拌2小时，来进行制备。将产物过滤通过硅藻土，用甲醇(2×20mL)洗涤，并真空浓缩。将残余物在二氯甲烷(50mL)和水(25mL)之间分配。分离各层，并干燥(MgSO₄)有机级分，过滤并真空浓缩。色谱纯化(SiO₂，80∶20异己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到副标题化合物，为无色油状物(0.82g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.24(1H，dd)，8.01(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.47(1H，d)，7.46(1H，dd)，6.93(1H，dd)，3.67(3H，s)，3.52-3.44(2H，m)，2.72(2H，dd)，2.42-2.34(1H，m)，1.88-1.81(2H，m)，1.69-1.59(2H，m)，1.62(9H，s).

b)1-[3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸4-甲酯

根据实施例3(d)的方法，使用1-[3-[4-氯-3-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(实施例25(a))(0.82g)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(0.73g)。

MS：APCI(+ve)375(M+H⁺).

c)1-[3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯

根据实施例19(c)的方法，使用1-[3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸4-甲酯(实施例25(b))(180mg)和C-(环己烷基)乙胺盐酸盐(117mg)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(230mg)。

MS：APCI(+ve)485/487(M+H⁺).

d)3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用1-[3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(实施例25(c))(230mg)进行制备。通过RP-HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为固体(53mg)。

MS：APCI(-ve)468(M-H⁺).

m.p.116-120℃

1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.38(1H，m)，8.20(1H，dd)，7.72(1H，dd)，7.61-7.57(2H，m)，7.55(1H，d)，7.01(1H，dd)，3.38(2H，d)，3.26(2H，td)，2.67(2H，t)，2.28(1H，t)，1.78-0.83(17H，m).

实施例26

1-[3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

a)1-[3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯

根据实施例19(c)的方法，使用1-[3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸4-甲酯(实施例25(b))(180mg)和C-(环庚烷基)甲胺(91mg)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(210mg)。

MS：APCI(+ve)485/487(M+H⁺).

b)1-[3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用1-[3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(实施例26(a))(210mg)进行制备。通过色谱(SiO₂，96∶4二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂)纯化粗产物，然后用Varian NH₂筒(其使用甲醇(100mL)，然后2％三氟乙酸/甲醇(100mL)作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物，为固体(42mg)。

MS：APCI(+ve)470(M+H⁺).

m.p.164-167℃.

1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.45(1H，t)，8.21(1H，dd)，7.72-7.66(2H，m)，7.62(1H，d)，7.57(1H，d)，7.11-7.05(1H，m)，3.40(2H，d)，3.07(2H，t)，2.74(2H，t)，2.38-2.29(1H，m)，1.79-1.13(17H，m).

实施例27

1-[3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

a)1-[3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯

根据实施例19(c)的方法，使用1-[3-(3-羧基-4-氯苯基)-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸4-甲酯(实施例25(b))(180mg)和1-(氨基甲基)-环庚醇(实施例2(b))(69mg)进行制备，得到副标题化合物，为油状物(220mg)。

MS：APCI(-ve)499/501(M-H⁺).

b)1-[3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸

根据实施例19(d)的方法，使用1-[3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸甲酯(实施例27(a))(220mg)进行制备。通过色谱(SiO₂，92∶8二氯甲烷∶甲醇作为洗脱剂)纯化粗产物，然后用RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为固体(21mg)。

MS：APCI(-ve)484(M-H⁺).

m.p.117-119℃.

1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.24(1H，t)，8.21(1H，dd)，7.72(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.02(1H，dd)，4.26(1H，s)，3.43-3.35(2H，m)，3.23(2H，d)，2.67(2H，t)，2.35-2.25(1H，m)，1.77-1.22(16H，m).

药理分析

已知某些化合物如苯甲酰苯甲酰三磷酸腺苷(bbATP)是P2X₇受体的激动剂，影响质膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，当该受体在溴乙啡啶(荧光DNA探针)存在下利用bbATP进行活化时，观察到细胞内DNA结合的溴乙啡啶的荧光性增强。这种荧光性增强可用作P2X₇受体活化的量度，因此用来定量化合物对P2X₇受体的作用。

按照该方法，试验实施例的各标题化合物对P2X₇受体的拮抗活性。因而，试验在96-孔平底微量滴定板上进行，向孔中充填250μl试验溶液，该试验溶液包含200μl含有10^-4M溴乙啡啶的THP-1细胞(2.5×10⁶细胞/ml)悬浮液，25μl含有10^-5M bbATP的高钾缓冲溶液，及25μl含有不同浓度(通常为30μM至0.001μM)的试验化合物的高钾缓冲溶液。将微量滴定板覆以塑料薄膜，并在37℃培养1小时。然后将微量滴定板在Perkin-Elmer荧光板读数器中进行读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex15nm，Em 20nm。为了比较，试验中分别使用bbATP(P2X₇受体激动剂)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X₇受体拮抗剂)作为对照。从所生成的读数中，计算出每个试验化合物的pIC₅₀数值，该数值是降低bbATP激动剂活性50％所需要的试验化合物的浓度的负对数。实施例的每个化合物证实具有拮抗活性，其pIC₅₀数值＞5.5。例如，下表示出了有代表性地选取的化合物的pIC₅₀数值。

化合物的实施例序号	pIC50
		2	7.2
26	7.0

Claims (16)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中Ar¹表示基团

或

A表示C(O)NH或NHC(O)；

R¹表示3-至9-元碳环或4-至10-元杂环，所述碳环或杂环任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基、氰基、硝基、NR⁶R⁷、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

n为0、1、2或3；

在各CR²R³的组合中，R²和R³各自独立地表示氢、卤素、苯基或C_1-6烷基，或者R²和R³与它们二者都连接的碳原子一起形成3-至8-元环烷基环；

R⁴和R⁵之一表示卤素、硝基、NR⁶R⁷、羟基、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基，并且R⁴和R⁵中的另一个表示氢、卤素或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基；

Ar²表示苯基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸、R⁹、XR¹⁰和NR¹⁷R¹⁸，或Ar²表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，所述芳族杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸和NR¹⁹R²⁰；

其中苯基或芳族杂环Ar²可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、硝基、NR⁶R⁷、S(O)_0-2R¹¹、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立选自卤素、羟基、NR⁶R⁷、SO₂NR⁶R⁷、NR¹¹SO₂R¹¹、NHCOR¹¹和CONR⁶R⁷中的至少一个取代基取代；

R⁸表示CN、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基，或C_1-6烷基氨基磺酰基或二-C_1-6烷基氨基磺酰基；

R⁹和R¹⁰各自独立地表示四唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基或包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-至6-元杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、＝O和＝S，并且所述杂环可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、硝基、氨基、氰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧基羰基和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基和氨基；

M表示键、氧、S(O)_0-2或NR¹¹；

X表示氧、S(O)_0-2、NR¹¹、C_1-6亚烷基、O(CH₂)_1-6、NR¹¹(CH₂)_1-6或S(O)_0-2(CH₂)_1-6；

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自羟基、卤素和C_1-6烷氧基中的至少一个取代基取代，或者R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环；

R¹¹表示氢原子或C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自羟基、卤素和C_1-6烷氧基中的至少一个取代基取代；

R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH、NHR⁸、R⁹和XR¹⁰，所述3-至8-元饱和杂环可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H、C_1-6烷基磺酰氨基羰基、C(O)NHOH和NHR⁸，所述3-至8-元饱和杂环可进一步任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羟基、卤素、任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷氧基，以及C_1-6烷基，所述C_1-6烷基任选地被独立地选自卤素和羟基中的至少一个取代基取代；

条件是式(I)化合物不是

(3-{4-氯-3-[(1-羟基-环庚基甲基)-氨基甲酰基]-苯基}-5-甲基-吡唑-1-基)-乙酸，

3-[4-甲氧基-3-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)苯基]苯甲酸，或

3-[4-甲氧基-3-({[2，4-二氯苄基]氨基}羰基)苯基]苯甲酸。

2.权利要求1的化合物，其中A表示NHC(O)。

3.权利要求1或2的化合物，其中Ar²表示苯基或吡啶基。

4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Ar²被选自以下的取代基取代：羧基、MC_1-6烷基CO₂H和C_1-6烷基磺酰氨基羰基。

5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中Ar¹表示基团

或

6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R⁴表示卤素、硝基、NH₂、羟基、或任选地被一至三个卤素取代基取代的C_1-4烷基，并且R⁵表示氢原子。

7.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，

其中Ar¹表示基团

或

A表示NHC(O)；

R¹表示苯基或3-至9-元脂族碳环，所述苯基或脂族碳环任选地被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：卤素、羟基和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选地被羟基取代；

n为0、1或2；

在各CR²R³的组合中，R²和R³各自独立地表示氢或C_1-4烷基；

R⁴和R⁵之一表示卤素、硝基、NR⁶R⁷、羟基、或任选地被至少一个卤素取代的C_1-6烷基，并且R⁴和R⁵中的另一个表示氢；

Ar²表示苯基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基和NR¹⁷RR¹⁸，

或者Ar²表示吡啶基，其被独立选自下述基团中的至少一个取代基取代：羧基和NR¹⁹R²⁰，

R⁶和R⁷各自独立地表示氢原子或C_1-6烷基

R¹⁷和R¹⁸与它们连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，所述杂环被独立选自羧基和C_1-6烷基CO₂H中的至少一个取代基取代；并且

R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，所述杂环被独立选自羧基和C_1-6烷基CO₂H中的至少一个取代基取代。

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自

4′-氯-3′-[[[2-(2-氯苯基)乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[(环己基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(2S)-2-苯基丙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(1-羟基环己基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[[顺式-2-羟基环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸

4′-氯-3′-[[[(1R)-1-环己基乙基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[(1-甲基环庚基)甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

4′-氯-3′-[[[[1-(羟基甲基)环庚基]甲基]氨基]羰基]-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3′-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4′-甲基-[1，1′-联苯基]-2-羧酸，

1-[3-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，

3-氯-6-[3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]-4-甲基苯基]-2-吡啶羧酸，

5-氯-2-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸，

5-氯-2-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸，

5-氯-2-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-3-吡啶羧酸，

3-氯-6-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3-氯-6-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

3-氯-6-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶羧酸，

1-[3-[4-氯-3-[[(2-环己基乙基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，

1-[3-[4-氯-3-[[(环庚基甲基)氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸，和

1-[3-[4-氯-3-[[[(1-羟基环庚基)甲基]氨基]羰基]苯基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸。

9.制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：

(a)使式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(X)的化合物反应，

其中Y和Z之一表示可置换的基团，例如金属、有机金属或有机硅基团，

并且Y和Z中的另一个表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基，并且Ar²、

R¹、R²、R³、n、A、R⁴和R⁵如式(I)中所定义；或者

(b)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(XI)的化合物反应，接着与碱反应，

Z-Ar^2a-CO₂R¹²    (XI)

其中Z如式(X)中所定义，Ar^2a表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，并且R¹²为C_1-6烷基；或者

(c)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(XII)的化合物反应，接着与碱反应，

Z-Ar^2b-CN    (XII)

其中Z如式(X)中所定义，并且Ar^2b表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环；或者

(d)当R⁸表示CN、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基氨基磺酰基或C_1-6烷基氨基磺酰基或二-C_1-6烷基氨基磺酰基时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与式(XIII)的化合物反应，接着与式(XIV)的化合物反应，

L¹-Ar^2c-Z    (XIII)

其中L¹表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基，Ar^2c表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，并且Z如式(X)中所定义，

其中W表示氢或金属基团，并且R⁸如式(I)中所定义；或者

(e)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与上述(d)中所定义的式(XIII)的化合物反应，接着与合适的氰化物源反应，接着与碱反应；或者

(f)当Ar²被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物与上述(d)中所定义的式(XIII)的化合物反应，接着在合适的催化剂，例如钯催化剂存在下与一氧化碳和醇反应，接着与碱反应；或者

(g)使式(XV)、(XVI)、(XVII)或(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物反应，

或者

其中R¹³和R¹⁴之一表示NH₂，R¹³和R¹⁴的另一个表示CO₂H、COBr或COCl，并且R¹、R²、R³、n、R⁴、R⁵和Ar²如式(I)中所定义；或者

(h)使式(XX)、(XXI)、(XXII)或(XXIII)的化合物与上述(g)中所定义的式(XIX)的化合物反应，接着与碱或酸反应

或者

其中Ar^2d表示苯基或包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，R¹²如式(XI)中所定义，R⁴和R⁵如式(I)中所定义，并且R¹³如式(XV)-(XVIII)中所定义；或者

(i)当R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被羧基取代时，使上述(a)中所定义的式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)的化合物(其中Y表示可置换的基团例如有机硼基团)与式(XXXXV)的化合物反应，任选地接着与碱或酸反应，

其中R²¹表示C_1-6烷基，Ar^2e表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，L²表示离去基团，例如卤素或磺酰氧基，并且R¹⁹和R²⁰如式(I)中所定义；或者

(i)当R¹⁹和R²⁰与它们连接的氮原子一起形成3-至8-元饱和杂环，所述杂环被羧基取代时，使上述(g)中所定义的式(XIX)的化合物与式(XXXXVI)、(XXXXVII)、(XXXXVIII)或(IL)的化合物反应，接着与碱或酸反应，

或者

其中Ar^2f表示包括1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-元芳族杂环，R²²为C_1-6烷基，R⁴、R⁵、R¹⁹和R²⁰如式(I)中所定义，并且R¹³如式(XV)-(XVIII)中所定义

以及任选地在(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)或(j)之后，进行以下之一或多个步骤：

·将该化合物转化成本发明的其它化合物

·形成该化合物药学上可接受的盐。

10.药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及结合有药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。

11.制备如权利要求10所述的药物组合物的方法，其包括将如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。

12.权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

13.权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。

14.权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗骨性关节炎的药物中的用途。

15.权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物中的用途。

16.权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。